Glukokortikoide bis Erkrankungen als Störgröße: Asthma und Autoimmunerkrankungen

Glukokortikoide

Glukokortikoide als Begleitumstand: Erkrankung, Transplantation, körpereigenes Cortisol

Cao 2006 [s123], China (Hefei), Querschnittsvergleich bei Nierentransplantierten. PubMed-Titel (englische Übersetzung; der chinesische Originaltitel wurde nicht abgerufen): Effects of different immunodepressants on the sperm parameters of kidney transplant recipients (deutsch: Wirkungen verschiedener Immunsuppressiva auf die Spermienparameter von Nierentransplantierten); chinesischsprachig erschienen in Zhonghua Nan Ke Xue 2006. Alle Angaben stammen aus dem englischen Abstract; der chinesische Volltext war nicht abrufbar. Population: 15 gesunde fertile Männer (Kontrollen) und 37 Nierentransplantierte. 20 Patienten erhielten Tacrolimus (FK506) mit Mycophenolat-Mofetil und Prednison, 17 Ciclosporin A mit Azathioprin und Prednison. Methodik: sterile Gewinnung des Ejakulats, computergestützte Spermienanalyse (CASA) von Vitalität, Beweglichkeitsparametern (progressive Beweglichkeit, geradlinige Geschwindigkeit VSL, Kurvengeschwindigkeit VCL, Durchschnittsbahngeschwindigkeit VAP) und Morphologie. Ergebnisse (Mittelwert ± Standardabweichung; Tacrolimus-Gruppe, Ciclosporin-Gruppe, Kontrollen):

Die Einheiten der Geschwindigkeitswerte sind im Abstract uneinheitlich angegeben (teils mit Prozentzeichen) und werden hier nicht umgedeutet. Die Autoren schließen, Tacrolimus mit Mycophenolat könne helfen, Beweglichkeit und Morphologie der Spermien bei Transplantierten wiederherzustellen. Bedeutung für die Fragestellung: Alle 37 Patienten erhielten Prednison; verglichen wurden Calcineurin-Inhibitor-Schemata, nicht Glukokortikoide. Die Studie kann daher weder einen Prednison-Effekt belegen noch ausschließen. Die Kontrollgruppe war gesund, es gab keinen Vergleich mit Nierenkranken ohne Prednison. Stärken: objektive CASA-Messung, drei Vergleichsgruppen. Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt, keine Dosisangaben zu Prednison, Zuteilungsmodus zu den Schemata nicht angegeben, keine Adjustierung im Abstract, Grunderkrankung und Dialysezeit nicht berücksichtigt (zumindest nicht im Abstract), keine absoluten Kontrollwerte für Beweglichkeit und Morphologie im Abstract.

Grunnet 1977 [s178], Dänemark, Vergleichsstudie bei Psoriasis. Originaltitel: Studies of human semen in topical corticosteroid-treated and in methotrexate-treated psoriatics, Dermatologica 1977. Population: Ejakulate von zehn Männern mit schwerer Psoriasis unter lokalen Kortikosteroiden und von zehn ähnlichen Patienten, die 1 bis 9 Jahre Methotrexat erhalten hatten. Ergebnis: Ein ungünstiger Effekt auf die Samenqualität unter Methotrexat ließ sich nicht zeigen; die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04); es wurden keine spezifischen Spermienanomalien gefunden. Auffällig viele Ejakulate beider Gruppen hatten eine verminderte Samenqualität, was die Autoren auf Psoriasisherde im Genitaltrakt zurückführen. Einordnung: Die Studie war auf Methotrexat ausgerichtet; die Gruppe unter lokalen Kortikosteroiden diente als Vergleich. Zur Frage, ob ein lokal angewendetes Kortikosteroid die Samenqualität beeinflusst, trägt sie nichts bei, weil eine unbehandelte Vergleichsgruppe fehlt; gezeigt wird nur, dass die Samenqualität bei schwerer Psoriasis unabhängig vom Arzneimittel häufig vermindert war. Fallzahl 10 je Gruppe, kein Konfidenzintervall.

Kukhtevich 1991 [s152], Sowjetunion/Russland, Vergleichsstudie bei Patienten unter Immunsuppressiva. Originaltitel (russisch, in der Umschrift von PubMed): Patospermiia u bol'nykh glomerulonefritom i revmatoidnym artritom, lechivshikhsia immunodepressantami: vozmozhnosti korrektsii tsinkom i parlodelom (deutsch: Pathospermie bei Patienten mit Glomerulonephritis und rheumatoider Arthritis unter Immunsuppressiva: Möglichkeiten der Korrektur mit Zink und Parlodel; englischer PubMed-Titel: Pathospermia in patients with glomerulonephritis and rheumatoid arthritis treated by immunodepressants: the possibilities of its correction with zinc and parlodel); erschienen in Terapevticheskii arkhiv 1991. Population: zwei Gruppen von Patienten im Alter von 16,5 bis 31 Jahren mit Pathospermie unter Immunsuppressiva wegen Glomerulonephritis (Gruppe I) oder rheumatoider Arthritis (Gruppe II). Fünf von sechs Patienten der Gruppe I und alle der Gruppe II hatten Azoospermie. Behandlung: Zink (30 bis 90 mg elementares Zink täglich) und Parlodel (2,5 mg/Tag) über 2 bis 23 Monate. Ergebnis: Die Spermatogenese besserte oder normalisierte sich bei je 2 Patienten der Gruppen I und II. Von 8 Patienten, die nicht ansprachen, erhielten 7 Glukokortikoide und Zytostatika; unter den vier Ansprechern waren es nur 2, die Zytostatika bekamen. Die Autoren diskutieren die gonadotoxische Dosis der Zytostatika. Einordnung: Die Studie trennt nicht zwischen Glukokortikoid- und Zytostatikawirkung und ist nur ein schwacher Hinweis; die Fallzahl ist sehr klein (8 nicht ansprechende, 4 ansprechende Patienten), die Gruppengröße der Gruppe II ist im Abstract nicht angegeben, Zahlenwerte der Samenparameter fehlen. Das Muster, dass Nichtansprecher häufiger Glukokortikoide plus Zytostatika erhielten, lässt sich aus dem Abstract nicht als Wirkung der Glukokortikoide interpretieren (Einschätzung der Verfasser).

Mazo 1989 [s155], Sowjetunion/Russland, klinisch-physiologische Querschnittsstudie bei Varikozele. Originaltitel (russisch, in der Umschrift von PubMed): Rol' narusheniĭ mineralogliukokortikoidnoĭ funktsii nadpochechnikov v razvitii besplodiia u bol'nykh s levostoronnim varikotsele (deutsch: Die Rolle von Störungen der Mineralokortikoid-Funktion der Nebennieren bei der Entstehung der Infertilität bei Patienten mit linksseitiger Varikozele; englischer PubMed-Titel: The role of disorders of mineralocorticoid function of the adrenal glands in the development of infertility in patients with left-side varicocele); erschienen in Urologiia i nefrologiia 1989. Es geht um körpereigenes Cortisol, nicht um Kortison als Arzneimittel. Population: 55 Patienten mit linksseitiger Varikozele. Methodik: Phlebographie, Druckmessung, Orchidometrie, Ejakulatuntersuchung, Bestimmung von Mineralo- und Glukokortikoiden im Blut vor und nach ACTH-Gabe, Messungen in Venen und Renin. Ergebnis: eine Tendenz zur Hypersynthese von Aldosteron und Cortisol; eine Korrelation zwischen dem Cortisolspiegel im peripheren Blut und dem Anteil von Spermien mit abnormer Kopfstruktur; die Autoren folgern einen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Nebennierenfunktionsstörung und Infertilität bei Varikozele. Korrelationskoeffizienten und p-Werte stehen im Abstract nicht; eine Kausalität lässt sich aus einer Korrelation nicht ableiten (Einschätzung der Verfasser).

Nordkap 2017 [s95], Dänemark (Kopenhagen), Kohorte (Querschnitt) mit Gewebeuntersuchung. Originaltitel: Possible involvement of the glucocorticoid receptor (NR3C1) and selected NR3C1 gene variants in regulation of human testicular function, Andrology 2017. Fragestellung: Kann Cortisol direkt über Rezeptoren im Hoden wirken, und können Varianten des Glukokortikoidrezeptor-Gens (NR3C1) den Effekt verändern? Methodik: Immunhistochemie des Glukokortikoidrezeptors in menschlichem Hodengewebe (Erwachsene und fetal, n = 20) und Auswertung öffentlicher Datensätze; parallel Samenanalyse und Hormonprofil bei 893 Männern aus der Allgemeinbevölkerung mit drei Genvarianten (BclI, 9β, Tth111I). Ergebnisse: Im Hoden Erwachsener wurde der Rezeptor in peritubulären Zellen, einem Teil der Leydig-Zellen, Sertoli-Zellen (schwach) und Spermatogonien nachgewiesen, nicht in Spermatiden; im fetalen Hoden war die Reaktion in Sertoli-Zellen deutlich stärker. Die Variante BclI war mit der Samenqualität „überdominant“ verbunden: Heterozygote hatten bessere Samenparameter als beide Homozygoten-Konstellationen, am stärksten bei der Motilität; dies wurde von höherem Inhibin B und Inhibin-B/FSH-Quotienten sowie niedrigerem FSH gestützt. 9β und Tth111I waren nicht mit Samenparametern verbunden. Die Autoren bezeichnen die Studie als Entdeckungsstudie zur Hypothesenbildung und stellen fest, dass die klinische Bedeutung der Befunde begrenzt sei. Einordnung: Die Studie zeigt, dass der Hoden Glukokortikoid-Rezeptoren trägt, und erklärt, warum eine direkte Wirkung biologisch möglich ist; sie misst keine Arzneimittelexposition. Effektgrößen und Konfidenzintervalle stehen nicht im Abstract; bei mehreren geprüften Varianten ist ein Zufallsbefund nicht auszuschließen (Einschätzung der Verfasser).

Nordkap 2022 [s69], Dänemark (Kopenhagen), Querschnittsstudie mit Haarcortisol. Originaltitel: Hair cortisol, glucocorticoid gene receptor polymorphisms, stress, and testicular function, Psychoneuroendocrinology 2022. Population: 696 Männer aus der Allgemeinbevölkerung. Methodik: Cortisol in Kopfhaaren (HCC) als möglicher objektiver Marker psychischer Belastung, Serumhormone, Samenparameter und drei NR3C1-Polymorphismen (BclI rs41423247, Tth111I rs10052957, 9β rs6198). Ergebnis: Das Haarcortisol war nicht mit der Hodenfunktion verbunden, und die Adjustierung für die Polymorphismen änderte nichts. HCC nahm mit der Zahl der Tth111I-Nebenallele (T) signifikant zu und mit der Zahl der 9β-Nebenallele (G) signifikant ab. Die Autoren vermuten, dass negative Fortpflanzungswirkungen von Stress nicht direkt über Cortisol vermittelt sein könnten, da auch kein Zusammenhang zwischen HCC und selbstberichtetem Stress gefunden wurde. Stärken: objektiver Marker, große Stichprobe, standardisierte Untersuchung. Schwächen: Querschnitt; körpereigenes Cortisol ist nicht mit einer Arzneimitteldosis gleichzusetzen; Effektgrößen und Konfidenzintervalle stehen nicht im Abstract. Einordnung: Zusammen mit [s95] bildet diese Arbeit die einzige humane epidemiologische Prüfung der Hypothese, dass Cortisol selbst die Hodenfunktion verändert; sie stützt sie in ihrer einfachsten Form nicht, schließt aber Wirkungen therapeutisch hoher Dosen nicht aus.

Wang 2024 [s46], China (Shanghai), retrospektive Ultraschallstudie bei kongenitaler Nebennierenhyperplasie. Originaltitel: Infertility risk assessment with ultrasound in congenital adrenal hyperplasia male patients, Sci Rep 2024. Hintergrund laut Abstract: Der Nebennierenrest-Tumor des Hodens (TART) ist bei dieser Erkrankung eine häufige Komplikation mit gonadaler Dysfunktion und Infertilität; frühe hormonelle Intervention wirke vorbeugend, „ein Übermaß an Glukokortikoid“ berge aber Risiken. Methodik: Graustufen- und Power-Doppler-Ultraschall der Hodenläsionen (Ausdehnung, Echogenität, Durchblutung), Bildung eines Läsions-Scores und Korrelation mit Spermiogrammen. Population: 49 Spermiogramme von 35 Patienten. Ergebnisse: Der Score korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (rs = −0,83; P < 0,001) und der progressiven Beweglichkeit (rs = −0,56; P < 0,001). Die Flächen unter der ROC-Kurve betrugen 0,94 für Oligospermie und 0,72 für Asthenozoospermie. Ein Grenzwert von 6 ergab für Oligospermie eine Sensitivität von 75,00 % bei einer Spezifität von 93,94 %, für Asthenozoospermie 53,85 % und 100,00 %. Bedeutung für die Fragestellung: Der Abstract nennt keine Glukokortikoid-Dosis; die Studie sagt nichts über Glukokortikoide bei Gesunden, zeigt aber, dass bei dieser Erkrankung die Spermienqualität eng mit dem Hodenbefund zusammenhängt. Schwächen: retrospektiv, eine Klinik, 49 Proben stammen von nur 35 Patienten (Mehrfachproben je Patient, mögliche Abhängigkeit der Messungen, im Abstract nicht berücksichtigt), keine Konfidenzintervalle der Korrelationen.

Glukokortikoide als Behandlung bei Infertilität

Machen 2020 [s75], USA (Milwaukee), retrospektive Kohorte (Aktenauswertung). Originaltitel: Prednisone after vasectomy reversal may improve semen parameters: one institution's experience, Can J Urol 2020. Population: Männer, bei denen von 1. Januar 2008 bis 30. September 2018 wegen vermuteter Anastomosenobstruktion nach Vasektomie-Rückverlagerung Prednison eingesetzt wurde (Beurteilung nach unzureichenden oder sinkenden Samenparametern und Untersuchungsbefund); 89 Patienten. Exposition: ein Kurs bestand aus zwei Wochen 20 mg oral täglich, danach zwei Wochen 10 mg. Ergebnisse: Die Gesamtzahl motiler Spermien stieg in der Gesamtgruppe um 10,5 Mio. (p < 0,0002); nach beidseitiger Vasovasostomie um 13,4 Mio. (p < 0,0012), nach Vasovasostomie mit Vasoepididymostomie um 6,2 Mio. (p < 0,014). Patienten mit durchgängiger Anastomose zum Zeitpunkt der Behandlung zeigten häufiger eine Besserung (76,9 % gegen 33,3 %, p < 0,003). Die Autoren halten Prednison für sicher und möglicherweise wirksam, weitere Studien seien nötig. Stärken: für diese Fragestellung vergleichsweise große Kohorte, definierter Kurs. Schwächen: keine Kontrollgruppe, Auswahl der Patienten nach Verlauf (sinkende Parameter), daher Regression zur Mitte erwartbar; Konfidenzintervalle und Ausgangswerte stehen nicht im Abstract; ein Anstieg motiler Spermien nach einer Operation kann auch ohne Medikament eintreten, weil sich Anastomosen im Verlauf von selbst öffnen können (Einschätzung der Verfasser).

White 2024 [s47], USA (Miami), retrospektive Fallserie. Originaltitel: Low-dose prednisone is an effective rescue for deteriorating semen parameters following vasovasostomy, Int Braz J Urol 2024. Population: Männer der Universität Miami mit Kode für beidseitige Vasovasostomie von Januar 2016 bis April 2023 und einem Rückgang der Samenparameter um mindestens 50 % (Konzentration, Motilität, Gesamtzahl motiler Spermien), die sechs Wochen niedrig dosiertes Prednison erhielten (5 mg laut Volltext); Mann-Whitney-Test. Ergebnis: 8 Patienten; bei allen stieg die Gesamtzahl motiler Spermien (TMSC) mit einer medianen Verbesserung von 6 Mio. und einer medianen relativen Verbesserung von 433 % (241 bis 800 laut Volltext); Konzentration und Motilität verbesserten sich (nach dem Volltext Konzentration von 0,65 auf 6 Mio./ml, Motilität von 11 auf 33 %); keine Nebenwirkungen während der Behandlung. Die TMSC-Mediane vor und nach Prednison werden im Volltext mit 0,15 (Klammerangabe 0 bis 1,3) und 6 (1,1 bis 10,5) Mio. angegeben; die Art des Streuungsmaßes ist nicht benannt. Stärken: definierter Kurs, Nebenwirkungen erfasst. Schwächen: nur 8 Männer, keine Kontrollgruppe, Auswahl nach Verschlechterung (Regression zur Mitte), keine Konfidenzintervalle. Der Titel „effektive Rettung“ geht über das hinaus, was acht unkontrollierte Fälle belegen können (Einschätzung der Verfasser).

Gegenüberstellung mit der randomisierten Studie. Zum selben Anwendungsgebiet liegt mit Trost 2025 [s33] eine randomisierte Studie vor (hier nicht besprochen; siehe Querverweis). Sie fand nach Vasektomie-Rückverlagerung bei 75 Männern nach 12 Monaten Schwangerschaftsraten von 65 % (Kontrolle ohne Prednison, n = 25), 67 % (niedrig dosiert, n = 23), 17 % (hoch dosiert mit 20 mg, n = 14) und 38 % (nach Bedarf, n = 11) und keine Unterschiede der Spermienkonzentration. Die beiden Beobachtungsstudien [s75], [s47] berichten Zahlenanstiege, die randomisierte Studie weder einen Zahlenvorteil noch, bei niedriger Dosis, einen Schwangerschaftsvorteil. Der Kontrast zeigt, wie anfällig unkontrollierte Vorher-Nachher-Vergleiche für Verzerrungen sind (Einschätzung der Verfasser).

Zagarskikh 2016 [s103], Russland (Irkutsk, Sankt Petersburg), klinische Studie. PubMed-Titel (englische Übersetzung; der russische Originaltitel wurde nicht abgerufen): The application of glucocorticoid hormones for correction of spermatogenesis in males with endocrine-dependent forms of infertility (deutsch: Die Anwendung von Glukokortikoidhormonen zur Korrektur der Spermatogenese bei Männern mit endokrin bedingten Formen der Unfruchtbarkeit); russischsprachig erschienen in Klin Lab Diagn 2016. Population: zwei Altersgruppen, 45 Männer von 21 bis 35 Jahren und 30 Männer von 36 bis 45 Jahren, mit andrologischer Untersuchung, Ultraschall von Hodensack und Prostata, Ejakulatanalyse und Hormonanalyse. Behandlung: Dexamethason in Dosen von 0,25 bis 1,5 mg/Tag, abhängig vom Ausmaß der hormonellen Veränderungen. Ergebnis laut Abstract: Bei Männern mit Nebennieren-Hyperandrogenismus normalisierte die Glukokortikoid-Gabe die Spermiogramm-Indizes und die Nebennierenhormone, mit höherer Konzentration aktiver Spermien, längerer Vitalität und größerer Aktivität der Spermatogenese, ohne Nebenwirkungen und ohne nennenswerte Gegenanzeigen. Schwächen: keine Kontrollgruppe erkennbar, keine Zahlenwerte, Mittelwerte oder p-Werte im Abstract, Population mit spezieller Ursache (Nebennieren-Hyperandrogenismus), die Aussage „keine Nebenwirkungen“ ist ohne Messmethode und Nachbeobachtungsdauer wenig belastbar. Die Ergebnisse gelten für eine endokrine Spezialindikation.

Ulcova-Gallová 2000 [s138], Tschechien (Pilsen), klinische Beobachtungsstudie bei immunologischer Infertilität. Originaltitel: Effect of corticosteroids on sperm antibody concentration in different biological fluids and on pregnancy outcome in immunologic infertility, Zentralbl Gynakol 2000. Population: in 14 Jahren wurden 696 infertile Paare (Frauen 23 bis 42 Jahre, Männer 26 bis 52 Jahre) mit zuvor ungeklärter Infertilität auf spermagglutinierende Antikörper getestet (Tray-Agglutinationstest, direkte und indirekte Mixed-Antiglobulin-Reaktion). Behandlung: orale absteigende Dosen von Prednison oder Dexamethason über drei Monate bei Antikörpern in Serum oder Seminalplasma, bei einem Patienten Plasmapherese, bei Antikörpern im Zervikalschleim Hydrocortison lokal an der Ektozervix. Ergebnisse: Serum-IgG-Agglutinine verschwanden bei 3 von 11 Männern und 4 von 15 Frauen vollständig; Serum-IgM-Antikörper blieben bestehen. Im Seminalplasma wurden IgG-Agglutinine bei 57,8 % und IgA bei 38,9 % der Patienten stark beeinflusst. Bei lokaler Hydrocortison-Anwendung sanken IgG- und IgA-Agglutinine im Zervikalschleim in 61,3 % (IgG 50,7 %, IgA 65,9 %); IgM-Spiegel wurden nicht beeinflusst. Die Autoren halten die Therapie für „vielversprechend“ und kombinieren sie häufig mit In-vitro-Fertilisation. Schwangerschaftszahlen enthält der Abstract nicht, obwohl der Titel „Schwangerschaftsergebnis“ nennt. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Schwangerschaftsraten im Abstract, Behandlungsgruppen und ihre Größen nicht aufgeschlüsselt, die Auswertungseinheit (Männer, Frauen, Proben) wechselt.

Aliyeva 2007 [s122], Türkei (Izmir), retrospektive Analyse. Originaltitel: Yüksek mikst antiglobulin reaksiyon değerinin infertil erkek hastaların tedavisinde kullanılan yardımcı üreme yöntemlerinin başarısı üzerine etkisi (Der Einfluss eines hohen MAR-Wertes auf den Erfolg der assistierten Reproduktion bei infertilen Männern), Turk J Urol 2007. Population: 69 infertile Männer mit hohem MAR-Wert (Mixed Antiglobulin Reaction, über 15 %; mittlerer MAR-Wert 84 ± 0,2 %), behandelt im Kinderwunschzentrum der Ege-Universität 1995 bis 2005 laut türkischem Abstract, 1997 bis 2005 laut englischem Abstract (die beiden Abstracts nennen unterschiedliche Zeiträume); mittleres Alter 35,5 ± 3,9 Jahre. Insgesamt 87 Behandlungen der assistierten Reproduktion (65 intrauterine Inseminationen, 18 ICSI, 4 IVF). 21 Männer (30,4 %) hatten vor der Behandlung drei Monate lang Kortikosteroide erhalten. Schwangerschaften bei 15 Paaren: 5 nach IUI (6,1 %), 9 nach ICSI (50 %), 1 nach IVF (25 %). Von den 15 erfolgreichen Behandlungen hatten nur 6 vorher Kortikosteroide erhalten (42,86 % laut englischem, 40 % laut türkischem Abstract; entsprechend 28,5 % der Kortikosteroid-Gruppe). Der Anteil rauchender Männer war bei Paaren mit Schwangerschaft 53 % (türkischer Text 53,3 %), bei Paaren ohne Schwangerschaft 80 % (p < 0,05). Die Kortikosteroid-Vorbehandlung beeinflusste das Ergebnis der assistierten Reproduktion nicht (p > 0,05). Die Autoren schließen, auch bei hohem MAR-Wert seien Schwangerschaftsraten bis zu 22 % erreichbar; eine Kortikosteroid-Vorbehandlung zeigte keinen günstigen Einfluss, und sie schlagen direkte ICSI vor (Einschätzung der Autoren). Stärken: klinischer Endpunkt, Auswertung des Rauchens. Schwächen: retrospektiv, nicht randomisiert, keine Angaben zu Dosis und Präparat, kleine Gruppen, Verzerrung durch Indikation möglich (wer Kortikosteroide bekam, wurde nicht zufällig bestimmt), im Abstract keine Spermienparameter. Die Studie sagt nichts über Kortison bei Männern ohne hohe Antikörperwerte; die Abstracts weisen kleine Unstimmigkeiten bei Prozentangaben auf. Die Ergebnisse der beiden Behandlungsarten sind nicht direkt vergleichbar, weil ICSI und IUI an unterschiedlich ausgewählten Paaren eingesetzt wurden (Einschätzung der Verfasser).

Nicht randomisierte Behandlungsstudien bei Antispermien-Antikörpern (1981 bis 1996). Diese acht Studien stammen aus der Zeit vor der heutigen Routine der ICSI. Sie sind klein, nicht randomisiert, teils ohne, teils mit unbehandelter Vergleichsgruppe, und verwenden unterschiedliche Antikörper-Nachweise, Dosierungen und Endpunkte. Länder sind nur dort genannt, wo die Abstracts sie erkennen lassen (Omu: Kuwait; Sharma: Großbritannien; Curtis: Großbritannien).

Einordnung der Antikörper-Studien. Die unkontrollierten Serien berichten Schwangerschaftsraten von 31 bis 33 % pro Behandlungsserie [s175], [s159] und 30,2 % kumulativ [s145], was die Autoren mit der erwarteten Rate ohne Behandlung vergleichen. Von den Studien mit Vergleichsgruppe fanden Alexander [s167] und Omu [s142] mehr Schwangerschaften unter Kortikosteroid, Curtis [s147] keinen Unterschied (17 % gegen 18 %). Der Vergleich mit einer „erwarteten Rate“ statt mit einer gleichzeitig beobachteten Kontrollgruppe ist anfällig für Verzerrungen; die Übersichten urteilen entsprechend uneinheitlich [s73], [s132], [s139], [s148] (siehe Abschnitt Metaanalysen und Übersichten). Die Nebenwirkungen unter hochdosierten Schemata (Methylprednisolon 96 mg/Tag) sind in diesen Studien häufig (26 % mild und 6 % vorübergehend schwer bei [s175]; 63 % bei [s171]). Mit einer Beobachtung von „besser“ lässt sich keine Aussage zur Sicherheit für gesunde Männer treffen: Alle Studien betreffen Männer mit einer bestehenden Störung.

Antihistaminika

Für die allergiebezogenen H1-Antihistaminika (Cetirizin, Loratadin, Fexofenadin und andere) liegt im Material nur eine einzige Beobachtungsstudie mit Vergleichsgruppe vor, die zudem nicht auf diese Substanzen zugeschnitten ist [s121]. Die übrigen Beobachtungsstudien betreffen Substanzen mit mastzellstabilisierender Wirkung, die als Behandlung bei Infertilität geprüft wurden, und H2-Blocker (Magensäurehemmer).

H1-Antihistaminika

Hayashi, Miyata, Yamada 2008 [s121], Japan (Saitama), retrospektive klinische Studie mit Interventions- und Kontrollgruppe. Originaltitel: The impact of commonly prescribed drugs on male fertility, Hum Fertil 2008. Fragestellung: Wie wirken häufig verordnete Arzneimittel auf die männliche Fertilität, wenn Patienten mit eingeschränkter Samenqualität die Medikation absetzen oder wechseln? Population: Von 1.768 infertilen Männern nahmen 201 Medikamente bei beeinträchtigter Samenqualität, ohne Samenwegsverschluss, ohne spermatogenetische Störung und ohne hypogonadotropen Hypogonadismus. Von diesen 201 hatten 165 keine Hodenerkrankung in der Vorgeschichte und keine Auffälligkeit in den Untersuchungen. Unter den 165 waren H1-Rezeptor-Antagonisten das am häufigsten eingenommene Medikament, gefolgt von Antiepileptika und Antibiotika. Gruppen: Interventionsgruppe (73 Patienten), die das Arzneimittel absetzen oder wechseln konnte, und Kontrollgruppe (92 Patienten), bei der dies nicht möglich war. Ergebnisse: Verbesserungsrate der Samenqualität 93 % gegen 12 %, Konzeptionsrate 85 % gegen 10 %. Nach dem Wechsel der Therapie betrug die Zeit bis zur Konzeption 7,3 Monate; sie war bei Asthenozoospermie signifikant kürzer als bei Oligozoospermie (p-Wert im Abstract nicht genannt). Die Autoren sehen die potenzielle Fertilitätsgefahr häufig verordneter Arzneimittel und ihre Umkehrbarkeit bestätigt und meinen, arzneimittelbedingte Asthenozoospermie heile schneller als Oligozoospermie.

Stärken: für eine Fertilitätsklinik große Ausgangsgesamtheit (1.768), klare Ausschlusskriterien (Obstruktion, Hypogonadismus, Hodenerkrankungen), Vergleichsgruppe, harter Endpunkt Konzeption, Hinweis auf Rückbildung nach Absetzen. Schwächen: Die Gruppenzuteilung folgte der Möglichkeit, das Medikament abzusetzen, nicht dem Zufall; wer absetzen konnte, unterscheidet sich vermutlich systematisch von denen, die es nicht konnten (Schwere der Grunderkrankung, Therapietreue, Motivation; Einschätzung der Verfasser). Der Abstract nennt weder, welche Antihistaminika und wie viele Patienten welche Wirkstoffe nahmen, noch wie sich die Gruppen in Alter, Dauer der Subfertilität oder Partnerfaktoren unterschieden, noch Konfidenzintervalle, noch eine Adjustierung. Eine Besserungsrate von 93 % gegen 12 % ist so groß, dass Selektionseffekte nicht auszuschließen sind. Weil nur Männer einer Infertilitätsambulanz eingeschlossen sind, sagt die Studie nichts über das Risiko bei Männern ohne Fertilitätsproblem. Einordnung: Der Befund besagt, dass H1-Rezeptor-Antagonisten in dieser Untergruppe die häufigste Medikation waren, nicht, wie oft sie Ursache der Samenstörung waren, und er sagt nichts über Cetirizin, Loratadin oder andere einzelne Wirkstoffe. Aus derselben Abteilung stammt der Fallbericht [s125] mit zwei Männern unter Fexofenadin beziehungsweise Cetirizin und einer Spermienbeweglichkeit unter 10 %, bei denen sich die Funktionsstörung nach Absetzen vollständig zurückbildete (hier nicht ausführlich besprochen; siehe Querverweis).

Mastzellblocker als Therapieversuch bei infertilen Männern (einarmige Studien)

In diesen Studien wurden Substanzen mit mastzellstabilisierender Wirkung (Ketotifen, Ebastin, Fexofenadin) als Behandlung geprüft, also in der Gegenrichtung zur Frage nach Schäden. Randomisierte Studien dazu ([s113], [s117]) sind hier nicht besprochen.

Schill, Schneider, Ring 1986 [s160], klinische Studie (Land im Abstract nicht angegeben). Originaltitel: The use of ketotifen, a mast cell blocker, for treatment of oligo- and asthenozoospermia, Andrologia 1986. Behandlung idiopathischer Oligo- und Asthenozoospermie mit Ketotifen führte laut Abstract zu einer „sehr mäßigen, aber statistisch signifikanten“ Verbesserung von Spermienzahl und -motilität; die Schwangerschaftsrate lag im Bereich spontaner Konzeptionen. Fallzahl, Dosis, Dauer und Zahlenwerte stehen nicht im Abstract. Die Autoren sehen weitere Forschung zur Beziehung zwischen Mastzellvermehrung und Störung der Blut-Hoden-Schranke als erforderlich an.

Matsuki 2000 [s137], Japan (Yamagata), einarmige Studie. Originaltitel: The use of ebastine, a mast cell blocker, for treatment of oligozoospermia, Arch Androl 2000. 15 Männer mit idiopathischer Oligozoospermie erhielten 3 Monate lang 10 mg Ebastin pro Tag. Bei 9 (66,7 %) zeigte sich eine eindeutige Besserung der Samenqualität; die Frauen von 3 Patienten (20 %) wurden innerhalb von 6 Monaten schwanger. Die Autoren sehen eine signifikante Besserung. Schwächen: 15 Männer, keine Kontrollgruppe, Kriterium der „eindeutigen Besserung“ und Zahlenwerte stehen nicht im Abstract; bei idiopathischer Oligozoospermie sind spontane Schwankungen und Schwangerschaften ohne Behandlung häufig (Einschätzung der Verfasser).

Cayan, Apa, Akbay 2002 [s135], Türkei (Mersin), einarmige klinische Studie. Originaltitel: Effect of fexofenadine, a mast cell blocker, in infertile men with significantly increased testicular mast cells, Asian J Androl 2002. Population: 16 türkische Männer mit idiopathischer Azoospermie oder Oligozoospermie, bei denen eine Hodenbiopsie mit Tryptase-Färbung der Mastzellen erfolgte; Einteilung nach Mastzellindex (Mastzellen pro Samenkanälchen): 9 Männer mit Index von mindestens 1, 7 darunter. Exposition: Fexofenadin 180 mg/Tag oral über 4 bis 9 Monate. Ergebnis: kein statistisch signifikanter Unterschied der Gesamtzahl motiler Spermien (TMC) zwischen vorher und nachher in beiden Gruppen (p ≥ 0,05); niemand sprach deutlich an, und es gab keine Spontanschwangerschaft. Die Autoren sehen keinen Nutzen von Fexofenadin bei diesen Männern. Stärken: Gewebediagnostik, gruppenweise Auswertung nach Mastzellindex. Schwächen: kleine Gruppen (9 und 7), keine Kontrollgruppe, Schlussfolgerung nur für Männer mit stark vermehrten Hoden-Mastzellen; Zahlenwerte der Gesamtzahl motiler Spermien vor und nach der Behandlung nennt der Abstract nicht, und ob es Verschlechterungen im Einzelfall gab, ist daraus nicht zu erkennen.

Oliva und Multigner 2006 [s126], Argentinien (Rosario), offene unkontrollierte Studie. Originaltitel: Ketotifen improves sperm motility and sperm morphology in male patients with leukocytospermia and unexplained infertility, Fertil Steril 2006. Population: 55 Männer mit Leukozytospermie und ungeklärter Infertilität. Exposition: Ketotifen (ein „antihistaminartiges Medikament mit mastzellstabilisierender Wirkung“) täglich über 12 Wochen. Ergebnisse: Nach 4 Wochen war die Leukozytenzahl stark vermindert, begleitet von signifikant besserer Spermienmotilität; nach 8 Wochen waren die normal geformten Spermien signifikant vermehrt; die Änderungen hielten mindestens 4 Wochen nach Therapieende an. Schwächen: offen, unkontrolliert, keine Zahlenwerte im Abstract; ein Rückgang der Leukozytenzahl ohne Kontrolle kann auch spontan eintreten (Einschätzung der Verfasser).

Einordnung. Drei einarmige Studien berichten Besserungen [s160], [s137], [s126], die einzige Fexofenadin-Studie keine [s135]. Das sind Behandlungsstudien an Männern mit bestehender Störung; sie sagen nichts darüber, ob gesunde Männer unter Antihistaminika Spermienschäden entwickeln. Die Ergebnisse der drei positiven Studien widersprechen dem Fexofenadin-Befund nicht unbedingt, weil Substanzen, Zielgruppen und Endpunkte verschieden sind (Einschätzung der Verfasser).

H2-Blocker (Magensäurehemmer)

Wang 1982 [s172], Studie an Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwür (Land im Abstract nicht angegeben). Originaltitel: Effect of cimetidine on gonadal function in man, Br J Clin Pharmacol 1982. Population: 11 Männer mit chronischem Zwölffingerdarmgeschwür. Exposition: Cimetidin 1.000 mg/Tag über 3 Monate, danach 400 mg zur Nacht über weitere 3 Monate. Ergebnisse: Das Testosteron war unter Therapie gegenüber den Zeiträumen davor und danach erhöht; das LH blieb unverändert, das FSH stieg; bei 5 von 11 Patienten stieg das Prolaktin. Die mittlere Spermienzahl war unter Cimetidin niedriger als nach dem Absetzen; Motilität und Morphologie blieben unbeeinflusst. Stärken: Messung vor, unter und nach Absetzen am selben Mann. Schwächen: 11 Patienten, kein Placeboarm, Magengeschwür als mögliche Störgröße, keine Zahlenwerte und keine Konfidenzintervalle im Abstract. Der Befund eines höheren Testosterons bei niedrigerer Spermienzahl passt zu einer Blockade am Androgenrezeptor mit kompensatorischem Hormonanstieg, wie sie [s93] beschreibt (Einschätzung der Verfasser).

Bianchi Porro 1985 [s161], klinische Beobachtungsstudie (Land im Abstract nicht angegeben). Originaltitel: Long-term treatment with cimetidine does not essentially affect the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in man, Hepatogastroenterology 1985. Population: 9 Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwür, die 400 mg Cimetidin zur Nacht erhielten (5 über 18 Monate, 3 über 24 Monate, 1 über 36 Monate); alle waren vermutlich fertil, da sie höchstens drei Jahre vor Beginn der Behandlung ein Kind gezeugt hatten. Methodik: zwei Samenanalysen, FSH, LH und Prolaktin basal und 20, 30 und 60 Minuten nach Injektion von GnRH und TRH, Vergleich mit Kontrollgruppe. Ergebnis: Bis auf einen Mann mit leichter Oligoasthenozoospermie hatten alle normale Spermienzahlen und Motilität; die Hormonspiegel entsprachen denen der Kontrollgruppe; Cimetidin hatte laut Autoren keinen Effekt auf Sexualaktivität, Samenqualität oder die Hypophysensekretion. Stärken: Langzeitbehandlung, Funktionstests der Achse. Schwächen: 9 Patienten, keine Messung vor Behandlungsbeginn, Fertilität der Ausgangslage nur aus der Vaterschaft in den letzten drei Jahren geschlossen, Dosis 400 mg liegt unter der in [s172] zunächst verwendeten Tagesdosis von 1.000 mg (Einschätzung der Verfasser: ein Dosiseffekt wäre denkbar, ist aber nicht belegt).

Mahboubi 2014 [s107], Iran (Schiras), Fall-Kontroll-Studie. Originaltitel: A case-control study of the factors affecting male infertility, Turk J Med Sci 2014. Population: Männer einer Infertilitätsklinik; verglichen wurden 161 fertile mit 108 infertilen Männern (der Abstract spricht an anderer Stelle von 268 Männern, die Summe der Gruppen ergibt 269); mittleres Alter fertil 37,5 ± 7 und infertil 36,3 ± 10 Jahre. Erfasste Faktoren: Rauchen, Arzneimitteleinnahme, Hernie, Varikozele, Beruf, Body-Mass-Index; Auswertung mit logistischer Regression und t-Test. Ergebnis: Ein statistisch signifikanter Zusammenhang bestand zwischen männlicher Infertilität und Hernie, Varikozele, Einnahme von Ranitidin, Beruf und Body-Mass-Index. Je zusätzlicher Zigarette pro Tag sank die Motilität um 1 %, je zusätzlichem Rauchjahr gingen 800.000 Spermien verloren. Varikozele und Hernie waren die häufigsten Risikofaktoren. Effektgrößen (Odds Ratios, Konfidenzintervalle) für Ranitidin nennt der Abstract nicht. Schwächen: Befragungsdaten, die Indikation für Ranitidin (Magenbeschwerden) ist eine mögliche Störgröße, die Art der Arzneimittelerfassung (Dosis, Dauer) ist nicht beschrieben, die Zahl der Ranitidin-Anwender ist nicht angegeben (Einschätzung der Verfasser). Zusammen mit [s71] bildet diese Arbeit die Grundlage der Nennung von Ranitidin als iranischer Risikofaktor; sie beantwortet nicht, ob die Substanz oder die Grunderkrankung die Ursache ist.

Einordnung. Beobachtungsstudien zu H2-Blockern zeigen für Cimetidin eine niedrigere Spermienzahl unter Therapie in einer kleinen Serie [s172] und keine wesentliche Beeinträchtigung bei Langzeitgabe in einer anderen [s161]; die Übersichten sehen Cimetidin als nachteilig und Famotidin als unauffällig [s99], [s93]. Die Ergebnisse zu Ranitidin stammen aus einer Fall-Kontroll-Studie ohne Effektgrößen im Abstract [s107]. Die placebokontrollierten Studien zu Ranitidin und Nizatidin ([s170], [s158]) sind hier nicht besprochen.

Erkrankungen als Störgröße: Asthma und Autoimmunerkrankungen

Antihistaminika und Glukokortikoide werden meist wegen einer allergischen oder entzündlichen Erkrankung genommen. Studien, die die Erkrankung selbst untersuchen, sind deshalb für die Deutung der Arzneimittelstudien wichtig. Sie messen keine Arzneimittelexposition.

Pedersen 2023 [s56], Dänemark (Kopenhagen), Querschnittsstudie. Originaltitel: Self-Reported Asthma Is Associated with Reduced Sperm Count-A Cross-Sectional Study of More than 6000 Young Men from the General Population, Life (Basel) 2023. Population: 6.177 junge Männer (Medianalter 19 Jahre) aus der Allgemeinbevölkerung (2001 bis 2020), die einen Fragebogen zu ärztlich diagnostiziertem Asthma und Allergie ausfüllten, körperlich untersucht wurden, eine Samenprobe abgaben und Blut spenden ließen. 656 (10,6 %) gaben an, jemals ein Asthma diagnostiziert bekommen zu haben. Methodik: multiple lineare Regression; geprüft wurde auch, ob eine selbstberichtete Allergie die Assoziation verändert. Ergebnisse (Median, Asthma gegen kein Asthma): Volumen 3,1 gegen 3,2 ml, Motilität 61 gegen 62 %, Morphologie 6,5 gegen 6,5 %, Konzentration 42 gegen 46 Mio./ml, Gesamtzahl 133 gegen 145 Mio. Adjustierte Regressionskoeffizienten (kubikwurzel-transformierte Skala): Gesamtzahl −0,18 (95-%-KI −0,33 bis −0,04), Konzentration −0,09 (−0,18 bis 0,01), Ejakulatvolumen −0,03 (−0,06 bis 0,01). Hormone ohne signifikante Unterschiede (zum Beispiel FSH +2,61 %, KI −2,61 bis 7,61). Die Assoziation mit der Gesamtzahl war bei Asthma mit Allergie (β −0,27; KI −0,55 bis 0,02) und ohne Allergie (β −0,27; KI −0,52 bis −0,02) ähnlich; der Ausschluss von 33 Männern mit regelmäßiger Asthmamedikation änderte nichts. Die Autoren fassen zusammen: Asthma war durchgehend mit schlechterer Hodenfunktion verbunden, aber nur wenige Schätzer waren statistisch signifikant. Stärken: sehr große, nicht nach Hodenfunktion ausgewählte Stichprobe, standardisierte Untersuchung, Adjustierung. Schwächen (von den Autoren genannt): Querschnitt, selbstberichtete Diagnose ohne Angabe von Schwere und Zeitpunkt, keine Entzündungsmarker, mögliche gemeinsame Ursachen (mütterliches Rauchen, Luftverschmutzung), Asthmamedikation wegen n = 33 nicht gesondert auswertbar. Einordnung: Die Unterschiede der Mediane sind klein; die Studie betrifft die Krankheit, nicht Antihistaminika oder Kortison, und zeigt, dass bei Arzneimittelstudien die Grunderkrankung eine Störgröße sein kann. Dass der Ausschluss der Männer mit Asthmamedikation nichts änderte, spricht gegen eine reine Medikationswirkung, kann bei nur 33 Männern aber nicht belastbar bewertet werden (Einschätzung der Verfasser).

Sun 2026 [s17], China (Zhengzhou), Mendelsche Randomisierung (zweiseitig), 12 Autoimmunerkrankungen. Originaltitel: Association between autoimmune diseases and male reproductive health: A mendelian randomization study, Sci Prog 2026. Methodik: europäische GWAS-Zusammenfassungsdaten; zwölf häufige Autoimmunerkrankungen als Exposition, erektile Dysfunktion, abnorme Spermatozoen und Sexualhormone als Ergebnis; Hauptverfahren inverse Varianzgewichtung, mehrere Sensitivitätsanalysen. Ergebnisse: Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (OR 1,101; 95-%-KI 1,016 bis 1,194; P = 0,019) und Morbus Crohn (OR 1,086; 1,012 bis 1,165; P = 0,022) waren mit einem erhöhten Risiko für erektile Dysfunktion assoziiert. Asthma war positiv kausal mit abnormen Spermatozoen assoziiert (OR 1,270; 1,045 bis 1,545; P = 0,017) und negativ mit Gesamttestosteron (β −0,042; −0,057 bis −0,027; P < 0,001). Die Sensitivitätsanalysen stützten die Befunde zu erektiler Dysfunktion und abnormen Spermatozoen. Für die anderen Autoimmunerkrankungen berichtet der Abstract keine Zusammenhänge mit Spermien. Stärken: genetische Instrumente verringern Verzerrung durch Störgrößen und umgekehrte Verursachung. Schwächen: Heterogenitätsmaße und Pleiotropie-Tests stehen nicht im Abstract; die Konfidenzintervalle liegen nahe der Eins (untere Grenze 1,045 bei Asthma); europäische Daten, nicht chinesische; mehrfaches Testen über zwölf Erkrankungen und drei Ergebnisgruppen (Einschätzung der Verfasser); „abnorme Spermatozoen“ ist ein grober Endpunkt.

Zhang 2025 [s36], China (Nanjing), Mendelsche Randomisierung (Zwei-Stichproben), Kinderasthma. Originaltitel: Exploring the Association between Childhood Asthma and Abnormal Spermatozoa: An Analysis Using Mendelian Randomization, Iran J Public Health 2025. Methodik: Zwei-Stichproben-MR mit 16 Einzelnukleotid-Polymorphismen als Instrumenten; europäische GWAS-Daten; Verfahren: inverse Varianzgewichtung, gewichteter Median, MR-Egger, Simple Mode und Weighted Mode; Leave-one-out-Analyse und Heterogenitätstest. Ergebnis: Kinderasthma war nach inverser Varianzgewichtung kein unabhängiger Risikofaktor für abnorme Spermienbildung (P = 0,14); die anderen Verfahren zeigten dasselbe; keine horizontale Pleiotropie. Einordnung: Die beiden MR-Studien widersprechen sich teilweise (Asthma allgemein: Zusammenhang; Kinderasthma: keiner). Beide messen genetische Veranlagung, nicht Arzneimittelexposition. Odds Ratio und Konfidenzintervall der Kinderasthma-Analyse stehen nicht im Abstract. Die Asthma-Studien zusammen sind ein Hinweis, dass Erkrankung und nicht nur Behandlung eine Rolle spielen könnten; beweisen können sie das nicht.