Auswertungen über mehrere Wirkstoffe: Querschnitt, Meldedaten, Verordnungsdaten und Zusammenschau der Beobachtungsstudien

Auswertungen über mehrere Wirkstoffe: Querschnitt, Meldedaten, Verordnungsdaten

Horst 2025 [s24], Niederlande (Zwolle), retrospektive Querschnittsstudie. Originaltitel: Medication, age and abstinence days associated with low semen quality: A cross-sectional study in more than 7000 men visiting the centre for reproductive medicine, PLoS One 2025. Population: Männer über 18 Jahre mit dokumentierter Samenanalyse in einer Kinderwunschklinik; 722 Männer mit und 6.716 ohne Medikation. Ausgeschlossen waren unvollständige Samenanalysen, Azoospermie, Samenanalysen nach Vasektomie sowie Abstinenzzeiten unter 2 oder über 7 Tage. Primärer Endpunkt: der zusammengesetzte Endpunkt „niedrige Samenqualität“ nach WHO. Auf Ebene einzelner Wirkstoffe (ATC-7) fanden sich bei einer Grenze von p < 0,100 (Grenzfälle) Assoziationen für Metformin, Metoprolol und Lisinopril, die nach Adjustierung für Alter und Abstinenzzeit bestehen blieben. Die vier hier untersuchten Wirkstoffgruppen nennt der Abstract nicht. Die Autoren nennen als Einschränkungen selbstberichtete Exposition, die Probengewinnung durch die Patienten selbst, unbekannten Zeitpunkt des Medikamentenbeginns im Verhältnis zum Auftreten niedriger Samenqualität und die Untrennbarkeit von Medikament und Erkrankung; sie bezeichnen die Studie als hypothesengenerierend. Stärken: große Zahl, standardisierte Endpunkte, Adjustierung. Schwächen: p < 0,100 als Schwelle erhöht die Zahl falsch positiver Befunde bei vielen geprüften Wirkstoffen; Effektgrößen und Konfidenzintervalle stehen nicht im Abstract; bei einzelnen Wirkstoffen sind die Gruppen klein. Einordnung: Auch eine Nullaussage zu den vier Gruppen wäre aus dieser Studie nicht ableitbar, weil Einzelwirkstoffe vermutlich selten waren (Einschätzung der Verfasser; die Häufigkeit der vier Gruppen im Datensatz nennt der Abstract nicht).

Gong 2026 [s08], China (Peking), Pharmakovigilanzstudie mit FAERS und EudraVigilance. Originaltitel: Drug-induced male infertility: a real-world study using FAERS and EudraVigilance databases, Front Pharmacol 2026. Methodik: FAERS (Quartal 1 2004 bis Quartal 2 2025) und EudraVigilance (Januar 2002 bis Oktober 2025); Meldungen zu männlicher Reproduktionstoxizität nach dem MedDRA-Wörterbuch; Signalerkennung mit ROR, PRR, IC und EBGM; Kreisvalidierung zwischen den Datenbanken, Dechallenge- und Rechallenge-Analysen. Ergebnisse: 1.955 FAERS-Fälle und 1.384 EudraVigilance-Fälle; medianes Alter 35 Jahre; 36,93 % Männer im reproduktiven Alter (18 bis 44 Jahre); mediane Zeit bis zum Ereignis 132 Tage (Zeitangaben nur bei 20,4 % der Fälle). In FAERS erfüllten 35 Arzneimittel die Kriterien (1.205 Fälle), in EudraVigilance 61 (1.116 Fälle); 19 Arzneimittel wurden in beiden bestätigt: Bleomycin, Carbamazepin, Choriongonadotropin, Citalopram, Doxorubicin, Dutasterid, Etoposid, Finasterid, Hydroxycarbamid, Leuprorelin, Medroxyprogesteron, Minoxidil, Paroxetin, Sulfasalazin, Tamsulosin, Testosteron, Triptorelin, Valproinsäure und Vinblastin. Weder ein Glukokortikoid noch ein Antihistaminikum noch Isotretinoin noch Spironolacton gehört zu diesen 19. Finasterid erfüllte als einziges Dechallenge- und Rechallenge-Kriterium (Dechallenge n = 45; Rechallenge n = 5, ROR 40,95; 15,34 bis 109,35).

Gruppensignale nach ATC-Klasse (nur FAERS; ROR mit 95-%-KI; Gruppen enthalten sehr viele Wirkstoffe):

Nach der ATC-Systematik gehören systemisch angewendete Kortikosteroide zur Klasse „Systemische Hormonpräparate“, systemische Antihistaminika zur Klasse „Atmungssystem“, Isotretinoin zu „Dermatika“ und Spironolacton zu „Herz-Kreislauf“; die Arbeit schlüsselt dies nicht auf. Die Klassen enthalten viele andere Wirkstoffe, sodass aus einem Gruppensignal keine Aussage über einen Einzelwirkstoff folgt. Das Dermatika-Signal wird im Text mit Minoxidil in Verbindung gebracht; Isotretinoin wird im Volltext nicht genannt. Unter den Dechallenge-positiven Arzneimitteln steht auch Minocyclin (n = 3; ROR 23,62; 7,54 bis 73,99), ein bei Akne verwendetes Antibiotikum, sowie Spironolacton (siehe Abschnitt Spironolacton). Stärken: zwei unabhängige Datenbanken, Kreisvalidierung, Dechallenge- und Rechallenge-Prüfung, getrennte Auswertung nach Meldergruppen (Verbraucher und Fachpersonal identifizierten gemeinsam 13 Hochrisiko-Arzneimittel). Schwächen: Spontanmeldesysteme ohne Nenner, Meldeverzerrung, hoher Anteil durch Verbraucher gemeldeter Alopezie-Mittel, Zeitangaben nur bei etwa einem Fünftel der Fälle; die Meldungen beschreiben „männliche Infertilität oder Spermienauffälligkeiten“ als MedDRA-Begriffe, nicht gemessene Spermienparameter. Dechallenge und Rechallenge adressieren die Kausalität nur teilweise und liefern für die meisten Arzneimittel sehr kleine Fallzahlen.

Zeng 2025 [s35], China (Xiamen), Meldedatenanalyse zu väterlicher Arzneimittelexposition. Originaltitel: Safety concerns of paternal drug exposure on fertility, pregnancy and offspring: An analysis based on the FDA adverse event reporting system, Andrology 2025. Methodik: FAERS 2010 bis 2022, Disproportionalitätsanalysen für Arzneimittel-Ereignis-Paare mit väterlicher Exposition auf verschiedenen Hierarchieebenen. Ergebnisse: Von 16.180.533 Meldungen betrafen 3.210 eine väterliche Exposition (7.808 Ereignisse); Hauptquellen waren Arzneimittel gegen rheumatoide Arthritis, Krebs und Infektionen. 115 Signale zur reproduktiven Gesundheit; besonders deutlich Diazepam und „zu klein für das Gestationsalter“ sowie Finasterid und Kryptorchismus (jeweils ROR über 800, n > 10). Spontanaborte traten gehäuft bei Biologika auf; Immunsuppressiva waren mit den meisten angeborenen Anomalien verbunden (stärkste Signale Belatacept mit Skelettdysplasie und Tacrolimus mit Klumpfuß). „Nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib“ hatten Signale zur männlichen Fertilität. Im frei zugänglichen Volltext kommen Glukokortikoide (Suche nach Prednison, Dexamethason, Kortikoid, Steroid, Cortisol, Hydrocortison, Methylprednisolon: keine Treffer), Antihistaminika (Antihistaminikum, Cetirizin, Loratadin: keine Treffer) und Spironolacton (keine Treffer) nicht vor. Isotretinoin wird einmal genannt: Auf der Ebene der standardisierten MedDRA-Abfragen hätten Isotretinoin und Cladribin signifikante Signale für „Schwangerschaft trotz Empfängnisverhütung“ gezeigt; für das Retinoid Acitretin fand sich das höchste Signal für Genotoxizität (ROR 195,3). Das Isotretinoin-Signal betrifft demnach eine Schwangerschaft der Partnerin trotz Verhütung und ist kein Spermien- oder Fertilitätsbefund; Fallzahl und Konfidenzintervall nennt der Text nicht. Einordnung: Das heißt nur, dass in dieser Meldedatenbank für diese Wirkstoffe keine auffälligen väterlich-exponierten Signale zur Fertilität berichtet werden; die Zahl der vaterexponierten Meldungen (3.210 von mehr als 16 Millionen) ist klein, sodass die Datenlage für die meisten Wirkstoffe schwach sein dürfte (der Abstract spricht von knappen Sicherheitsdaten über väterliche Exposition).

McEwen 2024 [s44], USA (Boston), beschreibende Registerstudie mit Versicherungsdaten. Originaltitel: Patterns of paternal medication dispensation around the time of conception, Paediatr Perinat Epidemiol 2024. Methodik: MarketScan-Datenbank privat Versicherter in den USA 2011 bis 2020; Schwangerschaften identifiziert, Empfängniszeitpunkt geschätzt, Verknüpfung mit dem Vater über Familienversicherungsdaten; beschrieben wurden die ausgegebenen verschreibungspflichtigen Arzneimittel des Vaters in den 90 Tagen vor der Empfängnis. Ergebnisse: Von 4.437.550 Schwangerschaften waren 51,6 % einem Vater zugeordnet; 1.413.762 erfüllten die Einschlusskriterien. Häufigste Klassen: Psychopharmaka (8,66 %), Antibiotika (7,21 %), Analgetika (6,82 %). Häufigste Einzelarzneimittel: Amoxicillin (3,75 %), Azithromycin (3,15 %), Fluticason (2,70 %) und Acetaminophen/Hydrocodon (2,70 %). Mycophenolat (0,04 %), Methotrexat (0,03 %) und Isotretinoin (0,02 %) wurden an Väter ausgegeben. Mehr als ein Drittel der Väter löste mindestens ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel ein. Einordnung: Die Studie ist rein beschreibend und misst keine Fertilitätsfolgen. Sie zeigt aber, wie häufig Fluticason (ein Glukokortikoid) bei Vätern vor der Empfängnis ausgegeben wird (2,70 %) und wie selten Isotretinoin (0,02 %). Ausgabe in der Apotheke bedeutet nicht Einnahme, und der Weg der Anwendung (inhalativ, nasal oder anders) ist im Abstract nicht angegeben (Einschätzung der Verfasser).

Zusammenschau der Beobachtungsstudien

Isotretinoin: die Studien im Vergleich.

Die Vorher-Nachher-Studien der Dermatologie zeigen übereinstimmend keine Abnahme der Spermiendichte unter Standarddosis, in zwei Studien einen Anstieg [s150], [s51] und in einer Studie eine Rückkehr zum Ausgangswert nach Therapieende [s150]. Zwei Studien berichten niedrigere Normalformen [s166], [s51]. Die große dänische Querschnittsstudie [s04] findet bei der Spermienzahl nicht signifikant niedrigere Werte und Hormonverschiebungen. Der Gegensatz zwischen „unverändert oder höher“ in den Vorher-Nachher-Studien und „nicht signifikant niedriger“ im Querschnitt ist nicht aufgelöst; die Studien unterscheiden sich in Design (Verlauf am Einzelnen gegen Gruppenvergleich), Fallzahl, Expositionsdefinition und Zeitpunkt der Messung (während der Behandlung gegen Jahre danach). Die Meldedatensignale [s02] betreffen vor allem die Sexualfunktion. Die Ergebnisse bei Infertilität [s89], [s26] sind Behandlungsstudien und keine Sicherheitsstudien für gesunde Männer.

Spironolacton. Aus den Beobachtungsstudien lässt sich nur ableiten, dass unter Spironolacton plus Östrogen häufiger noch aktive Spermatogenese bestand als unter Cyproteronacetat plus Östrogen [s20] und dass nach durchschnittlich mehreren Jahren Hormontherapie in einem Teil der Präparate noch Spermatogenese nachweisbar war [s74]. Die Hormonstudie [s181] und die Meldedaten [s27], [s29], [s08] belegen die antiandrogene Wirkung beziehungsweise Meldungen zu Gynäkomastie, nicht aber eine Veränderung der Spermienzahl. Eine Beobachtungsstudie mit Spermiogramm bei Männern unter Spironolacton ohne Östrogen liegt nicht vor.

Glukokortikoide. Es gibt keine Beobachtungsstudie, die die Samenqualität unter üblicher Langzeitgabe (zum Beispiel bei Asthma oder Rheuma) mit einer Gruppe ohne Glukokortikoid vergleicht. Die vorhandenen Humanstudien betreffen ausgewählte Erkrankungen und Indikationen: Antispermien-Antikörper, Zustand nach Vasektomie-Rückverlagerung, Nebennieren-Hyperandrogenismus, Nebennierenhyperplasie, Transplantation. Sie liefern keine einheitliche Antwort: Einarmige Studien melden Besserungen [s75], [s47], [s103], [s175], [s159], [s145]; Studien mit Vergleichsgruppe uneinheitliche Ergebnisse [s167], [s142], [s147], [s122]; und die randomisierte Studie [s33] fand bei höherer Dosis weniger Schwangerschaften. Die Studien zu körpereigenem Cortisol [s69], [s95] liefern keinen einfachen Hinweis auf eine Wirkung von Cortisol auf Spermienparameter; der Hoden trägt aber Glukokortikoid-Rezeptoren [s95].

Antihistaminika. Für moderne H1-Blocker gibt es keine kontrollierte Beobachtungsstudie. Die Hayashi-Studie [s121] nennt H1-Blocker als häufigste Medikation in einer Gruppe, bei der Absetzen oder Wechsel mit besserer Samenqualität einherging, mit den genannten Selektionsrisiken. Mastzellblocker wurden als Therapie geprüft, mit uneinheitlichen Ergebnissen [s160], [s137], [s135], [s126]. Für H2-Blocker gibt es für Cimetidin Hinweise auf eine niedrigere Spermienzahl in einer kleinen Serie [s172], aber auch eine gegenteilige Beobachtung bei Langzeitgabe [s161].

Störgrößen und Evidenzgrad. Die Erkrankung selbst kann die Spermien beeinflussen (Asthma [s56], [s17]; Lupus [s19]; Psoriasis [s178]); die Studien zu Arzneimitteln können diesen Anteil meist nicht abtrennen. Meldedatenbanken [s02], [s08], [s27], [s29], [s35] sind Signaldetektoren ohne Nenner. Die Leitlinie AUA/ASRM stuft die Evidenz für Medikamente als Risikofaktoren insgesamt niedrig ein [s40]. Keine der besprochenen Studien erlaubt eine Aussage über den Einzelfall.

Was fehlt. Eine prospektive Kohorte mit Kontrollgruppe zur Samenqualität unter Langzeit-Glukokortikoiden; eine Beobachtungsstudie mit Spermiogramm zu Spironolacton ohne Östrogen; eine kontrollierte Studie zu Cetirizin, Loratadin, Desloratadin oder Bilastin; eine Studie zu Isotretinoin mit Kontrollgruppe ohne Isotretinoin, Messungen am selben Mann vor, während und nach der Therapie und Schwangerschaften als Endpunkt (die dänische Preprint-Studie [s04] ist die größte, aber ein Querschnitt).