Hintergrund

Die vier Wirkstoffgruppen und wofür sie angewendet werden

Glukokortikoide sind Abkömmlinge des körpereigenen Nebennierenhormons Cortisol (bei Nagetieren heißt das entsprechende Hormon Corticosteron). Als Arzneimittel dienen Kortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Betamethason und Dexamethason der Entzündungshemmung und der Dämpfung des Immunsystems. Die Quellen dieser Studie zeigen das Spektrum der Anwendungen: rheumatoide Arthritis [s48, s152], Asthma und Allergie [s56], chronisch-entzündliche Darmerkrankungen [s77, s101], Lupus [s78], die Unterdrückung der Abstoßung nach Nierentransplantation [s123], Sarkoidose [s109, s133] und das angeborene adrenogenitale Syndrom, bei dem Glukokortikoide einen Hormonmangel ausgleichen [s55, s120, s118, s88]. Daneben werden sie bei der Fertilitätsbehandlung selbst versucht, etwa bei Antispermien-Antikörpern [s157, s154] und nach der Wiederherstellung der Samenleiter [s33]. In den US-Versicherungsdaten von McEwen 2024 stand das inhalative Glukokortikoid Fluticason mit 2,70 % unter den am häufigsten an Väter in den 90 Tagen vor der Empfängnis ausgegebenen Arzneimitteln; Fertilitätsfolgen wurden in dieser Arbeit nicht gemessen [s44].

Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) ist ein Abkömmling des Vitamins A und wird gegen schwere Akne eingesetzt [s04, s14]. In Dänemark lösten im Jahr 2024 11.345 Männer ein Isotretinoin-Rezept ein, am häufigsten im Alter von 18 bis 24 Jahren (14,54 pro 1.000) [s04]; in den US-Versicherungsdaten hatten 0,02 % der Väter in den 90 Tagen vor der Empfängnis ein Rezept [s44]. Die Anwendung fällt also in ein Lebensalter, in dem viele Männer ihre Fruchtbarkeit noch nicht prüfen lassen, und die Frage nach Spätfolgen ist deshalb für die Betroffenen relevant.

Spironolacton ist ein Aldosteronantagonist und gehört damit zu den Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten; nach der ATC-Systematik wird es zu den Herz-Kreislauf-Mitteln gerechnet. Es bindet jedoch nicht nur am Mineralokortikoidrezeptor, sondern auch an Rezeptoren für Geschlechtshormone, was als Ursache von Nebenwirkungen wie Gynäkomastie beschrieben wird [s27, s180]. Bei Transfrauen wird es zusammen mit Östrogen als Antiandrogen verwendet [s20, s74]. In den Auswertungen von Meldedaten fällt es vor allem mit Gynäkomastie auf (295 Fälle, ROR 19,90) [s27].

Antihistaminika bilden drei Untergruppen, die in der Literatur oft vermischt werden. H1-Blocker (Cetirizin, Fexofenadin, Loratadin, Desloratadin und andere) werden gegen Allergien eingenommen [s125, s121]. H2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin) senken die Magensäure und werden pharmakologisch ebenfalls zu den Antihistaminika gezählt, haben aber mit Allergie nichts zu tun [s99, s172, s170]. Mastzellblocker mit antihistaminischer Wirkung (Ketotifen, Ebastin, Fexofenadin) wurden gerade umgekehrt als Behandlung bei Unfruchtbarkeit geprüft [s160, s137, s135, s126, s113, s117]. Wo diese Studie „Antihistaminika“ ohne Zusatz schreibt, ist dies ausdrücklich so gemeint; in den Einzelkapiteln wird unterschieden.

Biologie: Was im Hoden geschieht und wo die Wirkstoffe angreifen könnten

Die Spermienbildung (Spermatogenese) findet in den Samenkanälchen des Hodens statt. Dort stützen und ernähren Sertoli-Zellen die Keimzellen; die Blut-Hoden-Schranke, deren Bestandteile Connexin-43 und Occludin sind, trennt das innere Milieu der Samenkanälchen vom Blut [s12, s43]. Im Zwischengewebe bilden die Leydig-Zellen Testosteron. Gesteuert wird der Hoden von der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse: Das luteinisierende Hormon (LH) regt die Testosteronbildung an, das follikelstimulierende Hormon (FSH) wirkt auf die Sertoli-Zellen, und Inhibin B aus den Sertoli-Zellen und Testosteron wirken rückkoppelnd auf die Hirnanhangsdrüse. Messgrößen dieser Achse (FSH, LH, Testosteron, Inhibin B, SHBG) kommen in mehreren Quellen vor, etwa in der dänischen Isotretinoin-Kohorte [s04], bei der Spironolacton-Gabe an Jungen mit verzögerter Pubertät [s181] und in den Studien zu Cimetidin [s172]. Nach der Samenbildung reifen die Spermien im Nebenhoden; dort wurden Veränderungen bei Spironolacton [s173] und bei Glukokortikoiden [s62] gemessen.

Retinsäure. Die aktive Form des Vitamins A ist für die Differenzierung der Spermatogonien und den Beginn der Meiose notwendig; Vitamin-A-Mangel stoppt die Spermatogenese, und dieser Stopp ist durch Retinsäure umkehrbar. Zugleich beschreibt die Übersicht von Zhao 2024, dass hohe Dosen die Fortpflanzung beeinträchtigen können [s49, s14]. Dieser doppelte Befund (Mangel schadet, Überschuss schadet) ist der Hintergrund der gegensätzlichen Fragen, die an Isotretinoin gestellt werden: als mögliches Gift für die Spermatogenese und als mögliche Behandlung. Ein Bindeglied zu den Behandlungsversuchen ist die Pilotstudie von Nya-Ngatchou 2013: Bei Männern mit auffälligem Ejakulat betrug die mediane 13-cis-Retinsäure im Hodengewebe 0,14 pmol/g, bei Männern mit normalem Ejakulat 0,26 pmol/g (p = 0,04; n = 24, davon 7 mit auffälligem Ejakulat) [s112]. Im Reportergentest der dänischen Studie hemmte Isotretinoin die durch Retinsäure ausgelöste Aktivierung des Rezeptors RARα, was als möglicher Mechanismus einer Wirkung auf die Meiose diskutiert wird [s04].

Glukokortikoidrezeptor. Der Rezeptor ist im menschlichen Hoden in peritubulären Zellen, einem Teil der Leydig-Zellen, schwach in Sertoli-Zellen und in Spermatogonien nachweisbar, nicht aber in Spermatiden; bei 893 Männern war die Genvariante BclI mit besserer Samenqualität verbunden (hypothesengenerierend) [s95]. Auch reife Spermien tragen eine Rezeptor-Isoform; in vitro erhöhte Dexamethason ihr Überleben, die Beweglichkeit und die Akrosomreaktion, bei Männern mit Varikozele war die Isoform vermindert [s45]. Hydrocortison veränderte in vitro das intrazelluläre Kalzium [s57]. Mäuse ohne das Gen für das Glukokortikoid-induzierte Leucin-Zipper-Protein (GILZ) sind unfruchtbar, mit Hodendysplasie und fehlenden postmeiotischen Keimzellen [s115, s116]; das zeigt eine Rolle von Glukokortikoid-Signalwegen für die Spermatogenese, ist aber keine Aussage über eine Arzneimitteltherapie. Im Tiermodell kann auch ein Mangel schaden: Nach Entfernung der Nebennieren sanken bei Ratten Hoden-Spermienzahl und Spermienproduktion bereits nach 2 Tagen [s108]. Die Wirkrichtung von Glukokortikoiden ist also kontextabhängig; chronisch erhöhtes körpereigenes Corticosteron ging in Stressmodellen mit Spermatogenesestörungen einher [s21, s32, s72], während bei 696 Männern keine Assoziation zwischen Haarcortisol und Hodenfunktion gefunden wurde [s69].

Androgenwirkung. Spironolacton hemmt die Androgenbindung am Rezeptor, ohne die 5-alpha-Reduktase der Prostata zu verändern [s180]. Bei hoher Dosis senkte es im Hundeversuch Testosteron und Östradiol im Plasma (nur bei 100 mg/kg, nicht bei 5 bis 10 mg/kg) [s176], und in vitro hemmte es die Testosteronsynthese von Rattenhodenzellen [s156]. Bei Jungen mit verzögerter Pubertät stieg unter 5 mg/kg/Tag der LH-Wert im Mittel um 60 %, was zu einer Unterbrechung der negativen Rückkopplung passt [s181]. Ob diese Mechanismen bei üblichen Dosen am erwachsenen Mann die Spermien messbar verändern, wurde direkt nicht untersucht.

Histamin und Mastzellen. Mastzellen kommen im Hoden und im Nebenhoden vor. In einer Mausstudie mit Bisphenol A (keinem Antihistaminikum) führte übermäßige Mastzellaktivierung mit Histaminbildung zu geringerer Expression steroidogener Enzyme und niedrigerem Testosteron [s31]. An menschlichen Spermien verminderte Histamin in vitro dosis- und zeitabhängig die Vitalität über einen Kalziumanstieg, und eine Vorbehandlung mit H1-Blockern (Chlorpheniramin, Promethazin, Diphenhydramin) verhinderte dies, während der H2-Blocker Famotidin nicht schützte [s131]. Das ist ein Laborbefund und spricht dafür, dass H1-Rezeptoren auf Spermien eine Rolle spielen können, nicht dafür, dass H1-Blocker den Spermien schaden.

Antispermien-Antikörper (ASA). Das Immunsystem kann Antikörper gegen Spermien bilden. Als Prävalenz bei infertilen Männern werden 2,6 bis 6,6 % [s73] und, je nach Zentrum, 9 bis 36 % [s132] angegeben; die Spannweite zeigt, wie sehr die Zahlen von Nachweisverfahren und Patientenauswahl abhängen. Zum Nachweis dienen unter anderem der MAR-Test (Mixed Antiglobulin Reaction; in einer türkischen Analyse galt ein Wert über 15 % als hoch [s122]), der Immunobead-Test, der Postkoitaltest und der Hemizona-Assay [s129]. Die AUA/ASRM-Leitlinie 2024 rät, ASA-Tests nicht in die Erstabklärung der männlichen Infertilität aufzunehmen (Expertenmeinung) [s40]. Das ordnet die Glukokortikoid-Studien zu ASA, die überwiegend aus den Jahren 1978 bis 1996 stammen, als überwiegend historisch ein.

Die Grunderkrankung. In nahezu allen Anwendungsgebieten der vier Wirkstoffgruppen ist die behandelte Krankheit selbst ein möglicher Einfluss auf die Spermien. Selbstberichtetes Asthma war in der dänischen Studie mit 6.177 jungen Männern mit niedrigerer Gesamtspermienzahl verbunden [s56]; im Rattenmodell senkte allergisches Asthma Spermienkonzentration und Beweglichkeit [s64]; bei Adjuvans-Arthritis fielen im Tiermodell Testosteron und Spermienparameter [s05, s12]; bei Lupus, Varikozele und anderen Erkrankungen werden Zusammenhänge diskutiert [s19, s155, s78]. Studien, die Krankheit und Medikament sauber trennen, sind selten. Wo eine Studie nur Behandelte mit Unbehandelten verschiedener Krankheit vergleicht, bleibt diese Störgröße bestehen.

Begriffe und Messgrößen

Zustandsbezeichnungen. Oligozoospermie bedeutet eine zu geringe Spermienzahl im Ejakulat, Asthenozoospermie eine verminderte Beweglichkeit, Teratozoospermie einen erhöhten Anteil abnorm geformter Spermien; die Kombination heißt Oligoasthenozoospermie (so in den Studien zu Isotretinoin [s89] und Ketotifen [s160]). Azoospermie heißt, dass im Ejakulat keine Spermien gefunden werden, Kryptozoospermie, dass sie nur in sehr geringer Zahl und zeitweise vorkommen; beide Begriffe spielen bei den Behandlungsversuchen mit Isotretinoin eine Rolle [s26]. Von nichtobstruktiver Azoospermie spricht man, wenn die Spermienbildung selbst gestört ist und nicht ein Verschluss der Samenwege; dann kann eine Hodenoperation zur Spermiengewinnung (Mikrodissektions-TESE) für die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) nötig sein [s03, s25]. Zu den Histologiebefunden zählen das Sertoli-Zell-Syndrom (nur Stützzellen im Samenkanälchen), der frühe und der späte Reifungsarrest (die Keimzellentwicklung bleibt in einer frühen oder späten Phase stehen) und gemischte Befunde [s26]. Die Begriffe sind Beschreibungen und keine Diagnosen: Die 6. Auflage des WHO-Handbuchs verwendet nach der Darstellung von Boitrelle et al. 2021 die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie nicht mehr.

Spermiogramm. Die Standarduntersuchung umfasst das Ejakulatvolumen, die Spermienkonzentration (Millionen pro Milliliter), die Gesamtzahl pro Ejakulat, die Beweglichkeit (gesamt und progressiv, das heißt vorwärts gerichtet), die Vitalität (Anteil lebender Spermien, meist über einen Farbtest) und die Morphologie (Anteil normal geformter Spermien). Als Beispiel für die Einzelwerte, die in den Studien dieser Studie vorkommen, dient die türkische Vorher-Nachher-Studie zu Isotretinoin [s51]: Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, progressive Motilität, Vitalität und normale Morphologie. Ergänzend kommen vor: der hypoosmotische Schwelltest (HOS-Test, ein Test auf die Unversehrtheit der Spermienmembran) [s142], der Hamster-Oozyten-Penetrationstest [s97], die DNA-Fragmentierung der Spermien [s22], Kreatinkinase-Aktivität im Seminalplasma [s63] und beim Tier die Akrosinaktivität [s136], die tägliche Spermienproduktion [s09] und der Johnsen-Score der Hodenhistologie [s38]. Zu den Spermienanomalien zählen in den Tierstudien Brüche am Flagellum (der Geißel der Spermien) [s151, s80]. Die Morphologie hängt stark von der Beurteilung ab: Der Anteil normal geformter Spermien liegt in den menschlichen Studien dieser Studie meist bei wenigen Prozent bis etwa zehn Prozent [s51, s56].

Hormonelle Messgrößen. FSH, LH, Gesamt-Testosteron, Östradiol, Inhibin B und das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) kennzeichnen die Funktion der Hoden-Achse [s04, s100, s89]. Die dänische Isotretinoin-Studie wertete zusätzlich den Quotienten aus Inhibin B und FSH aus [s04].

Abstinenzzeit und Messschwankung. Wie stark ein einzelnes Spermiogramm von den Umständen abhängt, zeigt der Fallbericht von Waters 2020: Bei einem Mann mit Lupus unter Prednisolon und einem Immunsuppressivum, der vorher Cyclophosphamid erhalten hatte, ergaben drei Proben nach 2, 4 und 7 Tagen Karenz eine Vitalität von 84, 63 und 33 %, eine Beweglichkeit von 28, 18 und 15 % und ein Volumen von 0,5, 0,7 und 1,0 ml; nur die Probe nach 4 Tagen hatte eine ausreichende Konzentration (37,3 Mio./ml) [s78]. Der Fall untersucht die Abstinenzzeit und nicht das Glukokortikoid; er zeigt aber, dass kleine Unterschiede zwischen zwei Messungen allein durch die Probengewinnung entstehen können. Das ist bei den meisten hier besprochenen Studien zu beachten, weil Vorher-Nachher-Unterschiede von wenigen Prozentpunkten häufig sind.

Fertilität als eigentliche Zielgröße. Samenparameter sind Ersatzmaße. Die Zielgröße für die Frage „Beeinträchtigt das Mittel die Zeugungsfähigkeit?“ ist die Schwangerschaft oder Geburt, am besten die Zeit bis dahin. Sie wird in den Studien dieser Studie nur ausnahmsweise erhoben, etwa nach Vasektomie-Rückverlagerung [s33], bei Antispermien-Antikörpern [s154, s142, s141, s97] oder in den Behandlungsstudien mit Isotretinoin bei Unfruchtbarkeit [s89, s26]. Die Aussage in den Kurzfassungen der Studien, ein Mittel „beeinflusse“ die Spermienqualität, ist deshalb nicht gleichbedeutend mit einer Aussage über die Fruchtbarkeit des Mannes oder des Paares.

Meldedaten und ihre Kennzahlen. Pharmakovigilanzstudien werten spontane Meldungen über vermutete Nebenwirkungen aus (die US-Datenbank FAERS, die europäische Datenbank EudraVigilance). Die Kennzahlen PRR und ROR vergleichen den Anteil eines Ereignisses unter den Meldungen zu einem Arzneimittel mit dem Anteil unter allen anderen Meldungen; sie sind Verhältniszahlen von Meldungen und keine Risikoziffern, weil die Zahl der Behandelten (der Nenner) fehlt. Eine Dechallenge-Analyse prüft, ob das gemeldete Ereignis nach dem Absetzen verschwand, eine Rechallenge-Analyse, ob es bei erneuter Gabe wiederkam [s08]. Bei sehr seltenen Ereignissen und Fallzahlen von 3 bis 7 entstehen extrem hohe Zahlen, die kein Effektmaß sind [s27, s29].

WHO-Referenzwerte 2021

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht seit 1980 ein Handbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats; die 6. Auflage erschien im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die folgenden Werte sind den beiden außerhalb der Quellenliste abgerufenen Arbeiten entnommen, die in der Methodik genannt sind. Die Tabelle gibt die untere 5. Perzentile (mit 95-%-Konfidenzintervall) von Männern an, deren Partnerinnen innerhalb eines Jahres ungeschützten Verkehrs auf natürlichem Weg schwanger wurden (Tabelle 2 bei Boitrelle et al. 2021); die Konzentration nennt die Datenzusammenstellung von Campbell et al. 2021 (PMID 33528873).

Campbell et al. 2021 stützen sich auf Daten von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten; ihre 5. Perzentilen für Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie lauten 16 Mio./ml, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % Normalformen. Sie betonen, dass diese Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen.

Drei Hinweise sind für die Lektüre der folgenden Kapitel wichtig. Erstens ist die 5. Perzentile ein Wert, den fünf Prozent der Männer in einer Gruppe fruchtbarer Väter unterschreiten; ein Wert darunter ist weder ein Beweis für Unfruchtbarkeit, noch ein Wert darüber ein Beweis für Fruchtbarkeit. Boitrelle et al. berichten, dass die 6. Auflage selbst die Idee fester Referenzgrenzen aufgibt und stattdessen „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) vorschlägt, für die aber weder für Basisparameter noch für erweiterte Parameter Werte genannt werden; die Autoren der Übersicht halten es für möglich, dass die Praxis weiter die 5. Perzentilen verwendet. Zweitens stammen die Studien dieser Studie aus fünf Jahrzehnten (die ältesten aus den 1970er und 1980er Jahren); Untersuchungsverfahren und Bezugswerte waren damals andere, sodass Vergleiche über die Jahrzehnte nur grob möglich sind. Drittens liegen die Mittelwerte und Mediane vieler Studien dieser Studie weit über diesen unteren Grenzen: Die Konzentration lag in der türkischen Isotretinoin-Studie vor und nach der Behandlung bei 21,02 und 22,85 Mio./ml, in der dänischen Querschnittsstudie bei Männern mit Asthma im Median bei 42 und ohne Asthma bei 46 Mio./ml [s51, s56]. Dagegen lag die mediane Konzentration der unfruchtbaren Männer in der Pilotstudie zu Isotretinoin zu Beginn bei 2,5 Mio./ml, und als Einschlusskriterium galt dort eine Konzentration unter 15 Mio./ml [s89]. Ein Vergleich von Medianen und Mittelwerten mit einer 5. Perzentile ist ohnehin nur eine grobe Orientierung. Es gilt auch: Infertilität wird nach Boitrelle et al. definiert als die Unfähigkeit, innerhalb eines Jahres bei regelmäßigem ungeschütztem Verkehr eine Schwangerschaft zu erreichen; ein männlicher Faktor sei dabei in 20 % der Fälle allein verantwortlich und in weiteren 30 % mitbeteiligt.

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Quellenliste erlaubt es, den Gang der Forschung an den Erscheinungsjahren nachzuzeichnen. Das Bild ist eine Rekonstruktion aus den 182 gefundenen Arbeiten und keine vollständige Wissenschaftsgeschichte; frühere Arbeiten ohne Abstract (etwa die klassische Studie zu Spironolacton, Gynäkomastie und Samenanomalien von 1977) sind hier nicht erfasst.

Die 1970er Jahre: Antiandrogene und die ersten Behandlungsversuche. Die früheste Arbeit der Liste (1975) ist ein Rattenversuch zu Cyproheptadin, einem Antihistaminikum, das bei alten Ratten die Spermatogenese anregte [s182]. 1976 erschienen drei Arbeiten zu Spironolacton: eine Mausstudie zu antiandrogener Wirkung [s179], eine französische Übersicht zu den sexuellen Nebenwirkungen und ihren Mechanismen [s180] und die Studie an sieben Jungen mit verzögerter Pubertät, bei denen LH und FSH anstiegen [s181]; 1978 folgte der Hundeversuch [s176]. Parallel entstand die Frage, ob Kortison einem unfruchtbaren Mann helfen kann: 1978 verglich eine randomisierte Studie niedrig dosiertes Kortison mit Schilddrüsenhormon bei 38 Männern mit idiopathischer Infertilität [s177], 1977 untersuchte eine dänische Studie Samenproben bei Psoriasis unter topischen Kortikosteroiden und Methotrexat [s178]. Die Fragerichtung war damals überwiegend therapeutisch: Kann ein Hormonpräparat die Samenqualität bessern?

1981 bis 1996: Kortikosteroide bei Antispermien-Antikörpern. Fast zwei Jahrzehnte lang bestimmte die immunologische Unfruchtbarkeit die Forschung zu Glukokortikoiden. 1981 erschienen eine Serie mit Dexamethason [s174] und die Ergebnisse hochdosierter intermittierender Steroidtherapie bei 45 Männern [s175], 1982 die Studie mit Methylprednisolon und Betamethason [s171], 1983 eine kontrollierte Studie mit Prednison [s167], 1985 eine kleine randomisierte Studie [s162], 1986 die Serie mit 76 Männern [s159], 1987 die placebokontrollierte Studie mit Methylprednisolon, die keinen Vorteil zeigte [s157]. Es folgten die doppelblinden Crossover-Studien von 1990 und 1992 mit entgegengesetztem Ergebnis [s154, s149], der Fallbericht zum polyglandulären Autoimmunsyndrom 1991 [s153] und die Studien von 1994 bis 1996 [s147, s144, s141, s142, s143]. 1993 zog eine französische Übersicht den Schluss, Kortikosteroide dürften bei immunologischer Infertilität nicht verwendet werden, weil die Ergebnisse die Nebenwirkungen nicht rechtfertigten [s148]. In der Quellenliste folgt danach bis 2017 keine weitere kontrollierte Studie; dann erschien eine größere randomisierte Studie (241 Männer) mit Prednisolon vor IVF oder ICSI [s97]. Im selben Zeitraum rückte die assistierte Reproduktion in den Vordergrund; die Übersicht von Shibahara 2005 beschreibt eine befundabhängige Strategie mit ICSI, zeitgesteuertem Verkehr oder Insemination [s129], und die türkische Analyse von 2007 empfahl, bei hohem MAR-Wert direkt die ICSI zu erwägen (Einschätzung der Autoren) [s122].

1982 bis 1991: H2-Blocker und die Frage nach unerwünschten Wirkungen. Mit der Verbreitung der Magensäurehemmer entstanden mehrere kleine Humanstudien: Cimetidin 1982 [s172], Ranitidin gegen Placebo 1983 [s170], die Langzeitbeobachtung unter Cimetidin 1985 [s161] und der Vergleich von Nizatidin, Cimetidin und Placebo 1987 [s158]; 1991 kam ein Mausversuch zu Cimetidin und Ranitidin hinzu [s151]. Hier wandelte sich die Fragestellung von der Therapie zur Sicherheit: Hat das Arzneimittel, das eine andere Krankheit behandelt, Nebenwirkungen auf Hormone und Spermien?

1985 bis 1999: Isotretinoin. Zu Isotretinoin erschienen zunächst deutschsprachige Arbeiten: 1985 die Studie an 20 Freiwilligen mit Acne conglobata [s166] und der Rattenversuch mit hoher Dosis ohne Veränderung der Spermatogenese [s164], 1992 die Untersuchung von Höting mit einjähriger Nachbeobachtung [s150], 1999 ein Versuch an Wüstenrennmäusen mit Stillstand der Spermatogenese und Rückbildung nach dem Absetzen [s140]. Gleichzeitig erschienen deutsche Übersichten zu Arzneimittelwirkungen auf die männliche Fertilität [s165, s169]. Die deutschsprachigen Ergebnisse (unveränderte Dichte bei Gesunden, Rückkehr zum Ausgangswert) decken sich mit den neueren kleinen Vorher-Nachher-Studien.

1986 bis 2013: Mastzellblocker als Hoffnung. In einer eigenen Linie wurden Ketotifen, Ebastin und Fexofenadin zur Behandlung von Oligo- und Asthenozoospermie geprüft: 1986 [s160], 2000 [s137], 2002 [s135], 2006 [s126], 2011 [s117] und 2013 [s113]. Die Befunde reichen von eindeutiger Besserung in unkontrollierten Studien bis zu keinem Nutzen bei Fexofenadin.

2004 bis 2013: Grundlagen und erste Warnhinweise zu H1-Blockern. 2004 zeigte ein Laborversuch eine Rolle der H1-Rezeptoren auf Spermien [s131]. 2006 und 2008 berichtete die japanische Saitama-Gruppe zunächst über zwei Männer mit Asthenozoospermie unter Fexofenadin und Cetirizin [s125] und dann über die Serie, in der H1-Blocker die häufigste Medikation unter den Männern mit arzneimittelbedingt eingeschränkter Samenqualität waren [s121]; beide Arbeiten stammen aus einer Abteilung und wurden nicht unabhängig wiederholt. Parallel erforschte man die Rolle von Glukokortikoid-Signalwegen im Hoden (GILZ-Mäuse 2012 [s115, s116]) und die Retinsäure im menschlichen Hoden (2013) [s112]. Übersichten ordneten das Feld: die Dermatologie 2013 [s111], zu H2-Blockern 2016 [s99], zu Hauterkrankungen und männlicher Fertilität 2016 [s98], zu häufig verordneten Arzneimitteln 2015 [s104] und 2017 [s96], zu FDA-Informationen 2017 [s91] sowie zu Immunsuppressiva und weiteren Arzneimitteln [s92, s93].

Seit 2011: Klinische Isotretinoin-Studien und Tierversuche. Erst in den 2010er Jahren folgten moderne Studien am Menschen: die türkische Studie mit 81 Männern 2016 [s100], die Pilotstudie von Amory 2017 zu niedrig dosiertem Isotretinoin bei Oligoasthenozoospermie [s89] und die türkische Beobachtungsstudie von 2023 [s51]; Tierversuche (2011 bis 2024) blieben widersprüchlich [s119, s61, s50, s42]. Zu Glukokortikoiden entstanden in dieser Zeit viele Tierversuche mit Dexamethason als Stressmodell [s76, s82, s23, s39, s07, s13] und die Arbeiten der Wuhan-Gruppe zur vorgeburtlichen Exposition [s86, s67, s54, s43, s28, s11]; 2021 begann mit Hodenhistologien bei Transfrauen die direkte menschliche Datenlage zu Spironolacton [s74, s20].

2020 bis 2026: Randomisierung, Meldedaten und Zusammenfassung. Zu Glukokortikoiden nach Vasektomie-Rückverlagerung folgte auf die retrospektive Kohorte von 2020 [s75] und die kleine Serie von 2024 [s47] 2025 die randomisierte iPRED-Studie [s33]. Die Pharmakovigilanz übernahm die Rolle des Frühwarnsystems: 2025 erschienen zwei Auswertungen zu Spironolacton [s27, s29] und eine zur väterlichen Exposition [s35], 2026 die Auswertungen zu Isotretinoin [s02] und zu männlicher Infertilität insgesamt [s08]. 2024 stellte die Leitlinie von AUA/ASRM fest, dass die Evidenz zu Arzneimitteln als Risikofaktoren niedrig ist [s40]. 2026 erschienen die Metaanalyse zu Isotretinoin [s14], die Übersicht zur Isotretinoin-Behandlung der schweren männlichen Unfruchtbarkeit [s03] und die dänische Kohorte im Preprint [s04]. Am Ende steht damit eine Forschungslandschaft, in der die Frage „Schadet es?“ und die Frage „Hilft es?“ nebeneinander stehen, oft für dasselbe Arzneimittel (Isotretinoin, Glukokortikoide), und in der die großen kontrollierten Studien zur Sicherheit bei gesunden Männern fehlen.

Warum die Frage schwer zu beantworten ist. Aus diesem Gang lassen sich vier Gründe ableiten, die in allen folgenden Kapiteln wiederkehren. Erstens betreffen die meisten Quellen Männer mit einer bestehenden Störung (Antikörper, Azoospermie, Nebennierenerkrankung); Rückschlüsse auf Gesunde sind nicht zulässig. Zweitens fehlen Kontrollgruppen: Bei Isotretinoin ist die Mehrzahl der menschlichen Studien eine einarmige Vorher-Nachher-Studie, und bei Glukokortikoiden gibt es keine Studie mit Kontrollgruppe zur Samenqualität unter üblicher Langzeittherapie, etwa bei Asthma oder Rheuma. Drittens ist die Grunderkrankung selbst ein möglicher Einfluss auf die Spermien (siehe oben), und die Behandlung erfolgt oft mit mehreren Arzneimitteln zugleich [s123, s78]. Viertens stammen die meisten Befunde zu Schäden aus Tierversuchen, deren Dosen, Zeitfenster und Gabewege sich nicht auf erwachsene Männer bei üblicher Anwendung übertragen lassen.