Aufbau und Lesehinweise bis Spironolacton

Aufbau und Lesehinweise

Die Beobachtungsstudien sind nach Wirkstoffgruppe geordnet. Innerhalb jeder Gruppe wird unterschieden, ob das Arzneimittel aus einem anderen Grund als Unfruchtbarkeit gegeben wurde (Akne, Magengeschwür, Organtransplantation, geschlechtsangleichende Hormontherapie; die Samenwerte sind dann ein Sicherheitsmaß) oder ob es zur Behandlung einer Unfruchtbarkeit eingesetzt wurde. Diese Trennung ist wichtig, weil beide Arten von Studien Gegensätzliches beantworten: Die einen fragen, ob ein Arzneimittel schadet, die anderen, ob es bei bereits bestehender Störung nützt. Die Reihenfolge der Abschnitte: Isotretinoin, Spironolacton, Glukokortikoide, Antihistaminika, Erkrankungen als Störgröße (Asthma, Autoimmunerkrankungen), Auswertungen über mehrere Wirkstoffe, Zusammenschau.

Gemeinsame Grenzen aller Studien dieses Kapitels: Es gibt keine Randomisierung. Die Erkrankung, für die das Arzneimittel genommen wird, kann selbst die Spermien beeinflussen. Samenparameter sind eine Ersatzzielgröße; Schwangerschaft und Geburt eines gesunden Kindes sind die eigentlichen Endpunkte und werden nur selten gemessen. Ein einzelnes Spermiogramm schwankt von Probe zu Probe erheblich (Abstinenzzeit, Jahreszeit, Krankheit), wie auch die Autoren mehrerer Studien selbst anmerken.

Isotretinoin

Isotretinoin bei Akne (Sicherheitsendpunkt Samenparameter)

Vogt und Ewers 1985 [s166], deutschsprachige Arbeit (Hautarzt), Vorher-Nachher-Studie. Originaltitel: 13-cis-Retinsäure und Spermatogenese. Spermatologische und impulszytophotometrische Untersuchungen. Population: 20 männliche Freiwillige mit schwerer Acne conglobata. Exposition: 12 Wochen lang oral 1 mg Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) pro Kilogramm Körpergewicht. Methodik: Untersuchung des Ejakulats vor der Behandlung, nach der Behandlung und 12 Wochen nach Behandlungsende; die DNA der Spermien wurde per Impulszytophotometrie bestimmt. Ergebnisse: Bei den sonst gesunden Patienten blieb die Spermiendichte unverändert. Bei Patienten mit früheren Gonadendefekten (einseitiger Kryptorchismus, Hypogonadismus, Varikozele) stieg die Spermienzahl am Therapieende signifikant (p < 0,05); drei Monate später zeigte sich eine gegenläufige Tendenz der Dichte. Der Anteil morphologisch normaler Spermien war am Therapieende leicht, zwölf Wochen nach Therapieende signifikant erniedrigt (p < 0,05). Die Autoren halten diesen späten Befund wegen der kurzen Eliminationshalbwertszeit von 13-cis-Retinsäure für möglicherweise unabhängig vom Medikament. Die DNA-Zytophotometrie zeigte keine signifikanten Veränderungen. Aus dem Ergebnis der Zytophotometrie folgern die Autoren, kontrazeptive Maßnahmen beim Mann seien unter der Behandlung nicht zwingend nötig; das ist eine Aussage der Autoren, keine Empfehlung dieses Berichts. Stärken: Messung vor, nach und zwölf Wochen nach der Behandlung, damit eine Verlaufsdarstellung; DNA-Messung als zusätzlicher Endpunkt. Schwächen: 20 Teilnehmer, keine Kontrollgruppe, die Untergruppe mit Vorschädigung ist im Abstract nicht beziffert, keine Zahlenwerte oder Konfidenzintervalle im Abstract.

Höting, Schütte, Schirren 1992 [s150], Deutschland (Hautklinik Hamburg-Eppendorf), Vorher-Nachher-Studie. Originaltitel: Isotretinoinbehandlung der Acne conglobata. Andrologische Verlaufsuntersuchungen, Fortschr Med 1992. Population: 20 Patienten (21,4 ± 4,3 Jahre) mit ausgedehnter Acne conglobata an Gesicht, Brust und Rücken. Exposition: sechs Monate lang 1 mg/kg/Tag Isotretinoin (mittlere Tagesdosis 72,7 ± 9,8 mg). Methodik: Spermiogramme im Abstand von zwei Monaten während der Behandlung. Ergebnisse: Die Akne heilte in allen Fällen vollständig ab; außer den Zeichen der Schleimhaut- und Hauttrockenheit wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die Laborwerte blieben im Normbereich. Ab dem vierten Behandlungsmonat stieg die mittlere Spermiendichte statistisch signifikant, bei unveränderter Morphologie und Motilität. Ein Jahr nach Behandlungsende lagen alle gemessenen Spermiogramm-Parameter wieder auf den Ausgangswerten. Ein Rezidiv der Akne trat bei 13 nachbeobachteten Patienten innerhalb eines Jahres nicht auf. Die Autoren fanden keine Hinweise auf einen negativen Einfluss der sechsmonatigen Behandlung auf die Spermatogenese. Stärken: engmaschige Verlaufsmessung, Nachbeobachtung nach Therapieende. Schwächen: einarmig, klein, im Abstract kein Zahlenwert der Dichte und keine Streuungsmaße; der Anstieg der Dichte lag laut Abstract im Verlauf und verschwand nach Behandlungsende, ohne dass eine Erklärung genannt wird.

Çinar 2016 [s100], Türkei (Kayseri, Ankara), klinische Studie, Vorher-Nachher. Originaltitel: The effect of systemic isotretinoin on male fertility, Cutan Ocul Toxicol 2016. Population: 81 Männer über 18 Jahre mit schwerer oder therapieresistenter Akne. Exposition: Gesamtdosis von 120 mg/kg systemischem Isotretinoin über sechs Monate. Endpunkte: Spermiogramm sowie Gesamttestosteron, FSH und LH vor und nach der Studie. Ergebnisse laut Abstract: Alle Spermiogramm-Parameter veränderten sich positiv (p < 0,05); die Hormonspiegel änderten sich nicht signifikant. Die Autoren folgern, dass die positive Wirkung nicht über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verläuft, sondern auf regenerativen und proliferativen Wirkungen auf den Hoden beruhen könnte. Der Abstract nennt keine Zahlenwerte, keine Effektgrößen und keine Konfidenzintervalle; in der Arbeit von Gurel [s51] wird sie so zitiert, dass sie eine Abnahme der normalen Morphologie beschrieben habe; dieser Befund steht im abgerufenen Abstract nicht und konnte nicht geprüft werden. Stärken: größere Fallzahl als die anderen Vorher-Nachher-Studien, Hormonmessung. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Zahlen; „alle Parameter positiv verändert“ bei p < 0,05 lässt Größe der Veränderung und klinische Bedeutung offen; die Aussage „positiver Effekt auf die männliche Fertilität“ geht über das hinaus, was Samenparameter belegen können (Einschätzung der Verfasser).

Gurel 2023 [s51], Türkei (Afyonkarahisar), prospektive Beobachtungsstudie, Vorher-Nachher. Originaltitel: Effect of systemic isotretinoin therapy on semen parameters, Ann Med 2023. Zeitraum: 1. Februar 2021 bis 1. Juni 2022. Population: Männer über 18 Jahre mit Akne vulgaris, die systemisches Isotretinoin erhalten sollten. Ausgeschlossen waren unter anderem Tabak- und Alkoholkonsum, systemische Erkrankungen, frühere Hodenoperation oder bekannte Infertilität. Exposition: 0,5 bis 1,0 mg/kg oral bis zu einer kumulativen Dosis von 120 mg/kg. Methodik: Spermiogramm vor der Behandlung und nach sechs Monaten, ausgewertet von einer Person, die nicht wusste, ob die Probe vor oder nach der Therapie stammte; Hoden-Doppler-Ultraschall auf Varikozele. Teilnehmer: Abstract und Tabellen nennen 46 Männer; im Text werden zusätzlich 13 Abbrecher und ein Mann mit Azoospermie im ersten Spermiogramm als ausgeschlossen genannt, wie sich die Zahl 46 dazu verhält, ist in der Arbeit nicht eindeutig erklärt. Mittleres Alter 22,76 ± 5,02 Jahre, mittlerer Body-Mass-Index 23,64 ± 3,76. Varikozele fand sich bei 6 Männern (13 %) klinisch und bei weiteren 6 (13 %) subklinisch.

Ergebnisse (Mittelwert ± Standardabweichung, vorher gegen nachher, gepaarter Test):

In der Untergruppe mit klinischer oder subklinischer Varikozele (12 Männer, gegen 34 ohne) war der Anstieg der Konzentration größer (von 20,00 ± 1,95 auf 25,25 ± 0,87 Mio./ml gegen 21,38 ± 2,06 auf 22,00 ± 2,06 Mio./ml; p < 0,001). Bei Ejakulatvolumen, Gesamtzahl, Beweglichkeit und Vitalität unterschied sich die Veränderung zwischen den Untergruppen nicht signifikant (p-Werte 0,34; 0,51; 0,188 und 0,179; für die Gesamtzahl in Tabelle 2 p = 0,051). Die Abnahme der Normalformen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht (p = 0,744). Der mittlere Normalform-Anteil von rund 9 % lag vorher wie nachher in einem Bereich, den die Autoren nicht als fertilitätsrelevant einstufen. Als mögliche Erklärung nennen sie in Bezug auf Literatur, Isotretinoin könne den oxidativen Stress im Hoden, etwa bei Varikozele, senken; das belegt die Arbeit selbst nicht.

Stärken: Vorher-Nachher-Messung an denselben Männern zu festen Zeitpunkten, verblindete Auswertung, Ausschluss wichtiger Störfaktoren (Rauchen, Alkohol, Systemerkrankungen), Varikozelen-Diagnostik per Ultraschall. Schwächen: ein Zentrum, keine Kontrollgruppe ohne Isotretinoin, hohe Abbruchquote (13 Abbrecher laut Text), unklare Teilnehmerzahl, kleine Varikozelen-Untergruppe, Abstinenzzeit und Spontanschwankung als Einflussgrößen nicht ausgeschlossen; die Autoren nennen selbst Einzelzentrum und geringe Fallzahl wegen der Pandemie. Auffällig sind die sehr kleinen Standardabweichungen der Konzentration (± 2,10 bei einem Mittelwert von 21,02 Mio./ml), während die Gesamtzahl eine Standardabweichung von 28,30 hat (Einschätzung der Verfasser). Der Anstieg des Ejakulatvolumens um 0,71 ml in sechs Monaten ist ebenfalls ein Hinweis darauf, dass Abstinenzzeit oder Probenentnahme sich zwischen den Proben unterschieden haben könnten (Einschätzung der Verfasser; die Arbeit macht dazu im abgerufenen Text keine Angabe).

Bendix 2026 [s04], Dänemark, Danish Young Men Study (Kohorte, Querschnittsvergleich), Preprint. Originaltitel: Isotretinoin use is associated with persistent alterations in male reproductive function, medRxiv 2026 (nicht begutachtet, nicht durch Peer-Review geprüft). Die Studie kombiniert drei Methoden: einen Kohortenvergleich, Versuche an kultiviertem menschlichem Hodengewebe und einen Reportergentest.

Kohortenteil. Population: Männer aus der Danish Young Men Study (Medianalter 19 Jahre; Untersuchung an einem bestimmten Untersuchungstag, Samenanalyse und Hormonbestimmung). Verglichen wurden 322 Isotretinoin-Anwender (Anwendung zu irgendeinem Zeitpunkt vor dem Untersuchungstag) mit 4.065 Nichtanwendern. Als weitere Vergleichsgruppe dienten Männer mit anderer Aknemedikation. Mediane Samenparameter, Anwender gegen Nichtanwender: Konzentration 41 gegen 45 Mio./ml, Gesamtzahl 125 gegen 145 Mio., Gesamtzahl progressiv motiler Spermien 74 gegen 88 Mio.; die Unterschiede waren nicht signifikant. Bei Anwendern anderer Aknemedikation lagen die Werte bei 45 Mio./ml, 141 Mio. und 90 Mio. (wie bei Nichtanwendern). Männer, die am Untersuchungstag Isotretinoin einnahmen: 41 Mio./ml, 115 Mio., 68 Mio.; Männer, die mindestens zwei Jahre zuvor aufgehört hatten: 39 Mio./ml, 119 Mio., 74 Mio.; auch dort keine signifikanten Unterschiede. Hormone, Anwender gegen Nichtanwender: FSH niedriger (2,4 gegen 2,6 IE/l), Inhibin-B/FSH-Quotient höher (81 gegen 69), Östradiol höher (85 gegen 81 pmol/l, signifikant); LH, Testosteron und das Sexualhormon-bindende Globulin zeigten keine Tendenz. Bei früheren Anwendern waren FSH 2,2 gegen 2,6 IE/l, der Quotient 83 gegen 69 und Östradiol 85 gegen 81 pmol/l. Bei Männern, die erst mindestens ein Jahr nach dem Untersuchungstag mit Isotretinoin begannen, fanden sich diese Abweichungen nicht.

Ex-vivo-Teil. Menschliches Hodengewebe wurde 96 Stunden lang Isotretinoin ausgesetzt (Hormonmessungen n = 8; Proliferation und Apoptose an Gewebe von 4 Spendern). Testosteron war in fast allen Ansätzen erhöht, Dihydrotestosteron erniedrigt, Östradiol unverändert, Inhibin B bei 25 µM Isotretinoin niedriger; Keimzellproliferation und Apoptose blieben im Wesentlichen unverändert.

Reportergentest. Isotretinoin hemmte die Retinsäure-induzierte Aktivierung des Retinsäure-Rezeptors alpha (EC50 der Retinsäure 7,65 µM gegen 2,92 µM ohne Vorbehandlung mit 12 nM Isotretinoin), also kompetitiv.

Schlussfolgerung der Autoren: Isotretinoin könne die männliche Fortpflanzungsfunktion beeinflussen, möglicherweise anhaltend; randomisierte Studien seien nötig. Stärken: sehr große, populationsbasierte Kohorte mit standardisierter Untersuchung am selben Tag; Vergleichsgruppe mit anderer Aknemedikation; die fehlende Abweichung bei später beginnenden Männern spricht dafür, dass nicht allein die Akne die Hormonverschiebung erklärt (Einschätzung der Verfasser); drei Methoden. Schwächen: Preprint ohne Begutachtung; Querschnitt, daher keine Aussage über die Zeit vor der Behandlung; die Samenunterschiede sind nicht signifikant, die Hormonunterschiede klein in absoluten Zahlen (zum Beispiel 4 pmol/l bei Östradiol); Konfidenzintervalle und genaue p-Werte stehen im abgerufenen Abstract nicht; Dosis, Dauer und Zeit seit der Behandlung sind im Abstract nicht aufgeschlüsselt; Akneschweregrad als mögliche Störgröße; die Gewebekultur bildet die Meiose nicht ab (Einschätzung der Autoren). Die Aussage „anhaltend“ stützt sich auf Querschnittsvergleiche früherer Anwender, nicht auf wiederholte Messungen an denselben Männern.

Einordnung. Dieses ist die größte Studie zu Isotretinoin und Samenparametern im Material. Sie widerspricht den kleinen Vorher-Nachher-Studien nicht unmittelbar, weil sie keine Veränderung am einzelnen Mann misst, sondern Gruppen vergleicht; sie deutet bei der Spermienzahl in die entgegengesetzte Richtung (nicht signifikant niedriger) und bei den Hormonen auf eine Verschiebung des FSH-Inhibin-Gefüges. Der Gegensatz ist nicht aufgelöst.

Song 2026 [s16], China (Guangzhou), retrospektive Kohortenstudie. Originaltitel: Association of baseline peripheral sex hormone profiles and metabolic parameters with recurrence after oral isotretinoin treatment in patients with severe acne, Front Endocrinol 2026. Population: 351 Patienten (185 Männer, 166 Frauen) mit schwerer Akne, die von April 2021 bis April 2025 orales Isotretinoin erhielten. Endpunkt: Rezidiv nach Absetzen. Methodik: Einteilung in Rezidiv- und Nichtrezidiv-Gruppe, uni- und multivariable logistische Regression, Vorhersagemodell mit ROC-Analyse, Kalibrierung und Bootstrap-Validierung. Ergebnisse: Bei einer medianen Nachbeobachtung von 20,0 Monaten erlitten 91 Patienten (25,9 %) ein Rezidiv. Unabhängig mit dem Rezidiv verbunden waren eine längere Krankheitsdauer, eine niedrigere kumulative Isotretinoin-Dosis, ein höherer freier Androgenindex, höheres DHEA-Sulfat, niedrigeres Sexualhormon-bindendes Globulin, höhere HOMA-IR, höhere Triglyzeride und niedrigeres HDL-Cholesterin. Das kombinierte Modell erreichte eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,824 (Sensitivität 76,9 %, Spezifität 76,2 %), nach Bootstrap-Korrektur 0,812. Die Studie berichtet im Abstract weder Ejakulat noch Spermienparameter noch Fertilität; sie ist für die Frage der Spermienqualität nicht aussagekräftig. Sie ist hier aufgeführt, weil sie die einzige chinesische Kohorte zu Isotretinoin ist und belegt, dass dort Basis-Sexualhormone, aber offenbar keine Samenanalysen erhoben beziehungsweise berichtet wurden (soweit der Abstract Auskunft gibt). Die Autoren bezeichnen das Modell als explorativ; Odds Ratios und Konfidenzintervalle der Einzelfaktoren stehen nicht im Abstract.

Nya-Ngatchou 2013 [s112], USA (Seattle), Pilot-Beobachtungsstudie mit Hodenbiopsie. Originaltitel: Intratesticular 13-cis retinoic acid is lower in men with abnormal semen analyses: a pilot study, Andrology 2013. Die Studie untersucht nicht die Einnahme von Isotretinoin, sondern die körpereigene 13-cis-Retinsäure im Hoden. Population: 24 Männer, die eine Operation am Hodensack oder Penis benötigten; jeder lieferte zwei Blut- und Samenproben vor der Operation, während der Operation wurde eine Hodenbiopsie entnommen. Serum- und Gewebespiegel von all-trans- und 13-cis-Retinsäure wurden per Massenspektrometrie, die Fortpflanzungshormone per Radioimmunoassay bestimmt. Sieben Männer hatten ein nach mindestens einem WHO-Kriterium auffälliges Ejakulat, 17 ein normales. Ergebnis: Die mediane intratestikuläre 13-cis-Retinsäure betrug bei auffälligem Ejakulat 0,14 pmol/g Gewebe (25. bis 75. Perzentile 0,08 bis 0,25), bei normalem Ejakulat 0,26 pmol/g (0,18 bis 0,38); p = 0,04. All-trans-Retinsäure im Hoden und die Serumhormone unterschieden sich nicht. Als Ursache nennen die Autoren eine verminderte Biosynthese oder einen erhöhten Abbau im Hoden. Stärken: direkte Messung im Gewebe, genaue Analytik. Schwächen: nur 7 Männer mit auffälligem Ejakulat, Querschnitt, Operationspatienten statt unselektierter Männer, keine Infertilitätspatienten. Einordnung: Dies ist die biologische Rationale der Behandlungsversuche bei Infertilität [s89], [s26], [s03]; die Studie sagt nichts darüber, was eine Einnahme von Isotretinoin im Hoden bewirkt.

Isotretinoin bei Meldungen zu unerwünschten Wirkungen

Altınöz Güney und Koç 2026 [s02], Türkei, Pharmakovigilanzanalyse der US-Meldedatenbank FAERS. Originaltitel: Isotretinoin-related adverse sexual and reproductive outcomes: a real-world pharmacovigilance study of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), Cutan Ocul Toxicol 2026. Methodik: Daten aus dem FAERS Public Dashboard und OpenVigil 2.1 vom 1. Januar 2004 bis 31. Dezember 2024; OpenVigil entfernt identische Meldungen automatisch. Gesucht wurde in vier Organklassen des MedDRA-Wörterbuchs (Fortpflanzungssystem und Brust, Psychiatrie, Untersuchungen, Haut); Ereignisse mit weniger als 3 Meldungen wurden ausgeschlossen. Eingeschlossen wurden 92 bevorzugte Begriffe und 1300 Fälle; die Disproportionalitätsanalyse (Proportional Reporting Ratio PRR und Reporting Odds Ratio ROR mit 95-%-Konfidenzintervall, Signifikanz nach den Kriterien von Evans) bezog sich auf 1151 Meldungen, in denen Isotretinoin der Hauptverdacht war. Ergebnisse: Von 53.017 Isotretinoin-Meldungen betrafen 1300 Fortpflanzung und Sexualität; 59,7 % betrafen Frauen und 58,3 % Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren. 34 Ereignisse zeigten ein statistisch signifikantes Signal. Die drei häufigsten:

Weitere signifikante Begriffe betrafen unter anderem „infertility“, „testicular pain“, „varicocele“, „testicular torsion“, „prostatitis“, „male sexual dysfunction“ und „spermatozoa abnormal“; für diese nennt der Abstract keine Zahlen. Die Autoren betonen selbst Untererfassung, Meldeverzerrung und fehlende Kausalität. Stärken: lange Beobachtungsspanne, Entfernung von Doppelmeldungen, Hauptverdacht-Analyse. Schwächen: Spontanmeldungen ohne Nenner (die Zahl der Behandelten ist unbekannt), keine Kontrollgruppe, Mehrfachmeldungen und Meldeverzerrung möglich, 59,7 % der Meldungen betreffen Frauen. Ein ROR oder PRR ist eine Verhältniszahl von Meldeanteilen und keine Häufigkeit oder ein Risiko. Die Befunde betreffen überwiegend die Sexualfunktion (Erektion, Libido), nicht die Spermienqualität; zu gemessenen Spermienwerten sagt die Studie nichts.

Zu Isotretinoin enthalten außerdem die Auswertungen von Gong 2026 [s08] (im Volltext kein Treffer für Isotretinoin), Zeng 2025 [s35] (ein Signal zu „Schwangerschaft trotz Empfängnisverhütung“) und McEwen 2024 [s44] (0,02 % der Väter, die im 90-Tage-Zeitraum vor der Empfängnis Isotretinoin einlösten) Angaben; sie werden im Abschnitt zu Auswertungen über mehrere Wirkstoffe besprochen.

Isotretinoin als Versuchsbehandlung bei infertilen Männern (einarmige Studien)

Amory 2017 [s89], USA (Seattle), einarmige Pilotstudie. Originaltitel: Isotretinoin administration improves sperm production in men with infertility from oligoasthenozoospermia: a pilot study, Andrology 2017. Population: 19 infertile Männer (21 bis 60 Jahre) mit Infertilität über 12 Monate und einer Spermienkonzentration unter 15 Mio./ml. Exposition: Isotretinoin 20 mg zweimal täglich über 20 Wochen, Kontrollen alle 4 Wochen. Ergebnisse: mediane Konzentration (25. und 75. Perzentile) 2,5 (0,1 bis 5,9) Mio./ml zu Beginn und 3,8 (2,1 bis 13,0) Mio./ml am Ende (p = 0,006); Motilität unverändert, Morphologie mit Trend (p = 0,056). Sechs Schwangerschaften (drei spontan, drei nach ICSI), fünf Geburten; vier Geburten, darunter alle drei spontanen Schwangerschaften, bei Männern mit gebesserter Spermienzahl. Die Behandlung war gut verträglich. Stärken: strukturierte Verlaufskontrolle, Schwangerschaften als Endpunkt. Schwächen: einarmig, ohne Placebo, 19 Teilnehmer; die Ausgangswerte lagen so niedrig, dass Regression zur Mitte und natürliche Schwankung eine Rolle spielen können (Einschätzung der Verfasser); Schwangerschaften nach ICSI sind kein Beleg für eine Wirkung des Medikaments. Der Anstieg des Medians um 1,3 Mio./ml entspricht der Größe, die auch die Metaanalyse [s14] für die Infertilitäts-Kohorten angibt.

Jessup, Amory, Turek 2025 [s26], USA (Beverly Hills, Seattle), prospektive einarmige Fallserie. Originaltitel: Treatment with isotretinoin can improve de novo sperm production in nonobstructive azoospermia or cryptozoospermia, J Assist Reprod Genet 2025. Population: 31 Männer begannen, 30 beendeten die Behandlung (ein Abbruch wegen Angst); mittleres Alter 37,9 Jahre (± 4,7); 26 Männer (87 %) azoosperm, 4 (13 %) intermittierend kryptozoosperm; 24 von 26 (92 %) hatten zuvor Hodeneingriffe; bei 23 von 30 lag eine idiopathische Infertilität vor. Exposition: Isotretinoin 20 mg zweimal täglich über 3 bis 9 Monate. Endpunkt: verlässlich vorhandene bewegliche ejakulierte Spermien für IVF/ICSI. Ergebnisse: 11 von 30 (37 %) erreichten den Endpunkt; bei Azoospermie 7 von 26 (27 %), bei Kryptozoospermie 4 von 4; die mittlere Gesamtzahl motiler Spermien bei den Ansprechern betrug 48.000; die meisten reagierten innerhalb von 3 Monaten. Nach Hodenhistologie (nicht signifikant, Fisher p = 0,275): Sertoli-Zell-Syndrom 0 von 2, gemischte Histologie 3 von 14 (21 %), früher Reifungsarrest 3 von 6 (50 %), später Reifungsarrest 3 von 5 (60 %). Bei 7 Azoospermen ohne ejakulierte Spermien, die unter Isotretinoin erneut operiert wurden, fanden sich bei 6 genug Spermien für alle Eizellen; die Operationsdauer sank von im Mittel 105 auf 63 Minuten. Neun IVF/ICSI-Zyklen mit ejakuliertem Samen bei 6 vollständigen Ansprechern führten bisher zu einer Lebendgeburt, ohne Spontanschwangerschaft. Nebenwirkungen: trockene Haut und Lippen bei 30 von 30, Ausschlag bei 4 (13 %), Reizbarkeit bei 14 (47 %), veränderte Cholesterinwerte bei 5 (17 %); Triglyzeride im Mittel von 115 auf 129 mg/dl (p = 0,04); Testosteron (444 gegen 463 ng/dl, p = 0,34) und FSH (17,5 gegen 18,6 IE/l, p = 0,37) nicht signifikant verändert. Stärken: konsekutive Patienten, harter Endpunkt (bewegliche ejakulierte Spermien), Histologie. Schwächen: einarmig, Selektion durch frühere Eingriffe, sehr kleine Histologiegruppen, eine spontane Wiederkehr von Spermien bei intermittierender Kryptozoospermie ist nicht auszuschließen. Dies sind Behandlungsstudien an Männern mit schwerer Infertilität und keine Sicherheitsstudien für gesunde Männer; sie beantworten die Frage nach dem Schaden bei Aknepatienten nicht.

Spironolacton

Eine Beobachtungsstudie mit Spermiogramm an Männern unter Spironolacton als alleinigem Arzneimittel liegt im Material nicht vor. Die menschlichen Daten stammen aus Hodenhistologien bei Transfrauen (Spironolacton zusammen mit Östrogen), aus einer Hormonstudie an Jungen mit verzögerter Pubertät und aus Auswertungen von Spontanmeldungen.

Wilk Goldsher 2026 [s20], Kanada (Toronto), retrospektive Einzelzentrumskohorte. Originaltitel: Impact of gender-affirming hormone therapy on spermatogenesis: analysis of testicular histological specimens, Hum Reprod 2026. Frage: Wie beeinflusst das Schema der geschlechtsangleichenden Hormontherapie die Spermatogenese im Hoden? Population: 287 trans und geschlechtsdiverse Personen mit bei Geburt männlichem Geschlecht, die nach Hormontherapie zwischen November 2017 und Januar 2024 eine Orchiektomie erhielten; 573 Hodenpräparate wurden histologisch beurteilt. Exposition: Alle erhielten Östrogen (287, 100 %); ein Antiandrogen bekamen 259 (90,2 %), nämlich Cyproteronacetat bei 127 (44,3 %) und Spironolacton bei 110 (38,3 %); Progesteron erhielten 73 (25,4 %). Aus diesen Angaben ergibt sich rechnerisch, dass 28 Personen kein Antiandrogen erhielten; für diese Gruppe nennt der Abstract keine Zahlen. Das mittlere Alter bei der Operation betrug 33,9 Jahre (SD 11,7; Spanne 18,4 bis 80,6), die mittlere Therapiedauer 3,8 Jahre (SD 3,0; Spanne 1 bis 28). Methodik: Histologische Beurteilung des Spermatogenesestadiums, multivariable Regression für unabhängige Vorhersager einer gestörten Spermienreifung. Ergebnisse: Aktive Spermatogenese hatten nur 8,7 % unter Cyproteronacetat gegen 53,3 % unter Spironolacton (p < 0,001). Progesteron hatte einen unabhängigen negativen Effekt (p = 0,005). Höheres Alter war mit gestörter Spermatogenese verbunden (mittleres Alter 41,4 Jahre, SD 12,8, bei Hodenversagen im Endstadium gegen 33,4 Jahre, SD 11,2, bei vollständiger Reifung; p = 0,002); die Therapiedauer unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (p = 0,22). Die Autoren schließen, Cyproteronacetat und Progesteron beeinträchtigten die Spermatogenese deutlich, Spironolacton im Vergleich zu keinem Antiandrogen nicht. Odds Ratios, Konfidenzintervalle und Zahlen der Gruppe ohne Antiandrogen stehen im Abstract nicht.

Stärken: mit 287 Personen die größte histologische Studie zu Spironolacton; die Histologie ist ein direkter Befund am Gewebe; multivariable Auswertung mit Alter. Schwächen (von den Autoren genannt): retrospektives Design, keine unbehandelte Kontrollgruppe, Variabilität von Dauer, Therapietreue und Schema, Histologie beweist keine funktionelle Fertilität. Zusätzlich: Spironolacton wurde nie allein gegeben, sondern immer mit Östrogen, das die Spermatogenese über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse stark unterdrückt; dass unter Spironolacton plus Östrogen häufiger aktive Spermatogenese bestand als unter Cyproteronacetat plus Östrogen, sagt daher nichts über Spironolacton als Einzelsubstanz und nichts über Männer ohne Östrogen (Einschätzung der Verfasser). Die Aussage „Spironolacton beeinträchtigt nicht“ gilt in dieser Studie nur im Vergleich mit der kleinen Gruppe ohne Antiandrogen und ist im Abstract nicht beziffert. Dosierungen nennt der Abstract ebenfalls nicht.

Sinha, Mei, Ferrando 2021 [s74], USA (Cleveland), retrospektive Kohorte. Originaltitel: The effect of estrogen therapy on spermatogenesis in transgender women, F S Rep 2021. Population: 85 Transfrauen, die zwischen Dezember 2015 und März 2020 eine Orchiektomie (85,9 % zugleich Vaginoplastik) erhielten und eine Hormontherapie mit Östrogen und Spironolacton hatten. Gruppen nach Therapiedauer: 0 bis 36, 37 bis 60 und mehr als 60 Monate. Das mittlere Alter betrug 39 ± 16 Jahre, der Body-Mass-Index 28,4 ± 5,4 kg/m²; Hodengewicht und -volumen im Mittel 60,1 ± 24,9 g und 65,5 ± 41,1 cm³. Ergebnisse: Spermatogenese war in 28,2 % (n = 24) der Präparate nachweisbar, aktiv in 8,2 % (n = 7); Hyalinisierung bestand in 28,2 % (n = 24), Vernarbung in 20,0 % (n = 17), Atrophie in 25,9 % (n = 22). Zwischen den Dauergruppen gab es keine Unterschiede der Pathologieparameter. Bei über 40-Jährigen (n = 37) fanden sich häufiger Hyalinisierung (43,2 % gegen 16,7 %) und Atrophie (40,5 % gegen 14,6 %) als bei höchstens 40-Jährigen (n = 48). Die Autoren schließen, die Dauer der Hormontherapie sei nicht mit Unterschieden der Pathologie verbunden, und bei einigen Patientinnen könne noch Spermatogenese bestehen. Stärken: direkter Gewebebefund. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Dosisangaben, kein Vergleich Spironolacton gegen kein Spironolacton, deskriptive Statistik ohne Konfidenzintervalle. Die Studie kann den Effekt von Spironolacton nicht von dem des Östrogens trennen. Die Zahlen 28,2 % (Spermatogenese vorhanden) und 8,2 % (aktiv) unterscheiden sich von den 53,3 % aktiver Spermatogenese unter Spironolacton in [s20]; Unterschiede in Stichprobe, Einschlusskriterien und Beurteilungsmaßstab der Histologie könnten dazu beitragen, sind in den Abstracts aber nicht aufgeklärt (Einschätzung der Verfasser).

Santen 1976 [s181], Interventionsstudie bei Jungen mit verzögerter Pubertät. Originaltitel: Spironolactone stimulation of gonadotropin secretion in boys with delayed adolescence, J Clin Endocrinol Metab 1976. Die Studie fällt nach der hier verwendeten Regel unter die Beobachtungsstudien, weil sie einarmig war; sie untersucht Hormone, keine Spermien. Population: 7 Jungen mit verzögerter Pubertät, außerdem 2 Patienten mit Kallmann-Syndrom und 2 weitere mit verzögerter Pubertät für niedrigere Dosis. Exposition: 5 mg/kg/Tag Spironolacton für eine Woche. Ergebnisse: signifikanter mittlerer Anstieg des LH im Serum um 60 % (p < 0,01); bei allen 7 Jungen ein absoluter LH-Anstieg, statistisch bedeutsam bei 5 von 7; FSH im Mittel um 60 % erhöht bei variabler Antwort; bei 2 Patienten mit Kallmann-Syndrom kein Anstieg der Gonadotropine; 3 mg/kg/Tag löste bei 2 weiteren Jungen keine LH- oder FSH-Anstiege aus; Progesteron und 17α-Hydroxyprogesteron stiegen stärker als LH und FSH, was auf eine Hemmung von Enzymen der Nebenniere oder des Hodens hinweisen könne. Die Autoren deuten dies als Unterbrechung der negativen Rückkopplung durch die antiandrogene Wirkung. Einordnung: Dosis (5 mg/kg/Tag) und Population (vorpubertäre Jungen) liegen weit entfernt von der üblichen Anwendung beim Erwachsenen; die Arbeit belegt eine hormonelle, antiandrogene Wirkung des Spironolactons, keine Veränderung von Spermienzahl oder Fertilität.

Pharmakovigilanz zu Spironolacton. Ji 2025 [s27], China (Guangzhou), FAERS 2004 bis 2024, Vergleich der Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten. Originaltitel: Comparative safety profiles of spironolactone, eplerenone, and finerenone: a pharmacovigilance study based on FAERS data from 2004 to 2024, Front Pharmacol 2025. Methodik: retrospektive beschreibende Analyse mit vier Disproportionalitätsverfahren (ROR, PRR, BCPNN, MGPS). Meldungen: 8.625 zu Spironolacton, 2.045 zu Eplerenon, 1.391 zu Finerenon. Häufigste Meldungen zu Spironolacton: Hyperkaliämie (1.333 Fälle, ROR 93,73) und akutes Nierenversagen (1.110 Fälle, ROR 13,11). Spironolacton fiel durch seltene hormonbezogene Ereignisse auf („male endometriosis“, ROR 13.978,20; „5-alpha-reductase deficiency“, ROR 1.663,95); der Abstract hält fest, Spironolacton habe die höchste Inzidenz sexueller und angeborener Anomalien unter den drei Wirkstoffen. Aus dem Volltext: 837 Meldungen (8,01 %) mit 34 bevorzugten Begriffen zeigten sexualhormonbezogene positive Signale; am häufigsten waren Gynäkomastie (295 Fälle, ROR 19,90; 95-%-KI 17,74 bis 22,33), Brustschmerz (110 Fälle, ROR 22,60; 18,72 bis 27,00) und Brustspannen (62 Fälle, ROR 17,49; 13,62 bis 22,46); die stärksten Signale waren „male endometriosis“ (ROR 13.978,2), Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale (ROR 748,72) und weibliche sexuelle Erregungsstörung (ROR 210,21). Für Eplerenon: 67 Fälle (3,21 %), 7 Begriffe; Gynäkomastie 26 Fälle (ROR 8,11; 5,52 bis 11,92), erektile Dysfunktion 13 Fälle (ROR 5,36; 3,11 bis 9,24), Brustschmerz 11 Fälle (ROR 10,48; 5,80 bis 18,95). Für Finerenon wurden keine sexualhormonbezogenen Ereignisse gemeldet. Spermienbezogene Begriffe (Tabelle 4 der Arbeit, Top 30 nach Signalstärke, Spalte Spironolacton): Asthenospermie n = 4, ROR 135,37 (untere Grenze des 95-%-KI 49,17); Oligospermie n = 4, ROR 87,77 (untere Grenze 32,24); abnorme Spermatogenese n = 3, ROR 76,79 (untere Grenze 24,24); obere Grenzen nennt die Tabelle nicht.

Lin 2025 [s29], China (Putian), FAERS 2004 Q1 bis 2024 Q3. Originaltitel: Analyzing real-world adverse events of spironolactone with the FAERS database, PLoS One 2025. 8.566 Meldungen zu Spironolacton, 2.409 bevorzugte Begriffe und 25 Organklassen mit auffälliger Disproportionalität. Seltene Ereignisse: „endometriosis male“ (n = 7; ROR 13.615,84), „5-alpha-reductase deficiency“ (n = 5; ROR 1.620,81), angeborene bulbospinale Muskelatrophie (n = 6; ROR 402,42) und Double-hit-Lymphom (n = 5; ROR 243,12). Der Abstract nennt keine Spermien- oder Fertilitätsbegriffe; der Volltext wurde nicht durchsucht.

Gong 2026 [s08], Dechallenge-Analyse (Methodik siehe Abschnitt zu Auswertungen über mehrere Wirkstoffe). Unter den 12 Arzneimitteln mit positivem Dechallenge-Signal (Verschwinden der Meldung männlicher Infertilität nach Absetzen) steht Spironolacton mit n = 3 Fällen: ROR 10,72 (95-%-KI 3,42 bis 33,56), PRR 10,71 (3,42 bis 33,50), χ² 25,98, IC 3,40 (IC025 0,18), EBGM 10,55 (EB05 3,37). Zum Vergleich in derselben Tabelle: Finasterid n = 45, ROR 106,29 (75,90 bis 148,84); Testosteron n = 15, ROR 39,13 (23,06 bis 66,39); Minocyclin n = 3, ROR 23,62 (7,54 bis 73,99). Spironolacton gehört nicht zu den 19 durch beide Datenbanken bestätigten Hochrisiko-Arzneimitteln.

Einordnung der Meldedaten. Spontanmeldesysteme erfassen Verdachtsmeldungen ohne Nenner, ohne Kontrollgruppe und mit Mehrfachmeldungen und Meldeverzerrung. Der ROR vergleicht den Anteil eines Ereignisses unter den Meldungen zu einem Arzneimittel mit dem Anteil unter allen anderen Meldungen; er ist kein Risikomaß. Extrem hohe ROR-Werte bei sehr seltenen Begriffen und Fallzahlen von 3 bis 7 sind für diese Methodik typisch und kein Effektmaß; Begriffe wie „male endometriosis“ sind MedDRA-Bezeichnungen und kein Hinweis auf eine tatsächliche Erkrankung (Einschätzung der Verfasser). Dass Spironolacton mit Gynäkomastie auffällt, deckt sich mit der in [s27] genannten nichtselektiven Bindung an Geschlechtshormonrezeptoren und mit der Mechanismus-Übersicht [s180]; für Spermien lässt sich aus drei bis vier Meldungen je Begriff nichts Verlässliches ableiten. Die drei Arbeiten stammen aus drei verschiedenen chinesischen Einrichtungen, nutzen aber dieselbe amerikanische Datenbank und sind daher keine unabhängige Bestätigung.