Hintergrund

Warum die Frage gestellt wird

Eine Nierenerkrankung im Endstadium trifft viele Männer in einem Lebensabschnitt, in dem Familienplanung ansteht. Eine Übersicht fasst zusammen, die globale Krankheitslast der terminalen Niereninsuffizienz wachse schnell, und die Transplantation sei besonders für junge Erwachsene der Goldstandard für Lebensqualität und Lebensdauer; deshalb sei zu verstehen, wie Niereninsuffizienz und Transplantation die männliche Fertilität beeinflussen [s87]. Eine weitere Übersicht nennt die Beeinträchtigung der Fertilität eine der klinisch wichtigsten Begleiterkrankungen der CKD, die mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung zunehme und im Stadium 5 am höchsten sei [s49]. In der Versorgung wird das Thema ungleich beachtet: In einer Befragung italienischer Transplantationszentren sprachen 20 % der antwortenden Zentren die Gonadenfunktion in der Anamnese nicht an [s06].

Definitionen

Chronische Nierenerkrankung (CKD). Nach der Konsensdefinition von Levey et al. 2005 (PMID 15882252) ist CKD eine Nierenschädigung oder eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) unter 60 ml/min/1,73 m² über mindestens drei Monate, unabhängig von der Ursache. Eine Nierenschädigung lasse sich bei vielen Nierenkrankheiten an einer Albuminurie erkennen (Albumin-Kreatinin-Verhältnis über 30 mg/g in zwei von drei Spontanurinproben). Die GFR wird aus dem Serumkreatinin geschätzt, und der Schweregrad wird in fünf Stadien nach der GFR eingeteilt; Dialyse und Transplantation werden gesondert vermerkt. Die Leitlinie KDIGO 2024 betrifft ausdrücklich nicht Menschen unter Dialyse oder nach Nierentransplantation (Levin et al. 2024, PMID 38519239). Für die Frage dieser Studie ist das relevant, weil die einschlägigen Daten fast ausschließlich aus eben diesen Kollektiven stammen. Die Studien der Quellenliste verwenden die Begriffe nicht einheitlich: Sie sprechen von Urämie, terminalem Nierenversagen, Endstadium (ESRD) und CKD-Stadium 5, bilden Gruppen nach Stadien 1 bis 5 [s113] oder 3 bis 5 [s120] und mischen mitunter Patienten mit und ohne Dialyse [s79]. Wo es darauf ankommt, wird das in den Befundkapiteln benannt.

Dialyse. Gemeint sind die Hämodialyse (HD) und die Peritonealdialyse (PD), darunter die kontinuierliche ambulante Form CAPD [s176]. Studien vergleichen beide Verfahren selten; eine Querschnittsstudie mit 71 Männern unter HD und 24 unter PD fand unter PD höheres Gesamt- und freies Testosteron, räumt aber ein, dass die Wahl des Verfahrens vom Gesundheitszustand abhängt [s73].

Nierentransplantation. Die Studien unterscheiden Lebend- und Verstorbenenspende [s60, s150], und die Dialysedauer vor der Transplantation wird als Einflussgröße untersucht (längere Dauer bei Männern mit erektiler Dysfunktion) [s150]. Nach der Transplantation erhalten die Patienten dauerhaft Immunsuppressiva. In der Quellenliste treten folgende Gruppen auf: die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus, die mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus, die Mycophenolsäure-Präparate (MMF/MPA), Azathioprin und Glukokortikoide [s72, s15]. Hinzu kommen Valganciclovir gegen die Zytomegalievirus-Infektion [s78] und, bei Nierenerkrankungen mit Immunbeteiligung wie nephrotischem Syndrom und Lupusnephritis, das Zytostatikum Cyclophosphamid [s112].

Fertilität, Fekundität, Infertilität. Infertilität wird als die Unfähigkeit definiert, innerhalb eines Jahres bei regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr eine spontane Schwangerschaft zu erreichen (so zitiert bei Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Studien der Liste messen etwas anderes: Samenparameter als Ersatzgröße für die Zeugungsfähigkeit, die Vaterschaftsrate nach der Transplantation [s72], die Zeit bis zur Schwangerschaft des Paares [s34] oder die Zahl gezeugter Schwangerschaften je 1000 Patientenjahre [s157]. Die Vaterschaftsrate hängt vom Kinderwunsch ab und ist deshalb kein Maß der biologischen Fruchtbarkeit [s72]. Samenbefunde werden mit den üblichen Begriffen beschrieben: Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat), Oligozoospermie (zu geringe Konzentration), Asthenozoospermie (verminderte Beweglichkeit), Teratozoospermie (verminderter Anteil normal geformter Spermien) und Nekrozoospermie (abgestorbene Spermien) [s31, s154].

Biologie: was die Quellen beschreiben

Die Studienliste unterscheidet zwei Funktionsbereiche des Hodens. Die Leydig-Zell-Funktion (Testosteron) wird über das Verhältnis von Testosteron zu LH angenähert, die Sertoli-Zell-Funktion über Inhibin B und das Verhältnis Inhibin B zu FSH [s01]; als weiterer Sertoli-Zell-Marker gilt das Anti-Müller-Hormon [s90]. Bei CKD sind beide Verhältnisse erniedrigt; die Autoren der größten modernen Hormonstudie deuten das als vorzeitige testikuläre Alterung [s01]. Hinzu kommen der Nebenhoden und die akzessorischen Drüsen: Mit höherem CKD-Stadium sanken Fruktose, Zink und α-Glukosidase im Ejakulat [s113]. Bei Cystinose weisen ein vergrößerter Nebenhodenkopf und niedrige Marker auf eine Obstruktion des Nebenhodens hin [s64]. Bei Männern mit ADPKD fanden sich Auffälligkeiten des Spermienflagellums (aufgerollte Flagellen, fehlende zentrale Mikrotubuli, unregelmäßige periphere Doppelstränge) [s44]. Der Anteil CFTR-positiver Spermien betrug bei urämischen Patienten 9 ± 5,9 %, bei Transplantierten 29 ± 14,3 % und bei gesunden Männern 51 ± 20,5 % [s134].

Als Ursachen der Störung nennen die Übersichten ein Bündel von Faktoren. Eine Übersicht beschreibt einen doppelten Schlag: zentrale Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und periphere Resistenz der Gonaden [s14]. Eine andere hält die Störungen der Gonaden bei urämischen Männern für ausgeprägt, die hypothalamisch-hypophysären Störungen für feiner, bei Frauen umgekehrt, und sagt, die Veränderungen ließen sich schon vor Beginn der Dialyse nachweisen [s100]. Eine russischsprachige Übersicht nennt den urämischen Hypogonadismus gemischt, teils sekundär, teils primär testikulär, und führt Urämietoxine, direkte Schädigung des Keimepithels und des Leydig-Gewebes, oxidativen Stress, Überaktivität des Sympathikus mit Ischämie, Endotheldysfunktion, renale Anämie und Hyperprolaktinämie an [s136]. Eine japanische Übersicht ergänzt Hyperparathyreoidismus, Zinkmangel, Gefäß- und Nervenveränderungen und psychische Faktoren [s182]. Aus dem Tierversuch stammt der Hinweis, dass der Prolaktinanstieg eher auf verminderter renaler Verstoffwechselung beruhe als auf gestörter hypophysärer Regulation [s192]; eine klinische Studie deutet verzögerte Ausscheidung von LH an [s210]. In einer Querschnittsstudie war das Serum-Kisspeptin bei 69 Hämodialysepatienten mit einem Median von 30,35 ng/ml gegenüber 9,02 ng/ml bei 20 Gesunden stark erhöht, und es sagte bei den Männern das Testosteron voraus; die Autoren sprechen von einer zentralen Desensibilisierung, die Studie ist aber explorativ [s04].

Körperliche Befunde passen dazu. Männer unter Dialyse hatten kleinere und steifere Hoden (Scherwellen-Elastografie, 28 Männer gegen 25 Gesunde) [s99]; bei 16 von 23 Hämodialysepatienten (70 %) waren die Nebenhoden verkalkt, deutlich häufiger als bei Kontrollen mit Typ-2-Diabetes [s174]. Eine japanische Zusammenfassung eigener Beobachtungen nennt Hodenatrophie, hyaline Entartung der Tubuli und schwere Spermatogenesestörung [s217]; eine andere fand, dass das mit dem Orchidometer gemessene Hodenvolumen bei Dialysepatienten kleiner war, das sonografisch gemessene aber mit der Dialysedauer zunahm, vermutlich durch Ödem und Bindegewebe [s205]. Das Hodenvolumen allein ist also kein verlässlicher Maßstab der Spermienbildung.

Nach der Transplantation kommen Medikamentenwirkungen hinzu. Für mTOR-Inhibitoren wird eine Hemmung eines von Stammzellfaktor und c-kit abhängigen Vorgangs in den Spermatogonien vermutet [s159]; im Mausmodell sanken unter Sirolimus und Everolimus die differenzierenden Spermatogonien, größtenteils reversibel [s77]. Für Tacrolimus wurde im Mausmodell ein Mechanismus über FKBP12.6 und die spermienspezifische Calcineurin-Form beschrieben [s22]. Ciclosporin ließ sich im Ejakulat von Transplantierten nachweisen (27 bis 165 ng/ml bei acht Patienten) [s203]. Alle diese Mechanismen sind Hypothesen aus Tier- und Laborversuchen.

Bei Kindern und Jugendlichen betrifft die Frage die Pubertät. Von 43 Jungen ab 13 Jahren nach Transplantation im Kindesalter erlebten 37 (86,0 %) die Spermarche [s23]; unter Hämodialyse waren Gesamt- und freies Testosteron bei Jungen erniedrigt und mit der Krankheitsdauer negativ verbunden [s54]. Die Spermarche markiert den Beginn der Samenbildung, nicht die spätere Fruchtbarkeit [s23].

Messgrößen

Samenanalyse. Die Studien der Liste messen Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Gesamtspermienzahl, Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Vitalität und den Anteil normal geformter Spermien [s113, s127]. Ältere und manche chinesische Arbeiten benutzen einen Fertilitätsindex (FI), der Spermiendichte, Beweglichkeit und Normalformenrate verbindet [s135, s152]. Dessen Streuungsmaße sind in den Abstracts nicht bezeichnet und teils größer als die Mittelwerte, was auf schiefe Verteilungen hinweist. Computergestützte Spermienanalyse (CASA) liefert Bewegungsparameter wie die geradlinige Geschwindigkeit (VSL), die Linearität (LIN) und die mittlere Pfadgeschwindigkeit (VAP) [s185, s163]. Die DNA-Fragmentierung wurde nur als Nebenendpunkt untersucht [s78]. Als indirekte Maße dienen Hodenvolumen (Orchidometer oder Ultraschall) [s205], Hodensteifigkeit [s99] und der Sertoli-Zell-Marker Anti-Müller-Hormon [s90].

Hormone. Gemessen werden Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron, LH, FSH, Prolaktin, Östradiol, SHBG sowie Inhibin B [s01, s116, s91]. Die Messmethode ist nicht gleichgültig: Die moderne Kohortenstudie bestimmte Testosteron mit Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie [s01], eine große Dialysekohorte dagegen mit ELISA [s144]. Grenzwerte und Einheiten unterscheiden sich: Testosteronmangel wird häufig unter 10 nmol/l definiert, Insuffizienz zwischen 10 und 14 nmol/l [s137, s79], andere Arbeiten wählen 12 nmol/l [s158] oder unter 3 ng/ml [s73]. Mehrere Abstracts drucken Einheiten offensichtlich fehlerhaft: In einer ägyptischen Studie liegt das freie Testosteron zahlenmäßig über dem Gesamttestosteron [s56], und in einer NHANES-Auswertung ist die Größenordnung von „ng/ml“ nur als ng/dl plausibel [s32]. Der Messzeitpunkt zählt ebenfalls: Bei 60 Männern stieg das Gesamttestosteron durch eine Dialysesitzung von 3,13 auf 4,17 ng/ml, was die Autoren als Hämokonzentration deuten, nicht als Besserung der Gonadenfunktion [s20]. Testosteronwerte vor und nach Dialyse sind daher nicht vergleichbar, und die meisten Studien geben den Zeitpunkt nicht an.

Sexualfunktion und klinische Endpunkte. Ein großer Teil der Literatur misst die Erektionsfunktion mit dem Fragebogen IIEF [s124, s126, s150]. Das sagt nichts über Spermienzahl oder Zeugungsfähigkeit. Klinische Endpunkte sind die Vaterschaftsrate [s72], die Schwangerschaftsrate je 1000 Patientenjahre [s157], die Fekundität des Paares als Zeit bis zur Schwangerschaft [s34] und die Ergebnisse assistierter Reproduktion (ICSI, Präimplantationsdiagnostik) [s114, s51]. Als Effektmaße kommen standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) [s69], Odds Ratios und Hazard Ratios vor; in Abstracts fehlen Konfidenzintervalle häufig.

Referenzwerte der WHO 2021

Spermienbefunde werden meist an den Referenzwerten der WHO gemessen, deren Fassung sich 2021 geändert hat. Die sechste Auflage des WHO-Laborhandbuchs erschien im Juli 2021 [Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899]. Campbell et al. 2021 (PMID 33528873) werteten für die Neufassung Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten aus und nennen als untere fünfte Perzentile eine Konzentration von 16 Millionen/ml, eine progressive Beweglichkeit von 30 % (Gesamtbeweglichkeit 42 %) und 4 % Normalformen. Boitrelle et al. 2021 beschreiben die Datengrundlage etwas anders: 3589 Männer, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens zwölf Monaten schwanger wurden, aus 13 Ländern und sechs Kontinenten. Die folgende Tabelle gibt die dort mitgeteilten unteren fünften Perzentilen (95-%-Konfidenzintervall) für die fünfte und die sechste Auflage wieder; die Konzentration steht in dieser Tabelle nicht und wird aus Campbell et al. 2021 ergänzt.

Drei Einschränkungen gehören zur Lektüre dieser Werte. Erstens sind es Verteilungswerte fruchtbarer Männer und keine Grenzen zwischen fruchtbar und unfruchtbar; Campbell et al. betonen das ausdrücklich, und Björndahl (2022, PMID 35989166) schreibt, die Bereiche seien fälschlich als scharfe Grenzen zwischen Fruchtbarkeit und Unfruchtbarkeit gedeutet worden. Zweitens verzichtet die sechste Auflage nach Boitrelle et al. auf den Begriff Referenzgrenzwerte zugunsten von „Entscheidungsgrenzen“, ohne solche Grenzen für Basisparameter vorzuschlagen. Drittens bezweifeln Paffoni et al. 2022 (PMID 35849333) die statistische Tragfähigkeit der Bezugspopulation, weil die zusammengeführten Daten nicht aus derselben Population stammen dürften. Für diese Studie folgt daraus: Die Kollektive der Quellenliste sind nur zum Teil an der WHO-Fassung von 2021 gemessen. Viele Studien sind älter und nutzen frühere Fassungen oder eigene Kriterien; so gilt in der Valganciclovir-Studie eine Konzentration ab 20 Millionen/ml als normal [s78]. Zahlen aus verschiedenen Studien sind deshalb nur eingeschränkt vergleichbar.

Geschichte der Forschungsfrage

Die frühesten Arbeiten der Studienliste stammen aus den 1970er Jahren, und sie betreffen Hormone: Bei 16 Dialysepatienten blieb das Testosteron auch nach Gabe von hCG unter dem gesunder Männer [s219], und bei fünf Männern mit Niereninsuffizienz stieg das Testosteron unter Clomifen [s218]. Ein 1974 erschienener Beitrag zu gestörter Spermatogenese bei Dauerhämodialyse wurde nur als Titel gefunden und nicht aufgenommen. Anfang der 1980er Jahre folgten die doppelblinde Zinkstudie mit 20 Dialysepatienten [s215], die japanische Verlaufsbeobachtung der Hormonachse [s216] und eine Zusammenfassung mit Hodenhistologie [s217]; 1984 zeigte eine Studie, dass eine Dialysesitzung das niedrige Testosteron nicht änderte [s213]. In den 1980er und frühen 1990er Jahren entstand in Moskau eine Serie kleiner Studien, die den urämischen Hypogonadismus mit Zink und Bromocriptin behandelte und dabei Spermiogramme erhob [s212, s207, s204, s201, s188]; sie umfassen jeweils nur wenige Männer.

Mit dem Erythropoetin kam ab 1991 eine zweite Welle, die vor allem Prolaktin und Sexualfunktion untersuchte [s200, s195, s197, s189, s176]. Zur selben Zeit begann die Debatte um die Wirkung der Immunsuppression: Eine Serie von neun Männern unter Ciclosporin zeigte meist normale Samenbefunde [s199], und eine Studie mit computergestützter Spermienanalyse korrelierte den Ciclosporin-Talspiegel mit der Spermienbewegung [s185]. Tierversuche mit 5/6-Nephrektomie und Adenin-Modell lieferten in den Jahren 1996 bis 1999 die ersten Daten zu Hodenfunktion und Befruchtungsfähigkeit [s187, s179, s180, s183, s184].

Die 2000er Jahre brachten zwei Linien. Aus China kamen Samenanalysen bei Urämie und nach Transplantation, vor allem aus einer Hangzhouer Arbeitsgruppe [s172, s168, s164, s163, s155]. Parallel entstand das Signal der mTOR-Inhibitoren: ein Fallbericht zur Azoospermie unter Sirolimus [s161], eine Übersicht [s159], die vergleichende Beobachtungsstudie mit deutlich weniger gezeugten Schwangerschaften [s157] und die Fallserie mit Erholung nach dem Absetzen [s141]. 2008 erschien eine prospektive Studie zu Zysten der Samenwege und Samenparametern bei 30 Männern mit ADPKD [s154]. Zwischen 2012 und 2015 kamen größere Humanstudien mit Samenanalyse hinzu: die Urämie-Studien mit 53 Patienten [s135] und mit CFTR-Messung [s134], der Vergleich von 74 Wartelistenpatienten mit 41 Kontrollen [s127], die Hormonkohorte mit Samenspendern als Kontrollen [s116] und die Stadienstudie mit 66 Männern [s113].

Seit 2020 stehen größere Befragungen und Beobachtungsstudien zur Verfügung. Die französische Befragung zur Vaterschaft [s72] und die spanische zu Mycophenolat [s62] richteten den Blick auf die Kinder. Eine prospektive Studie prüfte Valganciclovir [s78]. Zusammenfassungen speziell zur Spermienqualität nach Transplantation erschienen 2021 (Metaanalyse [s69]) und 2026 (systematische Übersicht [s03]); französischsprachige systematische Literaturübersichten zu Andrologie, Sexualität und Fertilität stammen von 2016 [s104, s105]. 2026 lieferte die Kohorte mit massenspektrometrischer Testosteronmessung ein genaueres Bild der Hormonachse, ohne Samenanalyse [s01]. Das Feld ist weiterhin klein. Der Anteil jüngerer Arbeiten an der Studienliste (84 von 219 seit 2020) bedeutet nicht, dass es entsprechend viele neue Samenstudien am Menschen gäbe. Auch die Versorgungsseite ist wenig entwickelt: Die geprüften Leitlinien von EAU, AUA/ASRM und ESHRE sagen nichts zum Thema [s25, s24, s13]. Persönliche Zugänge sind rar: Interviews mit sechs japanischen Männern, die erst nach der Geburt ihres Kindes transplantiert wurden, fordern Information über die Erholung der Fruchtbarkeit schon bei der Wahl des Nierenersatzverfahrens [s46].