Mechanismen und biologische Plausibilität

Einteilung der Evidenzstufen

In diesem Abschnitt wird jeder Mechanismus einer von drei Stufen zugeordnet. Die Einteilung ist eine Einschätzung des Bearbeiters, gestützt auf die oben dargestellten Studien; sie ist keine formale Bewertung.

• Bewiesen heißt hier: Der Befund wurde in mehreren voneinander unabhängigen Humanstudien direkt gemessen oder durch eine Gegenprobe (Rückbildung nach Wegfall der Ursache) gestützt. Auch diese Stufe bedeutet bei der gegebenen Literatur keine hohe Evidenzqualität, sondern nur, dass die Beobachtung selbst als gesichert gelten kann; die Ursache-Wirkungs-Kette dahinter ist damit nicht notwendig bewiesen.
• Plausibel heißt: Es gibt Humanbefunde, die zum Mechanismus passen, oder Tierversuche und Zellmodelle mit konkretem Mechanismus, aber keine Gegenprobe am Menschen.
• Spekulativ heißt: Der Mechanismus wird von Autoren vermutet, stützt sich auf Einzelfälle, Korrelationen oder auf Studien ohne Nierenbezug, oder die Quellen widersprechen sich.

Überblick in Tabellenform

Hormonachse

Mehrere unabhängige Studien beschreiben bei Männern mit fortgeschrittener CKD und Dialyse erniedrigtes Testosteron, erhöhtes LH und teils FSH sowie erhöhtes Prolaktin [s127, s01, s116, s37, s53, s216, s211, s205, s167]. Die Interpretation ist uneinheitlich. Nach Nonomura [s216] spricht das Muster für ein primäres Hodenversagen plus eine hypothalamisch-hypophysäre Störung; nach Tjuzikov [s136] ist der urämische Hypogonadismus seiner Natur nach gemischt (sekundär hypothalamisch-hypophysär und primär testikulär). Dynamische Tests liefern Hinweise auf beide Ebenen: Eine ausbleibende LH-Antwort auf den Testosteronabfall [s149, s79], eine überschießende LH-Antwort auf LH-RH bei normalem Testosteron und normaler hCG-Antwort [s176], eine verminderte Antwort im hCG-Test bei Jugendlichen mit Dialysebeginn im Kindesalter [s210] und eine verminderte metabolische Clearance von LH [s210] kommen nebeneinander vor. Im Rattenmodell waren basale Gonadotropine erhöht, die Antwort auf GnRH unverändert und die Testosteronantwort auf hCG vermindert [s187]; der Prolaktinanstieg wurde dort eher mit verminderter renaler Metabolisierung als mit einer hypophysären Störung erklärt [s192]. Dazu passt, dass die Prolaktinantwort angemessen war [s187]. Kisspeptin war bei 69 Hämodialysepatienten stark erhöht und sagte bei Männern ein niedrigeres Testosteron voraus [s04]; die Autoren sprechen von einer zentralen Desensibilisierung, die Datenbasis ist exploratorisch.

Auf der Ebene der Steroidsynthese zeigen Rattenversuche mit Adenin-Diät oder Nephrektomie hohe Spiegel von 17α-Hydroxyprogesteron und Androstendion bei niedrigem Testosteron, was auf eine Hemmung der 17β-Hydroxysteroid-Oxidoreduktase hindeutet [s179, s177]; bei hypertensiven Tieren kam ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit verminderter Hodendurchblutung hinzu [s177]. Beim Menschen fanden japanische Studien bei Dialysepatienten ein niedriges Dihydrotestosteron bei erhöhtem Androstendion und vermuteten eine Störung der Umwandlung von Androstendion zu Testosteron [s211]; dieser Befund stammt aus Radioimmunoassays von 1985. Beim 5/6-Nephrektomie-Modell war das Testosteron bei stufenweiser Operation in allen Gruppen signifikant erniedrigt, während LH bei einem Tag Abstand erniedrigt und FSH erhöht war [s183]. Das stützt, dass bereits der Zeitverlauf des Nierenausfalls das hormonelle Bild verändert, ist aber ein Tierbefund.

Der Messzeitpunkt beeinflusst die Hormonwerte: Nach einer Hochfluss-Dialysesitzung stieg das Gesamttestosteron von 3,13 auf 4,17 ng/ml, was die Autoren als Hämokonzentration deuten [s20]; frühere Studien fanden keinen Unterschied vor und nach sechs Stunden Dialyse [s213]. Wegen des Messartefakts sind Testosteronwerte vor und nach Dialyse nicht vergleichbar, und die meisten Studien nennen den Zeitpunkt nicht [s20]. Beim Messverfahren gilt Ähnliches: Mit Massenspektrometrie war das freie Testosteron nach Transplantation klar angestiegen, das Gesamttestosteron nur grenzwertig [s01].

Sertoli-Zellen, Keimepithel und Hodengewebe

Die Spermatogenese hängt von den Sertoli-Zellen ab, deren Marker Inhibin B und Anti-Müller-Hormon sind. Bei CKD waren Inhibin B und Inhibin B/FSH gegenüber Kontrollen erniedrigt [s01], während Hamdi et al. bei Dialysepatienten vor Transplantation keinen Unterschied im Inhibin B fanden [s116] (145 gegenüber 149 pg/ml). Nach Transplantation fiel Inhibin B in beiden Kohorten [s01, s116], in der einen mit teilweiser Erholung nach zwölf Monaten [s01]. Das steht in Spannung zu den verbesserten Spermienparametern in Metaanalysen [s03, s69]; die Autoren nennen Immunsuppressiva als mögliche Ursache (Tacrolimus plus Mycophenolsäure [s116]). Die Gleichzeitigkeit ist ungeklärt; es handelt sich um eine Beobachtung, keinen Nachweis. AMH war bei 59 Männern mit CKD gegenüber 21 Gesunden erniedrigt [s90]; weil AMH im selben Datensatz auch mit Alter, Harnstoff und Kreatinin korrelierte, ist die Zuordnung zur Hodenfunktion nicht eindeutig.

Direkte Befunde am Gewebe sind alt und selten. Sawanishi und Ohsako beschreiben Hodenatrophie, hyaline Entartung der Tubuli, Verdickung der Basalmembran und schwere Spermatogenesestörung, sehen die scheinbare Leydig-Zell-Hyperplasie aber eher als Teilbild einer chronisch zehrenden Erkrankung [s217]. Die Elastografie zeigt kleinere und steifere Hoden unter Dialyse [s99]. Das sonographische Hodenvolumen nahm in einer japanischen Reihe mit der Dialysedauer zu, was als interstitielles Ödem und Bindegewebe gedeutet wurde [s205]; Hodenvolumen ist daher kein verlässlicher Maßstab. Im Tier stehen Befunde mit Schäden (Tubulusdurchmesser und Keimepithel [s09], Ki-67 [s09], Keimepithelaufbau [s15]) neben Befunden ohne Histologieänderung [s180, s117]; mögliche Gründe sind Modell, Dauer und Altersgruppe, die die Abstracts nicht klären. Die Mausmodelle führen die Schäden auf oxidativen Stress mit Apoptose und Entzündung zurück, verstärkt durch eine Hochphosphat-Kost [s82]; Coenzym Q10 besserte dort Samenqualität und Testosteron [s67]. Beim Menschen passen dazu die inversen Korrelationen von Testosteron mit CRP, IL-6 und Fibrinogen [s137] und der höhere CRP-Wert bei Hypogonadismus [s71], die aber nichts über die Spermien aussagen. Bei Peritonealdialyse-Ratten waren Glykationsendprodukte und iNOS in Leydig-Zellen erhöht [s169]; die Autoren schreiben glukosehaltigen Dialyselösungen einen Beitrag zu, der Abstract widerspricht sich aber in der Gewebeangabe.

Nebenhoden, Samenwege und Spermienfunktion

Nebenhodenverkalkungen fanden sich bei 70 % der Hämodialysepatienten gegenüber den Kontrollen mit Diabetes (p < 0,001), ohne Zusammenhang mit Phosphat, Parathormon oder Dialysedauer [s166], und bei 17 von 22 früher dialysierten Männern [s121]; ob sie den Spermientransport behindern, ist offen, da in [s166] keine Samenanalyse erfolgte. In einem Fallbericht wurde eine Mikrolithiasis über den Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel erklärt [s102]. Bei der Cystinose sprechen vergrößerter Nebenhodenkopf, niedrige Marker der Nebenhodenfunktion und eine gestörte Blut-Hoden-Schranke für eine obstruktive Azoospermie bei erhaltener Spermatogenese [s64]. Bei ADPKD fanden sich Zysten im Samenweg bei 43,47 % [s154], ohne Korrelation zu den Spermienauffälligkeiten; bei Männern mit erhaltener Nierenfunktion waren Samenblasenzysten bei 15 % und Prostatazysten bei 22 % vorhanden, aber Patienten mit und ohne Zysten unterschieden sich nicht in den Spermapathologien [s106]. Das stützt, dass die Zysten allein die Spermienstörung nicht erklären.

Zur Spermienfunktion: Im Tierversuch war die Befruchtungsfähigkeit von Spermien urämischer Ratten vermindert (23 % gegenüber 82 % Zweivorkernstadien nach 18 Stunden) [s186]. Beim Menschen exprimierten nur (9 ± 5,9) % der Spermien urämischer Patienten CFTR, nach Transplantation (29 ± 14,3) %, bei Gesunden (51 ± 20,5) % [s134]; die Autoren deuten dies als umkehrbar, belegt ist es nur im Querschnitt. Ciclosporin wurde im Ejakulat gemessen (27 bis 165 ng/ml) und korreliert mit dem Vollblutspiegel [s203]; ob es dort wirkt, ist unbekannt.

Zilien, Polyzystine und das Flagellum

Bei ADPKD, Nephronophthise und Cystinose sind Niere und Fortpflanzungsorgane über gemeinsame Gene, Proteine oder Strukturen betroffen. Bei ADPKD wurden strukturelle Auffälligkeiten des Flagellums direkt an Patientenspermien gezeigt (aufgerollte Flagellen, fehlende zentrale Mikrotubuli, kürzere Länge) und in Mäusenierenzellen ein gestörter Hippo-Signalweg beschrieben [s44]; die Übertragung der Zellbefunde auf die Spermien der Patienten bleibt Hypothese. Das passt zu Asthenozoospermie und Nekrospermie bei ADPKD [s154, s31] und zum Befund eines Infertilitätsphänotyps mit Kopf- und Flagellum-Anomalien bei NPHP4-Mutation, gestützt durch ein Mausmodell [s115]. Die Kırış-Studie fand bei erhaltener Nierenfunktion mehr Infertilität [s106] und stützt, dass dieser Weg von der Urämie unabhängig ist. Für die erworbene CKD gilt dieser Mechanismus nicht.

Arzneimittel

mTOR-Inhibitoren. Die Hemmung eines Stammzellfaktor/c-kit-abhängigen Prozesses in Spermatogonien wird in einer Übersicht als Mechanismus genannt [s159]. Im Mausversuch sanken Hoden-, Körper- und Samenbläschengewicht und Nebenhoden-Spermienzahl, und differenzierende Spermatogonien nahmen ab [s77]; Ciclosporin und Sirolimus verursachten in der Ratte tiefgreifende histologische Veränderungen [s123]. Beim Menschen sind die Befunde konsistent mit einer Wirkung, aber nicht randomisiert [s157, s141]. Dass die Umstellung auf Sirolimus im Rattenversuch zusätzlich Tubulusgröße und Epithelhöhe senkte, aber Ki67- und TUNEL-positive Zellen verminderte [s15], zeigt, dass die Wirkung nicht einfach in einer Richtung verläuft.

Calcineurinhemmer. Der FK506-FKBP12.6-Komplex band bevorzugt an die spermienspezifische Calcineurin-Form (PPP3CC und PPP3R2); die Störung von FKBP12.6 stellte Beweglichkeit und mitochondriale Funktion unreifer Spermien in der Maus wieder her [s22]. Tacrolimus erzeugte im Rattenhoden oxidativen Stress und Entzündung (Malondialdehyd, iNOS, NF-κB, Caspase-3) [s11]. Beim Menschen sind die Befunde gegenläufig: In der Ciclosporin-Dosisstudie unterschieden sich die Hauptparameter nicht von Freiwilligen [s172], in einer anderen Studie korrelierten Konzentration und VSL invers mit dem Talspiegel [s185], und unter Tacrolimus war das Spermienprofil günstiger als unter Ciclosporin [s163]. Diltiazem steigerte im Rattenversuch die Hodentoxizität über höhere Blutspiegel [s85]; das ist kein Humanbefund.

Valganciclovir und andere. Ganciclovir hemmt die Spermatogenese in präklinischen Studien (Aussage des Abstracts von [s78]); beim Menschen verzögerte Valganciclovir die Erholung der Spermienkonzentration, die sechs Monate nach Behandlungsende vergleichbar war [s78]. Für Mycophenolatmofetil sind die Daten laut Überblick begrenzt und uneindeutig [s58]. Die Aussage zu Prednisolon beruht auf acht Transplantierten ohne Kontrolle, bei denen der FSH-Anstieg nach Transplantation unerklärt blieb [s216]. Methotrexat zeigte in immunsuppressiver Dosis vorübergehende Effekte, die innerhalb von drei Monaten zurückkehrten [s58].

Weitere Zwischenglieder (spekulativ)

Zink war bei Dialysepatienten erniedrigt und korrelierte negativ mit der Rate fehlgebildeter Spermien, während das Seminalplasma-Zink nicht abwich [s206]; in einer kleinen Doppelblindstudie stiegen unter Zink Spermienzahl und Testosteron [s215], in der Cochrane-Übersicht erhöhte orales Zink das Testosteron, Zink im Dialysat nicht [s147]. Vitamin D war bei CKD erniedrigt und mit AMH assoziiert [s90], aber eine randomisierte Gabe veränderte die Spermienparameter nicht [s40]. Anämie und Hypogonadismus hängen zusammen (Hypogonadismus war mit Anämie und fehlender Erythropoetinbehandlung verbunden [s37]; ein Testosteronabfall galt als unabhängiger Risikofaktor für Anämie [s158, s149]); unter Erythropoetin sanken Prolaktin und LH und besserte sich teils die Sexualfunktion [s200, s176, s197, s189], bei Ratten verbesserten Erythropoetin und Bromocriptin die Fertilitätsmaße [s184]. Diese Befunde sind klein, unkontrolliert oder betreffen nicht das Spermium. Die Kausalrichtung ist zudem bei Testosteron und Nierenfunktion unklar: Die Mendelsche Randomisierung fand einen Zusammenhang von genetisch vorhergesagtem Testosteron mit CKD bei Männern, aber keinen Einfluss der Nierenfunktion auf das Testosteron [s83], was sich vermutlich nicht auf Urämie übertragen lässt.

Was die Studienlage nicht trennen kann

Die menschlichen Studien können Urämie, Dialyseform, Grunderkrankung, Alter, Diabetes, Anämie und Medikamente nicht auseinanderhalten. Beispiele: Die Transplantation verbessert die Samenqualität, aber die Verbesserung wird zugleich mit Immunsuppressiva belastet [s69, s116]; in zwei kleinen russischen Gruppen mit Immunsuppression wegen Glomerulonephritis beziehungsweise rheumatoider Arthritis bestand bei den meisten eine Azoospermie [s201], was auf die Medikation hindeutet, aber die Nierenkrankheit nicht ausschließt; bei jugendlichen Transplantierten sind Alter bei Transplantation, Urämiedauer und Medikamentenexposition verbunden [s151]. Eine Aussage zur Rangfolge der Mechanismen ist daher mit der vorliegenden Literatur nicht möglich.