Hintergrund

Biologie: warum der Hoden ein Sonderfall ist

Die Antigene der Keimzellen treten erst nach der Pubertät auf [s16]. Der Hoden hält deshalb ein besonderes Gleichgewicht: Er muss sich gegen Infektionen wehren können und zugleich die Antigene der nach der Pubertät gebildeten Keimzellen dulden. Neuere Übersichtsarbeiten beschreiben ihn als Organ mit Immunprivileg und mit einem eigenen Immunmilieu, das die normale Spermatogenese formt; der Nebenhoden hat nach dieser Darstellung ein davon verschiedenes Milieu, das sowohl die Reifung der Spermien als auch die Immunregulation steuert [s10, s16]. Dieses Gleichgewicht ist nach Lesart der Übersichten störbar durch Infektionen, durch Sauerstoffmangel und Wärmestress bei Varikozele, durch Stoffwechselstörungen und Umweltfaktoren; dabei lösten Gefahrensignale eine angeborene Immunantwort aus, die über Makrophagen, Komplement und Entzündungskomplexe die Schranke schwächen könne. Die Autoren dieser Übersicht betonen ausdrücklich, dass diese Vorstellungen überwiegend aus Tier- und Zellversuchen stammen und am Menschen einer prospektiven Prüfung bedürfen [s16].

Räumlich wird der Schutz wesentlich durch die Blut-Hoden-Schranke gewährleistet. Eine Übersicht aus der Veterinärmedizin beschreibt sie als Struktur, die ein biochemisches und immunologisches Mikromilieu schafft, Keimzellen schützt und Autoimmunreaktionen gegen differenzierte Keimzellen verhindert; ihre Störung beeinträchtige die Keimzellentwicklung und führe zu Infertilität [s51]. Daneben gibt es eine Blut-Nebenhoden-Schranke; Abnormalitäten beider Schranken gelten in einer Übersicht als Hauptfaktor hinter der ASA-Bildung [s74]. Die Vorstellung einer rein anatomischen Trennwand wird derzeit überarbeitet: Eine russische Übersichtsarbeit betont informationelle, parakrine und juxtakrine Wirkungen statt einer bloßen Abtrennung [s65]. Wo beim Menschen die ASA tatsächlich entstehen, ist offen. Zwei Befunde deuten auf den Nebenhoden: In einer italienischen Querschnittsstudie war eine positive MAR-Reaktion mit Ultraschallabweichungen von Nebenhodenkörper und -kauda verbunden, nicht aber mit Hodenbefunden, und mit früherer Nebenhodenentzündung und hohem Interleukin-8 im Samen [s95]; eine Literaturübersicht aus Rostow nennt den Nebenhoden als wahrscheinlichsten Bildungsort [s85].

Die Toleranz gegenüber Keimzellen wird aktiv aufrechterhalten. Im Tierversuch sind mehrere Bausteine beschrieben: Mäuse ohne die Rezeptoren Axl und Mer entwickeln nach einer einzigen Immunisierung mit Keimzellen eine deutliche Autoimmunorchitis, Wildtypmäuse nicht [s120]; die Entfernung regulatorischer T-Zellen führte bei Mäusen zu chronischer Nebenhodenentzündung mit Antispermien-Antikörpern, tertiären Lymphstrukturen im Nebenhoden und Subfertilität, und ähnliche Autoantikörperreaktionen fanden sich im Samenplasma infertiler Patienten [s19]; Testosteron senkte in einem Rattenmodell die Häufigkeit der Erkrankung auf 17 und 33 Prozent (niedrige und hohe Dosis) gegenüber 80 Prozent in der Kontrollgruppe, mit einer Zunahme regulatorischer T-Zellen [s151]. Im Mausmodell erlangen Keimzellen ihre Fähigkeit, eine Autoimmunorchitis auszulösen, erst ab einem Alter von sechs Wochen [s262]; das entspricht dem Gedanken, dass die Antigene erst mit der Reifung auftauchen.

Was die Toleranz brechen kann, fasst eine aktuelle Übersicht so zusammen: Trauma, Obstruktion oder Entzündung stören die Blut-Hoden-Schranke, wodurch immunogene Spermienantigene dem systemischen Immunsystem ausgesetzt werden [s12]. Weitere Mechanismen werden diskutiert: das „Gefahrenkonzept“ und molekulare Mimikry (Ähnlichkeit zwischen Mikrobenproteinen und Spermienproteinen), dazu systemische Förderer wie Hyperprolaktinämie, Hypoandrogenismus und Hypothyreose [s65]. Für die Mimikry gibt es Laborbelege: Ein Ureaplasma-Eiweiß teilt eine Abfolge von fünf Aminosäuren mit einem menschlichen Spermienprotein, und Antikörper dagegen hemmten bei Mäusen Bindung und Fusion von Spermium und Eizelle [s179]. Bei der Vasektomie führt der Verschluss des Samenwegs im Rattenmodell zu Spermiengranulomen (76 Prozent der Tiere) und erhöhten Antikörperspiegeln [s275]. Wie viel davon beim Menschen gilt, ist Gegenstand der folgenden Kapitel; hier genügt festzuhalten, dass die Mechanismen großenteils aus Tiermodellen stammen.

Begriffe und Definitionen

Antispermien-Antikörper (ASA) sind Antikörper, die an Antigene von Spermien binden. Sie können auf der Spermienoberfläche im Ejakulat nachgewiesen werden (direkte Tests), im Samenplasma oder im Blutserum (indirekte Tests); bei Frauen auch im Blutserum und im Zervixschleim [s153]. Die Antikörper können sich gegen Spermien des eigenen Körpers richten (beim Mann: Autoimmunität gegen Spermien) oder bei Frauen als Reaktion auf Spermien des Partners entstehen (Isoimmunisierung) [s128].

Immunologische Infertilität ist kein einheitlich definierter Begriff. Ein Protokoll zu einer chinesischen Übersichtsarbeit stellt fest, es gebe keine einheitliche diagnostische Norm [s68]; in chinesischen Arbeiten wird „Immuninfertilität“ oft gleichbedeutend mit ASA-Positivität verwendet [s68]. In mehreren Quellen gilt eine Spermienbeladung von mindestens 50 Prozent nach WHO als Schwelle der immunologischen Infertilität [s17, s91, s137], während die Autoren einer russischen Studie schreiben, die WHO habe keinen Mindestwert für reproduktiv relevante ASA festgelegt [s117]. Auch diese Quellen widersprechen sich also. Die Studie verwendet den Begriff deshalb als Sammelbezeichnung für Infertilität, bei der ASA als beteiligt vermutet oder nachgewiesen werden, und nennt bei jeder Zahl, wie ASA gemessen wurden.

Orchitis ist die Entzündung des Hodens, Epididymitis die des Nebenhodens, Epididymoorchitis die kombinierte Form. Als Ursachen werden in den Quellen Infektionen genannt (Mumps [s130], uropathogene Escherichia coli im Tiermodell [s43], Brucellose [s50]), Verletzungen [s98] und autoimmune Vorgänge; bei Verstorbenen mit COVID-19 beziehungsweise SARS fanden sich Immunzellen und IgG-Ablagerungen im Hodengewebe [s37, s187]. Die granulomatöse Orchitis ist selten und klinisch von einem Tumor schwer zu unterscheiden; in einer japanischen Zusammenstellung von 20 Fällen gelang die Diagnose vor der Operation nie [s212].

Experimentelle autoimmune Orchitis (EAO) ist das Standardmodell der Autoimmunität gegen Keimzellen. Immunisierung mit Hodengewebe oder Keimzellen führt zu Infiltration mit Lymphozyten und Makrophagen, Antikörperbildung und Störung der Spermatogenese [s271]. Ein verwandtes Modell ist die „sympathische Orchitis“: Nach Quetschung eines Hodens bei Mäusen entwickelte sich ab Tag 28 im Gegenhoden eine Autoimmunorchitis, nach neun Monaten waren 70 Prozent der Tiere unfruchtbar [s249, s225]. Die Autoren einer japanischen Übersicht halten fest, dass 60 bis 75 Prozent der männlichen Infertilität auf idiopathische Spermatogenesestörungen entfallen, dass in Hodenbiopsien Lymphozyteninfiltrate und Immunablagerungen vorkämen, die Erkrankung oft chronisch und beschwerdefrei verlaufe und die Histologie idiopathischer Störungen dem Spätstadium einer Autoimmunorchitis entsprechen könnte; das sei eine Hypothese [s147]. Ein weiterer Beitrag zitiert nach einer Übersicht von 1984 Obduktionsbefunde eines japanischen Hodenpathologen, wonach etwa 70 Prozent der idiopathischen Spermatogenesestörungen mit Autoimmunität zusammenhingen; diese Zahl wurde am Original nicht geprüft [s149].

Antikörperklassen, Bindungsorte und mögliche Wirkungen

Im Ejakulat überwiegen die Klassen IgG und IgA; IgM ist selten [s78, s12]. Der Immunobead-Test gibt Klasse und Bindungsort an (Kopf, Mittelstück, Flagellum, ganze Zelle) [s78]. In einer Serie von über 10 000 Männern waren Proben mit vollständiger (100 Prozent) Positivität im IgG-MAR-Test häufiger mit gemischtem Bindungsmuster (Kopf und Flagellum) und mit gleichzeitigem IgA verbunden [s88]. Antigene gibt es viele: Eine Übersicht nach drei Jahrzehnten Forschung nennt Dutzende Spermienantigene, aber kein einzelnes dominantes Zielantigen [s174]; neuere Arbeiten nennen unter anderem ACTL7a und GAPDHS als Antigene beziehungsweise Biomarker [s109, s110], und ein Überblick über ein Jahrzehnt Antigenforschung fordert standardisierte Nachweismethoden [s39].

Als mögliche Folgen werden genannt: Immobilisation, Agglutination (Verklumpung) und zytotoxische Wirkung [s65], verminderte Beweglichkeit, gestörte Penetration des Zervixschleims und Blockade der Gametenwechselwirkung [s12]. Der Wirkweg über den Zervixschleim gilt in einer älteren Übersicht als der „einzige fest etablierte Effekt“ der Antikörper [s266]. Weitere Befunde: Im Labor hemmten spermienimmobilisierende Seren die Akrosomreaktion (spontane Reaktion 6,2 gegenüber 10,7 Prozent, induzierbare 6,2 gegenüber 20,3 Prozent) [s240]; bei 1060 infertilen Männern mit unauffälligem Spermiogramm hatten ASA-positive Männer 2,1-fach häufiger Störungen der Akrosomreaktion, 1,6-fach (gegenüber Fertilen) häufiger DNA-Fragmentierung und eine 3,7-fach höhere Bildung reaktiver Sauerstoffspezies [s118]. Agglutination ist weder notwendig noch ausreichend für die Diagnose: ASA können ohne Agglutination vorliegen, und Agglutination kann andere Ursachen haben [s56, s78].

Messgrößen: wie ASA nachgewiesen werden

Die Literatur verwendet viele Nachweisverfahren, die nicht dasselbe messen. Die folgende Übersicht fasst die in den Quellen am häufigsten genannten zusammen.

Direkte und indirekte Tests können voneinander abweichen [s78]; MAR- und Immunobead-Test korrelierten in einer Studie für IgG und IgA signifikant [s175]. Die Methodenarbeiten zeigen außerdem, dass Spezifität und Sensitivität je nach Referenztest wechseln: Ein ELISA-Satz fand bei 11 Prozent fertiler Kontrollen Antikörper [s199], bei Frauen ein ELISA gegenüber dem Postkoitaltest einen positiven Vorhersagewert von 54,5 Prozent gegenüber 87,5 Prozent beim SIT [s252]. Für Serum-ASA zeigte eine große chirurgisch kontrollierte Studie bei Männern mit Samenwegsverschluss eine hohe diagnostische Genauigkeit (Fläche unter der Kurve 0,92 für IgG, Sensitivität 85 Prozent, Spezifität 97 Prozent) [s167]; das ist eine Aussage über Obstruktion, nicht über Fertilität.

WHO-Referenzwerte 2021 und der Platz der ASA-Testung

Die sechste Auflage des WHO-Laborhandbuchs zur Untersuchung und Aufbereitung menschlichen Ejakulats erschien im Juli 2021 [Boitrelle und Kollegen 2021, PubMed 34947899]. Als Grundlage lieferten Campbell und Kollegen (2021, PubMed 33528873) eine Auswertung von Daten von mehr als 3500 Männern mit nachgewiesener Fertilität aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten. Die 5. Perzentile lag bei einer Spermienkonzentration von 16 × 10⁶ je ml, bei 30 Prozent progressiv beweglichen Spermien (42 Prozent Gesamtbeweglichkeit) und bei 4 Prozent normal geformten Spermien. Die Autoren betonen, dass diese Werte keine scharfe Grenze zwischen fertilen und subfertilen Männern darstellen und dass Daten aus vielen Ländern und Regionen fehlen. Für Volumen, Gesamtzahl der Spermien und Vitalität wurden im Rahmen dieser Studie keine Zahlen abgerufen; sie werden deshalb hier nicht genannt.

Die Fachwelt hat diese Grundlage auch kritisch beurteilt. Paffoni und Kollegen (2022, PubMed 35849333) prüften die Referenzpopulation (3589 fertile Männer aus zehn Studien) mit Methoden der klinischen Chemie und kamen zu dem Schluss, die meisten Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle seien nicht erfüllt; die zusammengeführten Daten könnten nicht als Stichprobe derselben Population gelten. Boitrelle und Kollegen (2021) stellen fest, dass die sechste Auflage den Begriff der „Referenzgrenzwerte“ aufgibt und stattdessen „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) vorschlägt, ohne solche Grenzen aber für Basisparameter oder erweiterte Parameter anzugeben.

Für ASA gilt: Der Test ist im WHO-Handbuch der fünften Auflage beschrieben und in der sechsten Auflage unter den erweiterten Samenuntersuchungen aufgeführt [s56]. Ein Referenzwert für ASA, der dem Rang der Werte für Konzentration oder Beweglichkeit entspricht, existiert nach der EAU-Leitlinie nicht [s04]. Die WHO-Leitlinie zur Infertilität (40 Empfehlungen und sechs Good-Practice-Aussagen, weltweit „eine von sechs Personen“ von Infertilität betroffen) nennt ASA in ihrem Abstract nicht [s14]; ein Leitlinienvergleich beschreibt die WHO-Leitlinie als bevölkerungsmedizinisch ausgerichtet mit zentraler Rolle der Samenanalyse und die Leitlinien von AUA/ASRM und EAU als spezialistisch, die von ESHRE und NICE als paarorientiert [s01]. Die AUA/ASRM-Leitlinie (veröffentlicht 2020, 2024 ergänzt) rät von ASA-Tests in der Erstabklärung ab [s78].

Als Größenordnung des Anteils immunologischer Faktoren werden in den Quellen sehr unterschiedliche Zahlen genannt: Immunfaktoren machten 5 bis 15 Prozent der männlichen Infertilität aus [s196]; 5 bis 12 Prozent der infertilen Männer hätten ASA [s12]; 2,6 bis 6,6 Prozent [s74]; ein chinesisches Protokoll geht von 10 bis 20 Prozent immunologisch bedingter Infertilität aus [s68]; ältere Angaben nennen bis zu 30 Prozent der unerklärten Infertilität [s273] beziehungsweise der berichteten Infertilitätsfälle [s128]. Diese Zahlen sind Annahmen oder Zusammenfassungen der jeweiligen Autoren, keine in dieser Studie neu berechneten Anteile.

Häufigkeit: eine Orientierung

Die folgende Tabelle stellt Häufigkeiten aus Einzelstudien zusammen, um die Streuung sichtbar zu machen. Die Werte sind wegen verschiedener Tests, Materialien, Grenzwerte und Studienpopulationen nicht direkt vergleichbar.

Auffällig sind zwei Dinge. Erstens sinken die Anteile mit steigendem Grenzwert; in der italienischen Serie halbiert sich die Häufigkeit zwischen 10 und 100 Prozent [s88]. Zweitens fanden Studien mit Serum-ELISA oder Immunfluoreszenz wesentlich höhere Anteile als solche mit direkten Tests am Ejakulat. Bei fertilen Kontrollen liegen die Anteile meist niedrig (3,7 Prozent in [s95]; 2 Prozent mit MAR-IgG von mindestens 50 Prozent in [s118]), in einzelnen Studien aber hoch (32 Prozent in [s158]), was nach Einschätzung der Teilberichte für Testprobleme spricht.

Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage, ob der Körper des Mannes oder der Frau Antikörper gegen Spermien bildet und ob dies die Fruchtbarkeit mindert, ist älter als die moderne Reproduktionsmedizin. Eine Übersicht datiert den Nachweis von ASA bei infertilen Männern auf das Jahr 1954 [s56]; diese frühen Originalarbeiten gehören nicht zur Quellenliste und wurden nicht geprüft. Der älteste Beitrag der Quellenliste ist eine spanische Arbeit von 1971, nach der sich bei Kaninchen antiseminale Antikörper erzeugen ließen, die Infertilität verursachen; Ovulation und Befruchtung liefen dabei bis zur dritten Zellteilung normal ab, die Störung liege vor oder bei der frühen Einnistung [s287]. Aus dem Jahr 1975 stammt die deutschsprachige Immunfluoreszenzstudie, die Antikörper gegen Spermien bei 6 von 35 Partnerinnen und 5 von 35 Partnern von Paaren mit unerklärter Infertilität fand, bei 8 von 18 Männern nach Orchitis und Vasoresektion und bei keiner der fertilen Vergleichspersonen [s286].

In den 1980er-Jahren rückte die Vasektomie-Umkehr ins Zentrum. Studien beschrieben, dass der Anteil der Männer mit ASA im Samenplasma nach der Umkehr stieg (9,5 auf 29,5 Prozent in [s284]) und dass Konzeptionsraten bei IgG-Antikörpern niedriger waren (1 von 9 gegenüber 12 von 18 ohne Antikörper in [s276]), während spätere Arbeiten keinen Einfluss auf die Schwangerschaft fanden [s185, s36]. Im Tierversuch zeigte sich, dass sich nach Vasovasostomie ASA im Serum nicht zurückbildeten [s275, s241]. Parallel entstanden die ersten Behandlungsversuche mit Kortikosteroiden, etwa mit Dexamethason bei 14 Männern ohne Kontrollgruppe [s285], später mit Placebo-kontrollierten Studien an 10 [s282] und 20 Männern [s264].

Die 1990er-Jahre brachten drei Entwicklungen. Erstens präzisierten sich die Nachweisverfahren: MAR- und Immunobead-Test, SIT und ELISA, Durchflusszytometrie [s260, s252, s261]. Zweitens wurde das Tiermodell der Autoimmunorchitis in Japan und China ausgearbeitet: ein Modell mit lebenden Keimzellen ohne Adjuvans, das in bis zu 100 Prozent der Mäuse eine Orchitis auslöste [s271], die Übertragung der Krankheit durch T-Zellen [s265, s272] und Zytokinversuche [s227]. Drittens kam mit der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion eine Methode, die den Weg über Zervixschleim und Zona umgeht: Eine frühe Serie mit 55 ICSI-Zyklen bei Männern mit mindestens 80 Prozent beladenen Spermien fand eine Normalbefruchtungsrate von 75,7 Prozent gegenüber 69,2 Prozent in einer Vergleichsserie mit MAR-negativem Samen [s245], und eine koreanische Studie sah bei männlicher Immuninfertilität eine Befruchtungsrate von 60,7 Prozent bei ICSI gegenüber 27,4 Prozent bei IVF [s231]. Damit verschob sich die Fragestellung von „Wie senkt man ASA?“ zu „Wann ändert ein ASA-Befund überhaupt das Vorgehen?“. Die heutige Übersicht beschreibt genau diese Entwicklung: von der Routinediagnostik hin zu einem Auswahlinstrument, und eine Abkehr von der systemischen Immunsuppression wegen mangelnder Wirksamkeit und Nebenwirkungen [s12].

Seit den 2000er-Jahren richtet sich der Blick auf Antigene und Mechanismen (Biomarker wie GAPDHS und ACTL7a [s109, s110], molekulare Mimikry mit Ureaplasma [s179], Immunkontrazeption [s113, s87, s108]) und auf große Kohorten mit einheitlichen Tests [s88, s30, s48]. Metaanalysen fragen nach dem Zusammenhang mit Prostatitis [s111], Spermienparametern [s119], IVF und ICSI [s157], Varikozele [s21, s07] und Traditioneller Chinesischer Medizin [s42, s64]. Die Tiermodelle liefern heute Mechanismen auf Zellebene: Th17-Zellen und Darmmikrobiom [s33], regulatorische T-Zellen [s19], Stoffwechsel und Glukose [s09], Neutrophile und Trogozytose [s03]. In den Leitlinien des Jahres 2020 und später steht die ASA-Testung nicht mehr am Anfang der Abklärung [s78, s12]. Zugleich blieb eine Grundfrage offen: Schon eine Übersicht von 2008 hielt fest, das Wesen eines „echten“ ASA sei nach drei Jahrzehnten Forschung nur unzureichend verstanden [s174]. Die Anwendung der Tests in jeder Routinesamenanalyse nach WHO-Empfehlung wird von anderen Autoren als Voraussetzung vergleichbarer Daten gefordert [s74]; auch das ist eine Position der Autoren, keine Empfehlung dieser Studie.

Dieses Kapitel endet hier. Die folgenden Kapitel der Gesamtstudie ordnen die Befunde nach Themen: Häufigkeit und Risikofaktoren, Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und assistierte Reproduktion, Entzündung des Hodens und Autoimmunität, Tiermodelle und Mechanismen, Behandlungsstudien, Sprachräume und Evidenzlage.