Weitere Arbeiten: Stoffwechselsyndrom ohne Medikamentenbezug und ein Statinprotokoll ohne Ergebnisse
Elfassy-Zarka 2019 [s166]: Impact du syndrome métabolique sur les fonctions de reproduction masculines : rôle des adipokines (Auswirkungen des metabolischen Syndroms auf die männlichen Fortpflanzungsfunktionen: Rolle der Adipokine; Dissertation, HAL tel-03994614). Beobachtungsstudie an 160 Männern aus Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch. Die Infertilitätsdauer war bei Männern mit metabolischem Syndrom länger; Adiponektin war im Samenplasma bei metabolischem Syndrom um den Faktor 2,1 erhöht, im Blut erniedrigt; Interleukin-6 im Samenplasma korrelierte positiv mit Spermienkonzentration, progressiver Beweglichkeit und Vitalität; die Autorin deutet eine mögliche Beteiligung von AMPK an. Die Arbeit enthält keine Daten zu den fünf Medikamenten und ist hier als Beispiel für die Wirkung der Grunderkrankung geführt.
Gérard 2023 [s96]: Habitudes de vie et nutrition des pères : impacts sur la fertilité et la descendance (Lebensgewohnheiten und Ernährung der Väter: Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Nachkommen; pharmazeutische Abschlussarbeit, HAL hal-04793798). Erzählende Arbeit ohne eigene Datenerhebung: Fettleibigkeit, Diabetes und metabolisches Syndrom könnten die männliche Fruchtbarkeit mindern, und Apothekerinnen und Apotheker könnten informieren. Sie enthält keine Daten zu den fünf Medikamenten.
Raevskii (Раевский К.П.) und Mitarbeitende 2025 [s55]: Studienprotokoll „TRISTAN“ (Рандомизированное конТРолируемое Исследование влияния СТатинотерапии на АНдрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (ТРИСТАН): протокол и обоснование исследования; deutsch: Randomisierte kontrollierte Studie zum Einfluss der Statintherapie auf Androgenstatus und Erektionsfunktion bei Männern mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: Protokoll und Begründung der Studie; Moskauer Staatliche Universität). Es ist ein Protokoll ohne Ergebnisse; hier nur wegen der Vollständigkeit geführt. Geplant ist eine prospektive randomisierte Studie an einem Zentrum mit 150 Männern von 40 bis 65 Jahren mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: Pitavastatin (n = 75, Startdosis 1 mg täglich) gegen Rosuvastatin 20 mg täglich (n = 75), Dosisanpassung nach drei Monaten, Kontrollen nach 1, 3 und 6 Monaten. Zielgrößen sind Androgenstatus (Testosteron, Östradiol, Dihydrotestosteron, SHBG), Erektionsfunktion, Gefäßsteifigkeit und Endothelfunktion; die Samenanalyse gehört nicht zu den Zielgrößen, einen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm gibt es nicht. Die Autoren erwarten (vorab festgelegte Hypothese), dass die Statintherapie weder Androgenstatus noch Erektionsfunktion verschlechtert.
Mendelsche Randomisierung (genetische Epidemiologie)
Die folgenden Studien verwenden genetische Varianten als Stellvertreter für die Wirkung eines Medikaments oder eines Risikofaktors. Sie sind keine Beobachtung einer Behandlung am Menschen, sondern analysieren lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen; die Ergebnisvariable ist in der Regel eine Diagnose „männliche Infertilität“ aus Biobankdaten, kein Samenwert. Sie können Hypothesen anregen, aber keine Wirkung einer Behandlung in therapeutischer Dosis belegen.
- Li und Mitarbeitende 2025 [s40] („Protective effect of antidiabetic drugs against male infertility: evidence from Mendelian randomization“; Diabetology & Metabolic Syndrome; Luzhou). Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung und summenbasierte Analyse (SMR) mit Instrumenten aus HbA1c und Genexpression. Sieben Zielgene für fünf Wirkstoffe waren auffällig. Odds Ratios für männliche Infertilität: Metformin (Zielgen GPD1) 0,007 (95-%-Konfidenzintervall 0,000 bis 0,204; p = 0,004); SGLT2-Hemmer (SLC5A1) 0,048 (0,004 bis 0,585; p = 0,017); Insulin (IGF1R) 0,773 (0,648 bis 0,922; p = 0,004); Sulfonylharnstoffe (TRPM4) 0,869 (0,766 bis 0,985; p = 0,028) und (CPT1A; im Abstract „CTPA1“ geschrieben) 0,838 (0,741 bis 0,947; p = 0,005). In der SMR blieben CPE (p = 0,03; HEIDI 0,970) und TRPM4 (p = 0,028; HEIDI 0,746) signifikant. Die Autoren schließen auf möglichen Nutzen für die männliche Infertilität. Bewertung dieses Kapitels: Eine Odds Ratio von 0,007 mit einer unteren Grenze bei 0,000 ist keine realistische Effektgröße am Menschen, sondern Zeichen einer sehr ungenauen Schätzung und schwacher Instrumente; die Methode ahmt keine Behandlung in therapeutischer Dosis nach.
- Li und Mitarbeitende 2024 [s70] („Lipids, lipid-modified drug target genes, and the risk of male infertility: a Mendelian randomization study“; Frontiers in Endocrinology; Guiyang). Lipidvarianten aus der GLGC-Studie, männliche Infertilität aus FinnGen (9. Ausgabe), Mediationsanalyse über Vitamin D, Kolokalisierung und Sensitivitätsanalysen. Ein LDLR-Aktivator (1 SD niedrigeres LDL-C) war mit höherem Infertilitätsrisiko verbunden (OR 1,94; 1,14 bis 3,28; FDR 0,040), ein LPL-Aktivator (1 SD niedrigere Triglyzeride) mit OR 1,86 (1,25 bis 2,76; FDR 0,022), ein CETP-Hemmer (1 SD höheres HDL-C) mit OR 1,28 (1,07 bis 1,53; FDR 0,035). Ein HMGCR-Hemmer (1 SD niedrigeres LDL-C, Zielstruktur der Statine) war mit niedrigerem Risiko verbunden: OR 0,38 (0,17 bis 0,83), aber FDR 0,39 und damit nach Fehlerratenkorrektur nicht signifikant, obwohl die Autoren HMGCR in der Schlussfolgerung als „vielversprechendes Wirkstoffziel“ nennen. Mediation über Vitamin D 5,34 % (LDLR), 1,94 % (LPL), 12,2 % (CETP). Sechs weitere Ziele ohne Zusammenhang. Die Autoren sehen die Lipidmerkmale selbst nicht als Risikofaktoren. Grenzen: Biobank finnischer Herkunft, HMGCR-Befund nach Korrektur nicht signifikant.
- Yan und Mitarbeitende 2023 [s105] („Association between genetically proxied HMGCR inhibition and male reproductive health“; Medicine; Nanchang). Zwei-Stichproben-MR mit HMGCR-Varianten, die mit Genexpression und LDL-Cholesterin verbunden sind; fünf Sexualhormone und zwei männliche Erkrankungen. Genetisch nachgeahmte HMGCR-Hemmung war mit niedrigerem Gesamttestosteron (Effekt −0,20; 95-%-Konfidenzintervall −0,25 bis −0,15 je LDL-Standardabweichung von 38,7 mg/dl) und bioverfügbarem Testosteron (−0,15; −0,21 bis −0,10) verbunden; adipositasbezogene Faktoren vermittelten dies. Das Prostatakrebsrisiko war niedriger (OR 0,81; 0,7 bis 0,93), die erektile Dysfunktion nicht erhöht (p = 0,17). Keine Samenparameter.
- Su und Mitarbeitende 2024 [s82] („Genetic association of lipid-lowering drug target genes with erectile dysfunction“; Frontiers in Endocrinology): sieben Zielgene von Lipidsenkern (unter anderem HMGCR, NPC1L1, PCSK9), Hauptergebnis erektile Dysfunktion, Nebenergebnis Sexualhormone. Für HMGCR war genetisch eine Senkung von Gesamt- und bioverfügbarem Testosteron signifikant. Samenparameter wurden nicht untersucht.
- Li und Mitarbeitende 2024 [s71] („Causal relationship between serum uric acid levels and male infertility: a bidirectional Mendelian randomization study“; Translational Andrology and Urology; Luzhou). Die Serumharnsäure war genetisch nicht mit männlicher Infertilität verknüpft: univariable Odds Ratio 0,92 (0,614 bis 1,390; p = 0,70), umgekehrte Richtung 1,000 (0,997 bis 1,003; p = 0,96); multivariabel nach Adjustierung für Body-Mass-Index, Typ-2-Diabetes, Alkohol und Rauchen 0,839 (0,613 bis 1,148; p = 0,27) und 1,003 (0,994 bis 1,012; p = 0,49). Die Autoren schließen, in der Allgemeinbevölkerung bestehe kein ursächlicher Zusammenhang. Das ist ein Gegenbefund zu den Querschnittsstudien [s118, s180]: Dort könnten Störgrößen wie Übergewicht und metabolisches Syndrom wirken (Deutung dieses Kapitels).
- Zhang und Mitarbeitende 2024 [s83] („A Mendelian randomization study on causal relationship between metabolic factors and abnormal sperm“; Translational Andrology and Urology; Shunde). Sechzehn Stoffwechselfaktoren und abnorme Spermien: Körperfettanteil (OR 1,49; 1,01 bis 2,20; p = 0,046) und Resistin (OR 1,55; 1,11 bis 2,19; p = 0,01) waren ursächlich mit einem höheren Risiko abnormer Spermien verbunden; für die übrigen Merkmale (Glukosestoffwechsel, Serumlipide, Harnsäure, Typ-2-Diabetes, nicht alkoholische Fettlebererkrankung) fand sich kein ursächlicher Effekt (p > 0,05). Grenzen: Der Endpunkt „abnorme Spermatozoen“ ist grob, der p-Wert des Körperfetts liegt bei mehreren Tests nahe der Grenze.
Zusammenfassung des Kapitels
Aus den Übersichten und den Beobachtungsstudien ergibt sich folgendes Bild, ohne dass daraus eine Behandlungsempfehlung abzuleiten wäre.
- Metformin. Gepoolte Daten zur Spermienqualität gibt es nur aus zwei kleinen Studien mit 63 Männern ohne belastbares Ergebnis [s19]. Die Beobachtungsstudien betreffen Hormone [s36, s133], Diagnosen [s122] und Kinder exponierter Väter [s124, s119, s80, s73]. Ein Signal bei Fehlbildungen der Kinder [s124, s119] schwächt sich nach besserer Kontrolle von Störgrößen ab [s80, s73] und ist in der Metaanalyse nicht bestätigt (Risikoverhältnis 1,03; 0,88 bis 1,21 [s05]); eine frühere Metaanalyse [s50] lag bei einem gemeinsamen aOR von 1,05 (0,95 bis 1,17) und I² von 76,9 %. Ein erhöhtes Risiko der Diagnose „Infertilität“ in einer taiwanesischen Registerkohorte (Hazard Ratio 1,368; 1,116 bis 1,676) ist ein Diagnosebefund, kein Samenbefund [s122].
- Statine. Die Metaanalysen betreffen das Testosteron mit kleinen mittleren Abnahmen (−0,66 nmol/l bei 501 Männern in randomisierten Studien [s204]; 9,11 ng/dl in den prospektiven und 13,12 ng/dl in den randomisierten Studien [s63]) und fanden bei Männern mit Atorvastatin in zwei Studien keinen signifikanten Unterschied [s145]. Die Übersicht zu Samenparametern fand keinen Beleg für Schaden [s129]; die beiden großen Beobachtungsstudien (7.816 beziehungsweise 6.604 Männer in Analyse und Vergleich) zeigten keinen Zusammenhang mit Samenparametern beziehungsweise mit der Diagnose Infertilität [s181, s190], wobei die Diagnose-Studie ein breites Intervall hat.
- Allopurinol und Febuxostat. Eine einzige kleine prospektive Studie ohne Kontrollgruppe fand keine klinisch relevanten Änderungen [s69]. Die Hyperurikämie selbst ist in Querschnittsstudien an infertilen Männern mit niedrigerem Samenvolumen und niedrigerer Spermienzahl verbunden [s118, s180]; genetisch ist der Zusammenhang nicht bestätigt [s71].
- Colchicin. Die systematischen Übersichten sehen keinen nachweisbaren negativen Effekt [s205, s46], auch wenn die Qualität der Daten zur männlichen Fruchtbarkeit als gering bezeichnet wird [s46]; eine Übersicht stuft den Effekt als „zweifelhaft“ ein [s159]. Einzelstudien reichen von normalen Spermiogrammen bei sehr kleinen Gruppen [s241, s240] über Einzelfälle gestörter Spermienfunktion [s239] und häufige Auffälligkeiten ohne Kontrollgruppe [s231] bis zu einem Dosiszusammenhang bei 19 Jugendlichen [s168]. Die größte Studie spricht für erhaltene Fruchtbarkeit bei 180 Männern mit Kinderwunsch [s47].
- Leitlinien. AUA/ASRM und EAU adressieren keinen der vier Stoffe als Risikofaktor der männlichen Fruchtbarkeit [s81, s21].
Das übergreifende Problem benennen fast alle Arbeiten: Medikament und Grunderkrankung lassen sich nicht trennen, die Gruppen sind klein, Samenparameter sind kein Ersatz für Schwangerschaften, und die Beobachtungsdesigns zeigen Zusammenhänge, keine Wirkungen. Die Literatur ist damit für alle vier Kernstoffe dünn; ein belastbarer Beleg für eine Schädigung oder eine Verbesserung der Spermienqualität durch diese Medikamente liegt in diesen Studiengruppen nicht vor.