Zur Lesart dieses Kapitels bis Metformin: Tierversuche

Zur Lesart dieses Kapitels

Dieses Kapitel berichtet, was die einzelnen Arbeiten gefunden haben, und ordnet es nach Studientyp ein. Es spricht keine Therapieempfehlung aus. Wo Autorinnen und Autoren selbst eine Schlussfolgerung oder einen Rat formulieren, ist das als deren Aussage gekennzeichnet. Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts, wo ausgewiesen aus Volltexten. Abstracts kürzen häufig und lassen Gruppengrößen, Dosen oder Messwerte aus; das ist bei der jeweiligen Studie vermerkt. Stärken und Schwächen sind Einschätzungen aus dem berichteten Design und keine Angaben der Studien selbst, sofern nicht anders gekennzeichnet.

Die Evidenz ist sehr ungleich verteilt. Für Statine gibt es mehrere randomisierte Studien mit Samenanalyse, die jedoch zwischen 1987 und 2004 entstanden sind [s225, s235, s238]. Für Metformin gibt es am Menschen nur wenige kleine, meist unkontrollierte Studien mit Samenparametern [s170, s189, s209] und eine große Registerliteratur zu Fehlbildungen bei den Kindern [s50, s73, s80, s119, s124]. Für Allopurinol und Febuxostat gibt es genau eine prospektive Studie mit Samenanalyse [s69]. Für Colchicin besteht die Literatur aus Fallserien, Beobachtungsstudien in Gruppen mit Familiärem Mittelmeerfieber (FMF) und Morbus Behçet sowie Übersichten [s46, s47, s168, s231, s240, s241]. Die übrigen Stoffwechselmedikamente sind fast nur im Tier- und Zellversuch untersucht. Eine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse existiert in den ausgewerteten Quellen nur für Simvastatin und Pravastatin [s225]; für Metformin, Allopurinol, Febuxostat und Colchicin gibt es keine solche Studie.

Ein Problem betrifft fast alle Arbeiten: Die Medikamente werden wegen Erkrankungen verordnet, die selbst die Samenqualität beeinflussen können. Typ-2-Diabetes, Adipositas und das metabolische Syndrom gehen nach [s103] und den Leitlinien [s81] mit einer leicht verminderten Fruchtbarkeit einher. Hyperurikämie und Gicht hängen mit dem metabolischen Syndrom zusammen [s72]. FMF und Morbus Behçet können Nebenhoden und Hoden betreffen [s205, s240]. Vergleiche zwischen Anwendern und Nichtanwendern sind deshalb anfällig für Verzerrung durch die Grunderkrankung (Confounding by Indication). Vorher-Nachher-Vergleiche im selben Mann sind dagegen anfällig für Zufallsschwankung, Zeitverlauf und Regression zur Mitte.

Leitlinien

AUA/ASRM-Leitlinie zur Infertilität beim Mann (2020, 2024 ergänzt) [s81]. Die Leitlinie fasst in ihrer Tabelle 8 Risikofaktoren zusammen. Zu den Medikamenten steht dort im englischen Original: „There is low quality evidence for the medications listed in Table 8, none of which had any significant impact except for finasteride, which has been associated with decreased semen volume and appears to be dose-dependent.“ Sinngemäß: Es liegt Evidenz niedriger Qualität vor, und außer für Finasterid, das mit verringertem Samenvolumen verbunden und dosisabhängig zu sein scheint, hatte keines der aufgeführten Medikamente einen signifikanten Einfluss. Bei Sorge um ein bestimmtes Medikament könnten Behandelnde Datenbanken wie REPROTOX heranziehen. Aufgeführt sind antirheumatische Medikamente (Thiopurine), Finasterid, Methotrexat und Kortikosteroide. Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin kommen in der Tabelle nicht vor. Für „Adipositas mit oder ohne metabolisches Syndrom“ lautet die Zusammenfassung: leicht verminderte Fruchtbarkeit. Inhaltlich trifft die Leitlinie also keine Aussage zu den vier Wirkstoffen. Das ist als „nicht adressiert“ zu lesen und nicht als „kein Effekt“.

EAU-Leitlinie zur sexuellen und reproduktiven Gesundheit (begrenzte Aktualisierung März 2026) [s21]. Die Suche im Volltext nach Metformin, Statin, Allopurinol und Colchicin ergab sieben Textzeilen. Statine erscheinen im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion (Algorithmus zur Risikoeinschätzung und die Aussage, frühere Metaanalysen hätten eine Verbesserung der Erektionsfunktion gezeigt), dazu Literaturangaben und Thiocolchicin in einer Literaturangabe zur Induratio penis plastica. Im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der vier Medikamente vor. Auch hier gilt „nicht adressiert“.

Nicht geprüfte Leitlinien. Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte nicht abgerufen werden, weil das Register eine Webanwendung ist, die beim Abruf nur ein leeres Gerüst lieferte. Auf der Seite der ESHRE fand sich im abgerufenen HTML kein Verweis auf eine Leitlinie zur männlichen Infertilität; die Seite der Società Italiana di Andrologia enthält keine durchsuchbare Literatur. Ob dort Aussagen zu den Wirkstoffen stehen, bleibt offen.

Empfehlungen zum Colchicin im Rheumabereich. Die systematische Übersicht von Otón et al. 2025 [s46] ist die Grundlage der Empfehlungen von EULAR und PReS zum FMF; sie ist unten bei Colchicin dargestellt. Zwei russischsprachige Übersichten geben die Empfehlungslage wieder. Kostik et al. 2018 [s184] zitieren Punkt 15 der Empfehlungen: Bei Männern sei es im Allgemeinen nicht nötig, Colchicin vor der Zeugung abzusetzen, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie; dann seien eine vorübergehende Dosissenkung oder Pause möglich und nach der Zeugung die Rückkehr zur Therapie. Sotskiy 2021 [s150] stellt die Sicherheit der Therapie nach den EULAR-Empfehlungen von 2016 in den Vordergrund. Das ist jeweils die Wiedergabe einer Leitlinienaussage durch die Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels. Die französische Übersicht von Stankovic et al. 2008 [s215] (Presse Médicale; Titel auf Deutsch: „Autoinflammatorische Syndrome und Schwangerschaft“) gibt an, die Fortführung von Colchicin bei Konzeption und Schwangerschaft sei in ihrem Fachgebiet üblich beziehungsweise empfohlen.

Zusammenfassung der Leitlinienlage. Die beiden urologischen Leitlinien nennen weder Metformin noch Statine, Allopurinol oder Colchicin als Risikofaktor für die männliche Fruchtbarkeit [s21, s81]. Nur im Zusammenhang mit dem FMF existieren Empfehlungen, die sich ausdrücklich zur Zeugung unter Colchicin äußern [s46, s184]. Eine Leitlinie, die zu Metformin, Statinen oder Allopurinol konkrete Aussagen zur Samenqualität träfe, wurde nicht gefunden.

Metformin: Studien am Menschen mit Samenparametern

Morgante et al. 2011 [s209]. Klinische Studie mit 45 Patienten mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom, sechs Monate Metformin, ohne Kontrollgruppe. Berichtet wird eine signifikante Abnahme der Insulinresistenz und des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG), ein signifikanter Anstieg der Androgenspiegel und eine daraus abgeleitete Verbesserung der Samenmerkmale; Zahlen nennt der Abstract nicht. Die Metaanalyse von Peel et al. 2026 [s19] beschreibt eine Studie aus Italien mit ebenfalls 45 Männern und sechs Monaten Metformin in höchster verträglicher Dosis. Nach Land, Zahl und Dauer ist das sehr wahrscheinlich dieselbe Arbeit; diese Zuordnung ist eine Schlussfolgerung aus den Angaben, im Text von Peel steht der Name an dieser Stelle nicht. Peel nennt dazu: Spermienkonzentration 16,2 × 10⁶/ml (SD 3,4) vor und 20,0 × 10⁶/ml (SD 4,2) nach der Behandlung, progressive Beweglichkeit 39 % (SD 8) vor und 51 % (SD 7) nach der Behandlung, normale Morphologie 25 % (SD 3) vor und 30 % (SD 2) nach der Behandlung, Body-Mass-Index nach der Behandlung 27,3 kg/m² (SD 3,1) bei einem Ausgangswert von 28 kg/m² (SD 3,5) [s19]. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Verblindung; die Besserung kann mit dem Zeitverlauf, Lebensstiländerungen oder Regression zur Mitte zusammenhängen.

Bosman et al. 2015 [s189]. Klinische Studie mit 34 hyperinsulinämischen Männern: 19 erhielten drei Monate lang Metformin allein (Gruppe A), 15 Metformin plus ein antioxidatives Nahrungsergänzungsmittel (Gruppe B). In den zusammengefassten Daten beider Gruppen änderten sich die Morphologie (p = 0,0003) und der CMA3-Wert, ein Maß für die Chromatinverpackung (p < 0,0001), signifikant. Normal geformte Spermien stiegen von im Mittel 3,9 auf 5,5 % (Gruppe A) beziehungsweise von 4,2 auf 5,5 % (Gruppe B). Die Chromatinverpackung besserte sich in Gruppe B um 10 %, in Gruppe A um etwa 8,3 %; der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant (p = 0,5929). Die Autoren folgern, infertile hyperinsulinämische Männer könnten von Metformin profitieren und sollten zu antioxidativen Nahrungsergänzungsmitteln beraten werden. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Placebogruppe, die Nahrungsergänzung vermischt die Wirkung. Der Anstieg der normalen Formen um 1,6 beziehungsweise 1,3 Prozentpunkte liegt in einem Bereich, der von der Variabilität der Morphologiebeurteilung überdeckt werden kann; diese Einordnung ist eine Bewertung dieses Kapitels und keine Angabe der Studie.

La Vignera et al. 2019 [s170]. Klinische Vergleichsstudie bei Männern mit Insulinresistenz (HOMA über 2,5) und normogonadotroper idiopathischer Infertilität. Gruppe A (n = 44) erhielt dreimal wöchentlich 150 Einheiten FSH über drei Monate, Gruppe B (n = 35) zusätzlich 500 mg Metformin mit verzögerter Freisetzung täglich. Normozoospermie erreichten 40 % in Gruppe A und 45 % in Gruppe B, spontane Schwangerschaften traten bei 30 % beziehungsweise 32 % auf. Die Normalisierung der Spermien-DNA-Fragmentierung gelang in Gruppe B häufiger (45 % gegenüber 33 %, p = 0,03). Gruppe B hatte eine höhere Spermienkonzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie (p < 0,0001). Schwächen: nach den Angaben im Abstract keine Randomisierung, keine Placebokontrolle, kein Metformin-Einzelarm; der Beitrag von Metformin lässt sich nur im Vergleich der beiden Gruppen abschätzen, und die Schwangerschaftsraten unterscheiden sich kaum (30 gegenüber 32 %).

Peel et al. 2026, Metaanalyse zu Adipositasinterventionen [s19]. Die Arbeit schloss 32 Studien zu Lebensstil, Operation und Medikamenten ein (Suche bis Dezember 2024); die Evidenzsicherheit war meist niedrig. Randomisierte Studien zeigten über alle Interventionen hinweg keine Unterschiede der Samenparameter zwischen Interventions- und Kontrollarm. Bei Medikamenten (fünf Studien, nur Metformin und Liraglutid) lagen für Metformin zwei Studien mit zusammen 63 Männern vor: Spermienkonzentration mittlere Differenz 1,28 Mio./ml (−5,07 bis 7,62; p = 0,69; I² = 74,2 %), normale Morphologie 4,40 (1,94 bis 6,86; p = 0,001; I² = 33,6 %). Die zweite Studie (18 Männer mit Adipositas, drei Monate Metformin) zeigte eine Konzentration von 19,0 (SD 14,5) vor und 16,1 Mio./ml (SD 13,8) nach der Behandlung. Zur Medikamentengruppe schreiben die Autoren, es gebe zu wenig Daten für klare Schlüsse. Das gepoolte Ergebnis beruht auf nur zwei kleinen Studien, die hohe Heterogenität bei der Konzentration unterstreicht das.

Horst et al. 2025 [s35]. Retrospektive Querschnittsstudie im Kinderwunschzentrum Isala (Zwolle, Niederlande) mit 7.438 Männern, davon 722 mit und 6.716 ohne selbst berichtete Medikamenteneinnahme; ausgeschlossen waren Männer mit Azoospermie, nach Vasektomie oder mit Karenzzeit unter 2 oder über 7 Tagen. Der primäre Endpunkt war „niedrige Samenqualität“ als Sammelmaß nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Auf der Ebene einzelner Wirkstoffe zeigten bei einem großzügigen Schwellenwert von p < 0,100 Metformin, Metoprolol und Lisinopril einen Zusammenhang, der nach Adjustierung für Alter und Karenztage bestehen blieb. Aus der Volltexttabelle: Für Metformin lagen nur 11 Anwender vor; der Chi-Quadrat-Test ergab p = 0,0536, die Prävalenzdifferenz betrug 29,1 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall 6,3 bis 51,9), das Prävalenzverhältnis 1,551 (1,173 bis 2,051) und das Prävalenz-Odds-Ratio 4,032 (0,871 bis 18,676). Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend und betonen, dass Medikament und Grunderkrankung nicht zu trennen seien; Metformin diente als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes. Schwächen: Selbstauskunft, keine Dosis- und Dauerangaben, keine Zeitfolge, sehr kleine Anwenderzahl, viele Wirkstoffe gleichzeitig getestet.

Esaulenko et al. 2022 [s126]. Vergleichende Querschnittsstudie aus Woronesch und Moskau: 100 Männer mit Typ-2-Diabetes (53 Jahre, Interquartilbereich 47 bis 62) gegen 50 ohne Diabetes (51 Jahre), paarweise nach Alter und Begleittherapie gebildet; ausgeschlossen waren unter anderem Hodenvolumen unter 15 ml, Kryptorchismus, Varikozele und Medikamente mit nachgewiesenem negativem Einfluss auf die Spermatogenese. Samenanalyse nach WHO 2010. Normozoospermie fand sich bei 9 gegen 24 % (p = 0,022), Oligoasthenoteratozoospermie bei 19 gegen 4 % (p = 0,012), Bakteriospermie bei 35 gegen 18 % (p = 0,036), Antispermien-Antikörper bei 14 gegen 2 % (p = 0,021). Die Mediane (Interquartilbereich) lagen bei Diabetes gegen ohne Diabetes für die Konzentration bei 23 (15; 36) gegen 44 (39; 68) Mio./ml (p < 0,001), für lebende Spermien bei 82 gegen 94 %, für die Beweglichkeit A+B bei 19 gegen 34 %, für normale Formen bei 1 gegen 3 %, für das Gesamttestosteron bei 13,3 gegen 15,8 nmol/l (p < 0,001); Hypogonadismus bestand bei 38 gegen 18 % (p = 0,015). Innerhalb der Diabetesgruppe war das HbA1c bei Pathozoospermie (n = 91) höher als bei Normozoospermie (n = 9): 8,5 gegen 7,2 % (p < 0,001). Metformin nahmen 55 % der Männer mit Normozoospermie und 49 % derer mit Pathozoospermie (p = 1,0). Das ist kein Wirkungsnachweis für oder gegen Metformin; es zeigt, dass die Medikation sich zwischen den Untergruppen nicht unterschied. Grenzen: Querschnitt, nur 9 Männer mit Normozoospermie, regionales Zentrum, keine Dosis- und Dauerangaben, Medikamente nicht als Expositionsvariable ausgewertet. Der Befund dient hier vor allem als Beleg, dass die Erkrankung selbst mit deutlich schlechteren Samenbefunden einhergeht.

Taiwanesische Registerstudie, Tseng 2022 [s122]. Retrospektive Kohorte aus der taiwanesischen Krankenversicherung mit 261.838 Männern (mittleres Alter 52,39 Jahre) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes 1999 bis 2009; 175.171 begannen Metformin, 86.667 nicht. Intention-to-treat- und Per-protocol-Analyse, Cox-Regression mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung nach Propensity-Score. Die Inzidenz der Diagnose Infertilität betrug 22,82 (ohne Metformin) gegenüber 32,60 (mit Metformin) je 100.000 Personenjahre; Hazard Ratio ITT 1,368 (1,116 bis 1,676), PP 1,396 (1,078 bis 1,808). Varikozele: ITT 0,960 (0,784 bis 1,174), PP 0,845 (0,662 bis 1,078). Erektile Dysfunktion: ITT 1,077 (1,026 bis 1,130), PP 1,350 (1,264 bis 1,441). Dagegen lagen Prostatitis (ITT 0,887; 0,849 bis 0,927), benigne Prostatahyperplasie (0,883; 0,868 bis 0,899) und Prostatakrebs (0,878; 0,802 bis 0,961) niedriger. Die Autoren schließen, Metformin sei mit einem höheren Risiko sexueller Dysfunktion verbunden. Stärken: sehr große Stichprobe, zwei Analysearten, Konfidenzintervalle. Schwächen: „Infertilität“ ist eine Diagnosecodierung und keine Samenanalyse, Confounding by Indication, die absolute Rate ist niedrig, die Metformin-Gruppe hatte eine kürzere Nachbeobachtung. Der Befund steht im Gegensatz zu den meisten Tierdaten.

Hormonstudien unter Metformin (ohne Samenanalyse). Sie sind hier aufgeführt, weil Testosteron die Spermatogenese mitträgt.

• Hu et al. 2021, Diabetes Care [s136]: randomisierte Kurzstudie mit 70 Männern mit neu diagnostiziertem, unbehandeltem Typ-2-Diabetes (HbA1c über 9,0 %). Nach fünf Tagen intensiver Insulinpumpentherapie wurde 1:1 auf Insulin allein oder Insulin plus Metformin für einen Monat randomisiert. Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron stiegen in den ersten fünf Tagen signifikant (alle P < 0,001). Nach einem Monat hatte die Metformingruppe niedrigeres Gesamt- (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l), freies (0,20 gegenüber 0,24 nmol/l) und bioverfügbares Testosteron (4,56 gegenüber 5,31 nmol/l), alle P < 0,05. Die Autoren sehen eine mögliche Testosteronsenkung unabhängig von der Blutzuckerkontrolle; Langzeitwirkungen seien unklar.
• Cai et al. 2021, Frontiers in Endocrinology [s133]: Sekundäranalyse einer pragmatischen Studie bei Männern von 18 bis 60 Jahren unter Insulin, Propensity-Score-Matching, Stichprobengröße im Abstract nicht genannt. Nach drei Monaten stiegen in der Kontrollgruppe Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron. Die Veränderung des Gesamttestosterons betrug unter Metformin −0,82 ± 0,59 nmol/l gegenüber 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle (P = 0,036), des bioverfügbaren Testosterons −0,13 ± 0,16 gegenüber 0,36 ± 0,16 nmol/l (P = 0,029).
• Islam et al. 2025 [s36]: 150 neu diagnostizierte, unbehandelte Männer mit Typ-2-Diabetes in Bangladesch; 75 erhielten Metformin, 75 andere Antidiabetika. Das freie Testosteron stieg in beiden Gruppen; der Anstieg war unter Metformin mit 1,82 (SD 0,99) geringer als unter den anderen Antidiabetika mit 2,63 (SD 1,07; t = 4,76; p < 0,001). Beobachtungsdauer nur 30 Tage, Einheit im Abstract nicht genannt.
• Krysiak et al. [s117, s141, s142]: Drei kleine Studien einer polnischen Gruppe. In [s142] erhielten 29 Männer mit Prädiabetes (10 mit primärem Hypogonadismus) 16 Wochen lang 2,55 bis 3 g Metformin täglich; nur bei den hypogonadalen Männern sanken FSH und LH, das Testosteron blieb unverändert. In [s117] senkte Metformin über sechs Monate bei 23 jungen Männern mit früher androgenetischer Alopezie das LH und das LH/FSH-Verhältnis, nicht aber bei 25 Männern mit normalem Haarwuchs; 22 Unbehandelte blieben stabil. In [s141] (43 Männer mit sehr hohem Herz-Kreislauf-Risiko und spätem Hypogonadismus, 20 davon mit Metformin 1,7 bis 3 g täglich) senkte Rosuvastatin in beiden Gruppen das Gesamt- und das bioverfügbare Testosteron, ein Anstieg von LH und FSH trat aber nur bei Männern ohne Metformin auf.

Die Hormonstudien deuten auf einen Einfluss auf die Hypophysen-Hoden-Achse hin, der je nach Ausgangslage unterschiedlich ausfällt. Sie belegen keinen Einfluss auf die Spermienqualität. Zwei russischsprachige Sekundärberichte betreffen dieselbe Frage: Chernova et al. 2024 [s86] zitieren eine systematische Übersicht über 14 Studien mit Glimepirid, Pioglitazon, Metformin, SGLT2-Hemmern und GLP-1-Agonisten und folgern, bei klassischen Antidiabetika fehle eine Verbesserung der Testosteronbildung oder sie sei begrenzt; Bratchikov et al. 2024 [s85] halten Metformin bei Insulinresistenz für pathogenetisch begründet, aber ohne klinisch bedeutsame Testosteronerhöhung.

Russische Übersichten mit nicht einsehbaren Primärdaten. Kalinchenko et al. 2015 [s197] berichten, die Korrektur der Insulinresistenz mit Metformin führe nach eigenen Daten zu einem signifikant besseren Spermiogramm (Konzentration, Beweglichkeit, normale Formen), und bei adipösen unfruchtbaren Männern steige das Gesamttestosteron im Mittel um 1,0 bis 1,5 ng/ml; Metformin sei bei Insulinresistenz bis zur Zeugung „obligatorisch“ zu verordnen. Das ist die Formulierung der Autoren und kein Befund dieses Kapitels; die Primärdaten lagen im Abruf nicht vor. Tyuzikov et al. 2014 [s202] vertreten dieselbe Linie mit Metformin plus α-Liponsäure bei urogenitaler Neuropathie. Die Gruppe um Tyuzikov war an sechs der russischen Übersichten beteiligt [s23, s24, s25, s85, s197, s202], sie sind also nicht unabhängig. Rogozin 2022 [s127] kommentiert die dänische Kohorte [s124] mit der Anmerkung, Metformin sei bisher als in diesem Aspekt sicher angesehen worden, und fordert, Patienten über Risiken zu informieren und die Behandlung gemeinsam mit Endokrinologen zu überdenken (Aussage des Autors).

Metformin: Zellversuche, Nachkommen, Genetik

Menschliche Spermien in vitro. Yang et al. 2020 [s163] inkubierten menschliche Spermien mit 0,25 bis 80 µM Metformin. Vitalität, Beweglichkeit und intrazelluläres Kalzium blieben unverändert; bei 40 und 80 µM stiegen jedoch die Anteile kapazitierter, akrosomreagierter und hyperaktivierter Spermien sowie die Penetrationsfähigkeit (jeweils p < 0,05), begleitet von mehr phosphorylierter AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) und mehr Tyrosinphosphorylierung. Der AMPK-Aktivator A769662 wirkte ähnlich, der Hemmer Compound C hob den Effekt auf. Calle-Guisado et al. 2019 [s165] fanden mit 10 mM Metformin über 8 und 20 Stunden das Gegenteil: weniger bewegliche, progressiv bewegliche und schnelle Spermien, geringere Geschwindigkeit, Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs und der Tyrosinphosphorylierung, bei unveränderter Viabilität und Mitochondrienfunktion. Liu et al. 2026 [s13] fanden bei denselben Konzentrationen wie Yang (40 und 80 µM) in kapazitierten Spermien eine verringerte, durch das Kapazitationsmedium induzierte Verbesserung von Beweglichkeit, Penetration, Kapazitation, Akrosomreaktion und Hyperaktivierung, mit Hemmung der AMPK-Aktivierung als Mechanismus. Der Unterschied zu Yang liegt vermutlich im Medium (nicht kapazitierend gegenüber kapazitierend); der Abstract klärt das nicht abschließend. Die Konzentrationen von Yang und Calle-Guisado unterscheiden sich um mehr als das Hundertfache (µM gegenüber mM); Peel et al. [s19] schreiben, niedrige Konzentrationen zeigten Vorteile für Kapazitation und Funktion, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung. Farooqui et al. 2024 [s62] arbeiteten mit Samenplasma von 44 infertilen Männern und 100 mmol/l Metformin, einem Vielfachen therapeutischer Spiegel; nach Zugabe zeigte sich eine positive, nicht signifikante Korrelation der antioxidativen Kapazität mit Spermienzahl, Morphologie und Beweglichkeit.

Väterliche Metformineinnahme und Fehlbildungen beim Kind. Die Studien betreffen nicht die Samenqualität selbst, sondern das Ergebnis bei den Kindern, mit der Spermienreifungsphase von etwa drei Monaten als Expositionsfenster.

• Wensink et al. 2022 [s124], Dänemark 1997 bis 2016, 1.116.779 Lebendgeborene: Bei Metformin-exponierten Kindern (n = 1.451) lag die bereinigte Odds Ratio (aOR) für schwere Fehlbildungen bei 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,82); Sulfonylharnstoff 1,34 (0,94 bis 1,92; n = 647); Insulin 0,98 (0,85 bis 1,14; n = 5.298). Bei Verschreibung im Jahr vor beziehungsweise nach der Spermienentwicklung lagen die aOR bei 0,88 (0,59 bis 1,31) und 0,92 (0,68 bis 1,26); im Vergleich mit nicht exponierten Geschwistern betrug die Odds Ratio 1,54 (0,94 bis 2,53) [s124]. Genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, waren häufiger (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30); der Anteil männlicher Kinder war niedriger (49,4 gegenüber 51,4 %, p = 0,073). Der Krankheitsstatus war kaum erfasst.
• Nørgård et al. 2022 [s119], Dänemark 1997 bis 2018, 1.318.684 Kinder: Nach Metformin der Väter aOR für schwere Fehlbildungen 1,40 (1,11 bis 1,76); nach Sulfonylharnstoffen aOR für zu geringes Geburtsgewicht 1,80 (1,11 bis 2,93) und Hazard Ratio für Magen-Darm-Infektionen des Kindes 1,76 (1,04 bis 2,99); nach Insulin kein erhöhtes Risiko. Die Autoren schätzen zusätzliche 14 schwere Fehlbildungen je 1.000 exponierte Väter und halten die Befunde mangels biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig. Beide dänischen Studien beruhen auf Daten desselben Landes mit überlappenden Zeiträumen und sind vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung dieses Kapitels).
• Rotem et al. 2024 [s80], Israel, 383.851 Geburten 1999 bis 2020: rohe Odds Ratio 1,28 (1,01 bis 1,64), bereinigt 1,00 (0,76 bis 1,31); bei Metformin als Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23), bei Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika 1,36 (1,00 bis 1,85). Die Autoren deuten die Kombinationsbefunde als möglichen Ausdruck schlechter eingestellter Grunderkrankung.
• Meng et al. 2024 [s73], Norwegen (619.389 Kinder, davon 2.075 mit väterlichem Metformin) und Taiwan (2.563.812, davon 15.276): rohes relatives Risiko 1,29 (1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan; beschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes 1,20 (0,94 bis 1,53) und 0,93 (0,80 bis 1,07); mit Overlap-Propensity-Score-Gewichtung 0,98 (0,72 bis 1,33) und 0,87 (0,74 bis 1,02), gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03). Auch Geschwistervergleiche und organspezifische Analysen zeigten keinen Zusammenhang.
• Simonsen et al. 2025 [s50], systematische Übersicht mit Metaanalyse von vier Studien: Zwei Studien (2.435.462 Geburten) verknüpften Metformin mit Fehlbildungen (aOR 1,40; 1,08 bis 1,82; adjustierte Hazard Ratio 1,4; 1,11 bis 1,76). Das gemeinsame Modell war nicht signifikant (aOR 1,05; 0,95 bis 1,17) bei hoher Heterogenität (I² = 76,9 %). Die Autoren sprechen von einem nicht durchgängigen Zusammenhang bei niedriger Evidenzsicherheit.
• Damkier et al. 2026 [s05]: Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien aus fünf Ländern mit mehr als 11.000 Lebendgeborenen exponierter Väter; gepooltes Risikoverhältnis (inverse Varianz, random effects) 1,03 (0,88 bis 1,21). Die Autoren schließen, väterliche Exposition bringe kein bedeutsam erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen.

Das Muster ist typisch für die Pharmakoepidemiologie: Das rohe Signal schwächt sich bei besserer Kontrolle von Störgrößen ab (Schwere des Diabetes, Polytherapie), und die dänischen Studien kontrollieren das am wenigsten. Ob das verbliebene Signal über die Samenzellen vermittelt wird oder eine Folge der Grunderkrankung ist, lässt sich aus diesen Daten nicht entscheiden. Tertti et al. 2016 [s188] untersuchten außerdem 25 (Metformin) und 27 (Insulin) Jungen im Alter von 33 bis 85 Monaten, deren Mütter wegen Gestationsdiabetes in einer randomisierten Studie behandelt worden waren: Die Hodengröße (Lineal, Orchidometer, Ultraschall) unterschied sich nicht (p stets ≥ 0,40); die Teilnahmequoten lagen bei 42,4 und 52,9 % der Eingeladenen.

Mendelsche Randomisierung. Li et al. 2025 [s40] nutzten genetische Varianten in Zielgenen von Antidiabetika als Stellvertreter für die Medikamentenwirkung. Für Metformin (Zielgen GPD1) betrug die Odds Ratio für männliche Infertilität im Zwei-Stichproben-Verfahren 0,007 (95-%-Konfidenzintervall 0,000 bis 0,204; p = 0,004), für SGLT2-Hemmer (SLC5A1) 0,048 (0,004 bis 0,585), für Insulin (IGF1R) 0,773 (0,648 bis 0,922), für Sulfonylharnstoffe (TRPM4) 0,869 (0,766 bis 0,985) und (CPT1A) 0,838 (0,741 bis 0,947). In der summenbasierten Analyse blieben die Zielgene CPE (p = 0,03; HEIDI 0,970) und TRPM4 (p = 0,028; HEIDI 0,746) signifikant. Die Autoren schließen auf mögliche Vorteile. Bewertung dieses Kapitels: Eine Odds Ratio von 0,007 mit einer Untergrenze von 0,000 ist keine realistische Effektgröße am Menschen, sondern zeigt eine sehr ungenaue Schätzung bei schwachen Instrumenten; die Methode erfasst lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen und keine Behandlung in therapeutischer Dosis, und der Endpunkt ist eine Biobank-Diagnose „männliche Infertilität“ und kein Samenwert.

Übersichten zu Metformin. Ferreira et al. 2015 [s191] beschreiben die Wirkung in vielen Organen, auch im männlichen Fortpflanzungssystem. Tseng 2022 [s123] kommt zu „kontroversen und widersprüchlichen Effekten (entweder schützend oder schädlich) auf die Hodenfunktion bei Testosteronsynthese und Spermatogenese“ und zu einem möglichen Nutzen bei arteriogener erektiler Dysfunktion. Tavares et al. 2018 und 2019 [s175, s183] schreiben, anders als Insulin zeigten die übrigen Antidiabetika ein uneinheitliches Bild; sie raten zu Vorsicht bei der Verordnung an junge Diabetiker (deren Aussage). Luo et al. 2025 [s44] fassen die Aktivierung der AMPK-vermittelten Autophagie durch Metformin und eine Wirkungsverstärkung mit Zink zusammen. Tavlo et al. 2022 [s121] formulieren die Hypothese, Metformin sei ein möglicher Reproduktionstoxikant; sie verweisen auf die Senkung des Testosterons bei Männern und Frauen, auf eine um 30 % verkleinerte Wurfgröße bei in utero exponierten männlichen Ratten, auf Intersex-Befunde im Hodengewebe von Fischen und auf Metformin in Abwasser und Trinkwasser. Das ist ein Hypothesenartikel ohne eigene Daten. Shpakov 2021 [s146] hält Metformin bei Männern mit Stoffwechselstörungen für aussichtsreich (Wortlaut der Autorin), ohne Humanbelege darzustellen.

Metformin: Tierversuche

Adipositas- und Diabetesmodelle (überwiegend Schutzbefunde).

• Fang et al. 2012 [s206], Zhonghua Nan Ke Xue (chinesisches Original, englisches Abstract): 40 männliche Ratten, 32 acht Wochen Hochfettkost, 24 Modelltiere auf Modellkontrolle, Metformin mit Normalkost oder Normalkost allein randomisiert, Tötung in Woche 12. Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Anteil der Klasse a+b waren in der Modellkontrolle gegenüber den drei anderen Gruppen vermindert (P < 0,05 oder P < 0,01). Superoxiddismutase im Hodenhomogenat 90,92 ± 4,06 U/mg Protein (Modell) gegenüber 101,69 ± 8,49 (Normalkontrolle) und 102,04 ± 10,67 (Metformin); Malondialdehyd 2,68 ± 0,76 nmol/mg Protein (Modell) gegenüber 1,84 ± 0,31, 1,88 ± 0,33 und 2,14 ± 0,35. Wichtig: Die Gruppe mit verbesserter Ernährung allein war ebenfalls verbessert; Metformin war von der Ernährungsumstellung nicht klar zu trennen.
• Yan et al. 2015 [s195]: 18 Ratten in drei Gruppen, Hochfettdiät plus Metformin 100 mg/kg täglich über 8 Wochen. Metformin führte zu Gewichtsverlust und höherem Hodengewicht (P < 0,05), schützte die Zahl von Spermatogonien, Sertoli- und Leydig-Zellen, korrigierte Glukose, Insulin, Leptin, Östrogen und das erniedrigte Testosteron, senkte die Apoptoserate und verbesserte Konzentration, Vitalität, Beweglichkeit und normale Morphologie der Spermien. Die Autoren führen den Effekt teilweise auf den Gewichtsverlust zurück; je Gruppe waren es 6 Tiere.
• Ye et al. 2019 [s177] (Maus, fettreiche Kost, acht Wochen Metformin im Trinkwasser): Metformin milderte den Fertilitätsrückgang im Verpaarungsversuch, verringerte die Lipidablagerung im Hoden, erhöhte das FSH im Serum und stellte die Blut-Hoden-Schranke wieder her, verbunden mit weniger oxidativem Stress und normalisierter NF-κB-Aktivität in Sertoli-Zellen.
• McPherson und Lane 2020 [s158] (Maus, 16 Wochen fettreiche Kost, dann 6 Wochen Metformin 28 mg/kg/Tag, acht bis neun Tiere je Gruppe): Glukosetoleranz +12 % und HOMA-IR −36 % ohne Änderung von Körpergewicht oder Fettanteil; Hodenmorphologie +33 %, Spermienbeweglichkeit +66 %, Spermien-Zona-Bindung +25 %, intrazelluläre Sauerstoffradikale −32 %, oxidative DNA-Läsionen −45 % (jeweils p < 0,05; die Bezugsgruppe der Prozentwerte nennt der Abstract nicht ausdrücklich); die Föten der behandelten Väter waren um 8 % schwerer und länger. Das Besondere an dieser Studie ist, dass die Wirkung ohne Gewichtsänderung beschrieben wird.
• Liu et al. 2019 [s171] (Maus, Streptozotocin-Diabetes, Metformin 250 mg/kg über 16 Wochen), Liu et al. 2020 [s157] (40 Mäuse, 24 Wochen Hochfett-/Hochcholesterindiät, Metformin in den letzten 8 Wochen), Dong et al. 2024 [s61] (adipositasbedingte Oligoasthenozoospermie, Rolle der hormonsensitiven Lipase) sowie Li et al. 2025 [s39], Zhang et al. 2025 [s54] und Cao et al. 2026 [s02] (Metformin mit Zink beziehungsweise Selen bei diabetischen Mäusen) beschreiben überwiegend verbesserte Hodenstruktur, Spermienqualität und antioxidative Enzyme, zum Teil mit besserem Ergebnis der Kombination als der Einzelstoffe. In [s157] blieben Apoptose- und Entzündungsproteine allerdings in beiden Gruppen (mit und ohne Metformin) erhöht. Die Abstracts nennen meist keine Zahlen; die Gruppen umfassen oft nur 10 Tiere.
• Zhao et al. 2022 [s125] (Ziege, zwölf Tiere, 0, 150 oder 300 mg/kg Futter über acht Wochen): Bei 300 mg/kg stiegen Vitalität, Membran- und Akrosomintegrität der Spermien, antioxidative Enzyme und AMPK-Proteine (p < 0,05); Wachstumshormon und IGF-1 sanken, Östradiol stieg.
• Derkach et al. 2023 [s107] (Wistar-Ratten, 23 Wochen fettreiche Diät): Kontrolle (n = 6), Adipositas (n = 18), Adipositas plus Metformin (n = 6; 120 mg/kg/Tag oral über 5 Wochen). Mittelwerte jeweils Kontrolle / Adipositas / Metformin: Körpergewicht 392,8 / 444,9 / 419,5 g; Testosteron (10 Uhr) 7,79 / 4,30 / 6,21 nM; bewegliche Spermien 49,5 / 34,7 / 40,9 %; vorwärtsbewegliche 32,5 / 18,0 / 30,5 %; Spermien mit Defekten an Flagellum oder Kopf 6,6 / 27,3 / 16,2 %. Metformin steigerte im Text die Zahl beweglicher und vorwärtsbeweglicher Spermien, ließ die Spermatogonienzahl aber unverändert unter der Kontrolle und senkte den Anteil defekter Spermien nicht signifikant. Eine Gruppe nur mit sechs Tieren, eine Dosis, keine Fertilitätsprüfung.
• Das Sechenov-Institut in St. Petersburg lieferte weitere Rattenstudien im Modell Typ-2-Diabetes (fettreiche Diät plus niedrig dosiertes Streptozotocin) [s112, s131, s153, s154]. Metformin 120 mg/kg über vier Wochen stellte basales und gonadotropin-stimuliertes Testosteron, Leptin und Zahl sowie Morphologie der Nebenhodenspermien wieder her [s154]; 200 mg/kg normalisierte Testosteron und Leptin in Plasma und Hoden und steigerte die Beweglichkeit [s153]; bei Diabetes sank der Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien und stieg der mit Flagellum- und Kopfdefekten, Metformin steigerte bewegliche Anteile und senkte Defektformen [s131]; im Vergleich mit hCG und einem LH-Rezeptor-Agonisten stand Metformin 120 mg/kg über 28 Tage bei der Wiederherstellung der Spermatogenese nicht nach und verminderte als einziges die Zahl defekter Spermien [s112]. Diese Arbeiten stammen aus einem Labor und sind nicht unabhängig.
• Türkische und arabische Gruppen beschreiben in Rattenmodellen mit Diabetes oder toxischer Vorschädigung (Valproat, Oxandrolon, Carbimazol, Selen-Nanopartikel und andere) überwiegend Besserung unter Metformin [s31, s94, s95, s108, s114, s151]. Abed et al. 2022 [s108] (je 7 Ratten, 14 Tage): Oxandrolon senkte das relative Hodengewicht um 48 %, die Spermienzahl um 82 % und das Serum-Testosteron um 96 %; die Co-Gabe von Metformin milderte dies (P < 0,05). Elaidy et al. 2022 [s114] fanden bei 100, 200 oder 400 mg Metformin eine dosisabhängige Besserung von Spermienzahl, Beweglichkeit, Hormonen, StAR und PCNA. Belhan et al. 2023 [s94] berichten bei 38 Ratten mit Diabetes niedrigere Konzentration, Beweglichkeit und Testosteron (p < 0,001) und mehr Caspase-3, iNOS und abnorme Spermien, die Metformin mit Ghrelin umkehrte.
• Torsionsmodelle: Sarıbal et al. 2020 [s160] (40 jugendliche Ratten, Metformin 300 mg/kg): Johnsen-Score 7,9 ± 0,1 mit Metformin gegen 7,5 ± 0,2 ohne (p < 0,001); gespaltene Caspase-3 33,4 gegenüber 58,5 (p < 0,05; Einheit im Abstract nicht angegeben). Li et al. 2026 [s12] (je 6 Ratten, 300 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten vor Reperfusion): bessere Histologie, weniger Malondialdehyd, mehr Superoxiddismutase, weniger Apoptose. Die Dosis, die Gabe vor der Reperfusion und das akute Modell erlauben keine Übertragung auf die tägliche Einnahme.

Gegenläufige Befunde bei Tier und Zelle (Hinweise auf Nachteile).

• Faure et al. 2021 [s134] (Maus): Metformin war im mütterlichen Blut, im Fruchtwasser und im Nabelschnurblut nachweisbar, aber in keinem Gewebe des Embryos. Adulte, in utero exponierte Männchen hatten 30 % kleinere Würfe; dies lag nicht an Spermienproduktion oder -beweglichkeit, sondern an einer schlechteren Qualität des Spermienkopfes mit mehr Kopfanomalien, mehr DNA-Schäden und Hypermethylierung der Spermien-DNA bei geringerer Expression des Proteins TET1.
• Pan et al. 2026 [s18] (Ratte; Volltext abgerufen): Männliche Sprague-Dawley-Ratten (8 Wochen alt) erhielten 21 Tage Metformin 200 mg/kg oder Kochsalzlösung und wurden dann mit unbehandelten Weibchen verpaart. Wurfgröße, Geschlechterverhältnis und Geburtsgewicht waren unverändert. Die F1-Nachkommen beider Geschlechter zeigten ab Woche 8 ein höheres Körpergewicht, zu Woche 15 Übergewicht bei 50,0 % der männlichen und 45,8 % der weiblichen Metformin-Nachkommen gegenüber 4,2 % und 0,0 % in der Kontrolle sowie Glukoseintoleranz. Nach einer dreiwöchigen Auswaschphase vor der Verpaarung verschwanden die Auffälligkeiten, in der F2-Generation gab es keine Unterschiede. Die Spermien-Methylierung zeigte metformin-assoziierte, reversible Veränderungen (276.842 methylierte Regionen erfasst). Die Gruppengrößen sind klein (zum Beispiel 24 Nachkommen aus 12 Würfen), klassische Samenparameter wurden nach dem abgerufenen Text nicht berichtet.
• Ursavaş et al. 2025 [s51] (Wistar-Ratten ohne Krankheitsmodell, 18 Tiere in drei Gruppen, niedrig und hoch dosiertes Metformin, 30 Tage): Beide Metformin-Gruppen zeigten degenerative Veränderungen (unregelmäßige Samenkanälchen, gestörte Epithelintegrität, weniger Keimzellen), dosisabhängig; in der Hochdosisgruppe nahmen Durchmesser und Höhe des Keimepithels signifikant ab, FSH, LH und Testosteron stiegen, die Superoxiddismutase sank. Dosen und Zahlen nennt der Abstract nicht; eine Samenanalyse wird nicht berichtet. Es ist der einzige Befund aus dem russischen, türkischen und arabischen Kernbereich mit negativer Richtung bei Tieren ohne Krankheitsmodell.
• Zhang et al. 2021 [s149] (Hühner-Sertoli-Zellen): Metformin hemmte die Proliferation (AMPK/TSC2/mTOR-Weg, ATP und Atmungsenzymaktivität vermindert); Östradiol schwächte die Hemmung ab. Hiramatsu et al. 2021 [s135] (Mäusespermien; Hochschulschrift): Metformin und AICAR erhöhten den ATP-Gehalt; AICAR verbesserte die Beweglichkeit, Metformin schwächte sie.
• Shvangiradze 2014 [s203] referiert in einem zweiseitigen Text eine In-vitro-Studie von Alves et al. an Sertoli-Zellen der Ratte (Metformin 5, 50 und 500 µM): 50 µM senkte mRNA und Protein von GLUT-1, GLUT-3, Phosphofruktokinase 1 und Monocarboxylat-Transporter 4, Laktat- und Alaninbildung stiegen, Zytotoxizität fand sich auch bei überpharmakologischen Dosen nicht; erwähnt wird, Metformin senke in vitro die Testosteronbildung und vermindere in vivo Hodengröße und Sertoli-Zellzahl, aber nur in der Entwicklung im Mutterleib.

Landwirtschaftliche In-vitro-Studien. Metformin als Zusatz zu Samenverdünnern verbesserte bei Eber (Lagerung bei 17 °C; Beweglichkeit, mitochondriales Membranpotenzial, ATP; ein AMPK-Hemmer hob dies auf) [s156], Schaf (Kryokonservierung, optimal 1,0 mmol/l mit höherer Beweglichkeit, Membran- und Akrosomintegrität und Spaltungsrate bei In-vitro-Fertilisation) [s106] und Fisch (400 µmol/l, ATP-Erhalt und Glukoseaufnahme) [s98] Spermienmerkmale. Sie gehören zur Konservierungsforschung und sind für Männer unter Dauertherapie nur mittelbar aussagekräftig.

Gesamtbild Metformin. Wo der Stoffwechsel gestört ist (Adipositas, Diabetes), bessert Metformin im Tierversuch Hoden- und Spermienmerkmale, oft gemeinsam mit Gewichts- und Stoffwechselkorrektur; bei gesunden Tieren, in sehr hohen In-vitro-Konzentrationen und bei Exposition in der Fetalzeit sind Nachteile beschrieben. Beim Menschen sinkt in kurzen Studien das Testosteron [s133, s136], ein taiwanesisches Register fand mehr Infertilitätsdiagnosen [s122], und die Kohorten zu Fehlbildungen sind nach Adjustierung überwiegend unauffällig [s05, s73, s80]. Der Direktbeleg zu den Samenparametern beruht auf kleinen, unkontrollierten Studien [s170, s189, s209]. Eine belastbare Aussage zur Wirkung von Metformin auf die Spermienqualität des Mannes ist mit dieser Literatur nicht möglich.