Verteilung der Studientypen
Das Quellenverzeichnis umfasst 242 Einträge. Nach der Angabe zum Studiendesign in der Quellendatei sind rund 110 davon Tierversuche (Ratte, Maus, Kaninchen, Hund, Ziege, Zebrafisch), weitere 14 In-vitro-Studien an Zellen oder Spermien; etwa 50 sind Übersichten und Metaanalysen, 6 Mendelsche Randomisierungen, 2 Leitlinien. Die übrigen sind klinische Beobachtungs- und Interventionsstudien, Registerkohorten, Fallserien und Fallberichte; das sind überwiegend kleine, offene oder unkontrollierte Studien. Von den 242 Quellen sind 177 seit 2019 erschienen und 16 vor dem Jahr 2000; die klinische Literatur zu Statinen und Colchicin ist deshalb zum Teil alt, die zu GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Hemmern und zur väterlichen Metformin-Exposition neu. Diese Zählung beruht auf der Einordnung des Studiendesigns in der Quellendatei und ist nicht als exakte Statistik zu lesen; Mischformen (zum Beispiel Studien mit Tier- und Zellteil) sind jeweils einer Kategorie zugeordnet.
Daraus folgt eine Evidenzpyramide mit sehr schmaler Spitze. Eine placebokontrollierte randomisierte Studie mit Samenanalyse als Endpunkt liegt in den ausgewerteten Quellen nur für Statine vor [s225]. Eine ältere doppelblinde Crossover-Studie mit Lovastatin umfasste 16 Männer [s238], eine randomisierte Studie mit Pravastatin hatte nur in einer Teilgruppe von 14 Männern Samenanalysen [s235]. Für GLP-1-Rezeptoragonisten gibt es eine Teilstudie einer randomisierten Studie, deren Samenbefund die vorgeschaltete Diät betrifft [s110], und eine kleine offene randomisierte Studie gegen Testosteron mit 25 Männern [s32]. Für Metformin, Allopurinol, Febuxostat und Colchicin fehlt eine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse in den ausgewerteten Quellen vollständig.
Ersatzendpunkte statt Samenparameter
Ein großer Teil der Humanstudien misst nicht die Spermienqualität, sondern etwas, das mit ihr zusammenhängen könnte. Beim Metformin sind das Testosteron und Gonadotropine [s136, s133, s36, s142, s117, s141], Registerdiagnosen wie die Diagnose Infertilität [s122] und der Zustand der Kinder nach väterlicher Exposition [s124, s119, s80, s73, s50, s05]. Die taiwanische Registerstudie mit 261.838 Männern fand eine Hazard Ratio für die Diagnose Infertilität von 1,368 (1,116 bis 1,676) unter Metformin-Beginn, ohne Samenanalyse und mit Diagnosecodierung statt Messung; die absoluten Inzidenzen waren niedrig (22,82 gegenüber 32,60 je 100.000 Personenjahre), und die Metformin-Gruppe hatte eine kürzere Nachbeobachtung [s122]. Bei den Statinen stehen Hormone [s63, s145, s204, s59, s187, s143] und die erektile Funktion [s186, s198, s41] im Vordergrund, nicht der Samen. Bei Colchicin gibt es Schwangerschaftsdaten ohne Samenanalyse [s47]. Bei GLP-1-Rezeptoragonisten dominieren Testosteron und Gonadotropine [s22, s06, s49, s167]. Ob und wie gut diese Ersatzgrößen die Spermienqualität abbilden, zeigen die Studien nicht. Auch Samenparameter selbst sind nur Ersatz für das eigentlich interessierende Ergebnis, eine Schwangerschaft; klinische Schwangerschafts- oder Geburtsraten berichten nur wenige Studien [s170, s48, s47], und keine davon prüft ein einzelnes Medikament gegen Placebo.
Störgröße Grunderkrankung (Confounding by Indication)
Die Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst die Samenqualität beeinflussen können: Typ-2-Diabetes, Adipositas, metabolisches Syndrom, Hyperlipidämie, Gicht, FMF und Morbus Behçet. Die Querschnittsstudie aus dem Kinderwunschzentrum nennt dies ausdrücklich als nicht auflösbar [s35]. Bei den Fehlbildungsstudien zeigt sich der Effekt an der Abschwächung des rohen Signals bei besserer Kontrolle [s80, s73]. Bei Colchicin ist die Grunderkrankung stärker als die Behandlung in den Studien verankert, weil kaum Vergleichsgruppen ohne Colchicin existieren; die größte neuere Kohorte mit Schwangerschaften verglich nicht mit Männern ohne Colchicin [s47]. In der Gruppe der Gicht-Studien ist die Gicht selbst Störgröße [s69]. Die Vorher-Nachher-Studien ohne Kontrollgruppe haben dafür ein anderes Problem: Sie können Zeitverlauf, Lebensstiländerungen, Regression zur Mitte und natürliche Schwankungen der Samenparameter nicht abgrenzen [s209, s189, s201].
Geringe Stichproben, offene Designs, kurze Dauer
Die klinischen Studien mit Samenanalyse haben meist zwischen 6 und etwa 160 Teilnehmer. Die Zahlen reichen von sechs [s241] über 11 Metformin-Anwender in der Querschnittsstudie [s35], 17 [s201], 19 [s168], 25 [s32] bis 159 [s225]. Mehrere Studien sind offen oder unkontrolliert [s69, s209, s170]. Die Beobachtungszeit ist oft kürzer als die Dauer der Spermatogenese: Die Gichtstudie dauerte drei Monate [s69], und Peel et al. nennen für den Zyklus der Spermienbildung rund 64 Tage [s19]; viele Hormonstudien dauerten 30 Tage bis wenige Monate [s136, s36]. Wer nur wenige Wochen beobachtet, erfasst Spermien, die noch vor Beginn der Behandlung angelegt wurden. Bei der Metaanalyse zu Metformin und Liraglutid bei Adipositas lagen für jedes Medikament nur zwei kleine Datensätze vor, und die Autoren schreiben selbst, es gebe zu wenig Daten für klare Schlüsse [s19].
Fehlende Dosis- und Dauerangaben, Mehrfachtesten
In vielen Beobachtungsstudien fehlen Dosis, Dauer und Beginn der Einnahme; die Studie aus dem Kinderwunschzentrum beruht auf Selbstauskunft und verwendete eine großzügige Signifikanzschwelle (p < 0,100) bei vielen untersuchten Wirkstoffen [s35]. In der Gichtstudie erwähnt der Abstract keine Korrektur für multiple Vergleiche [s69]. In der Mendelschen Randomisierung zu Lipidsenkern war der HMGCR-Befund nach Korrektur nicht mehr signifikant [s70].
Besonderheiten der genetischen Analysen
Mendelsche Randomisierungen liefern teils Effektgrößen, die nicht plausibel sind: Für Metformin (Zielgen GPD1) wurde eine Odds Ratio von 0,007 mit einem Konfidenzintervall von 0,000 bis 0,204 berichtet [s40]. Das zeigt eine sehr ungenaue Schätzung und schwache Instrumente. Zudem untersucht die Methode lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen, nicht eine Behandlung in therapeutischer Dosis, und der Endpunkt ist meist eine Biobank-Diagnose männlicher Infertilität (FinnGen) und kein Samenwert [s40, s70]. Die Aussage für Ostasien ist bei finnischen Daten nicht belegt. Die HMGCR-Befunde betreffen ebenfalls genetische Näherungen [s105, s82].
Tierversuche: Übertragbarkeit, Dosis, Gruppengröße
Rund 110 Quellen sind Tierversuche. Die Gruppen sind klein (häufig 6 bis 10 Tiere je Gruppe [s12, s17, s31, s206, s195]). Die Dosen werden in mg/kg angegeben und lassen sich nicht ohne Umrechnung auf Menschen übertragen; Metformin 200 bis 300 mg/kg bei Nagern [s02, s12, s18], Rosuvastatin 50 mg/kg [s101], Colchicin 0,6 mg/kg über 60 Tage [s56], Insulin bis 400 E/kg [s138]. Viele Modelle sind akute Verletzungsmodelle (Hodentorsion, Ischämie, Chemotherapeutika, Schwermetalle), in denen ein Medikament gegen eine Schädigung geprüft wird, die mit der Stoffwechselerkrankung nichts zu tun hat. Dabei werden zugelassene Antidiabetika oder Lipidsenker als umgewidmete Schutzstoffe geprüft, nicht daraufhin, was sie bei Menschen mit Diabetes im Hoden tun [s07, s08, s14, s34, s93]. In vielen Versuchen ist die Wirkung des Wirkstoffs nicht von der Wirkung der Gewichts- und Blutzuckerkorrektur zu trennen [s195, s206, s196, s78]. Die Abstracts nennen oft keine Zahlen, nur Richtungen und Signalwege; das gilt für den größten Teil der Tierversuche aus dem arabischen Raum und für viele chinesische Studien (zum Beispiel [s39, s54, s02, s84, s74, s67, s99]). Die überwiegende Mehrheit der Tierstudien zeigt Schutzeffekte in Krankheitsmodellen; negative Befunde sind in der Minderzahl. Ob dies Auswahl der Veröffentlichungen ist, lässt sich nicht klären. Eine Arbeit zu Liraglutid bei Doxorubicin-Schaden ist in Europe PMC als zurückgezogen gekennzeichnet; ihre Zahlen werden nicht verwendet [s88].
Nicht unabhängige Befundreihen
Mehrere Datensätze stammen aus denselben Einrichtungen oder Registern und zählen daher nicht doppelt. Die Tierversuche zu Metformin aus St. Petersburg verwenden dasselbe Diabetesmodell und ähnliche Dosen [s107, s112, s131, s153, s154]. Die russischen Übersichten zur Wirkung von Antidiabetika auf die Fortpflanzung stammen überwiegend von einer kleinen Autorengruppe (Tyuzikov, Grekov, Smirnov) und stützen sich zum Teil auf eigene, nicht einsehbare Primärdaten [s23, s24, s25, s85, s202]; sie sind wertend formuliert, zum Beispiel mit dem Wort „obligatorisch“ für die Verordnung von Metformin bei Insulinresistenz [s197]. Die beiden dänischen Registerstudien nutzen dasselbe nationale System [s124, s119], und die Metaanalysen zur väterlichen Exposition überschneiden sich in ihren Einzelstudien [s50, s05]. Die Zebrafischstudien mit Atorvastatin und Policosanol stammen aus demselben Institut, dessen Name auf die Policosanol-Marke verweist; der Abstract enthält keine Angaben zu Interessenkonflikten, und der Atorvastatin-Arm allein zeigte jeweils die niedrigste Überlebenswahrscheinlichkeit (0,64 und 0,75), der günstige Reproduktionseffekt wird Policosanol und der Kombination zugeschrieben [s03, s04]. Die Studie von Meng et al. und die Metaanalyse von Damkier et al. haben nach dem Recherchenbericht eine Autorenüberschneidung, da taiwanesische Daten eingehen [s73, s05].
Datentiefe: Abstracts, Druckfehler und Mehrdeutigkeiten
Die Quellen wurden überwiegend über Abstracts erfasst; Volltexte lagen nur für wenige Arbeiten vor. Abstracts können Zahlen verkürzen oder auslassen (zum Beispiel [s209]). Mehrere Abstracts enthalten Druckfehler oder mehrdeutige Angaben: Bei der Metaanalyse zu Statinen und Testosteron sind die Konfidenzgrenzen umgekehrt gedruckt [s204]; bei der Gichtstudie ist die Zuordnung der beiden Spermienkonzentrationen unter Benzbromaron zu den Zeitpunkten nicht eindeutig [s69]; bei einer systematischen Übersicht zu GLP-1-Rezeptoragonisten nennt der Abstract acht, der Text sieben Studien [s22]; bei der Studie zu Jugendlichen mit FMF ist die Richtung der Odds Ratio nicht erläutert [s168]. Viele Quellen sind in nicht-englischer Sprache verfasst (russisch, türkisch, chinesisch, japanisch); wo nur das englische Abstract abgerufen wurde, entfallen Details des Volltexts. Zwanzig der 242 Quellen haben weder PMID noch DOI; dazu gehören Leitlinien, Abschlussarbeiten, mehrere russische und türkische Veröffentlichungen und ein japanischer Förderbericht [s242], der kein begutachteter Artikel ist.
Sprachräume und Datenbankzugang
Nach den Angaben der Quellendatei wurden Studien in folgenden Sprachräumen gefunden: Englisch (209 Quellen mit dieser Kennzeichnung), Chinesisch (63), Arabisch (39, ausschließlich englischsprachige Arbeiten arabischer Einrichtungen), Türkisch (23), Russisch (20), Japanisch (11), Koreanisch (3), Deutsch (3), Französisch (3), je eine in niederländischer und portugiesischer Sprache; eine Quelle kann mehreren Räumen zugeordnet sein. Die Recherche konnte wichtige nationale Datenbanken nicht auswerten: Für den chinesischen und koreanischen Raum waren CNKI, Wanfang, KCI und DBpia nicht nutzbar, für den russischen eLIBRARY.ru, für den türkischen DergiPark, für den arabischen Mandumah und Arab World Research Source, für den romanischen Raum Cairn, SciELO-Suche, LILACS und Dialnet. Aussagen wie „es gibt keine koreanische Studie“ sind deshalb nur als „im Erreichbaren wurde keine gefunden“ zu lesen. Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte nicht abgerufen werden. In koreanischer Sprache wurde keine Studie am Menschen gefunden, in deutscher Sprache keine Primärstudie zu den Medikamenten und Samenparametern, in italienischer und spanischer Sprache keine Primärquelle. Die Primärliteratur erscheint fast ausschließlich auf Englisch; die Befunde der Sprachräume stützen sich teilweise auf Übersichten, die lokale Datenbanken durchsucht haben (etwa [s15, s41, s27, s58]).
Leitlinien: „nicht adressiert“ ist nicht „kein Effekt“
Die AUA/ASRM-Leitlinie führt in ihrer Tabelle zu Medikamenten keines der fünf Medikamente und stellt zu den aufgeführten Medikamenten fest, es gebe Evidenz niedriger Qualität, und außer für Finasterid habe keines einen signifikanten Einfluss [s81]. Die EAU-Leitlinie nennt Statine nur im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion; im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der fünf Medikamente vor [s21]. Beide Leitlinien sind insofern als „nicht adressiert“ zu lesen, nicht als „kein Effekt“. Der Satz der Leitlinie über die Medikamententabelle bezieht sich auf die dort aufgelisteten Stoffe, nicht auf die hier behandelten.
Zur Reichweite dieser Studie
Diese Studie fasst Befunde aus Datenbanken und Leitlinien zusammen, die am 4. Oktober 2026 abgerufen wurden. Sie führt keine eigene Metaanalyse durch, bewertet die Studienqualität nicht mit einem standardisierten Instrument und enthält keine Aussagen, die nicht in den zitierten Quellen stehen. Wo Stärken und Schwächen einzelner Studien genannt sind, stützen sie sich auf die abgerufene Fassung (meist das Abstract) und auf das erkennbare Design. Dass in einem Abstract eine Angabe fehlt, belegt nicht, dass sie in der Originalarbeit fehlt.