Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Glukokortikoiden (Kortison und verwandte Wirkstoffe), Antihistaminika, Isotretinoin und Spironolacton im Zusammenhang mit Spermienqualität und Fertilität ist nicht nur dünn, sondern auch in sich uneinheitlich. Fast jede Wirkstoffgruppe hat Studien, die in entgegengesetzte Richtungen zeigen. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Gegensätze nebeneinander und nennt, was sie nach Lage der Quellen erklären könnte. Erklärungsvorschläge, die nicht ausdrücklich von den Autoren der Studien stammen, sind als Einschätzung gekennzeichnet; sie sind Hypothesen und keine Befunde. Alle Zahlen stammen aus den Abstracts oder frei zugänglichen Volltexten der zitierten Arbeiten.

Isotretinoin: unauffällige oder leicht höhere Spermienzahlen beim Menschen, Schädigung im Tierversuch

Der Gegensatz. Bei Männern mit Akne unter üblicher Dosierung (0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag, kumulativ bis 120 mg/kg) zeigen kleine Vorher-Nachher-Studien unveränderte oder leicht höhere Spermienzahlen. In der türkischen Studie mit 46 Männern stieg die Konzentration von 21,02 auf 22,85 Mio./ml und die Gesamtzahl von 51,45 auf 73,87 Mio. pro Ejakulat, der Anteil normal geformter Spermien sank dagegen von 9,37 auf 8,70 % [s51]. Eine deutsche Studie mit 20 Freiwilligen fand bei sonst gesunden Männern unveränderte Spermiendichte; bei Männern mit früheren Gonadendefekten stieg die Zahl am Therapieende und kehrte drei Monate später zum Ausgangswert zurück [s166]. Eine zweite deutsche Studie (20 Patienten, sechs Monate) sah ab dem vierten Behandlungsmonat einen Anstieg der Dichte und ein Jahr nach Therapieende wieder die Ausgangswerte [s150]. Die Metaanalyse über die dermatologischen Kohorten (n = 167) ergab eine mittlere Konzentrationsdifferenz von +1,77 Mio./ml (p = 0,028) und +3,74 % bei der Vitalität (p = 0,009) bei niedriger bis moderater Vertrauenswürdigkeit der Evidenz [s14].

Dem stehen mehrere Tierstudien mit Schädigung gegenüber. Bei Ratten waren nach 7,5 oder 30 mg/kg/Tag über vier Wochen Spermienzahl, Beweglichkeit, Vitalität, Tubulusdurchmesser und Keimepitheldicke vermindert, der Apoptoseindex erhöht, und das trotz vier Wochen Nachbeobachtung [s50]. Eine ägyptische Rattenstudie mit 1,0 mg/kg/Tag über 21 Tage fand ein Serum-Testosteron von 0,6 gegenüber 1,54 ng/ml in der Kontrollgruppe und ein LH von 6,9 gegenüber 2,77 ng/ml [s61]. Bei der Wüstenrennmaus führten sechs Wochen 13-cis-Retinsäure zu nahezu vollständigem Stillstand der Spermatogenese, der sich zwölf Wochen nach dem Absetzen zurückbildete [s140]. Dagegen zeigten 30 Ratten nach acht Wochen mit 40 mg/kg/Tag, einer toxischen Dosis, lichtmikroskopisch eine normale Spermatogenese [s164].

Auch innerhalb der Humandaten gibt es Spannungen. Die dänische Querschnittsstudie (Preprint, ohne Peer-Review) fand bei 322 Isotretinoin-Anwendern gegenüber 4.065 Nichtanwendern eine mediane Gesamtspermienzahl von 125 gegenüber 145 Mio., nicht signifikant. Bei den Männern, die Isotretinoin mindestens zwei Jahre zuvor beendet hatten, lag der Median bei 119 Mio.; in der Gesamtgruppe der Anwender war Östradiol signifikant höher (85 gegenüber 81 pmol/l) [s04]. Beide Befunde sind mit der vollständigen Rückkehr zum Ausgangswert nach einem Jahr in [s150] nur bedingt vergleichbar, weil Design und Messzeitpunkte verschieden sind. Zum Hormonstatus: Bei Ratten fiel das Testosteron [s61], bei Männern blieben Testosteron und FSH in der Behandlungsserie nahezu unverändert (Testosteron 444 gegenüber 463 ng/dl, p = 0,34; [s26]); in der dänischen Studie fehlte bei Testosteron und LH jede Tendenz, bei FSH und Inhibin-B/FSH-Quotient zeigten sich kleine Verschiebungen [s04].

Mögliche Erklärungen.

• Dosis und Dauer. Die Tierstudien verwenden zum Teil Dosen von 7,5 bis 40 mg/kg/Tag [s50, s164] oder extrem hohe Konzentrationen im Reagenzglas: In der In-vitro-Studie mit Proben von 17 Männern blieb die Vitalität bei 22 nM, 660 nM und 66.000 nM unbeeinflusst, bei 660.000 nM waren alle Spermien unbeweglich und nicht lebensfähig [s22]. Die Autoren halten die klinisch erreichten Konzentrationen für deutlich niedriger. Die Dosis in [s61] entspricht nach Angabe der Autoren der mittleren therapeutischen Humandosis; diese Angabe wurde nicht überprüft, und die Behandlung dauerte nur 21 Tage.
• Untersuchungsmethode. Die einzige Tierstudie ohne Befund [s164] beruhte allein auf Lichtmikroskopie; die Studien mit Befund nutzten zusätzlich Elektronenmikroskopie, Biochemie oder Zählung der Samenzellen [s50, s61]. Feine Veränderungen können dem Lichtmikroskop entgehen (Einschätzung).
• Ausgangslage. Bei Männern mit früheren Gonadendefekten stieg die Zahl, bei Gesunden nicht [s166]. Bei Varikozele stieg die Konzentration stärker (20,00 auf 25,25 gegenüber 21,38 auf 22,00 Mio./ml) [s51]. Die türkischen Autoren vermuten, Isotretinoin könne oxidativen Stress im Hoden senken; das belegt ihre Arbeit nicht selbst.
• Retinsäure als Zweischneidiges. Retinsäure ist für Differenzierung der Spermatogonien und Beginn der Meiose notwendig [s14, s49]; Männer mit auffälligem Ejakulat hatten im Hodengewebe weniger 13-cis-Retinsäure (median 0,14 gegenüber 0,26 pmol/g; p = 0,04; sieben gegenüber 17 Männer) [s112]. Zugleich werden hohe Dosen als schädlich beschrieben [s49]. Beides zusammen ist mit einer Dosis-Wirkungs-Beziehung vereinbar, bei der sowohl Mangel als auch Überschuss ungünstig sind. Das ist eine Hypothese; ein Dosis-Wirkungs-Verlauf beim Menschen wurde nicht gemessen.
• Messschwankung und Regression zur Mitte. Die Effekte bei Gesunden sind klein, es gibt keine Kontrollgruppe, und Abstinenzzeit und Probenverlauf wurden nicht gesondert kontrolliert; in der Behandlungsserie bei infertilen Männern lagen die Ausgangswerte so niedrig (Median 2,5 Mio./ml), dass natürliche Schwankung eine Rolle spielen kann [s89] (Einschätzung).
• Expositionsdefinition. [s04] vergleicht eine heterogene Gruppe von Männern, die zu irgendeinem Zeitpunkt Isotretinoin angewendet hatten, mit Nichtanwendern, ohne Dosis und Dauer wie in den Vorher-Nachher-Studien zu kontrollieren; mögliche Störgrößen sind der Aknegrad und die Zeit seit der Behandlung.

Ein weiterer scheinbarer Widerspruch: Meldesignal gegen Messung. Die Auswertung der US-Meldedatenbank FAERS fand für Isotretinoin Signale für erektile Dysfunktion (PRR 4,47; 95-%-KI 3,88 bis 5,14; 195 Meldungen), verminderte Libido (PRR 3,63; 76 Meldungen) und Libidoverlust (PRR 4,56; 64 Meldungen), dazu auch Infertilität und „spermatozoa abnormal" [s02]. In der Metaanalyse berichtete keine der sechs Studien eine neu aufgetretene sexuelle Funktionsstörung oder eingeschränkte Fertilität [s14]. Beide Aussagen sind vereinbar: Die Studien messen Samenparameter, die Meldungen betreffen vor allem Sexualfunktion und kommen von einer ungezählten, nicht kontrollierten Population. Eine Meldedatenbank kann keine Häufigkeit angeben [s02]. Auffällig ist zudem, dass in zwei weiteren Meldedatenbank-Auswertungen Isotretinoin nicht als Fertilitätsrisiko erscheint: In [s08] erfüllt es nicht die Kriterien für die 19 in beiden Datenbanken bestätigten Arzneimittel, und in [s35] zeigt es nur ein Signal für „Schwangerschaft trotz Empfängnisverhütung", kein Spermien- oder Fertilitätssignal. Die Datenbanken unterscheiden sich in Zeitraum, Ereignisdefinition und Fragestellung, sodass ein Widerspruch im strengen Sinn nicht vorliegt.

Glukokortikoide bei Antispermien-Antikörpern: Nutzen in einigen, kein Nutzen in anderen Studien

Zu den Glukokortikoiden bei Antispermien-Antikörpern (ASA) gibt es eine ganze Reihe randomisierter oder kontrollierter Studien, die zu verschiedenen Ergebnissen kommen. Die folgende Tabelle stellt sie zusammen; die Schwangerschaftsraten haben je nach Studie unterschiedliche Bezugsgrößen (je Mann, je Paar, je Zyklus).

Die Übersichten spiegeln diese Uneinheitlichkeit. Eine Übersicht von 2021 nennt Kortikosteroide die vielversprechendste unter wenigen Behandlungen [s73]; eine französischsprachige Übersicht von 1993 schließt dagegen, Kortikosteroide dürften nicht verwendet werden, weil die Ergebnisse die Nebenwirkungen nicht rechtfertigten [s148]. Eine Übersicht von 2004 beschreibt die Verfahren als teils nebenwirkungsreich, teuer, wenig wirksam oder widersprüchlich [s132]; eine Übersicht von 1999 sieht die IUI vor allem mit Kortikosteroid und Superovulation als wirksam bei niedrigem bis mittlerem Autoimmungrad [s139]. Die AUA/ASRM-Leitlinie rät, ASA-Tests nicht in die Erstabklärung der männlichen Infertilität aufzunehmen (Expertenmeinung) [s40].

Mögliche Erklärungen.

• Sehr unterschiedliche Dosierungen. Sie reichen von 5 mg Prednisolon täglich [s142] bis zu 96 mg Methylprednisolon täglich über sieben Tage [s157]; dazwischen liegen zyklische Stoßschemata an den Tagen 1 bis 10 des Zyklus der Partnerin [s154, s149]. Ob ein Schema wirkt, lässt sich aus den verstreuten Studien nicht ableiten.
• Unterschiedliche Endpunkte. Manche Studien messen Antikörperspiegel, andere Samenparameter, andere Schwangerschaft; die Antikörpertiter sanken teils, ohne dass Schwangerschaften folgten (kein Zusammenhang zwischen Titerabfall und Schwangerschaft in [s171]; Titerabfall mit Schwangerschaft in [s175]).
• Kleine Studien. Zehn bis 46 Männer oder Paare sind keine ausreichende Größe für seltene Ereignisse wie Schwangerschaften; Unterschiede von wenigen Fällen (9 gegen 2 [s154]; 9 gegen 1 [s144]) kippen mit einzelnen Ereignissen.
• Studienaufbau. Crossover-Studien setzen voraus, dass der Effekt zwischen den Phasen verschwindet; in [s154] fiel eine der beiden Schwangerschaften unter Placebo nicht in die Zeit tatsächlicher Placeboeinnahme. Die Zuteilung zur Kontrollgruppe ist in [s142] im Abstract nicht beschrieben; in [s122] sind die Gruppen nicht randomisiert.
• Unterschiedliche Nachweisverfahren und Bezugsgrößen. Die Schwangerschaftsrate ist mal je Behandeltem, einschließlich fünf Frauen [s167], mal je Paar [s141], mal je Zyklus [s141] angegeben; ein direkter Zahlenvergleich der Prozentwerte führt in die Irre.
• Zeitgeschichte. Der größte Teil der Studien stammt von 1978 bis 1996; sie folgen älteren Nachweisverfahren und einer Zeit, in der intrazytoplasmatische Spermieninjektion und moderne assistierte Reproduktion noch nicht verfügbar waren. Die Studie mit der größten Fallzahl fand Vorteile nur bei der konventionellen IVF und nicht bei ICSI [s97]; die türkische Auswertung fand bei ICSI die höchste Erfolgsrate (50 %, gegenüber 6,1 % nach IUI und 25 % nach IVF) und keinen Einfluss der Vorbehandlung [s122]. Das deutet darauf hin, dass das gewählte Verfahren der assistierten Reproduktion die Frage verschieben kann (Einschätzung).

Nach Vasektomie-Rückverlagerung: Besserung in Beobachtungsstudien, Verschlechterung in der randomisierten Studie

Unkontrollierte Studien sahen Anstiege der Spermienzahlen unter Prednison. In einer Aktenauswertung bei 89 Männern mit vermuteter Anastomosenobstruktion stieg die Gesamtzahl motiler Spermien im Mittel um 10,5 Mio. [s75]; bei acht Männern mit mindestens 50 % Rückgang der Samenparameter stieg der Median der Gesamtzahl motiler Spermien unter 6 Wochen 5 mg Prednison von 0,15 auf 6 Mio. [s47]. Die randomisierte vierarmige Studie (75 Männer) fand dagegen keine Unterschiede der Spermienkonzentration und nach 12 Monaten Schwangerschaftsraten von 65 % in der Kontrollgruppe (n = 25), 67 % bei 5 mg (n = 23), 38 % bei Gabe nach Bedarf (n = 11) und 17 % bei 20 mg (n = 14); die Arme „hoch" und „nach Bedarf" wurden vorzeitig beendet, weil Zwischenergebnisse niedrigere Schwangerschaftsraten zeigten [s33].

Plausible Erklärungen sind die fehlende Kontrollgruppe in [s75] und [s47], die Auswahl der Männer nach dem Verlauf (sinkende Werte) und die Regression zur Mitte: Wer wegen fallender Werte behandelt wird, hat danach häufig auch ohne Behandlung bessere Werte (Einschätzung, im Befundbericht ebenso formuliert). Hinzu kommt der Endpunkt: Die Zahl motiler Spermien ist ein Ersatzzielwert, die Schwangerschaft das eigentliche Ziel. Zu beachten ist ferner, dass die Arme mit den schlechtesten Raten mit 14 und 11 Männern sehr klein waren, es keine Konfidenzintervalle im Abstract gibt und die Autoren selbst schließen, hochdosiertes Prednison senke die Schwangerschaftsrate unabhängig von der Spermienkonzentration [s33].

Glukokortikoide: Schaden im gesunden Tier, Besserung im kranken oder gestressten Gewebe

Die Tierversuche zu Glukokortikoiden zeigen kein einheitliches Bild. Auf der einen Seite stehen Schädigungsbefunde. Dexamethason 7 mg/kg dreimal wöchentlich über einen Monat senkte bei Ratten die Spermienkonzentration von 14,2 auf 4,4 Mio./ml, die Beweglichkeit von 84,6 auf 55,6 % und das Testosteron von 2,62 auf 1,05 ng/ml, und die Spermienanomalien stiegen von 10,0 auf 30,8 % [s39]. Ähnliche Befunde berichten Studien bei Ratte, Maus, Kaninchen, Schafbock, Bulle und Hund [s13, s07, s38, s82, s23, s76, s128, s146, s124]; prenatale Exposition führte bei den erwachsenen Söhnen zu geringerer Spermienzahl und Beweglichkeit und höherer Fehlbildungsrate [s54, s43, s86, s67, s11]. In der Katze verschlechterte Prednisolon 1 mg/kg/Tag über 50 Tage den Anteil morphologisch abnormer Spermien im Nebenhoden (Cauda 56,7 gegenüber 35,8 %) [s62].

Auf der anderen Seite stehen Nullbefunde und Schutzbefunde. Bei Mäusen ergab Dexamethason 1 mg/kg an fünf Tagen keinen Unterschied in den Samenbefunden und keinen Unterschied der Blastozystenrate in der In-vitro-Fertilisation; das ist ein Projektbericht ohne Zahlen und ohne Peer-Review [s81]. Nach Hodentorsion senkte Dexamethason bei Ratten den Apoptoseindex der Keimzellen (Normaltemperatur: 31,12 mit Kochsalz gegen 13,52 mit Dexamethason; [s110]; in der Folgestudie 33,13 gegen 14,13 %; [s106]). Im Verdünnungsmedium für Eberspermien verbesserte Methylprednisolon die Beweglichkeit nach fünf Tagen von 46,87 auf 57,33 % [s53]; Dexamethason im Medium für Eber- und Ziegenspermien zeigte ähnliche Effekte [s52, s34]. Bei Mäusen mit Adjuvans-Arthritis senkte Prednisolon zwar Entzündungsmarker, kehrte aber die strukturellen Hodenschäden nicht um [s12], während bei Ratten mit demselben Modell Prednisolon allein oder INSL3 allein eine teilweise Besserung brachte [s05]. In menschlichen Spermien erhöhte Dexamethason im Labor Überleben, Motilität, Kapazitation und Akrosomreaktion [s45]. Beim adrenalektomierten Tier führte sogar der Glukokortikoidmangel zu sinkender Hodenspermienzahl, die niedrig dosiertes Dexamethason (5 µg/kg) verhinderte, ohne die Hodenschäden zu verhindern [s108].

Beim Menschen sind die Befunde ebenso doppeldeutig. Bei Fallberichten zur kongenitalen Nebennierenhyperplasie besserte sich die Samenqualität unter Glukokortikoid-Umstellung: etwa die Spermienkonzentration von 0,1 auf 98 Mio./ml unter Dexamethason und Hydrocortison [s120], dazu weitere Einzelfälle [s55, s118, s88]; bei Sarkoidose des Nebenhodens beziehungsweise des Hodens besserten sich Befunde unter hochdosierten Kortikosteroiden (zwei Fallberichte) [s109, s133]. In der Beobachtungsliteratur zur Langzeittherapie wegen chronischer Entzündung war dagegen das Testosteron in vielen Studien niedriger als bei Unbehandelten, ohne dass randomisierte Studien existieren [s92, s48].

Mögliche Erklärungen.

• Kontext der Wirkung. Glukokortikoide dämpfen Entzündung. Wo Entzündung den Hoden schädigt (Torsion, Arthritis, Nebennierenerkrankung, Konservierungsmedium mit Neutrophilen), kann das Medikament nützen; im gesunden Gewebe kann Dauerexposition die Steroidsynthese stören. Die chinesischen Medium-Studien betonen selbst, dass das Glukokortikoid dort als Entzündungshemmer auf Neutrophile wirkt und nicht über Hormonrezeptoren des Hodens; Rückschlüsse auf systemisch eingenommenes Glukokortikoid sind unzulässig (Einschätzung des Befundberichts).
• Dosis. Die Schädigungsstudien verwenden meist mg/kg-Dosen (1 bis 7 mg/kg Dexamethason [s07, s13, s39], 4 mg/kg [s23], 60 mg/kg Methylprednisolon einmalig [s59]); die Studie mit 5 µg/kg (Mangelmodell) verhinderte den Zahlenverlust [s108]. Eine Umrechnung auf menschliche Dosen ist nicht möglich.
• Stress als Störgröße. Mehrere Studien setzen Dexamethason ausdrücklich als Stressmodell ein [s07, s23]. In [s39] wog die Dexamethason-Gruppe am Ende 176 gegenüber 272 g in der Kontrollgruppe; der Effekt auf die Spermien kann teilweise Folge der Allgemeinbelastung sein (Einschätzung).
• Zeitfenster. Vorgeburtliche und neonatale Exposition [s54, s68, s11] wirkt in einer Entwicklungsphase, die mit einer Therapie beim erwachsenen Mann nichts zu tun hat.
• Nicht gleichsinnige Dosismuster. Bei neugeborenen Mäusen mit Corticosteron war der Samenkanälchendurchmesser an Lebenstag 10 bei niedriger (77,95 µm) und hoher Dosis (79,81 µm) geringer als in der Kontrolle (91,76 µm), bei mittlerer Dosis (94,31 µm) nicht [s68]. Ein einfacher Dosis-Wirkungs-Zusammenhang liegt dort nicht vor.
• Grunderkrankung statt Medikament. Bei den Fallberichten zur Nebennierenhyperplasie ersetzt das Glukokortikoid einen fehlenden Nebennierenhormon-Ausgleich; die Nebennierenrest-Tumoren im Hoden hängen eng mit der Spermienqualität zusammen (Korrelation des Ultraschall-Scores mit der Konzentration rs = −0,83, mit der progressiven Beweglichkeit rs = −0,56) [s46]. Das beantwortet nicht die Frage, was Kortison im gesunden Hoden tut.

Antihistaminika: Schadenshinweis, Schutzbefund und Behandlungsversuch zugleich

H1-Blocker. Zwei japanische Fallberichte beschreiben Männer unter Fexofenadin beziehungsweise Cetirizin mit einer Beweglichkeit unter 10 %, die nach Absetzen vollständig zurückging [s125]. Eine retrospektive Serie derselben Abteilung fand unter 165 Männern ohne Hodenvorgeschichte H1-Antagonisten als häufigste Medikation; wer das Medikament absetzen oder wechseln konnte (n = 73), zeigte eine Besserung der Samenqualität in 93 % und eine Konzeption in 85 %, gegenüber 12 % und 10 % bei denen, die es nicht konnten (n = 92) [s121]. Andererseits verhinderte im Labor eine Vorbehandlung mit sehr niedrigen Dosen von Chlorpheniramin, Promethazin oder Diphenhydramin die spermizide Wirkung von Histamin auf menschliche Spermien [s131]. In Rattenmodellen anderer Hodenschäden senkten Desloratadin und Rupatadin Entzündungs- und Oxidationsmarker [s01, s37, s58]. Mastzellstabilisierende Substanzen wie Ketotifen und Ebastin besserten in kleinen Studien Samenparameter oder Schwangerschaftsraten [s160, s126, s113, s117, s137], Fexofenadin dagegen bei 16 Männern nicht [s135].

Mögliche Erklärungen.

• Verschiedene Fragen. Die Studien beantworten nicht dieselbe Frage. Fallberichte und Serie fragen, ob Absetzen die Samenqualität bessert; die Laborstudie fragt, ob ein H1-Blocker Histamin-Schäden verhindert; die Rattenmodelle fragen, ob ein H1-Blocker ein anderes Gift abmildert; die Ketotifen-Studien fragen, ob Mastzellhemmung bei Infertilität hilft. Keine davon prüft, ob ein H1-Blocker bei gesunden Männern die Spermienqualität verschlechtert.
• Auswahl in der Serie. Die Gruppenzuteilung folgte der Möglichkeit abzusetzen, nicht dem Zufall; der Abstract schlüsselt weder die Wirkstoffe noch die Unterschiede der Gruppen auf [s121]. Eine Besserung von 93 % gegen 12 % ist so groß, dass Selektionseffekte nicht ausgeschlossen werden können. Heuschnupfen selbst, Jahreszeit und Begleitumstände bleiben in den Fallberichten Störgrößen [s125].
• Zwei Richtungen bei den Mastzellen. Die Rolle des Histamins ist ambivalent: Im Mausmodell führte Bisphenol A zu übermäßiger Mastzellaktivierung und Histaminbildung mit sinkendem Testosteron [s31]; bei der Ratte verminderten H2-Blocker die Zahl der Nebenhoden-Mastzellen und waren mit schlechterer Spermienqualität verbunden [s127]. Cyproheptadin stimulierte bei alten Ratten die Spermatogenese [s182]. Ob zu viel oder zu wenig Mastzellaktivität schadet, ist nicht geklärt.

H2-Blocker. Hier sind die Unterschiede zwischen den Wirkstoffen am deutlichsten. Cimetidin wurde in einer kontrollierten Studie über sechs Wochen mit einer signifikant niedrigeren Spermienkonzentration verbunden (p < 0,05), Nizatidin und Placebo nicht [s158]; elf Männer mit Zwölffingerdarmgeschwür hatten unter Cimetidin eine niedrigere mittlere Spermienzahl als nach dem Absetzen [s172], während Ranitidin gegen Placebo bei 20 Männern keine Änderung von Hormonen oder Spermienkonzentration brachte [s170]; neun Patienten unter Langzeit-Cimetidin hatten bis auf einen Mann normale Zahlen [s161]. Im Labor verminderte Ranitidin bei 0,6 bis 1,2 µg/ml Beweglichkeit und Vitalität (31 Proben) [s63], Famotidin dagegen bei 0,1 bis 10 mM keine der gemessenen Eigenschaften (49 Proben) [s79], während eine ältere Arbeit für Cimetidin, Ranitidin und Famotidin eine dosis- und zeitabhängige Abnahme der Vitalität beschreibt [s134]. Eine Fall-Kontroll-Studie fand einen Zusammenhang zwischen Ranitidin-Einnahme und männlicher Infertilität [s107].

Mögliche Erklärungen: Cimetidin blockiert zusätzlich Androgenrezeptoren [s93]; die Substanzen sind pharmakologisch nicht austauschbar. Die Laborbefunde sind nicht auf Blutspiegel bezogen: Die Konzentrationen in [s79] liegen im Millimolbereich, die in [s63] im Mikrogrammbereich; die widersprüchlichen Famotidin-Befunde [s79, s134] lassen sich ohne Zahlen im Abstract von [s134] nicht abgleichen. Die Befragungs- und Fall-Kontroll-Befunde [s107, s71] leiden darunter, dass die Indikation (Magenbeschwerden) selbst eine Störgröße sein kann (Einschätzung des Befundberichts).

Spironolacton: Erhalt der Spermatogenese in Hodenpräparaten, Signale in Meldedaten, Lücke bei Männern

Die einzigen direkten menschlichen Daten stammen aus Hodenpräparaten von trans Personen unter Östrogen. Dort fand sich aktive Spermatogenese in 53,3 % der Präparate unter Spironolacton gegenüber 8,7 % unter Cyproteronacetat (p < 0,001) [s20]; in einer zweiten Kohorte von 85 Transfrauen unter Östrogen und Spironolacton war die Spermatogenese in 28,2 % der Präparate vorhanden und nur in 8,2 % aktiv [s74]. Die FAERS-Auswertungen zeigen für Spironolacton einzelne spermienbezogene Begriffe mit sehr kleinen Fallzahlen (Asthenospermie n = 4, ROR 135,37; Oligospermie n = 4, ROR 87,77; abnorme Spermatogenese n = 3, ROR 76,79; jeweils nur die untere Grenze des Konfidenzintervalls angegeben) [s27]; in [s08] erscheint es unter den Dechallenge-Signalen (n = 3; ROR 10,72), gehört aber nicht zu den 19 in beiden Datenbanken bestätigten Hochrisiko-Arzneimitteln. Die beiden großen systematischen Übersichten zu häufig verordneten Arzneimitteln nennen Spironolacton in ihren Abstracts nicht unter den Substanzen mit guter Evidenz für Schäden [s10, s96]; die EAU-Leitlinie führt es dagegen unter den Ursachen einer medikamentös bedingten Androgenrezeptor-Blockade auf [s06].

Die Erklärung liegt im Aufbau der Studien: Die beiden Kohorten [s20, s74] haben keine unbehandelte Vergleichsgruppe, keine Dosisangaben (in [s74]) und geben Spironolacton nie allein, sondern immer mit Östrogen. Der Vergleich Spironolacton gegen Cyproteronacetat sagt etwas über die relative Wirkung unter Östrogen, nicht über die Wirkung auf Männer ohne Östrogen. Die FAERS-Zahlen beruhen auf drei bis vier Meldungen je Begriff; extrem hohe ROR-Werte bei sehr seltenen Begriffen sind typisch für diese Methodik und kein Effektmaß. Die drei chinesischen Spironolacton-Arbeiten [s08, s27, s29] nutzen dieselbe amerikanische Datenbank und sind keine unabhängige Bestätigung. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass beim Hund Testosteron und Östradiol nur bei 100 mg/kg, nicht bei 5 bis 10 mg/kg um 60 bis 75 % sanken [s176], und dass bei der Ratte 10 mg/kg Kalium und Spermienkonzentration in der Flüssigkeit der Cauda epididymidis senkten, Motilitätsbeginn und Fertilität aber unbeeinflusst blieben [s173]. Der Wirkmechanismus (Androgenrezeptor-Blockade) ist beschrieben [s180], seine Relevanz für Spermienzahl und Fertilität bei üblichen Dosen am Mann wurde nicht direkt untersucht.

Erkrankung oder Medikament? Asthma, Rheuma, Lupus und Transplantation

Mehrere scheinbare Medikamenteneffekte lassen sich nicht von der Krankheit trennen. Bei 6.177 jungen Männern war selbstberichtetes Asthma mit einer niedrigeren Gesamtspermienzahl verbunden (Median 133 gegenüber 145 Mio.; adjustierter Koeffizient −0,18; 95-%-KI −0,33 bis −0,04), unabhängig vom Allergiestatus (β −0,27 mit und −0,27 ohne Allergie); die Asthmamedikation war wegen n = 33 nicht gesondert auswertbar [s56]. Im Rattenmodell senkte allergisches Asthma Spermienkonzentration und Motilität [s64]. Eine Mendelsche Randomisierung fand für Asthma einen Zusammenhang mit abnormen Spermatozoen (OR 1,270; 95-%-KI 1,045 bis 1,545; p = 0,017) und mit niedrigerem Gesamttestosteron [s17], eine andere für Kinderasthma keinen unabhängigen Risikofaktor (p = 0,14) [s36]. Die beiden genetischen Studien widersprechen sich teilweise; beide nutzen europäische Daten und messen Veranlagung, nicht Arzneimittelexposition. Bei Nierentransplantierten unter Prednison hing die Spermienqualität vom Calcineurin-Inhibitor-Schema ab (abnorme Spermien 67,8 % unter Tacrolimus-Schema gegenüber 80,1 % unter Ciclosporin-Schema), während alle Prednison erhielten und die Vitalität sich nicht von gesunden Kontrollen unterschied [s123]. Beim Lupus-Fallbericht war die Karenzzeit entscheidend (Vitalität 84, 63 und 33 % bei 2, 4 und 7 Tagen), und ein gonadotoxisches Cyclophosphamid war Teil der Vorgeschichte [s78]. Bei zwei kleinen russischen Patientengruppen unter Immunsuppressiva erhielten sieben der acht Patienten, deren Spermatogenese sich unter Zink und Parlodel nicht besserte, Glukokortikoide und Zytostatika; beide Wirkungen ließen sich nicht trennen [s152].

Was daraus folgt: Studien mit Medikament und Krankheit zugleich zeigen, dass die Krankheit mitwirken kann, aber sie trennen die beiden nicht. Ein Medikamenteneffekt ist in keiner dieser Studien isoliert nachgewiesen.

Kleinere Unstimmigkeiten innerhalb einzelner Quellen

Einige Widersprüche liegen in den Quellen selbst. In [s51] werden 13 Abbrecher und ein Mann mit Azoospermie als ausgeschlossen beschrieben, während die Tabellen n = 46 führen; die Standardabweichung der Konzentration (2,10 bei einem Mittelwert von 21,02) ist ungewöhnlich klein im Vergleich zu der der Gesamtzahl (28,30). In [s142] steht für denselben Befund „P < 0,01, P > 0,05". In [s122] unterscheiden sich der englische und der türkische Abstract bei Prozentangaben (42,86 gegenüber 40 %; 53 gegenüber 53,3 %) und beim Behandlungszeitraum. Der Abstract von [s100] nennt keine Morphologiedaten, obwohl [s51] diese Arbeit so zitiert, dass sie eine verschlechterte Morphologie berichtet; das lässt sich anhand des Abstracts nicht prüfen. Solche Abweichungen verändern das Gesamtbild nicht, mahnen aber, einzelne Zahlen nicht überzubewerten.

Meldesysteme, Übersichten und Leitlinien: der unterschiedliche Maßstab

Die Auswertung von FAERS und EudraVigilance zu männlicher Infertilität (1955 und 1384 Fälle) benennt 19 in beiden Datenbanken bestätigte Arzneimittel; keines der vier hier untersuchten Wirkstoffgruppen gehört dazu [s08]. Auf Ebene der ATC-Klassen ist die Gruppe „Dermatika" erhöht (ROR 3,56; 95-%-KI 3,24 bis 3,90; n = 627), die der systemischen Hormonpräparate leicht (ROR 1,83), die der Atemwegsmittel niedrig (ROR 0,28); das Dermatika-Signal wird im Text mit Minoxidil in Verbindung gebracht, nicht mit Isotretinoin [s08]. Die Auswertung zur väterlichen Exposition fand 115 Signale zur reproduktiven Gesundheit; Glukokortikoide, Antihistaminika und Spironolacton kommen im Volltext nicht vor [s35]. Der Umbrella-Review mit 43 Studien und 67 Risikofaktoren nennt für die vier Wirkstoffgruppen keine bewerteten Effektgrößen [s19]. Die AUA/ASRM-Leitlinie bewertet die Daten zu Medikamenten insgesamt niedrig [s40]. Eine Übersicht stellte dagegen fest, dass Beipackinformationen der FDA mehrere Entzündungshemmer als spermatogenesebeeinflussend nennen, was die begutachtete Literatur nicht stützt [s91]. Eine ältere dermatologische Übersicht nennt Einzelfallberichte und wenige Studien mit negativen Effekten für Glukokortikoide, Spironolacton und Antihistaminika [s111].

Der Gegensatz ist nur scheinbar: Fehlende Signale in Meldedatenbanken sind kein Entwarnungsbeleg, weil dort nur Verdachtsmeldungen stehen und Spermienparameter selten gemeldet werden; fehlende Effektgrößen im Umbrella-Review bedeuten, dass keine Metaanalysen existieren, nicht dass keine Wirkung besteht. Umgekehrt sind Beipackzettel-Hinweise und Einzelfallberichte keine Belege für eine Häufigkeit.