Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

Abgrenzung dieses Kapitels

Dieses Kapitel behandelt zwei Gruppen von Arbeiten: zusammenfassende Arbeiten (Metaanalysen, systematische und narrative Übersichten, Leitlinien) und Beobachtungsstudien am Menschen. Als Beobachtungsstudie gilt hier jede Humanstudie ohne randomisierten und ohne placebokontrollierten Vergleichsarm. Dazu zählen Kohorten, Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien, Registerauswertungen, Meldedatenanalysen, Mendelsche Randomisierungen sowie einarmige und nicht randomisierte Vorher-Nachher-Studien. Randomisierte oder placebokontrollierte Studien, Tierversuche, Laborversuche mit Spermien oder Gewebe und Einzelfallberichte gehören nicht in dieses Kapitel.

Querverweis auf die hier nicht behandelten Arbeiten, damit keine Lücke entsteht. Randomisierte oder placebokontrollierte Humanstudien: [s33], [s94], [s97], [s113], [s117], [s141], [s143], [s144], [s149], [s154], [s157], [s158], [s162], [s170], [s177]. Einzelfallberichte und kleine Fallberichte: [s15], [s25], [s55], [s70], [s78], [s83], [s88], [s109], [s118], [s120], [s125], [s133], [s153]. Tierversuche und In-vitro-Arbeiten (darunter [s01], [s05], [s07], [s09], [s11], [s12], [s13], [s18], [s21] bis [s23], [s28], [s30] bis [s32], [s34], [s37] bis [s39], [s42], [s43], [s45], [s50], [s52] bis [s54], [s57] bis [s64], [s67], [s68], [s72], [s76], [s79] bis [s82], [s84] bis [s87] und weitere) sind Gegenstand anderer Kapitel. Hinweis zur Zuordnung: Omu 1996 [s142] ist in PubMed als randomisierte kontrollierte Studie indiziert, wird hier aber behandelt, weil der Abstract die Zuteilung zur Kontrollgruppe nicht beschreibt. Wo eine dieser Arbeiten zur Einordnung einer hier besprochenen Studie unerlässlich ist, wird sie kurz genannt, ohne sie ausführlich zu besprechen.

Zur Lesart der Zahlen: Alle Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts, frei zugänglichen Volltexten oder Webtexten, die in der Quellenliste geführt sind. Wo eine Quelle keine Zahl nennt, steht hier keine. „KI“ bedeutet 95-%-Konfidenzintervall, „n“ die Zahl der Teilnehmer, Meldungen oder Tiere. Einschätzungen der Verfasser dieser Studie sind als solche gekennzeichnet und von den Aussagen der Originalautoren getrennt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung.

Überblick: Was die zusammenfassenden Arbeiten zu den vier Wirkstoffgruppen sagen

Vorab eine Übersicht darüber, welche der hier besprochenen zusammenfassenden Arbeiten die vier Wirkstoffgruppen überhaupt ausdrücklich nennen. Die Angaben beruhen auf den abgerufenen Abstracts beziehungsweise Webtexten. „Nicht genannt“ bedeutet: im abgerufenen Text nicht gefunden, nicht: in der Arbeit sicher abwesend, sofern nur der Abstract vorlag.

Die Tabelle zeigt vor allem eines: Die großen übergreifenden Arbeiten und die beiden Leitlinien nennen die vier Wirkstoffgruppen kaum. Die Evidenz zu den vier Gruppen steckt in Einzelstudien und in wenigen spezialisierten Übersichten.

Die einzige quantitative Metaanalyse

Panunzio 2026 [s14], Italien und Spanien, systematische Übersicht mit Metaanalyse. Originaltitel: Could isotretinoin be a new therapeutic frontier for male infertility? A systematic review and meta-analysis, Int Urol Nephrol 2026. Es ist die einzige Metaanalyse im gesamten Material, und sie betrifft ausschließlich Isotretinoin.

Methodik. Die Suche lief in MEDLINE/PubMed, Scopus und Web of Science von Beginn der Datenbanken bis November 2025, nach den PRISMA-Regeln. Gesucht wurden Originalarbeiten zu Isotretinoin und Samenparametern, Fortpflanzungshormonen, Sexualfunktion oder Fertilitätsergebnissen. Die Ergebnisse wurden erzählend zusammengefasst; eine Metaanalyse mit Modell zufälliger Effekte (Random-Effects) erfolgte nur für Samenparameter, bei denen Mittelwerte und Standardabweichungen vorlagen.

Population. Eingeschlossen wurden sechs klinische Studien mit zusammen 225 Männern. Drei Kohorten betrafen Dermatologie-Patienten mit normaler Ausgangsfertilität (zusammen n = 167), die Standardschemata gegen Akne erhielten. Drei Kohorten betrafen Infertilitätspatienten (zusammen n = 58), die niedrig dosiertes Isotretinoin wegen Oligoasthenozoospermie, Kryptozoospermie oder nichtobstruktiver Azoospermie bekamen.

Ergebnisse. In den Dermatologie-Kohorten ergab die Metaanalyse kleine, aber statistisch signifikante Anstiege. Die Spermienkonzentration stieg im Mittel um 1,77 Mio./ml (Mittelwertdifferenz, p = 0,028), die Vitalität um 3,74 Prozentpunkte (p = 0,009). Für die progressive Motilität (+4,12 %) und die normale Morphologie (+1,13 %) fanden sich positive, aber nicht signifikante Trends. In den Infertilitäts-Kohorten stieg die Konzentration um etwa 1,3 Mio./ml und die progressive Motilität um 3 %; die normale Morphologie blieb bei Oligoasthenozoospermie stabil. Bei 37 bis 44 % der azoospermen oder kryptozoospermen Männer traten erstmals Spermien im Ejakulat auf; in drei Studien kam es zu Schwangerschaften, spontan und mit assistierter Reproduktion. Keine der Studien berichtete eine eingeschränkte Fertilität oder eine neu aufgetretene sexuelle Funktionsstörung. Die Autoren bewerten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als niedrig bis moderat und schließen, die derzeitigen klinischen Daten stützten keinen Fortpflanzungsschaden durch Isotretinoin.

Konfidenzintervalle und Heterogenität. Konfidenzintervalle und Heterogenitätsmaße (I², Q-Test) sind im Abstract nicht angegeben. Eine frei zugängliche Volltextfassung war in Europe PMC nicht verfügbar; die Zahlen aus den Forest-Plots konnten deshalb nicht geprüft werden. Auch die Namen der sechs eingeschlossenen Studien stehen nicht im Abstract. Ob die türkischen Kohorten [s51] und [s100] enthalten sind, ist daher nicht belegt. Aus den Teilnehmerzahlen allein lässt sich das nicht erschließen.

Stärken. Systematische Suche in drei Datenbanken, PRISMA-Berichtsweise, getrennte Auswertung gesunder Männer und Infertilitätspatienten, Angabe der Vertrauenswürdigkeit der Evidenz.

Schwächen. Sehr wenige Studien, nach dem Abstract überwiegend einarmige Vorher-Nachher-Kohorten ohne Kontrollgruppe; keine Vergleichsgruppe ohne Isotretinoin, daher sind Spontanschwankung der Samenwerte, Abstinenzzeit und Regression zur Mitte nicht ausgeschlossen (Einschätzung der Verfasser). Kleine Effekte der Größenordnung von 1,8 Mio./ml liegen im Bereich der üblichen Messschwankung eines einzelnen Spermiogramms (Einschätzung der Verfasser). Die Schlussformel „keine Hinweise auf Schaden“ stützt sich auf das Fehlen berichteter Schäden in sehr kleinen Studien und ist kein Beleg für Unbedenklichkeit; Die Meldedatenanalyse [s02] und die dänische Querschnittsstudie [s04] (siehe Abschnitt Beobachtungsstudien) nennt der Abstract nicht; beide wurden zeitlich nach dem Suchende der Metaanalyse (November 2025) veröffentlicht beziehungsweise als Preprint eingestellt.

Einordnung. Die Metaanalyse beantwortet die Frage „verbessert oder verschlechtert Isotretinoin die Samenparameter bei einarmigen Studien?“ und ist die beste verfügbare Zusammenfassung dieser kleinen Literatur. Sie ist keine Aussage zu Langzeitfolgen, Fertilität im Sinne von Schwangerschaften gesunder Männer oder zur Vaterschaftsrate.

Systematische Übersichten und der Umbrella-Review

Jebli 2026 [s10], Frankreich (Marseille), aktualisierte systematische Übersicht. Originaltitel: The Impact of Common Medications on Male Fertility: An Updated Systematic Review, Andrology 2026. Die Arbeit aktualisiert die Übersicht derselben Marseiller Gruppe von 2017 [s96]. Methodik: PRISMA 2020; eingeschlossen wurden nur Originalstudien von 2016 bis 2025 an Männern, die nichtzytotoxische Arzneimittel erhielten und bei denen Spermatogenese, Samenparameter oder Fortpflanzungshormone gemessen wurden. Die Daten wurden beschreibend zusammengefasst und nach Arzneimittelklasse und Einzelsubstanz geordnet. Von 16.310 gefundenen Arbeiten wurden 184 eingeschlossen. Der Abstract nennt als schädlich beschriebene Wirkstoffe, die bereits in der Übersicht von 2017 enthalten waren: Testosteron, Sulfasalazin, anabole Steroide, Cyproteronacetat, Opioide, Sertralin, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartane. Neu mit gutem bis hohem Evidenzniveau für schädliche Wirkungen auf männliche Hormone oder Fertilität kamen Duloxetin, Thiopurine, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat und Hydroxycarbamid hinzu. Glukokortikoide, Antihistaminika, Isotretinoin und Spironolacton stehen im Abstract nicht. Konfidenzintervalle oder Effektgrößen enthält der Abstract nicht, weil die Synthese ausdrücklich beschreibend ist. Stärken: große Zahl ausgewerteter Studien, feste Zeitspanne, PRISMA, Bewertung nach Evidenzstufen. Schwächen: keine quantitative Zusammenfassung; im Abstract fehlt die Angabe, wie viele der 184 Studien die vier hier untersuchten Gruppen betreffen; der Volltext wurde nicht ausgewertet. Einordnung: Dass die vier Gruppen im Abstract unter den Substanzen mit guter oder hoher Evidenz für Schäden fehlen, ist keine Entwarnung, sondern heißt nur, dass sie dort nicht aufgeführt sind (Einschätzung der Verfasser).

Semet 2017 [s96], Frankreich (Marseille), systematische Übersicht (Vorgängerarbeit zu [s10]). Originaltitel: The impact of drugs on male fertility: a review, Andrology 2017. Die Arbeit fasst die negativen Wirkungen und Assoziationen nichtzytotoxischer Arzneimittel auf die männliche Fertilität zusammen. Nach den Autoren sind die Wirkungen auf Spermatogenese, Spermienreifung oder Sexualfunktion in den meisten Fällen nach Absetzen des Arzneimittels umkehrbar. Als Substanzen mit sehr gutem oder gutem Evidenzgrad für schädliche Wirkungen werden Testosteron, Sulfasalazin, anabole Steroide, Cyproteronacetat, Opioide, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartane ausführlich behandelt. Bei Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und Methotrexat wird eine mögliche Unumkehrbarkeit der Auswirkungen auf Samenparameter oder Spermien-DNA erwähnt. Die vier Wirkstoffgruppen dieser Studie stehen im Abstract nicht. Zahlen enthält der Abstract nicht.

Wang 2026 [s19], China (Chengdu), Umbrella-Review. Originaltitel: Current risk factors for male infertility and semen parameters: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses, Asian J Androl 2026. Methodik: Suche in Web of Science, MEDLINE und Embase von Januar 2000 bis Februar 2025; Endpunkte waren Infertilität, Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Spermiengesamtzahl, Morphologie, Motilität und progressive Motilität. Eingeschlossen wurden 43 Arbeiten mit 67 Risikofaktoren und 249 Effektgrößen, die einzeln nach GRADE bewertet wurden: 136 (54,6 %) mit „sehr niedriger“, 59 (23,7 %) mit „niedriger“ und 54 (21,7 %) mit „moderater“ Vertrauenswürdigkeit. Als Faktoren, die das Risiko abnormer Samenparameter erhöhen können, nennt der Abstract Typ-1-Diabetes, metabolisches Syndrom, Hyperthyreose, systemischen Lupus erythematodes, chronische Prostatitis und Leukozytospermie. Mit verminderter Samenqualität assoziiert seien Adipositas, Schlafstörungen, Rauchen, Schadstoffe (Schwefelkohlenstoff, Organophosphate, Blei), die Einnahme von Sulfasalazin, Mesalazin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern sowie einige Virusinfektionen. Regelmäßige Bewegung, Nüsse und eine gesunde Ernährung könnten diesen Prozess umkehren. Eine Stichwortsuche im frei zugänglichen Volltext nach Glukokortikoid, Prednison, Dexamethason, Kortikoid, Spironolacton, Isotretinoin, Retinoid, Antihistaminikum, Cetirizin und Loratadin ergab je null Treffer. Die Autoren räumen ein, dass bei einigen der Faktoren die Kausalität nicht geprüft ist. Stärken: höchste Ebene der üblichen Evidenzhierarchie, GRADE-Bewertung jeder einzelnen Effektgröße, lange Suchperiode. Schwächen: Ein Umbrella-Review kann nur bewerten, was in eingeschlossenen Metaanalysen steht; für die vier Wirkstoffgruppen lagen offenbar keine Metaanalysen vor (Schluss aus der Volltextsuche; die Arbeit sagt das nicht ausdrücklich). 78,3 % der Effektgrößen sind mit „sehr niedrig“ oder „niedrig“ bewertet. Einordnung: Für die vier Gruppen liefert diese Arbeit keine bewertete Effektgröße. Der systemische Lupus erythematodes als Erkrankung erscheint als möglicher Risikofaktor; das ist für die Beurteilung von Glukokortikoid-Studien bei Lupus-Patienten als Störgröße relevant (Einschätzung der Verfasser).

Hui 2022 [s66], Singapur, Übersicht über 234 Studien. Originaltitel: Review of dermatologic medications and impact on male fertility, sexual dysfunction and teratogenicity, Andrology 2022. Methodik: PubMed-Suche mit MeSH-Begriffen von Beginn bis 22. April 2021, bezogen auf die häufigsten Arzneimittel des größten dermatologischen Spezialzentrums für ambulante Patienten in Singapur; eine zweite Suche ergänzte häufige nichtdermatologische Arzneimittel; zusätzlich dienten Online-Arzneimittelinformationen und die zehnte Auflage von „Drugs in Pregnancy and Lactation“. Ergebnis laut Abstract: 234 Studien, 131 Arzneimittel; 34 Arzneimittel wurden mit männlicher Infertilität und sexueller Funktionsstörung in Verbindung gebracht, 16 mit Bedenken zur Teratogenität. Der Abstract nennt keine Einzelsubstanzen und keine Effektgrößen; eine Aussage zu Isotretinoin, Spironolacton, Glukokortikoiden oder Antihistaminika lässt sich daraus nicht ableiten. Stärken: Ausrichtung auf die dermatologische Praxis, große Zahl bewerteter Wirkstoffe. Schwächen: nur eine Datenbank, Mischung aus Studien und Arzneimittelinformationen, keine formale Bewertung der Studienqualität im Abstract, keine Trennung nach Evidenzstärke. Die Substanzliste im Volltext wurde nicht ausgewertet.

Jafari 2021 [s71], Iran, systematische Übersicht iranischer Studien. Originaltitel: The factors affecting male infertility: A systematic review, Int J Reprod Biomed 2021. Gegenstand sind Faktoren, die in der iranischen männlichen Bevölkerung mit Infertilität zusammenhängen. Suche in PubMed, Google Scholar, SID und Scopus, Englisch und Persisch, ohne Zeitgrenze bis April 2020. Von 691 Arbeiten wurden 14 mit zusammen 26.324 infertilen Männern eingeschlossen. Zu den genannten Faktoren zählen Samenanomalien, Varikozele und Hodenerkrankungen, Rauchen, Hitzeexposition, Adipositas, anabole Steroide, Antidepressiva, die Einnahme von Ranitidin und Cimetidin, Alkohol, chronische Erkrankungen und genetische Faktoren; am häufigsten fanden sich Samen- und Varikozelenbefunde. Stärken: Bündelung regionaler Literatur, auch persischsprachiger Quellen. Schwächen: keine Effektgrößen im Abstract; die Studiendesigns der 14 Arbeiten sind im Abstract nicht angegeben; Ranitidin und Cimetidin werden als Faktoren aufgelistet, ohne dass der Abstract Ausmaß, Vergleichsgruppe oder Störgrößen nennt. Mögliche Störgröße ist die Grunderkrankung, für die die Substanzen genommen wurden (Einschätzung der Verfasser). Einordnung: ein Hinweis auf eine Assoziation in der Literatur einer Region, kein Nachweis einer Wirkung.

Samplaski 2015 [s104], USA, Übersichtsarbeit. Originaltitel: Adverse effects of common medications on male fertility, Nat Rev Urol 2015. Narrative Übersicht über häufig verwendete Arzneimittel, überwiegend aus der Urologie: Testosteron, 5α-Reduktase-Hemmer (Beeinträchtigung von Sexualfunktion, Ejakulatvolumen und Samenparametern je nach Dosis und Dauer), Alphablocker, Phosphodiesterasehemmer, Antihypertensiva, Psychopharmaka, Antibiotika, Chemotherapeutika. Nach den Autoren sind viele Wirkungen meist reversibel, schlüssige Belege am Menschen aber häufig begrenzt. Glukokortikoide, Antihistaminika, Isotretinoin und Spironolacton werden im Abstract nicht genannt. Keine Zahlen im Abstract; die Suchstrategie ist im Abstract nicht beschrieben.

Ding 2017 [s91], China (Nantong, Nanjing) und weitere Länder, Auswertung von FDA-Arzneimittelinformationen. Originaltitel: FDA-approved medications that impair human spermatogenesis, Oncotarget 2017. Methodik: Die Autoren durchsuchten DailyMed, die offizielle Seite der Beipackinformationen zugelassener Arzneimittel der US-Behörde FDA, nach Einzelwirkstoffen, die die Spermatogenese beeinflussen können. Ergebnis: 65 Arzneimittelinformationen verschiedener Klassen wiesen auf ein Potenzial hin, Spermienbildung oder -reifung zu beeinflussen; am häufigsten waren hormonelle Wirkstoffe, danach Antineoplastika. Der Abstract hält fest, dass mehrere Entzündungshemmer in den Informationen als spermatogenesebeeinflussend geführt werden, was von der begutachteten Literatur nicht gestützt werde. Mehrere Substanzen seien in den Informationen als spermientoxisch angegeben, ohne dass dies in der begutachteten Literatur berichtet sei. Stärken: systematischer Blick auf die Informationsquelle, die in der Praxis oft zuerst gelesen wird. Schwächen: Arzneimittelinformationen sind keine Studien; Details der Wirkungen auf die Spermatogenese fehlen laut Autoren weitgehend. Eine Zuordnung zu den vier Gruppen nennt der Abstract nicht.

Leitlinien

AUA/ASRM 2024 [s40], USA, Leitlinie mit systematischer Übersicht zu Risikofaktoren. Brannigan et al., Updates to male infertility: AUA/ASRM guideline (2024); veröffentlicht 2020, 2024 geändert; Volltext als Webtext abgerufen. Die Leitlinie hält fest, dass Risikofaktoren (Lebensstil, Medikamente, Umwelt, Beruf) angesprochen werden dürfen, die Datenlage bei den meisten Faktoren aber begrenzt ist (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C). Für die Arzneimittel der Tabelle 8 liegt nur niedrige Evidenz vor; keines außer Finasterid (dosisabhängig geringeres Ejakulatvolumen) zeigte eine signifikante Wirkung. Anabole Steroide und exogenes Testosteron unterdrücken bei Anwendung die Spermatogenese. Stress sei bei niedriger Evidenz mit einer kleinen Abnahme der progressiven Motilität verbunden. Antispermien-Antikörper-Tests nimmt die Leitlinie als Expertenmeinung nicht in die Erstabklärung auf. Spironolacton, Isotretinoin, Antihistaminika und Glukokortikoide kommen im abgerufenen Text nicht vor. Einordnung: Die Leitlinie bewertet Medikamente als Risikofaktoren niedrig, weil Störgrößen häufig nicht kontrolliert sind und meist Samenparameter statt Schwangerschaften als Ersatzzielgröße dienen. Ein Fehlen im Text ist keine Aussage über Unbedenklichkeit.

EAU 2026 [s06], Europa, Leitlinie Sexuelle und Reproduktive Gesundheit. Webtext (rund 2,3 MB) des Kapitels Hypogonadismus und männliche Infertilität, am 04.10.2026 abgerufen und per Textsuche ausgewertet. Spironolacton erscheint in den Ursachentabellen des Hypogonadismus-Kapitels unter Androgenresistenz und verminderter Testosteronwirkung als steroidales Antiandrogen mit Androgenrezeptor-Blockade (zusammen mit Cyproteronacetat). Glukokortikoide erscheinen in den Ursachentabellen als Cushing-Syndrom, als Medikamentengruppe neben Opiaten und GnRH-Analoga unter den Ursachen hypogonadotroper Störungen und unter den Arzneimitteln, die das sexualhormonbindende Globulin senken. Aussagen zur Samenqualität unter Glukokortikoiden enthält der Text nicht. Isotretinoin und Antihistaminika kommen nicht vor. Einordnung: Es handelt sich um Auflistungen von Ursachen, nicht um Aussagen über Spermienzahlen oder Fertilität.

Übersichten zu Isotretinoin und Retinsäure

Amory, Jessup, Turek 2026 [s03], USA (Seattle, San Francisco), Übersichtsarbeit. Originaltitel: Isotretinoin for the treatment of severe male infertility, Curr Opin Urol 2026. Die Arbeit stammt von der Gruppe, die die zugrunde liegenden Pilotstudien [s89] und [s26] durchgeführt hat; eine mögliche Befangenheit ist deshalb nicht auszuschließen (Einschätzung der Verfasser). Rationale: Männer mit Azoospermie müssen sich derzeit einem Hodeneingriff zur Spermiengewinnung für ICSI unterziehen, der nur in etwa 50 % erfolgreich ist. Pilotstudien legen nahe, dass Isotretinoin über 3 bis 6 Monate bei bis zu einem Viertel der Männer mit Azoospermie zu zuverlässig ejakulierten Spermien führen kann. Je nach Histologie zeigten 25 bis 40 % der Männer mit Reifungsarrest eine Besserung, Männer mit reinem Sertoli-Zell-Syndrom offenbar nicht. In einer Fallserie bei Kryptozoospermie wurde bei etwa der Hälfte der Männer eine Spermienproduktion erreicht, die ICSI mit ejakuliertem Samen erlaubt. Die Autoren sehen größere Studien als notwendig an. Der Abstract enthält keine Konfidenzintervalle. Die Übersicht ist eine Behandlungsübersicht bei Infertilität, keine Sicherheitsübersicht für gesunde Männer.

Zhao 2024 [s49], China (Peking), Übersichtsarbeit zur Retinsäure. Originaltitel: The Role of Retinoic Acid in Spermatogenesis and Its Application in Male Reproduction, Cells 2024. Retinsäure, ein aktiver Metabolit des Vitamin A, ist nach den Autoren für die Differenzierung der Spermatogonien, die Meiose und die Bildung reifer Spermien entscheidend; Vitamin-A-Mangel stoppt die Spermatogenese, was Retinsäure umkehren kann; Retinsäure kann bei manchen Männern mit Fortpflanzungsstörungen die Fertilität wiederherstellen, wirkt aber nicht universell, und hohe Dosen könnten die Fortpflanzung beeinträchtigen. Im frei zugänglichen Volltext wird 13-cis-Retinsäure nur als eines der Isomere aufgeführt; der Wirkstoff Isotretinoin wird im Text nicht namentlich genannt. Zu hohen Dosen nennt der Text Hodendegeneration oder Beeinträchtigung der Spermatogenese bei Mäusen, Eidechsen und Hunden und nach übermäßiger Behandlung eine beeinträchtigte Hodenentwicklung mit verminderter Keimzellzahl bei Feten. Einordnung: biologischer Hintergrund (Mangel wie Überschuss gelten als schädlich), keine Aussage über Isotretinoin in therapeutischer Dosierung beim Mann.

Millsop 2013 [s111], USA (Davis), Übersicht zu Dermatologika. Originaltitel: Dermatological medication effects on male fertility, Dermatol Ther 2013. Methodik: Suche nur in MEDLINE und nur in englischer Sprache mit Begriffen zu männlicher Infertilität, Spermatogenese, Fertilität, Arzneimittelwirkungen und Dermatologie. Methotrexat und Finasterid führten zu schwerer Oligospermie und reversibler Infertilität; Ketoconazol beeinträchtigte Spermienmotilität und Testosteronbildung. Einzelne Fallberichte und eine begrenzte Zahl von Studien zeigten negative Effekte von Tetrazyklinen, Erythromycin, Chloroquin, Glukokortikoiden, Spironolacton und Antihistaminika auf die Fertilität. Die Autoren halten fest, Patienten könnten beruhigt werden, dass orale Retinoide, Ciclosporin, Azathioprin und TNF-α-Hemmer die Fertilität nicht beeinflussen dürften. Das ist eine Aussage der Autoren, die sich auf die Datenlage bis 2013 stützt; die später erschienenen Studien zu Isotretinoin [s04], [s02] sind darin naturgemäß nicht enthalten. Stärken: gezielter Blick auf die Dermatologie. Schwächen: nur eine Datenbank, nur Englisch, im Abstract keine Zahlen, keine Angabe, welche Fallberichte und Studien zu Glukokortikoiden, Spironolacton und Antihistaminika gemeint sind.

Abdel-Naser 2016 [s98], Ägypten und Deutschland, Übersichtsarbeit. Originaltitel: Male fertility and skin diseases, Rev Endocr Metab Disord 2016. Der Abstract behandelt Hauterkrankungen, die die männliche Fertilität beeinflussen (Genodermatosen mit Kryptorchismus und Hypogonadismus, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Sarkoidose, Zinkmangel, Malignome), und nennt Therapeutika von Hauterkrankungen, die für ihre Wirkung auf die männliche Fertilität berüchtigt seien, besonders zytotoxische Wirkstoffe (Methotrexat), Bestrahlung und Antiandrogene (Spironolacton, Finasterid). Zahlen enthält der Abstract nicht; welche Daten die Aussage zu Spironolacton tragen, ist daraus nicht zu erkennen.

Übersichten zu Glukokortikoiden, Immunsuppressiva und Antispermien-Antikörpern

Drobnis und Nangia 2017 [s92], USA, Buchkapitel „Immunosuppressants and Male Reproduction“. Originaltitel: Immunosuppressants and Male Reproduction, Adv Exp Med Biol 2017. Es ist die ausführlichste Übersicht zu Glukokortikoiden im Material. Der Abstract hält fest: Eine lang dauernde Immunsuppression kommt gelegentlich bei infertilen Männern mit chronischen Entzündungen, Autoimmunerkrankungen oder nach Organ- oder Stammzelltransplantation vor; chronische Entzündung wirkt sich negativ auf Fortpflanzungsparameter aus, sodass eine Immunsuppression Verbesserungen bringen kann. Kortikosteroide wurden bei Antispermien-Antikörpern und sogar als empirische Behandlung der männlichen Infertilität eingesetzt; die Studien dazu ergaben gemischte Ergebnisse bei Samenqualität und Fertilität, nämlich Besserung, keine Änderung und negative Wirkungen. In „einer erheblichen Zahl“ von Beobachtungsstudien lag bei Patienten unter Langzeit-Prednison wegen chronischer Entzündung das Testosteron niedriger als bei Unbehandelten; randomisierte Studien dazu wurden nicht durchgeführt. Ähnliche Testosteronabnahmen werden bei Männern berichtet, die zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung Kortikosteroide erhielten, doch waren die meisten mit mehreren Immunsuppressiva behandelt, die zu diesem Effekt beigetragen haben können. Eine große Zahl von Studien an gesunden Männern unter Kortikosteroiden zeigte Störungen der Fortpflanzungshormone, andere Studien keinen Effekt. In Versuchen an Affen, Ratten (bei menschenäquivalenter Dosis), Rindern, Schafen und Pferden zeigten sich endokrine Störungen, darunter niedriges Testosteron unter Dexamethason. Bei den zytostatischen Immunsuppressiva erhielt Cyclophosphamid die meiste Aufmerksamkeit (teils deutlich erniedrigte Spermienzahlen); Methotrexat kann beim Menschen die Spermienzahl senken; für Ciclosporin, Sirolimus und Everolimus gibt es Hinweise auf endokrine Störung und Beeinträchtigung der Samenqualität. Die Autoren halten gut geplante Studien für den Menschen für fehlend. Stärken: breite Übersicht über Klassen, Trennung von Behandlungs- und Schädigungsstudien. Schwächen: narratives Vorgehen, Abstract ohne Zahlen und ohne Suchstrategie; ein Teil der Aussagen beruht auf Beobachtungsstudien, in denen Grunderkrankung und Begleitmedikation nicht zu trennen sind. Wichtig für die Einordnung: Das Kapitel betrifft ausdrücklich Hormonwerte (Testosteron) und nicht nur Samenparameter; ein niedrigeres Testosteron unter Langzeitprednison ist nicht gleichbedeutend mit einer verminderten Spermienqualität.

Kaltsas 2024 [s41], Griechenland, Übersicht empirischer Therapien. Originaltitel: Empirical Treatments for Male Infertility: A Focus on Lifestyle Modifications and Medicines, Diseases 2024. Die Arbeit prüft Lebensstiländerungen und Medikamente (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren, Gonadotropine, Aromatasehemmer, Phosphodiesterase-5-Hemmer, Antioxidanzien, Dopaminagonisten, Kallikrein, Indometacin, niedrig dosierte Kortikosteroide, Alphablocker, Stickstoffmonoxid-Spender) bei Männern mit Infertilität. Für niedrig dosierte Kortikosteroide und Alphablocker nennt der Abstract „variable Ergebnisse“. Die Gesamtbotschaft der Autoren, empirische Therapien verbesserten die Spermienqualität „signifikant“, wird durch den Hinweis relativiert, dass umfangreiche randomisierte Studien nötig seien. Zahlen enthält der Abstract nicht; die Suchmethode ist nur als „gründliche Literaturdurchsicht“ beschrieben. Einordnung: Behandlungsübersicht, keine Sicherheitsaussage; für Kortikosteroide weist sie auf uneinheitliche Ergebnisse hin.

Yessirkepov 2024 [s48], Kasachstan und Türkei, narrative Übersicht zu entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Originaltitel: Uncovering the link between inflammatory rheumatic diseases and male reproductive health: a perspective on male infertility and sexual dysfunction, Rheumatol Int 2024. Der Abstract betont, dass Forschung speziell zur männlichen Infertilität bei diesen Erkrankungen „spärlich“ ist, und behandelt Sexualfunktion, Samenmerkmale und Hormonhaushalt sowie Antirheumatika nach Klassen. Im abgerufenen Volltext heißt es zu systemischen Kortikosteroiden: In einer zitierten Untersuchung (Martens et al.) hatten Männer mit rheumatoider Arthritis ohne Steroide normales Testosteron bei deutlich erhöhten FSH- und LH-Werten, die Steroidgruppe zusätzlich erniedrigtes Testosteron. Hochdosierte Kortikosteroide könnten die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse stören und Testosteron senken; es gebe aber nicht genug Daten, um einen Einfluss auf die männliche Fertilität zu belegen. Zitiert wird außerdem eine Beobachtung (Miedany et al.), dass intramuskuläre Methylprednisolon-Injektionen bei Männern mit rheumatoider Arthritis mit erektiler Dysfunktion verbunden waren. Stärken: Überblick über Rheuma-Arzneimittel. Schwächen: kein systematisches Vorgehen im abgerufenen Text, keine Effektgrößen, die Hormonbefunde stammen aus zitierten Primärarbeiten, die nicht selbst geprüft wurden.

Entzündliche Darmerkrankungen: Shin 2016 [s101] und Park 2020 [s77]. Shin und Okada 2016 [s101], Japan (Saitama): Infertility in men with inflammatory bowel disease, World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; Literaturübersicht auf Basis einer PubMed-Suche mit den Begriffen „IBD AND male infertility“, „Crohn's disease AND male infertility“ und „ulcerative colitis AND male infertility“. Aktive Entzündung, Mangelernährung, Alkohol, Rauchen, Medikamente und Operationen können bei Männern mit CED Unfruchtbarkeit verursachen. Von den CED-Medikamenten verringere Sulfasalazin reversibel die männliche Fertilität; andere Medikamente scheinen sie nicht wesentlich zu beeinflussen, wobei kleine Studien einige Nebenwirkungen nahelegten; es gebe nur begrenzte Daten zu Fertilität und Schwangerschaftsausgängen. Park und Kim 2020 [s77], Korea (Busan): Sexual Dysfunction and Fertility Problems in Men with Inflammatory Bowel Disease, World J Mens Health 2020; Literaturübersicht zu Sexualfunktionsskalen und Ursachen von Sexualstörung und Infertilität, mit Sulfasalazin als belegtem Einflussfaktor sowie Rauchen, Alkohol und Essgewohnheiten. Beide Abstracts nennen Glukokortikoide nicht gesondert; ob die Volltexte sie behandeln, wurde nicht geprüft. Die Arbeiten stützen nur, dass Glukokortikoide in den Abstracts nicht als hervorstechender Fertilitätsfaktor bei CED genannt werden, im Unterschied zu Sulfasalazin; quantifiziert wird das nicht.

Antispermien-Antikörper: Gupta 2022 [s65], Silva 2021 [s73], Shibahara 2005 [s129], Naz 2004 [s132], Francavilla 1999 [s139], de Almeida 1993 [s148]. Diese sechs Arbeiten sind die Übersichtsliteratur zu dem Anwendungsgebiet, in dem Glukokortikoide bei männlicher Infertilität am häufigsten untersucht wurden.

Gupta 2022 [s65], USA (Cleveland) mit weltweiter Autorengruppe. Originaltitel: Antisperm Antibody Testing: A Comprehensive Review of Its Role in the Management of Immunological Male Infertility and Results of a Global Survey of Clinical Practices, World J Mens Health 2022. Umfassende Übersicht zu Ursachen der Antikörperbildung, klinischen Indikationen des Tests (Mixed-Antiglobulin-Reaktion, Immunobead-Test; im WHO-Handbuch, 5. Auflage, beschrieben und in der 6. Auflage unter den erweiterten Samentests geführt), Laborverfahren, Qualitätskontrolle, verfügbaren Behandlungen und Ergebnisse einer weltweiten Umfrage zur Praxis. Der Abstract nennt keine Zahlen und keine Einzelergebnisse der Umfrage und keine Aussage zu Kortikosteroiden. Spermienagglutination reicht nicht zur Diagnose einer immunologischen Infertilität aus, Antikörper können auch ohne Agglutination vorliegen.

Silva 2021 [s73], Portugal (Coimbra). Originaltitel: The impact of antisperm antibodies on human male reproductive function: an update, Reproduction 2021. Die Prävalenz immunologischer Infertilität beträgt 2,6 bis 6,6 % unter infertilen Männern. Die Autoren sammelten Humanstudien des letzten Jahrzehnts, nennen die Störung der Blut-Hoden- und Blut-Nebenhoden-Schranke als Hauptfaktor und die Spermienmotilität als am häufigsten beeinträchtigten Parameter. Entwicklung von Behandlungen sei begrenzt, „am vielversprechendsten“ seien Kortikosteroide. Sie beklagen widersprüchliche Ergebnisse, fehlenden Konsens über Schwellenwerte und fehlende multizentrische Studien mit großen Kohorten. Zahlen zu den Kortikosteroidstudien enthält der Abstract nicht; auch fehlt die Angabe, welche Studien diese Aussage tragen (Einschätzung der Verfasser: Die Einschränkung auf „Studien der letzten zehn Jahre“ am Menschen lässt vermuten, dass die klassischen Kortikosteroid-Studien der 1980er und 1990er Jahre nur indirekt eingehen).

Shibahara 2005 [s129], Japan (Jichi Medical School). Originaltitel: Diagnosis and treatment of immunologically infertile males with antisperm antibodies, Reprod Med Biol 2005. Der Abstract beschreibt eine befundabhängige Strategie: Diagnose mit direktem Immunobead-Test, Postkoitaltest und Hemizona-Assay; bei auffälligem Hemizona-Index erscheine ICSI als Primärbehandlung vernünftig, bei normalem Index könnten zeitgesteuerter Verkehr oder intrauterine Insemination gewählt werden, je nach Postkoitaltest. Die Behandlungsstrategie ähnele der bei Oligo- oder Asthenozoospermie. Kortikosteroide nennt der Abstract nicht. Die Arbeit ordnet die Antikörperbehandlung in der assistierten Reproduktion ein, nicht in der medikamentösen Immunsuppression.

Naz 2004 [s132], USA (Ohio). Originaltitel: Modalities for treatment of antisperm antibody mediated infertility: novel perspectives, Am J Reprod Immunol 2004. Die Häufigkeit von Antispermien-Antikörpern bei infertilen Paaren beträgt 9 bis 36 %, je nach berichtendem Zentrum; frühere Behauptungen zu ihrer Rolle seien wohl überbetont worden, was zu Verwirrung und Unterschätzung geführt habe. Genannte Verfahren: Immunsuppression mit Kortikosteroiden oder Ciclosporin, assistierte Reproduktion und Laborverfahren (Spermienwaschen, Immunobeads). Die meisten Techniken hätten Nebenwirkungen, seien invasiv und teuer, wenig wirksam oder widersprüchlich in den Ergebnissen. Zahlen zu einzelnen Studien enthält der Abstract nicht.

Francavilla 1999 [s139], Italien (L'Aquila). Originaltitel: Naturally-occurring antisperm antibodies in men: interference with fertility and implications for treatment, Front Biosci 1999. Die Beeinträchtigung der Fertilität hängt vom Grad der Spermienautoimmunisierung ab; der am besten belegte Mechanismus ist die gestörte Penetration des Zervikalschleims. Intrauterine Insemination sei bei niedrigem bis mittlerem Autoimmungrad wirksam, vor allem in Kombination mit Kortikosteroid und Überstimulation; bei hohem Grad sei die Wirksamkeit umstritten. ICSI habe Befruchtungsraten wie bei anderen Indikationen oder höher. Zahlen enthält der Abstract nicht.

de Almeida 1993 [s148], Frankreich (Le Kremlin-Bicêtre). Originaltitel: Les stérilités masculines d'origine immunologique et leurs traitements (Männliche Unfruchtbarkeit immunologischer Ursache und ihre Behandlung), Rev Prat 1993. Antikörper gegen Spermienoberflächenantigene können für 3 bis 20 % der idiopathischen männlichen Infertilitätsfälle verantwortlich sein; eine inverse Korrelation zwischen Antikörpertiter und Konzeptionsrate sei gezeigt worden und rechtfertige bei hohen Titern einen Behandlungsansatz. Die Autorin hält fest, dass Kortikosteroide nicht eingesetzt werden dürften, weil die Ergebnisse die beobachteten Nebenwirkungen nicht rechtfertigten; intrauterine Insemination und In-vitro-Fertilisation könnten einem Teil der Paare helfen. Dies ist die einzige Übersicht im Material mit einer ausdrücklich ablehnenden Aussage zu Kortikosteroiden bei Antikörper-Infertilität. Zahlen zu den zugrunde liegenden Studien enthält der Abstract nicht.

Einordnung der sechs Arbeiten. Die Übersichten gelangen zu uneinheitlichen Urteilen: Kortikosteroide gelten in [s73] als die vielversprechendste unter wenigen Behandlungen, in [s139] als Ergänzung der Insemination bei niedrigem bis mittlerem Antikörpergrad, in [s132] als eine von mehreren Techniken mit häufig geringer Wirksamkeit oder widersprüchlichen Ergebnissen, in [s148] als nicht gerechtfertigt, und [s129] behandelt sie gar nicht. Dieses Muster entspricht dem der Primärstudien (siehe Abschnitt Beobachtungsstudien und Querverweis auf die randomisierten Studien). Die AUA/ASRM-Leitlinie [s40] nimmt Antispermien-Antikörper-Tests nicht in die Erstabklärung auf.

Übersichten zu Antihistaminika (H2-Blocker) und zu Spironolacton

Banihani 2016 [s99], Jordanien (Irbid), systematische Mini-Übersicht. Originaltitel: Histamine-2 Receptor Antagonists and Semen Quality, Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016. Die Arbeit fasst die Wirkung von Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin und Famotidin auf die Samenqualität zusammen, besonders auf die Spermienfunktion. Ergebnis: Cimetidin scheine die Samenqualität ungünstig zu beeinflussen; für Ranitidin und Nizatidin seien die Befunde kontrovers; Famotidin scheine die Samenqualität nicht zu ändern. Die Autoren verlangen weitere klinische Studien mit direktem Vergleich der Substanzen und Klärung, ob Effekte unabhängig vom H2-Rezeptor eine Rolle spielen. Schwächen: Mini-Übersicht, im Abstract keine quantitative Zusammenfassung und keine Zahl der eingeschlossenen Studien. Die Arbeit betrifft H2-Blocker (Magensäurehemmer), nicht die H1-Antihistaminika gegen Allergie.

Drobnis und Nangia 2017 [s93], USA, Buchkapitel „Miscellaneous Drugs and Male Reproduction“. Originaltitel: Miscellaneous Drugs and Male Reproduction, Adv Exp Med Biol 2017. Der Abstract nennt den H2-Blocker Cimetidin wegen weiter Verbreitung und freier Erhältlichkeit als am besorgniserregendsten; als kompetitiver Antagonist am Androgenrezeptor könne er die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und die Samenqualität beeinflussen. Das Kapitel überprüft die Studien zu dieser und anderen H2-Blockern an Männern und Versuchstieren und behandelt außerdem unter anderem Retinoide, Metformin, Mifepriston und Statine. Zahlen enthält der Abstract nicht; zu Retinoiden steht im Abstract keine Aussage über Richtung oder Stärke einer Wirkung.

Corvol 1976 [s180], Frankreich, Übersichts- und Mechanismusarbeit zu Spironolacton. Originaltitel: Effets sexuels secondaires des spirolactone. Mécanismes possibles de l'action antiandrogène (Sexuelle Nebenwirkungen der Spirolactone. Mögliche Mechanismen ihrer antiandrogenen Wirkung), Nouv Presse Med 1976. Spirolactone (Spironolacton, Kaliumcanrenoat) können beim Mann Gynäkomastie, bei der Frau Zyklusstörungen hervorrufen. Der antiandrogene Mechanismus wurde an Mensch und Ratte untersucht. Eine akute intravenöse Gabe von Kaliumcanrenoat senkte beim Menschen das Plasma-Testosteron ohne Änderung der Gonadotropine, möglicherweise durch gestörte Hodensteroidogenese. Auf Ebene der Zielzellen hemmen Spirolactone die Androgenbindung an den Rezeptor, ohne die 5α-Reduktase der Prostata zu verändern. Zahlen enthält der Abstract nicht. Die Arbeit betrifft Hormonwirkungen und Nebenwirkungen, nicht Spermienparameter.

Ältere deutschsprachige Übersichten

Schill und Przybilla 1985 [s165], Deutschland, Übersicht. Originaltitel: Arzneimittel-Nebenwirkungen auf die männliche Fertilität, Z Hautkr 1985. Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf die männliche Fertilität kämen häufiger vor als erwartet und würden meist erst im Rahmen der andrologischen Abklärung bei unerfülltem Kinderwunsch erkannt. Die Autoren unterscheiden mögliche Angriffspunkte (Spermatogenese, Spermienreifung im Nebenhoden, Spermientransport, Spermienstoffwechsel und -beweglichkeit, Samenverflüssigung, Kapazitation, Akrosomreaktion, Eipenetration). Als antispermatogen wirkend führen sie Zytostatika, Immunsuppressiva, Psychopharmaka und Antibiotika auf, als indirekt über die Achse von Hypothalamus, Hypophyse und Gonaden wirkend Hormone (Östrogene, Gestagene, Androgene, Anabolika, Antiandrogene). Einzelne der vier hier untersuchten Wirkstoffgruppen werden im Abstract nicht benannt; „Immunsuppressiva“ und „Antiandrogene“ sind Klassen, zu denen Glukokortikoide beziehungsweise Spironolacton nach heutiger Systematik gehören können, was der Abstract nicht ausführt. Zahlen enthält er nicht.

Krause 1983 [s169], Deutschland, Übersicht. Originaltitel: Wirkungen von Medikamenten und Umseltgiften [sic, so im PubMed-Eintrag] auf die menschliche Spermatogenese, Derm Beruf Umwelt 1983. Nach einer kurzen Beschreibung der Dynamik der Spermatogenese werden drei Wirkungsarten erörtert: direkt zytotoxisch, peripher endokrin (Androgenhemmung) und zentral endokrin (Gonadotropinhemmung). Zytostatika seien für das Keimepithel am gefährlichsten; bei Behandlungsdauer von über sechs Monaten sei der Schaden unumkehrbar, nach kürzeren Zeiten sei das Risiko chromosomaler Veränderungen in der Regenerationsphase erhöht. Auch Retinoide, Sulfasalazin und Schwermetalle wirkten überwiegend zytotoxisch. Hormone in pharmakologischen Dosen übten endokrine Wirkungen aus; Östrogene, Gestagene und Antiandrogene wirkten ähnlich, und selbst exogenes Testosteron hemme die Spermatogenese. Diese Aussage zu Retinoiden ist die älteste im Material, die Retinoide als überwiegend zytotoxisch für das Keimepithel einordnet; sie steht im Gegensatz zu den späteren Vorher-Nachher-Studien [s166], [s150] und zur Metaanalyse [s14], die unter Standarddosis keine Abnahme der Spermiendichte fanden. Der Abstract nennt keine Studien und keine Zahlen; auf welcher Datengrundlage die Einordnung der Retinoide 1983 beruhte, ist daraus nicht erkennbar.

Zusammenschau der Übersichtsliteratur

1. Es gibt genau eine Metaanalyse, und sie betrifft nur Isotretinoin [s14]. Sie fasst sechs kleine, überwiegend einarmige klinische Studien zusammen; Konfidenzintervalle und Heterogenitätsmaße sind im Abstract nicht berichtet.
2. Die beiden großen übergreifenden Übersichten zur Wirkung von Arzneimitteln [s10], [s96] und der Umbrella-Review [s19] führen die vier Wirkstoffgruppen nicht unter ihren belegten Risikosubstanzen. Das ist für die Gruppen kein Entlastungsbeweis, weil Abstracts nur die Hauptbefunde nennen und der Umbrella-Review nur vorhandene Metaanalysen auswerten kann.
3. Für Glukokortikoide zeichnen die Übersichten ein zweigeteiltes Bild: Als Behandlung bei Antispermien-Antikörpern sind die Urteile uneinheitlich bis ablehnend [s73], [s132], [s139], [s148]; als Dauertherapie bei chronischer Entzündung berichten Übersichten niedrigere Testosteronwerte aus Beobachtungsstudien, mit dem Vorbehalt, dass randomisierte Studien fehlen und Begleitmedikation störend wirkt [s92], [s48].
4. Für Antihistaminika betreffen die Übersichten H2-Blocker (Cimetidin eher nachteilig, Famotidin unauffällig) [s99], [s93]; für die allergiebezogenen H1-Blocker enthält keine Übersicht eine eigene Zusammenfassung.
5. Für Spironolacton liegen nur Nennungen als Antiandrogen und ein Mechanismus-Artikel vor [s98], [s06], [s180], [s111]; keine Übersicht quantifiziert eine Wirkung auf Spermienparameter.
6. Die Leitlinien [s40], [s06] bewerten Medikamente als Risikofaktoren mit niedriger Evidenz und führen die vier Gruppen nur in Ursachentabellen (EAU) oder gar nicht (AUA/ASRM).