Wie dieses Kapitel gelesen werden sollte bis Spironolacton

Wie dieses Kapitel gelesen werden sollte

Dieses Kapitel geht die Arbeiten einzeln durch, die für die vier Wirkstoffgruppen (Isotretinoin, Spironolacton, Glukokortikoide, Antihistaminika) kontrollierte oder unkontrollierte Studien am Menschen, Leitlinien oder Tierversuche zur Spermienqualität und Fertilität vorgelegt haben. Pharmakovigilanzdaten, Laborversuche mit menschlichen Spermien und Studien zu den Grunderkrankungen werden nur dort herangezogen, wo sie für die Einordnung einer klinischen Studie oder eines Tierversuchs nötig sind. Das Kapitel enthält keine Therapieempfehlung. Wo die Autoren einer Studie eine Schlussfolgerung ziehen, ist sie als Aussage der Autoren gekennzeichnet; Einschätzungen der Verfasser dieses Kapitels sind als solche benannt.

Drei Vorbemerkungen bestimmen, wie die Zahlen zu lesen sind. Erstens ist die Spermienqualität in fast allen Arbeiten eine Ersatzzielgröße: Konzentration, Beweglichkeit und Form eines einzelnen Ejakulats sagen nur begrenzt etwas über die Fähigkeit zur Zeugung aus. Die AUA/ASRM-Leitlinie von 2024 bewertet die Evidenz zu Arzneimitteln als Risikofaktoren der männlichen Infertilität insgesamt als niedrig, unter anderem weil Störgrößen häufig nicht kontrolliert sind und meist Samenparameter statt Schwangerschaften gemessen werden [s40]. Zweitens sind die Wirkstoffgruppen in zwei grundverschiedenen Fragestellungen untersucht worden: als mögliche Ursache einer Schädigung (überwiegend Tierversuche, Meldedaten, wenige Kohorten) und als Behandlung einer bestehenden Störung (zum Beispiel Antispermien-Antikörper, Azoospermie, Nebennierenerkrankung). Beide Literaturen dürfen nicht vermischt werden. Drittens ist die Grunderkrankung selbst ein Störfaktor: Akne, Allergie, Asthma, Rheuma oder Hormonstörungen können die Spermien beeinflussen, ohne dass ein Medikament beteiligt ist.

Zitiert wird mit den Kennungen der Gesamtstudie. Fallzahlen (n) bedeuten Teilnehmer oder Tiere, KI steht für Konfidenzintervall. Wo eine Quelle keine Zahl nennt, steht hier keine.

Was die Leitlinien und systematischen Übersichten aussagen

Keine der abgerufenen Leitlinien trifft eine Aussage zur Spermienqualität unter einer der vier Wirkstoffgruppen. Das ist der erste und wichtigste Befund dieses Abschnitts.

AUA/ASRM-Leitlinie 2024 (Brannigan et al.) [s40]. Die Leitlinie enthält eine systematische Übersicht zu Risikofaktoren der männlichen Infertilität. Ihre bedingte Empfehlung (Evidenzgrad C) lautet, dass Kliniker Lebensstil-, Medikamenten-, Umwelt- und Berufsfaktoren mit den Patienten besprechen dürfen, weil die Daten bei den meisten Faktoren begrenzt sind. Für die in Tabelle 8 der Leitlinie aufgeführten Arzneimittel gilt niedrige Evidenz; außer Finasterid (dosisabhängig geringeres Ejakulatvolumen) hatte nach dem abgerufenen Text keines eine signifikante Wirkung. Anabole Steroide und exogenes Testosteron unterdrücken bei Anwendung die Spermatogenese. Psychischer Stress ist bei niedriger Evidenz mit einer kleinen Abnahme der progressiven Motilität verbunden. Zum Thema Antispermien-Antikörper rät die Leitlinie als Expertenmeinung, den Test nicht in die Erstabklärung aufzunehmen; das ordnet die unten besprochenen Kortison-Studien bei Antikörpern, die überwiegend aus den Jahren 1978 bis 1996 stammen, als überwiegend historisch ein. Spironolacton, Isotretinoin, Antihistaminika und Glukokortikoide kommen im abgerufenen Leitlinientext nicht als spermienrelevante Substanzen vor.

EAU-Leitlinie zur sexuellen und reproduktiven Gesundheit 2026 [s06]. Im abgerufenen Webtext (rund 2,3 Megabyte, per Textsuche ausgewertet) erscheinen die Wirkstoffe nur in den Ursachentabellen des Hypogonadismus-Kapitels. Spironolacton und Cyproteronacetat werden dort als steroidale Antiandrogene geführt, deren medikamentöse Androgenrezeptor-Blockade zu Androgenresistenz und verminderter Testosteronwirkung beiträgt. Glukokortikoide erscheinen als Cushing-Syndrom, als Medikamentengruppe neben Opiaten und GnRH-Analoga unter den Ursachen hypogonadotroper Störungen und unter den Arzneimitteln, die das sexualhormonbindende Globulin senken. Aussagen zu Samenparametern oder Fertilität unter diesen Substanzen enthält der Text nicht; Isotretinoin und Antihistaminika kommen nicht vor. Die Auflistung beschreibt Mechanismen und Ursachen, nicht die Häufigkeit eines Schadens.

Systematische und umfassende Übersichten. Jebli et al. 2026 durchsuchten 16.310 Treffer und werteten 184 Studien aus den Jahren 2016 bis 2025 zu häufig verordneten Arzneimitteln aus [s10]. Semet et al. 2017 legten die Vorläuferarbeit derselben Marseiller Gruppe vor [s96]. Als schädlich werden unter anderem Testosteron, Sulfasalazin, anabole Steroide, Cyproteronacetat, Opioide, GnRH-Analoga und Sartane genannt, bei Jebli zusätzlich Duloxetin, Thiopurine, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat und Hydroxyurea. Die vier hier untersuchten Wirkstoffgruppen stehen in den Abstracts nicht. Der Umbrella-Review von Wang QH et al. 2026 wertete 43 Studien mit 67 Risikofaktoren und 249 Effektgrößen aus; nach GRADE waren 136 (54,6 %) sehr niedrig, 59 (23,7 %) niedrig und 54 (21,7 %) moderat eingestuft [s19]. Unter den Arzneimitteln nennt er Sulfasalazin, Mesalazin und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer; Glukokortikoide, Spironolacton, Isotretinoin und Antihistaminika kommen im Volltext nicht vor (Stichwortsuche der Recherche ohne Treffer). Hui et al. 2022 überblickten 234 Studien zu 131 Arzneimitteln; 34 wurden mit männlicher Infertilität und sexueller Funktionsstörung verbunden, im Abstract werden die Einzelsubstanzen nicht genannt [s66]. Dass diese Übersichten die vier Gruppen nicht nennen, ist kein Entwarnungsbeleg. Es bedeutet, dass in den ausgewerteten Studien dazu keine bewertbaren Effektgrößen vorlagen.

Registerdaten als Kontext. In US-Versicherungsdaten (n = 1.413.762) stand Fluticason unter den häufigsten Medikamenten, die Vätern in den 90 Tagen vor der Empfängnis ausgegeben wurden (2,70 %); Isotretinoin lag bei 0,02 % der Väter. Fertilitätsfolgen wurden nicht gemessen [s44]. In einer Querschnittsstudie an 7.438 Männern mit Samenanalyse (722 mit, 6.716 ohne Medikation) nennt der Abstract Metformin, Metoprolol und Lisinopril als (Grenz-)Assoziationen, keine der vier Gruppen; die Autoren bezeichnen die Arbeit als hypothesengenerierend und können Medikament und Krankheit nicht trennen [s24].

Übersichten zu Hautmitteln. Millsop et al. 2013 fanden bei Methotrexat und Finasterid eine schwere, reversible Oligospermie, bei Ketoconazol eine Beeinträchtigung von Motilität und Testosteronbildung und für Glukokortikoide, Spironolacton und Antihistaminika nur einzelne Fallberichte und wenige Studien mit negativen Effekten; die Autoren schrieben, Patienten könnten beruhigt werden, dass orale Retinoide, Ciclosporin, Azathioprin und TNF-alpha-Hemmer die Fertilität nicht beeinflussen sollten (Suche nur in MEDLINE und nur auf Englisch) [s111]. Abdel-Naser und Zouboulis 2016 nennen Spironolacton und Finasterid als Antiandrogene mit möglichem Einfluss auf die männliche Fertilität [s98]. Zwei deutschsprachige Übersichten (Krause 1983, Schill 1985) rechnen Retinoide zu den überwiegend zytotoxisch wirkenden Stoffen für das Keimepithel beziehungsweise führen Antiandrogene unter den hormonellen Einflüssen auf; ihre Abstracts enthalten keine Zahlen [s165, s169]. Samplaski und Nangia 2015 sind eine Übersichtsarbeit ohne eigene Datenerhebung zu Arzneimitteln und männlicher Fertilität [s104]. Ein Fallbericht mit Literaturübersicht zu einem 20-jährigen Mann mit isolierter Dysurie unter Isotretinoin enthält im Abstract keine Angaben zu Spermien oder Fertilität und trägt zur Fragestellung nichts bei [s70].

Isotretinoin

Zusammenfassende Arbeiten

Panunzio et al. 2026, systematische Übersicht mit Metaanalyse [s14]. Eingeschlossen wurden sechs klinische Studien mit 225 Männern (Suche in MEDLINE/PubMed, Scopus und Web of Science bis November 2025, PRISMA). Drei Kohorten betrafen Dermatologie-Patienten mit normaler Ausgangsfertilität (n = 167), drei Kohorten Männer mit Infertilität unter niedrig dosiertem Isotretinoin (n = 58). Die Metaanalyse mit Random-Effects-Modell lief nur für Parameter mit verfügbaren Mittelwerten und Standardabweichungen. In den Dermatologie-Kohorten stieg die Spermienkonzentration im Mittel um 1,77 Mio./ml (p = 0,028) und die Vitalität um 3,74 % (p = 0,009); progressive Motilität (+4,12 %) und normale Morphologie (+1,13 %) zeigten nicht signifikante Trends. In den Infertilitäts-Kohorten stieg die Konzentration um etwa 1,3 Mio./ml und die progressive Motilität um 3 %, die Morphologie blieb bei Oligoasthenozoospermie stabil; bei 37 bis 44 % der Männer mit Azoospermie oder Kryptozoospermie traten erstmals Spermien auf, Schwangerschaften wurden in drei Studien berichtet (spontan und mit assistierter Reproduktion). Keine der Studien berichtete eine eingeschränkte Fertilität oder eine neu aufgetretene sexuelle Funktionsstörung. Die Autoren stufen die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als gering bis moderat ein. Stärken: systematische Suche, getrennte Betrachtung der Populationen. Schwächen: sehr wenige, überwiegend einarmige Vorher-Nachher-Studien; der Abstract nennt keine Konfidenzintervalle und nicht, welche sechs Studien eingeschlossen wurden. Einschätzung der Verfasser dieses Kapitels: Die kleinen Anstiege liegen in einer Größenordnung, die bei dieser Studienart auch durch Messschwankung, Abstinenzzeit und Probenverlauf erklärbar wäre.

Amory, Jessup und Turek 2026, Übersichtsarbeit [s03]. Die Autoren begründen das Interesse an Isotretinoin als Behandlung der Azoospermie: Der Hodeneingriff zur Spermiengewinnung für ICSI sei nur in etwa 50 % erfolgreich, Pilotstudien legten nahe, dass Isotretinoin über 3 bis 6 Monate bei bis zu einem Viertel der Männer mit Azoospermie zu zuverlässig ejakulierten Spermien führen könne. Je nach Histologie sprächen 25 bis 40 % der Männer mit Reifungsarrest an, Männer mit reinem Sertoli-Zell-Syndrom offenbar nicht; bei Kryptozoospermie in einer Fallserie etwa die Hälfte. Größere Studien seien nötig. Die Arbeit stammt von der Gruppe, die die Pilotstudien durchgeführt hat (mögliche Befangenheit; Einschätzung).

Studien an Akne-Patienten mit normaler Ausgangsfertilität

Gurel et al. 2023, Türkei, prospektive Beobachtungsstudie [s51]. Männer vor systemischer Isotretinoin-Therapie wegen Akne, 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag bis zu einer kumulativen Dosis von 120 mg/kg. Ausgeschlossen waren unter anderem Rauchen und Alkoholkonsum, Systemerkrankungen, frühere Hodenoperation und diagnostizierte Infertilität. Die Samenanalyse erfolgte vor und nach sechs Monaten und wurde von einer Person ausgewertet, die den Zeitpunkt der Probe nicht kannte; zusätzlich wurde per Ultraschall auf Varikozele untersucht. Mittleres Alter 22,76 Jahre (SD 5,02). Als eingeschlossen werden 46 Männer genannt, im Methodenteil werden zugleich 13 Abbrecher und ein Mann mit Azoospermie als ausgeschlossen beschrieben, während die Tabellen n = 46 führen; die Arbeit erklärt das Verhältnis nicht (Unstimmigkeit im Original). Ergebnisse (Mittelwert und SD, vorher gegen nachher, gepaarter Test):

Die Morphologie wurde schlechter, alle anderen Parameter besser. Zwölf Männer (26 %) hatten eine klinische oder subklinische Varikozele (laut Volltext 6 klinisch und 6 subklinisch); bei ihnen stieg die Konzentration stärker (20,00 auf 25,25 gegen 21,38 auf 22,00 Mio./ml, p < 0,001), bei den übrigen Parametern und bei der Verschlechterung der Normalformen (p = 0,744) unterschieden sich die Gruppen nicht. Stärken: Vorher-Nachher am selben Mann, verblindete Auswertung, Ausschluss wichtiger Störfaktoren. Schwächen: keine Kontrollgruppe, ein Zentrum, Spontanschwankung und Abstinenzzeit nicht ausgeschlossen, die Unstimmigkeit der Fallzahl und eine ungewöhnlich kleine Standardabweichung der Konzentration (2,10 bei einem Mittelwert von 21,02, während die Gesamtzahl eine Standardabweichung von 28,30 hat; Einschätzung). Die Autoren nennen selbst die kleine Fallzahl (pandemiebedingt) und das Einzelzentrum.

Çinar et al. 2016, Türkei, klinische Studie [s100]. 81 Männer über 18 Jahre mit schwerer oder therapieresistenter Akne erhielten über sechs Monate eine Gesamtdosis von 120 mg/kg systemisches Isotretinoin; Spermiogramm sowie Gesamt-Testosteron, FSH und LH wurden vorher und nachher gemessen. Der Abstract berichtet, alle Spermiogramm-Parameter hätten sich positiv verändert (p < 0,05), die Hormonspiegel nicht signifikant; die Autoren schließen, der Effekt laufe nicht über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Weitere Zahlen nennt der Abstract nicht. Gurel et al. berichten, Çinar et al. hätten eine Abnahme der Normalformen beschrieben; das steht nicht im Abstract von Çinar und ist nur über diese Zitierung bekannt. Schwäche: keine Kontrollgruppe erkennbar.

Vogt und Ewers 1985, Deutschland, Vorher-Nachher-Studie [s166]. 20 männliche Freiwillige mit schwerer Acne conglobata erhielten 12 Wochen lang 1 mg Isotretinoin pro kg Körpergewicht oral, mit Untersuchung vor, nach und 12 Wochen nach der Behandlung einschließlich Impulszytophotometrie der Spermien-DNA. Bei sonst gesunden Patienten blieb die Spermiendichte unverändert; bei Patienten mit früheren Gonadendefekten (einseitiger Kryptorchismus, Hypogonadismus, Varikozele) stieg die Spermienzahl am Therapieende signifikant (p < 0,05) und kehrte drei Monate später zum Ausgangswert zurück. Der Anteil morphologisch normaler Spermien war am Therapieende leicht, 12 Wochen nach Therapieende signifikant erniedrigt (p < 0,05); die Autoren halten das wegen der kurzen Halbwertszeit für möglicherweise unabhängig vom Medikament. Die DNA-Zytophotometrie zeigte keine signifikanten Veränderungen. Die Autoren schlossen, kontrazeptive Maßnahmen für den Mann seien während der Behandlung nicht zwingend; das ist eine Aussage der Quelle. Der deutsche Originaltitel wurde nicht abgerufen, nur der englische PubMed-Titel.

Höting, Schütte und Schirren 1992, Deutschland, einarmige Studie mit Nachbeobachtung [s150]. 20 Patienten (21,4 ± 4,3 Jahre) mit ausgedehnter Acne conglobata erhielten sechs Monate lang 1 mg/kg/Tag (mittlere Tagesdosis 72,7 ± 9,8 mg); Spermiogramme im Zweimonatsabstand. Ab dem vierten Behandlungsmonat stieg die mittlere Spermiendichte signifikant an, bei unveränderter Morphologie und Motilität. Ein Jahr nach Therapieende lagen alle gemessenen Parameter wieder auf den Ausgangswerten. Hinweise auf einen negativen Einfluss auf die Spermatogenese fanden sich nicht; 13 Patienten wurden ein Jahr nachbeobachtet, ohne Akne-Rückfall. Schwächen: einarmig, klein.

Bendix et al. 2026, Dänische Junge-Männer-Studie, Preprint [s04]. Nicht von Fachleuten begutachtet. Querschnittsvergleich in einer populationsbasierten Kohorte (Medianalter 19 Jahre): 322 Männer, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor dem Untersuchungstag Isotretinoin eingenommen hatten, gegen 4.065 Nichtanwender. Mediane Samenparameter, Anwender gegen Nichtanwender: Konzentration 41 gegen 45 Mio./ml, Gesamtzahl 125 gegen 145 Mio., Gesamtzahl progressiv beweglicher Spermien 74 gegen 88 Mio.; die Unterschiede waren nicht signifikant. Anwender anderer Aknemedikation hatten 45 Mio./ml, 141 Mio. und 90 Mio., also Werte wie Nichtanwender. Männer, die am Untersuchungstag Isotretinoin einnahmen, kamen auf 41 Mio./ml, 115 Mio. und 68 Mio.; Männer, die mindestens zwei Jahre zuvor aufgehört hatten, auf 39 Mio./ml, 119 Mio. und 74 Mio.; ebenfalls nicht signifikant. Bei den Hormonen war FSH niedriger (2,4 gegen 2,6 IE/l), der Inhibin-B/FSH-Quotient höher (81 gegen 69) und Östradiol höher (85 gegen 81 pmol/l, signifikant); LH, Testosteron und SHBG zeigten keine Tendenz. Bei früheren Anwendern lagen FSH bei 2,2 gegen 2,6 IE/l, der Quotient bei 83 gegen 69 und Östradiol bei 85 gegen 81 pmol/l. Bei Männern, die erst mindestens ein Jahr nach dem Untersuchungstag mit Isotretinoin begannen, fanden sich diese Abweichungen nicht. Der Ex-vivo-Teil (menschliches Hodengewebe über 96 Stunden; Hormone n = 8, Proliferation und Apoptose Gewebe von 4 Spendern) zeigte erhöhtes Testosteron in fast allen Ansätzen, erniedrigtes Dihydrotestosteron, unverändertes Östradiol, bei 25 µM Isotretinoin niedrigeres Inhibin B und im Wesentlichen unveränderte Keimzellproliferation und Apoptose. Im Reportergentest hemmte Isotretinoin die Retinsäure-induzierte Aktivierung des Retinsäurerezeptors alpha (EC50 der Retinsäure 7,65 µM gegen 2,92 µM ohne Vorbehandlung mit 12 nM Isotretinoin). Stärken: große populationsbasierte Kohorte mit standardisierter Untersuchung, drei Methoden. Schwächen: Preprint, Querschnittsdesign, Samenunterschiede nicht signifikant, Gewebekultur ohne Meiose (Einschätzung der Autoren), mögliche Störgrößen durch den Aknegrad. Die Autoren schließen, Isotretinoin könne die männliche Fortpflanzungsfunktion beeinflussen, möglicherweise anhaltend; randomisierte Studien seien nötig. Der Gegensatz zu den kleinen Vorher-Nachher-Studien ist nicht aufgelöst; die Studien unterscheiden sich in Design, Fallzahl und Expositionsdefinition.

Nya-Ngatchou et al. 2013, Hodenbiopsie-Pilotstudie [s112]. 24 Männer mit Skrotal- oder Penisoperation, 7 mit mindestens einem WHO-Kriterium verletzenden Samenanalysen, 17 mit normalen. Bei auffälligem Ejakulat betrug die mediane intratestikuläre 13-cis-Retinsäure 0,14 (0,08 bis 0,25) pmol/g Gewebe gegen 0,26 (0,18 bis 0,38) pmol/g bei normalem Ejakulat (p = 0,04); all-trans-Retinsäure und Serumhormone unterschieden sich nicht. Das ist die biologische Grundlage der Behandlungsversuche bei Infertilität. Schwäche: nur 7 Männer in der Vergleichsgruppe, Querschnitt.

Isotretinoin als Versuchsbehandlung bei infertilen Männern

Diese Studien beantworten eine andere Frage als die Akne-Studien: Sie prüfen, ob niedrig dosiertes Isotretinoin bei einer bestehenden Störung hilft. Sie sind keine Sicherheitsstudien für gesunde Männer.

Amory et al. 2017, USA, einarmige Pilotstudie [s89]. 19 infertile Männer (21 bis 60 Jahre, Infertilität über 12 Monate, Spermienkonzentration unter 15 Mio./ml) erhielten 20 Wochen lang zweimal täglich 20 mg Isotretinoin, mit Kontrollen alle vier Wochen. Die mediane Konzentration (25. bis 75. Perzentile) lag zu Beginn bei 2,5 (0,1 bis 5,9) Mio./ml, am Ende bei 3,8 (2,1 bis 13,0) Mio./ml (p = 0,006). Die Motilität blieb unverändert, die Morphologie zeigte einen Trend (p = 0,056). Es gab sechs Schwangerschaften (drei spontan, drei nach ICSI) und fünf Geburten; vier Geburten, darunter alle drei spontanen Schwangerschaften, betrafen Männer mit gebesserter Spermienzahl. Die Behandlung war gut verträglich. Schwächen: einarmig, ohne Placebo, klein; die Ausgangswerte lagen so niedrig, dass Regression zur Mitte und natürliche Schwankung eine Rolle spielen können (Einschätzung).

Jessup, Amory und Turek 2025, USA, prospektive Serie [s26]. 31 Männer begannen, 30 beendeten die Behandlung (ein Abbruch wegen Angst); mittleres Alter 37,9 Jahre (± 4,7). Sie erhielten 3 bis 9 Monate lang zweimal täglich 20 mg Isotretinoin; 26 Männer (87 %) waren azoosperm, 4 (13 %) intermittierend kryptozoosperm, 24 von 26 (92 %) hatten zuvor Hodeneingriffe, bei 23 von 30 lag eine idiopathische Infertilität vor. Endpunkt waren verlässliche motile ejakulierte Spermien für IVF oder ICSI. Das erreichten 11 von 30 (37 %): 7 von 26 (27 %) bei Azoospermie und 4 von 4 bei Kryptozoospermie; die mittlere Gesamtzahl motiler Spermien bei den Ansprechern betrug 48.000, die meisten reagierten innerhalb von drei Monaten. Nach Histologie (nicht signifikant, Fisher p = 0,275): Sertoli-Zell-Syndrom 0 von 2, gemischte Histologie 3 von 14 (21 %), früher Reifungsarrest 3 von 6 (50 %), später Reifungsarrest 3 von 5 (60 %). Bei 7 Azoospermen ohne ejakulierte Spermien, die unter Isotretinoin erneut operiert wurden, fanden sich bei 6 genug Spermien für alle Eizellen, die Operationsdauer sank von im Mittel 105 auf 63 Minuten. Neun IVF/ICSI-Zyklen mit ejakuliertem Samen bei 6 vollständigen Ansprechern führten bisher zu einer Lebendgeburt, eine Spontanschwangerschaft gab es nicht. Nebenwirkungen: trockene Haut und Lippen bei 30 von 30, Ausschlag bei 4 (13 %), Reizbarkeit bei 14 (47 %), veränderte Cholesterinwerte bei 5 (17 %); die Triglyzeride stiegen im Mittel von 115 auf 129 mg/dl (p = 0,04), Testosteron (444 gegen 463 ng/dl, p = 0,34) und FSH (17,5 gegen 18,6 IE/l, p = 0,37) änderten sich nicht signifikant. Stärken: konsekutive Patienten, harter Endpunkt, Histologie. Schwächen: einarmig, Selektion durch frühere Eingriffe, sehr kleine Histologiegruppen, Spontanrekonstitution bei Kryptozoospermie nicht ausgeschlossen.

Jaber et al. 2025, Fallbericht [s25]. Ein Mann mit nichtobstruktiver Azoospermie und spätem Reifungsarrest, bei dem eine mikrochirurgische Hodenspermienextraktion erfolglos geblieben war, nahm sechs Monate lang Isotretinoin; danach kam es zur natürlichen Konzeption. Ursächlichkeit ist aus einem Fall nicht belegbar.

Meldedaten (nur zur Einordnung)

Altınöz Güney und Koç 2026, FAERS [s02]. Von 53.017 Isotretinoin-Berichten (2004 bis 2024) betrafen 1.300 Fortpflanzungs- und Sexualstörungen (59,7 % Frauen); 34 Ereignisse zeigten ein signifikantes Signal. Erektile Dysfunktion: PRR 4,47 (95-%-KI 3,88 bis 5,14), ROR 4,49 (3,90 bis 5,17), 195 Meldungen; verminderte Libido: PRR 3,63 (2,89 bis 4,54), 76 Meldungen; Libidoverlust: PRR 4,56 (3,57 bis 5,84), 64 Meldungen. Unter den signifikanten Signalen stehen auch Infertilität, Varikozele, Hodenschmerz und die Meldung auffälliger Spermien. Die Autoren nennen selbst Untererfassung, Berichtsverzerrung und fehlende Kausalität. Die Signale betreffen überwiegend Sexualfunktion, nicht gemessene Spermienqualität; ein Spontanmeldesystem erlaubt keine Häufigkeitsangabe. In einer FAERS-Auswertung zu väterlicher Arzneimittelexposition (16.180.533 Meldungen, davon 3.210 mit väterlicher Exposition) erschien Isotretinoin nur mit einem Signal zu Schwangerschaft trotz Empfängnisverhütung, nicht zur Fertilität; für männliche Fertilität zeigten dort nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib Signale [s35]. Die Fallzahl für Isotretinoin nennt der Volltext nicht. In der chinesischen Auswertung von Gong et al. zu arzneimittelinduzierter männlicher Infertilität (1.955 Fälle aus FAERS, 1.384 aus EudraVigilance) gehört Isotretinoin nicht zu den 19 in beiden Datenbanken bestätigten Arzneimitteln [s08].

Eine retrospektive Kohorte aus China (351 Patienten mit schwerer Akne, davon 185 Männer, orales Isotretinoin, mediane Nachbeobachtung 20,0 Monate, 91 Rezidive = 25,9 %) untersuchte Rezidivfaktoren; sie erfasste Basis-Sexualhormone, im Abstract aber weder Ejakulat noch Fertilität und trägt daher nichts zur Fragestellung bei [s16].

Tierversuche zu Isotretinoin

Die Tierdaten sind widersprüchlich. Dosen (mg/kg) und Behandlungsdauern sind nicht mit der menschlichen Standarddosis (0,5 bis 1 mg/kg/Tag beziehungsweise 20 mg zweimal täglich) vergleichbar; eine Übertragbarkeit lässt sich aus den Abstracts nicht ableiten.

• Cirakoglu et al. 2023, Ratte [s50]. Je 6 Tiere in vier Gruppen; Isotretinoin 7,5 oder 30 mg/kg/Tag über vier Wochen, danach vier Wochen Nachbeobachtung. Spermienzahl, Motilität, Vitalität, Tubulusdurchmesser und Keimepitheldicke waren in den Isotretinoin-Gruppen verringert, der Apoptoseindex erhöht; Testosteron unterschied sich nicht. Zahlen nennt der Abstract nicht.
• Khalil et al. 2024, Ratte [s42]. Sieben aufeinanderfolgende Tage per Magensonde in verschiedenen Dosen; Spermienmenge und -qualität deutlich beeinträchtigt, FSH, LH und Testosteron nicht signifikant verändert. Die Autoren werten das Medikament als reproduktionstoxisch; Fallzahl und Zahlen stehen nicht im Abstract.
• Al-Shahed et al. 2022, Ratte [s61]. 30 Tiere in drei Gruppen (Tabelle n = 6 je Gruppe); 1,0 mg/kg/Tag Isotretinoin über 21 Tage. Testosteron 1,54 ± 0,3 (Kontrolle), 0,6 ± 0,2 (Isotretinoin) und 1,1 ± 0,1 ng/ml (Isotretinoin plus Omega-3, 400 mg/kg/Tag); LH 2,77 ± 0,5, 6,9 ± 2,2 und 4,31 ± 0,9 ng/ml; Malondialdehyd 8,15 ± 0,9, 28,11 ± 1,2 und 13,54 ± 0,9 nmol/g. Histologisch unregelmäßige Tubuli, verminderte Durchmesser und Keimepithelhöhe, verdickte Basalmembran, weniger PCNA-positive Zellen; unter Omega-3 näherten sich die Befunde der Kontrolle. Die Autoren geben an, die Dosis entspreche der mittleren therapeutischen Humandosis (Angabe der Autoren, nicht überprüft). Kein Spermiogramm.
• Gencoglan und Tosun 2011, Ratte [s119]. 42 Tiere (18 + 18 + 6), 1 und 2 mg/ml/Tag über 21 Tage; Cyclin-D1- und E2F-positive Zellen nahmen in der niedrigen Gruppe nicht signifikant, in der höheren signifikant ab, p53-positive Zellen nahmen nach 21 Tagen in beiden Gruppen signifikant zu. Die Dosis ist nicht pro Körpergewicht angegeben.
• Kühlwein und Schütte 1985, Ratte [s164]. 30 Wistar-Ratten bekamen 8 Wochen lang 40 mg/kg/Tag 13-cis-Retinsäure (eine toxische Dosis), 15 wurden sofort, 15 nach weiteren 8 Wochen untersucht; 20 Kontrolltiere. Alle 30 behandelten Tiere zeigten wie die Kontrollen eine normale Spermatogenese (Lichtmikroskopie). Das ist der einzige Nullbefund bei hoher Dosis und steht im Gegensatz zu den neueren Rattenstudien.
• Sadek et al. 1999, Wüstenrennmaus [s140]. Sechs Wochen 13-cis-Retinsäure führten zu nahezu vollständigem Stillstand der Spermatogenese und Veränderungen der Leydig-Zellen; Retinolacetat verursachte lichtmikroskopisch keine Unterschiede; die Veränderungen bildeten sich 12 Wochen nach Absetzen zurück.

Laborversuche mit menschlichen Spermien: Álzate Aristizábal und Cardona Maya setzten Proben von 17 Männern vier Konzentrationen aus (22 nM, 660 nM, 66.000 nM, 660.000 nM). Die drei niedrigeren beeinflussten Motilität, Vitalität und DNA-Fragmentierung nicht signifikant, die höchste führte zu 100 % unbeweglichen und nicht lebensfähigen Spermien und mehr DNA-Fragmentierung; die Autoren halten die klinisch erreichten Konzentrationen für deutlich niedriger als die toxische [s22].

Zwischenbilanz Isotretinoin. Am Mann mit normaler Ausgangsfertilität zeigen die vier kleinen Vorher-Nachher-Studien [s51, s100, s166, s150] unveränderte oder leicht höhere Spermienzahlen; zwei berichten eine niedrigere normale Morphologie [s51, s166], bei Höting waren nach einem Jahr die Ausgangswerte erreicht [s150]. Die größte Studie, ein Preprint, findet nicht signifikant niedrigere Zahlen und Hormonverschiebungen [s04]. Eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei gesunden Männern existiert nicht. Die Tierversuche zeigen in vier Rattenstudien Veränderungen unterschiedlicher Art [s50, s42, s61, s119] und in einer Rattenstudie keine [s164].

Spironolacton

Eine kontrollierte Samenanalyse-Studie an Männern unter Spironolacton war mit Abstract nicht auffindbar. Die klassische Arbeit von Caminos-Torres, Ma und Snyder 1977 (Gynäkomastie und Samenanomalien bei gesunden Männern) ist in PubMed nachgewiesen, hat dort aber keinen Abstract und wurde nicht ausgewertet. Die vorhandenen Befunde stammen aus Hodenhistologien bei Transfrauen (Spironolacton zusammen mit Östrogen), Mechanismusarbeiten, Tierversuchen mit teils sehr hohen Dosen und Meldedaten. Auch im chinesischen, japanischen, koreanischen, russischen, arabischen und türkischen Sprachraum wurde keine Studie mit Spermiogramm gefunden.

Studien am Menschen

Wilk Goldsher et al. 2026, Kanada, retrospektive Einzelzentrumskohorte [s20]. 287 trans und geschlechtsdiverse Personen erhielten nach geschlechtsangleichender Hormontherapie eine Orchiektomie (November 2017 bis Januar 2024); 573 Hodenpräparate wurden histologisch beurteilt. Alle erhielten Östrogen; ein Antiandrogen bekamen 259 (90,2 %): Cyproteronacetat bei 127 (44,3 %), Spironolacton bei 110 (38,3 %); Progesteron bei 73 (25,4 %). Mittleres Alter bei der Operation 33,9 Jahre (SD 11,7), mittlere Therapiedauer 3,8 Jahre (SD 3,0). Aktive Spermatogenese zeigten nur 8,7 % der Präparate unter Cyproteronacetat gegen 53,3 % unter Spironolacton (p < 0,001); Progesteron hatte einen unabhängigen negativen Effekt (p = 0,005). Höheres Alter war mit gestörter Spermatogenese verbunden (mittleres Alter 41,4 Jahre bei Hodenversagen im Endstadium gegen 33,4 Jahre bei vollständiger Reifung, p = 0,002); die Therapiedauer unterschied sich nicht (p = 0,22). Nach Angabe der Autoren beeinträchtigte Spironolacton die Spermatogenese im Vergleich zu keinem Antiandrogen nicht. Schwächen (von den Autoren genannt): retrospektiv, keine unbehandelte Kontrollgruppe, Variabilität von Dauer, Therapietreue und Regimen, Histologie beweist keine funktionelle Fertilität. Hinzu kommt, dass Spironolacton hier nie allein, sondern mit Östrogen gegeben wurde; eine Aussage über Spironolacton als Einzelsubstanz ist daher nicht möglich (Einschätzung).

Sinha et al. 2021, USA, retrospektive Kohorte [s74]. 85 Transfrauen mit Orchiektomie (Dezember 2015 bis März 2020), Hormontherapie mit Östrogen und Spironolacton; Gruppen nach Therapiedauer (0 bis 36, 37 bis 60, mehr als 60 Monate). Mittleres Alter 39 ± 16 Jahre, BMI 28,4 ± 5,4. Spermatogenese war in 28,2 % (n = 24) der Präparate vorhanden, aktiv in 8,2 % (n = 7); Hyalinisierung 28,2 % (n = 24), Vernarbung 20,0 % (n = 17), Atrophie 25,9 % (n = 22). Zwischen den Dauergruppen gab es keine Unterschiede der Pathologieparameter. Bei über 40-Jährigen (n = 37) fanden sich häufiger Hyalinisierung (43,2 % gegen 16,7 %) und Atrophie (40,5 % gegen 14,6 %) als bei höchstens 40-Jährigen (n = 48). Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Dosisangaben, kein Vergleich mit Männern ohne Spironolacton.

Santen et al. 1976, Interventionsstudie bei Jungen [s181]. 7 Jungen mit verzögerter Pubertät erhielten eine Woche lang 5 mg/kg/Tag Spironolacton: mittlerer LH-Anstieg um 60 % (p < 0,01), bei allen 7 ein absoluter LH-Anstieg (statistisch bei 5 von 7), FSH im Mittel +60 % mit variabler Reaktion; 3 mg/kg/Tag löste bei zwei Jungen keinen Anstieg aus; Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron stiegen stärker als LH und FSH. Das passt zu einer Unterbrechung der negativen Rückkopplung durch Antiandrogenwirkung. Keine Samenanalyse.

Corvol et al. 1976, französischsprachige Übersicht und Mechanismusarbeit [s180]. Spirolactone (Spironolacton, Kaliumcanrenoat) können beim Mann eine Gynäkomastie bewirken. Akute intravenöse Gabe von Kaliumcanrenoat senkte beim Menschen das Plasma-Testosteron ohne Änderung der Gonadotropine (möglicherweise gestörte Hodensteroidogenese); an den Zielzellen hemmen Spirolactone die Androgenbindung an den Rezeptor, ohne die 5-alpha-Reduktase der Prostata zu verändern.

Meldedaten (nur zur Einordnung)

Drei Auswertungen der amerikanischen Meldedatenbank FAERS stammen aus verschiedenen chinesischen Einrichtungen, nutzen aber dieselben Daten und sind keine unabhängige Bestätigung. Ji et al. 2025 verglichen 8.625 Meldungen zu Spironolacton mit 2.045 zu Eplerenon und 1.391 zu Finerenon [s27]: 837 Spironolacton-Meldungen (8,01 %) zeigten sexualhormonbezogene Signale; am häufigsten Gynäkomastie (295 Fälle, ROR 19,90; 95-%-KI 17,74 bis 22,33), Brustschmerz (110 Fälle, ROR 22,60) und Brustspannen (62 Fälle, ROR 17,49). Spermienbezogene Begriffe: Asthenospermie n = 4, ROR 135,37 (untere KI-Grenze 49,17), Oligospermie n = 4, ROR 87,77 (untere Grenze 32,24), abnorme Spermatogenese n = 3, ROR 76,79 (untere Grenze 24,24); obere Grenzen nennt die Tabelle nicht. Lin et al. 2025 werteten 8.566 Spironolacton-Meldungen aus; der Abstract nennt keine Spermien- oder Fertilitätsbegriffe [s29]. Gong et al. 2026 führen Spironolacton unter 12 Arzneimitteln mit positivem Dechallenge-Signal (n = 3 Fälle, ROR 10,72; 95-%-KI 3,42 bis 33,56); es gehört nicht zu den 19 in beiden Datenbanken bestätigten Arzneimitteln [s08]. Fallzahlen von 3 bis 7 und extreme ROR-Werte bei sehr seltenen Begriffen sind für diese Methodik typisch und kein Effektmaß; für Spermien lässt sich aus drei bis vier Meldungen nichts Verlässliches ableiten.

Tierversuche und Laborbefunde zu Spironolacton

• Hund, Menard et al. 1978 [s176]. Plasma-Testosteron und -Östradiol waren 60 bis 75 % niedriger nur bei 100 mg/kg, nicht bei 5 bis 10 mg/kg; Cortisol im Nebennierenvenenblut war 50 bis 65 % niedriger.
• Ratte, Wong und Lee 1982 [s173]. 10 mg/kg über 4 bis 17 Tage senkten Kalium (18 %) und Spermienkonzentration (21,5 %) in der Flüssigkeit der Cauda epididymidis; Beginn der Motilität und Fertilität blieben unbeeinflusst.
• Ratte, Jenkins et al. 1983 [s168]. Natrium in der Caput-Flüssigkeit stieg nach 14 Tagen von 102,5 ± 4,4 auf 128,0 ± 6,8 mmol/l (p < 0,01).
• Ratte, pränatale Exposition, Jaussan et al. 1985 [s163]. 10 oder 20 mg an Trächtigkeitstag 14 bis 20 führten zu dosisabhängig geringerem Gewicht von Prostata und Samenblasen und niedrigerem Prolaktin (6,8 ± 1,0 gegen 15,8 ± 2,8 ng/ml) bei normalem LH, FSH, Testosteron und Dihydrotestosteron.
• Ratte, Singh et al. 2005 [s130]. 100 mg/kg über 7 bis 21 Tage verminderten die alkalische und erhöhten die saure Phosphatase im Hoden.
• Ratte, Varikozelenmodell [s105, s114]. Je 24 Tiere, 20 mg/kg/Tag; die Spermatogenese war beeinträchtigt, was die Autoren der Angiogenesehemmung und nicht der antiandrogenen Wirkung zuschreiben; sehr kleine Gruppen.
• Maus, Broulik et al. 1976 [s179]. 1,5 mg über 21 Tage verminderten das Gewicht von Samenblasen und Nieren.
• Ratte und In vitro, Nishino et al. 1988 [s156]. Spironolacton hemmte in vitro die hCG-stimulierte Testosteronsynthese von Rattenhodenzellen und war in kastrierten Ratten deutlich stärker antiandrogen als neue Aldosteronantagonisten.

Zwischenbilanz Spironolacton. Der Wirkmechanismus (Androgenrezeptor-Blockade, Hemmung der Hodensteroidogenese bei hoher Dosis) ist beschrieben. Ob dies bei üblichen Dosen zu messbaren Veränderungen von Spermienzahl und Fertilität führt, ist an Männern nicht direkt untersucht. Die direkten menschlichen Gewebestudien, vor allem der Vergleich der Antiandrogene [s20] (daneben eine Kohorte nur unter Spironolacton plus Östrogen [s74]), sprechen dafür, dass unter Spironolacton plus Östrogen häufiger noch aktive Spermatogenese vorliegt als unter Cyproteronacetat plus Östrogen; sie sagen nichts über Männer ohne Östrogen.