Mengengerüst und Studientypen
Nach dem Designfeld in der Quellenliste gruppiert (grobe Einteilung, einzelne Studien lassen sich mehreren Kategorien zuordnen), setzen sich die 182 Quellen ungefähr so zusammen: 63 Tierversuche oder Tierexperimente, 28 Übersichtsarbeiten, Metaanalysen oder Umbrella-Reviews, 15 Fallberichte oder Fallserien, 15 Studien, die im Designfeld als randomisiert bezeichnet sind, 12 Laborstudien mit Zellen oder Spermien, 5 Pharmakovigilanzstudien, 2 Studien mit Mendelscher Randomisierung und 2 Leitlinien; die übrigen 40 sind klinische Beobachtungs-, Vorher-Nachher-, Kohorten-, Fall-Kontroll- oder einarmige Studien. 44 Quellen stammen aus der Zeit vor dem Jahr 2000, 78 aus den Jahren 2020 bis 2026. Eine große, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Fertilität als Endpunkt fehlt für jede der vier Wirkstoffgruppen. Die größte randomisierte Studie zu Glukokortikoiden hat 241 Männer [s97]; die jüngste randomisierte Studie hat 75 [s33]; die größte Beobachtungsstudie zu Isotretinoin hat 4.387 Teilnehmer, ist aber ein Preprint [s04].
Ersatzzielgrößen statt Fertilität
Die meisten Studien messen Samenparameter (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, Vitalität), nicht die Fähigkeit, ein Kind zu zeugen. Die Leitlinie AUA/ASRM weist darauf hin, dass Samenparameter meist als Ersatzzielgröße dienen und Störgrößen häufig nicht kontrolliert sind [s40]. Samenparameter schwanken von Probe zu Probe; die Abstinenzzeit allein verändert Volumen, Vitalität und Beweglichkeit erheblich, wie die Messreihe im Lupus-Fallbericht zeigt (Vitalität 84, 63 und 33 % nach 2, 4 und 7 Tagen) [s78]. Die Hodenhistologie bei trans Personen beweist keine funktionelle Fertilität [s20]. Härtere Endpunkte wie Schwangerschaft oder Geburt gibt es nur in einem Teil der Studien (Glukokortikoide bei ASA und nach Vasektomie-Rückverlagerung, Isotretinoin bei Infertilität, Ketotifen), und dort sind die Fallzahlen klein.
Kleine Fallzahlen, fehlende Vergleichsgruppen und fehlende Konfidenzintervalle
Viele Studien haben 8 bis 50 Teilnehmer: acht Männer [s47], zehn [s162], elf [s172], neun [s161], 14 [s174], 16 [s135], 19 [s89], 20 [s150, s166, s149]. Die Isotretinoin-Studien an Gesunden sind Vorher-Nachher-Studien ohne unbehandelte Kontrollgruppe [s51, s100, s150, s166]; die Behandlungsserien bei infertilen Männern sind einarmig [s89, s26]. Die Abstracts nennen häufig keine Konfidenzintervalle, in vielen Tierstudien keine Zahlenwerte und keine Gruppengrößen (zum Beispiel [s50, s13, s05, s12, s11, s28, s54]). Bei der Metaanalyse zu Isotretinoin fehlen im Abstract die Konfidenzintervalle, und sie umfasst nur sechs überwiegend einarmige Studien [s14]. Die Autoren des Umbrella-Reviews bewerteten von 249 Effektgrößen 136 (54,6 %) als „sehr niedrig" und 59 (23,7 %) als „niedrig" nach GRADE [s19].
Dosis, Dauer und Exposition
Menschliche Standarddosis und Tierdosis lassen sich nicht umrechnen. Die Tierstudien zu Glukokortikoiden verwenden meist Dosen im Bereich von 1 bis 7 mg/kg Dexamethason oder 60 mg/kg Methylprednisolon (einmalig) [s07, s13, s39, s59]; für Spironolacton wurden 100 mg/kg eingesetzt [s130, s176], für Isotretinoin 7,5 bis 40 mg/kg [s50, s164]. Bei den Humanstudien streuen die Dosierungen ebenfalls stark (Prednisolon 5 bis 80 mg, Methylprednisolon bis 96 mg) [s142, s157, s159]. Dauer und Zeitpunkt der Exposition (Vorgeburtsphase, Neugeborenenphase, Erwachsenenalter, einzelne Tage bis Monate) unterscheiden sich so, dass die Studien nicht addierbar sind. In der dänischen Studie ist die Isotretinoin-Exposition als „zu irgendeinem Zeitpunkt angewendet" definiert [s04]. In der Studie zu Antihistaminika beim Menschen sind Wirkstoff, Dosis und Dauer nicht aufgeschlüsselt [s121].
Störgrößen und Indikation
Die Grunderkrankung ist in nahezu jeder Studie eine Störgröße. Asthma ist mit niedrigerer Gesamtspermienzahl verbunden, ohne dass die Medikation getrennt wurde [s56]; Lupus, Rheuma, Psoriasis und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind selbst mit Spermienauffälligkeiten beschrieben [s19, s48, s178, s101, s77]; bei Magenbeschwerden kann die Indikation selbst eine Rolle spielen [s107]. Die Probanden sind überwiegend ausgewählt: infertile Männer [s121, s89], Männer mit Antikörpern [s142], Männer nach Vasektomie-Rückverlagerung [s33, s75]. Aussagen über Männer ohne Fertilitätsproblem sind aus diesen Gruppen nicht zulässig; eine Studie in einer Infertilitätsambulanz sagt nichts über das Risiko bei Männern ohne Fertilitätsproblem [s121]. Mehrfachmedikation (Prednison zusammen mit Calcineurin-Inhibitoren [s123], Cyclophosphamid [s78], Zytostatika [s152], Methotrexat [s83]) verhindert die Zuordnung zu einzelnen Substanzen. Weitere Einflussgrößen sind Rauchen und Alter: In [s122] war der Anteil rauchender Männer bei Paaren mit Schwangerschaft 53 %, bei Paaren ohne Schwangerschaft 80 % (p < 0,05); höheres Alter war in [s20] mit gestörter Spermatogenese verbunden (mittleres Alter 41,4 gegenüber 33,4 Jahre).
Übertragbarkeit der Tier- und Laborbefunde
63 der 182 Quellen sind Tierversuche; hinzu kommen 12 Labor- oder Zellstudien. Die Tierstudien sind zu einem großen Teil Schädigungs- oder Schutzstudien: In vielen türkischen und ägyptischen Arbeiten dient das Medikament als Auslöser eines Schadens, und eine Schutzsubstanz (Propolis, Ginseng, Glutathion, Traubenkernextrakt, Nigella sativa, Anthocyan, Vitamin B12) wird geprüft [s39, s13, s59, s38, s09, s85]; das Medikament ist dort Mittel zum Zweck, und die Gruppen sind klein (fünf bis zehn Tiere). Dexamethason wird als Stressmodell verwendet [s07]. Die Wuhan-Arbeiten zur vorgeburtlichen Dexamethason-Exposition und die Neugeborenenstudien an Mäusen betreffen Entwicklungsfenster, die für einen erwachsenen Mann keine Entsprechung haben [s54, s68, s11, s18]. Die In-vitro-Studien an Spermien arbeiten mit Konzentrationen, die nicht mit Blutspiegeln verglichen wurden [s79, s63]. Die Medium-Studien an Eber- und Ziegenspermien betreffen die Konservierung von Tierspermien [s53, s52, s34].
Meldedatenbanken
Die fünf Pharmakovigilanzstudien (FAERS, EudraVigilance) erfassen spontane Verdachtsmeldungen ohne Nenner, ohne Kontrollgruppe und mit Meldeverzerrung. Der ROR ist keine Risikoziffer; Signale können durch Meldeverhalten entstehen [s02, s08]. In [s08] sind Zeitangaben nur bei 20,4 % der Fälle vorhanden, und ein hoher Anteil der Meldungen kommt von Verbrauchern, vor allem zu Alopezie-Mitteln. Extrem hohe ROR-Werte bei Fallzahlen von 3 bis 7 sind typisch für die Methode [s27, s29]. Die Studien [s08, s27, s29] nutzen dieselbe amerikanische Datenbank und sind keine unabhängige Bestätigung. Auswertungen väterlicher Exposition haben nur einen kleinen Anteil der Meldungen (3.210 von 16.180.533) [s35].
Unabhängigkeit, Befangenheit und Veröffentlichungsverzerrung
Viele Befunde stammen von wenigen Arbeitsgruppen. Die sechs Wuhan-Arbeiten zur vorgeburtlichen Dexamethason-Exposition kommen aus einer Gruppe und nutzen dasselbe Grundmodell; eine unabhängige Replikation fehlt in den Quellen [s11, s54, s43, s28, s67, s86]. Die Antihistaminika-Daten aus Japan stammen aus einer Abteilung [s121, s125]. Die Pilotstudien zu Isotretinoin bei Infertilität und die zugehörige Übersicht stammen von derselben Gruppe [s03, s26, s89]; die Autoren der Übersicht haben die Studien selbst durchgeführt (mögliche Befangenheit; Einschätzung). Die Isotretinoin-Auswertung aus Dänemark ist ein Preprint ohne Begutachtung [s04]. Erfolgreiche Einzelfälle werden eher veröffentlicht als erfolglose (Berichtsverzerrung bei Fallberichten, zum Beispiel [s88, s125, s25]); Nullbefunde wie der Projektbericht [s81] erscheinen nur in grauer Literatur. Eine Fehlanzeige in einer Datenbank oder einer Übersicht ist daher kein Beleg für ein fehlendes Risiko.
Abstracts statt Volltexte, Sprache und Recherche
Für die meisten Quellen lag nur der Abstract vor; Volltexte wurden nur für wenige Arbeiten ausgewertet (je nach Sprachgruppe sechs bis zehn). Damit fehlen oft Gruppengrößen, Zahlen und Methodendetails. Die PubMed-Webseite war gesperrt; gesucht wurde über Europe PMC und die NCBI-E-utilities. Chinesische (CNKI, Wanfang), koreanische (KCI, KoreaMed, DBpia), russische (CyberLeninka, eLIBRARY.ru) und türkische (DergiPark) Datenbanken waren nicht oder nur eingeschränkt nutzbar, ebenso spanische, portugiesische und französische (SciELO, LILACS, Cairn, Dialnet). Eine AWMF-Leitlinie war nicht auffindbar. Der Befundbericht zum chinesischen, japanischen und koreanischen Sprachraum nennt die Lücke ausdrücklich erheblich: Chinesisch- und koreanischsprachige Originalarbeiten ohne PubMed-Eintrag sind nicht erfasst. Die meisten Arbeiten aus der Türkei, Ägypten, dem Iran, Japan, China und Südamerika erschienen auf Englisch. Von den nicht englischen Quellen wurde oft nur der von PubMed geführte englische Titel abgerufen, nicht der Originaltitel. Ob Studien existieren, die hier nicht gefunden wurden, kann diese Recherche nicht beantworten; mehrere Arbeiten, unter anderem Caminos-Torres 1977 zu Spironolacton, waren nur als Titel nachweisbar und wurden nicht aufgenommen.
Unstimmigkeiten und Qualitätsmängel in einzelnen Arbeiten
Zu den Mängeln einzelner Arbeiten zählen die Unstimmigkeit der Fallzahl in [s51], der widersprüchliche p-Wert und die fehlende Beschreibung der Zuteilung in [s142], abweichende Prozentangaben in [s122], die nicht sauber lesbare Tabelle in [s38] und uneinheitlich angegebene Geschwindigkeitseinheiten in [s123]. In [s59] fehlt im Abstract die Richtung der Änderung der Spermienkonzentration. Bei den Vorher-Nachher-Studien fehlt eine Placebokontrolle; verblindet war nur die Auswertung des Spermiogramms in [s51].
Was die Evidenz insgesamt trägt
Die Evidenz trägt für jede der vier Wirkstoffgruppen nur eine Aussage über Studienlage und Mechanismus, nicht über Häufigkeit oder Risiko im Einzelfall. Sie trägt: (1) dass bei gesunden Männern unter üblicher Isotretinoin-Dosis in kleinen unkontrollierten Studien keine Verschlechterung der Spermienzahl gefunden wurde und der Anteil normal geformter Spermien in zwei Studien niedriger war [s51, s166]; (2) dass Glukokortikoide bei Antikörpern gegen Spermien in randomisierten Studien uneinheitlich wirkten und in der jüngsten randomisierten Studie bei höherer Dosis mit niedrigerer Schwangerschaftsrate einhergingen [s33]; (3) dass es für moderne H1-Blocker nur zwei berichtete Fälle und eine nicht randomisierte Studie am Menschen gibt [s125, s121]; (4) dass Spironolacton direkt am Mann nicht untersucht ist. Sie trägt nicht: eine Aussage über die Häufigkeit eines Schadens, eine Aussage über den Einzelfall oder eine Therapieentscheidung.