Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Widersprüchen und Lücken. Sie sind keine Aussagen der Quellen, sondern eine Ordnung der in der Literatur selbst benannten Defizite; wo eine Quelle die Forderung ausdrücklich erhebt, ist sie genannt.
1. Welche Messgröße und welcher Grenzwert sind klinisch bedeutsam? Es fehlen evidenzbasierte Referenzwerte [s04]. Die Befunde deuten darauf hin, dass der Grad der Beladung zählt (100 % gegenüber 50 %; 20 % gegenüber 50 % im Immunobead-Test; 80 % in der japanischen Studie) [s88, s137, s206]. Offen ist, ob Bindungsort (Kopf, Mittelstück, Flagellum), Klasse (IgG, IgA, IgM) und funktionelle Prüfungen (Postkoitaltest, Hemizona-Assay) die reine Positivrate übertreffen [s88, s206, s191]. Die Autoren der EAU-Leitlinie verlangen von jedem Labor eigene Normbereiche an fertilen Männern [s04]; ob das gelingt, ist nicht untersucht. Mehrere Übersichten fordern standardisierte Nachweismethoden und eine ASA-Bestimmung in jeder Routinesamenanalyse [s39, s74]; ob diese Bestimmung einen Nutzen hätte, ist die offene Frage hinter der Zurückhaltung der Leitlinien [s78].
2. Verursachen ASA Infertilität, oder sind sie Folge und Marker? Die meisten Studien am Menschen sind Querschnittsstudien. Ob ASA kausal wirken oder gemeinsam mit anderen Veränderungen (Trauma, Obstruktion, Entzündung, oxidativer Stress) auftreten, lässt sich daraus nicht ableiten [s95, s118]. Dazu wären prospektive Kohorten mit Lebendgeburt als Endpunkt, mit Stratifizierung nach Beladungsgrad und mit Adjustierung für Alter der Partnerin und Obstruktion nötig [s79, s36, s157].
3. Ob und wie stark beeinträchtigen ASA IVF und ICSI? Metaanalyse und Einzelstudien widersprechen sich [s157, s89, s15]. Offen ist, ob eine gestufte Auswertung nach Antikörpergrad und Material (Samen gegenüber Serum) den Widerspruch auflöst. Die Metaanalyse selbst fordert prospektive Studien mit geeigneten Grenzwerten [s157]. Offen ist auch die Richtung der adjustierten Odds Ratios in [s89] und die Rolle der Rescue-ICSI [s15].
4. Welche Faktoren lösen ASA beim Menschen tatsächlich aus? Die Übersicht von Tennakoon fordert gut geplante Fall-Kontroll-Studien [s76]; die Übersicht von Haratian und Kollegen identifiziert Vasektomie als den am deutlichsten belegten Faktor, lässt aber bei vielen anderen Faktoren (Infektionen, Varikozele, Hernienoperation, HPV) offen, ob ein Zusammenhang besteht [s22]. Bei Infektionen ist unklar, ob und welche Erreger (Ureaplasma, Chlamydien, Hepatitis-Viren, HPV) eigenständig wirken oder nur als Kofaktoren; molekulare Mimikry zwischen Ureaplasma und Spermienproteinen ist im Mausmodell gezeigt, beim Menschen aber nicht bestätigt [s179, s97, s148, s40, s83].
5. Welche Rolle hat die Varikozele? Offen ist, ob die erhöhte ASA-Positivität bei Varikozele ein eigenständiger Effekt ist (Metaanalyse mit sehr breiten Intervallen [s21]), ob sie über Trauma oder Entzündung vermittelt wird [s127] und ob die Operation ASA tatsächlich senkt oder nur Messschwankungen abbildet [s07]. Dazu bräuchte es kontrollierte Studien mit nicht operierten Vergleichsgruppen und dem Ejakulat als Material.
6. Gibt es eine Autoimmunorchitis beim Menschen, und wie häufig ist sie? Hodenbiopsiestudien (Immunzellen, Sertoli-Zell-Veränderungen [s38]), die Hypothese des Postentzündungsstadiums [s147, s146] und die Befunde bei Hunden [s55] legen es nahe; die Häufigkeit beim Menschen ist unbekannt. Die zitierte Angabe von etwa 70 % idiopathischer Spermatogenesestörungen mit Autoimmunität ist nicht an der Originalquelle geprüft [s149]. Nötig wären standardisierte Biopsie- und Serumstudien mit definierten Kriterien. Offen bleibt auch, ob Marker aus der Tierforschung (GIT1, HSPA4L, Axl/Mer, TLR2/TLR4, Th17-Achse) beim Menschen eine Rolle spielen [s58, s70, s120, s121, s33, s09].
7. Nebenhoden oder Hoden? Lotti und Kollegen fanden ASA enger mit Nebenhodenabweichungen verbunden als mit Hodenabweichungen [s95]; im Mausmodell erzeugte die Vasektomie eine Caput-Epididymitis, aber keine Orchitis [s176]; eine neuere Arbeit beschreibt tertiäre Lymphstrukturen im Nebenhoden bei chronischer Entzündung mit ähnlichen Autoantikörpern im Samenplasma infertiler Patienten [s19]. Wo im Genitaltrakt die Sensibilisierung stattfindet, ist beim Menschen nicht geklärt [s85].
8. Welche Behandlungen wirken, wenn überhaupt? Für Kortikosteroide, Insemination, Spermienaufbereitung, Pentoxifyllin, GnRH-Agonisten, Plasmapherese und TCM liegen nur kleine, uneinheitliche Studien vor [s282, s264, s237, s236, s106, s242, s254, s248, s92, s42]. Erforderlich wären gemäß den Studienberichten randomisierte, verblindete und placebokontrollierte Studien mit Lebendgeburt als Endpunkt und ausreichender Fallzahl; die Autoren einer Übersicht bezeichnen die Behandlung ASA-assoziierter Infertilität als „fast ausschließlich empirisch und weitgehend unbewiesen“ [s174]. Das Gleiche gilt für die Frage, ob die Wirkung von Interventionen vom Antikörpergrad oder von der Spermienfunktion (etwa Fusionsfähigkeit) abhängt [s106].
9. Frauen und Paare. Offen sind die Bedeutung weiblicher ASA (spermienimmobilisierende Antikörper) für Implantation und Fehlgeburten [s221, s73, s91], die Häufigkeit bei Frauen mit unerklärter Infertilität bei vergleichbarer Methodik (Spanne von 4,8 % bis 64,4 % [s114, s153]) und die Wirkung von Vaginose und Infektionen auf die Bildung weiblicher ASA [s26, s11].
10. Weitere Lücken in der Datenlage. Es fehlen große prospektive Studien an Jugendlichen mit Varikozele, Kryptorchismus oder Torsion mit Verlaufskontrolle bis ins Erwachsenenalter [s86, s163, s152, s182], Studien zu den langfristigen Folgen einer Hodenentzündung (Mumps, Epididymoorchitis) mit direkter ASA-Messung [s130, s144], Studien zum Zusammenhang mit systemischen Autoimmunerkrankungen bei größerer Fallzahl [s170, s13] und Studien aus nicht abgedeckten Sprachräumen (portugiesisch, arabisch, koreanisch, chinesischsprachige Primärliteratur) [s06, s07]. Auch die Frage, ob Befunde aus Tiermodellen (Hund, Rind) auf den Menschen übertragbar sind, ist offen [s05, s02, s81].