Tierversuche und Veterinärstudien

Tiermodelle liefern Mechanismen, ersetzen aber keine Humanstudien. Das Standardmodell ist die experimentelle Autoimmunorchitis (EAO): Immunisierung mit Hodengewebe oder Keimzellen führt zu Lymphozyten- und Makrophageninfiltration, Antikörperbildung und gestörter Spermatogenese. Alle folgenden Befunde stammen aus Tieren oder Zellkultur; sie belegen Mechanismen, nicht klinische Wirksamkeit beim Menschen. Die Gruppengrößen sind in vielen Abstracts nicht genannt.

Induktion, Übertragbarkeit und Zeitverlauf der EAO (Maus)

• Itoh und Kollegen 1991 [s271]. Mausmodell durch Immunisierung mit lebenden syngenen Hodenkeimzellen allein, ohne Adjuvans und ohne Bordetella-pertussis-Impfstoff. Zwei bis drei subkutane Injektionen von 1 × 10⁷ Zellen führten in C3H/He-Mäusen mit bis zu 100 % Inzidenz zur EAO; am Tag 40 interstitielle Entzündungszellinfiltration, schwere Hypospermatogenese, Atrophie, keine Nebenhodenentzündung. Von sechs Inzuchtstämmen erkrankten alle außer DBA/2, schwer vor allem C3H/He und A/J.
• Itoh und Kollegen 1992 [s265] etablierten eine CD4-positive T-Zell-Linie (B.T.1), die EAO auf naive Empfänger übertrug: schon 1 × 10⁵ antigenstimulierte Zellen übertrugen die Erkrankung, ohne Antigenstimulation gelang der Transfer nicht; die Übertragbarkeit korrelierte mit der Überempfindlichkeitsreaktion, nicht mit zytolytischer Aktivität. Feng und Kollegen 1990 [s272]: Spermienspezifische T-Lymphoblasten übertrugen die EAO schon mit 3 × 10⁶ Zellen; Tag 7 Infiltration, Tage 14 bis 21 degenerative Veränderungen der Spermatiden. Der adoptive Transfer durch T-Zellen ist die stärkste experimentelle Stütze für eine zellvermittelte Komponente.
• Soramoto und Kollegen 1993 [s262] (japanischsprachige Parallelfassung 1994 [s256], inhaltlich deckungsgleich, keine unabhängige Evidenz): Keimzellen 6 Wochen alter Mäuse konnten erstmals EAO auslösen; Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ und Antikörper traten ab 4 Wochen auf; IL-5 und IL-6 ab 3 Wochen, IL-2 und IFN-γ ab 4 Wochen; die Zielantigene lagen vor allem am Akrosom von Spermatiden und Spermien.
• Itoh und Kollegen 1998 [s227]: eine einmalige Injektion eines Anti-IFN-γ-Antikörpers an Tag 15 oder 25 beeinflusste Überempfindlichkeit, EAO und IFN-γ nicht, an Tag 20 unterdrückte sie alle. Terayama und Kollegen 2011 [s156]: in der adjuvansfreien EAO stiegen intratestikulär IFN-γ- und TNF-α-mRNA signifikant, IL-1α, IL-1β, IL-6 und TGF-β nicht dramatisch.
• Zytokine als Behandlung im Modell. Li, Itoh und Kollegen 2002 [s208]: rekombinantes menschliches IL-6, nur sechs Tage und erst zwei Wochen nach Immunisierung gegeben, minderte EAO-Zeichen und Überempfindlichkeit signifikant. Kaneko und Kollegen 2003 [s201]: exogenes Maus-IL-10 (Tage 15 bis 20) verstärkte dagegen die histologischen Zeichen. Watanabe und Kollegen 2005 [s193]: ein Adeno-assoziierter Virusvektor mit menschlichem IL-10, am Tag der Immunisierung gegeben, minderte Orchitis und Überempfindlichkeit. Der Gegensatz zwischen [s201] und [s193] zeigt, dass die Wirkung von Zeitpunkt und Art der Gabe abhängt.
• Spätstadium. Naito und Kollegen 2012 [s146]: am Tag 365 nach Keimzellimmunisierung war die lymphozytäre Infiltration abgeklungen, das Samenepithel zeigte aber dauerhaft Reifungsarrest und ein Nur-Sertoli-Zell-Bild, dazu IgG- und C3-Ablagerungen auf der verdickten Basalmembran. Die Autoren sehen Ähnlichkeit zur Histologie der idiopathischen Spermatogenesestörung des Menschen (Hypothese). Die Übersicht [s147] ergänzt, klinisch seien 60 bis 75 % der männlichen Infertilität idiopathische Spermatogenesestörungen.
• Autoantigene. Nagahori und Kollegen 2021 [s70]: Phagendisplay mit IgG von EAO-Mäusen (A/J) fand 20 hodenzellspezifische Autoantigene; Immunisierung mit GIT1 oder HSPA4L führte in 66 % beziehungsweise 100 % zu EAO. 2022 [s58]: 200 µg GIT1 waren optimal, 120 Tage nach der ersten Immunisierung starke Entzündung und ausgedehnte Aspermatogenese. Qu und Kollegen 2017 [s104]: xenogene Hodenkeimzellen (Maus, Ratte, nicht Meerschweinchen) lösten EAO aus. Musha und Kollegen 2013 [s138]: Adjuvans (komplettes Freund-Adjuvans plus Pertussis) verstärkte die EAO gegenüber Homogenat allein; IL-6-mRNA stieg dramatisch nur im Adjuvans-Ansatz.
• Sympathische Orchitis. Sakamoto und Kollegen 1995 [s249] und 1999 [s225] (Originaltitel japanisch, deutsch: Durch einseitige Hodenschädigung ausgelöste „sympathische Orchitis“ und Autoimmunantwort bei der Maus; Etablierung eines Mausmodells der autoimmunen männlichen Infertilität): Quetschung eines Hodens bei C3H/HeN-Mäusen führte ab Tag 28 zu EAO im Gegenhoden mit Überempfindlichkeit und Anti-Hodenzell-Autoantikörpern; bei Langzeitbeobachtung waren nach 3, 6 und 9 Monaten 50 %, 60 % und 70 % der Mäuse unfruchtbar. Histologie und Unfruchtbarkeit korrelierten nur ungefähr. Gruppengrößen im Abstract nicht genannt.
• Vasektomie plus Immunisierung. Qu und Kollegen 2008 [s176]: bei Mäusen keine Orchitis, sondern eine Caput-Epididymitis mit CD4-, CD8-, B-Zellen und Makrophagen und stark erhöhter IL6- und IL10-mRNA; die Autoantikörper richteten sich vorwiegend gegen Akrosomen reifer Spermatiden und Spermien. Herr und Kollegen 1989 [s275] (Ratten): Antikörper nach Vasovasostomie im Serum höher als bei bleibender Vasektomie (nach 4 Monaten signifikant, nach 7 Monaten etwa doppelt), Spermagranulome bei 76 %. Flickinger und Kollegen 1995 [s241]: dominante Spermienautoantigene (u. a. 75 bis 83, 68 bis 71 und 63 kDa); Fischer-Ratten reagierten schwächer als Lewis-Ratten; die Vasovasostomie verminderte ASA nicht.

Gene, Rezeptoren und Zellen (Knockout-Modelle)

• Li und Kollegen 2015 [s120]: Axl/Mer-Doppel-Knockout-Mäuse entwickelten nach einmaliger Immunisierung eine deutliche EAO (Makrophagen und T-Lymphozyten im Hoden, Störung der Blut-Hoden-Schranke, Autoantikörper), Einzel-Knockouts milde, Wildtyp-Mäuse nach einer Immunisierung nicht. Liu und Kollegen 2015 [s121]: Wildtyp-Mäuse entwickelten nach drei Immunisierungen schwere EAO; Tlr2- oder Tlr4-defiziente Mäuse waren weniger anfällig, Doppel-Knockouts fast vollständig geschützt; TLR2 war entscheidend für die Autoantikörperbildung. Xu und Kollegen 2024 [s46]: CMTM2-Knockout-Mäuse im EAO-Modell mit Unterschieden von Hodengröße und Spermienzahl (Zahlen fehlen im Abstract). Ma und Kollegen 2024 [s43]: Gasdermin D in Makrophagen treibt Orchitis durch uropathogene E. coli, pharmakologische Hemmung milderte die akute Orchitis.
• Regulatorische Immunität. Fijak und Kollegen 2011 [s151] (Ratte): Testosteronersatz senkte die EAO auf 17 % (niedrige Dosis) und 33 % (hohe Dosis) gegenüber 80 % in der Kontrollgruppe, mit Zunahme regulatorischer T-Zellen. Elizagaray und Kollegen 2025 [s19] (Maus mit Patientenproben): Depletion regulatorischer T-Zellen führte zu chronischer Epididymitis mit ASA, tertiären Lymphstrukturen im Nebenhoden und Subfertilität; ähnliche Autoantikörperreaktionen fanden sich im Samenplasma infertiler Patienten. Nicolas und Kollegen 2017 [s103]: erhöhtes zirkulierendes Follistatin verhinderte die EAO nicht (Schädigung bei 75 % der Kontrollen gegen 40 % der Follistatingruppe nach 50 Tagen), der Schaden war proportional zum Aktivin A im Hoden.
• Th17 und Umweltfaktoren. Wu und Kollegen 2019 [s90]: Fluorid (25, 50 und 100 mg/l über 150 Tage; 100 BALB/cJ-Mäuse in fünf Gruppen) erzeugte eine IL-17A-vermittelte Autoimmunorchitis mit antitestikulären Autoantikörpern; Wu und Kollegen 2023 [s52]: IL-17A-Knockout milderte 29 von 35 Veränderungen, die Selbsterholung stellte die Befunde allmählich wieder her. Zeng und Kollegen 2025 [s33]: Darmdysbiose im Kolitismodell löste über Th17-Zellen eine autoimmune Epididymoorchitis aus; Antibiotikavorbehandlung oder Il-17a-defiziente Zellen verringerten die Schäden. Liu und Kollegen 2026 [s09]: 10 % Glukose im Trinkwasser verschärfte die experimentelle autoimmune Epididymoorchitis (schlechtere Spermienparameter, mehr ROS und Keimzellapoptose, Th17-Verschiebung im Genitaltrakt an den Tagen 60 bis 90). Yang und Kollegen 2025 [s32]: die Epididymoorchitis veränderte kleine nichtkodierende RNA in Mäusespermien, Nachkommen zeigten Veränderungen von Körpergewicht und Glukosetoleranz (Assoziation). Zhao und Kollegen 2025 [s35]: Busulfan führte bei Mäusen zu Orchitis mit erhöhtem IL-6, IL-1β und TNF-α und Abbau von Proteinen der Blut-Hoden-Schranke. Wang und Kollegen 2025 [s31]: im Poly(I:C)-Modell einer viralen Orchitis dämpfte eine Steigerung von SHP-1 Entzündung und Apoptose. Ling und Kollegen 2026 [s08] sowie Sun und Kollegen 2021 [s75]: Kräuterdekokte senkten im Maus- beziehungsweise LPS-Rattenmodell ASA und Entzündungsmarker (Zahlen fehlen im Abstract beziehungsweise sind dosisabhängig, siehe unten). Ma und Kollegen 2025 [s25]: ein Statin besserte in Mäusen mit chronischer Orchitis Spermatogenese und Fertilität; in kultiviertem menschlichem Hodengewebe stiegen Schrankenproteine und Keimzellzahl (präklinisch, keine Therapieaussage).

Ratte und Kaninchen: Orchitis, Torsion, Spermiengewinnung, Immunisierung

• Cesur und Kollegen 2013 [s133]: 36 Wistar-Ratten, sechs Gruppen zu je sechs; Orchitis durch E. coli (10⁶ KbE/ml, 0,1 ml) im rechten Hoden; nach 14 Tagen waren die ASA in allen Orchitis-Gruppen gegenüber Schein-Operation signifikant erhöht (p < 0,05), in der Kombinationsgruppe (Antibiotikum plus P/E-Selektin-Blockade) niedriger als unter Antibiotikum allein. Histologisch bessere Scores in Kombinations- und Selektingruppe. Zeigt experimentell die Kette Infektion, Orchitis, ASA; Gruppenbezeichnungen und p-Werte im Abstract teils inkonsistent.
• Lekili und Kollegen 1992 [s267]: akute einseitige experimentelle Orchitis bei 18 Kaninchen gegen 20 Kontrolltiere; laut Abstract löste die Orchitis ASA-Bildung aus, mit histologischen Veränderungen im Gegenhoden und beeinträchtigter Fertilität. Der Kausalschluss (ASA verursachen die Schädigung) ist aus dem Design nicht belegbar. Koşar und Kollegen 1999 [s220]: 75 Ratten, Hodentorsion; Anti-Ratten-IgG gegen Spermienantigene im kontralateralen Hoden nach 12 und 24 Stunden Torsion mit Detorsion, besonders an der Basalmembran der Tubuli.
• Zaki und Kollegen 2023 [s53]: 72 Ratten, sechs Gruppen zu je zwölf, ASA-Erzeugung durch testikuläre Spermienaspiration; Behandlung mit Dexamethason, Azathioprin, Weihrauch oder Anti-ASA-Sekundärantikörper über zehn Wochen. Azathioprin senkte den ASA-Index in den Wochen 2 und 4, Dexamethason zu keinem Zeitpunkt, Weihrauch nur in den Wochen 6 und 8, der Sekundärantikörper in allen Wochen außer Woche 4; Testosteron normalisierte sich nur bei Weihrauch und Sekundärantikörper. Die Autoren mahnen zur Vorsicht bei der Übertragung auf den Menschen. Auffällig ist der Gegensatz zu Öztürk [s154] (keine ASA nach Mikro-TESE beim Menschen).
• Zhi und Kollegen 2013 [s143] (Originaltitel chinesisch): 30 Ratten; nach vier Wochen stiegen Fas, Fas-L und Caspase-3 im Hoden signifikant (p < 0,01); die Autoren sehen Serum-ASA über den Fas/Fas-L-Apoptoseweg wirken. Ulubay und Kollegen 1997 [s233]: 20 Kaninchen nach subkapsulärer Orchiektomie, kein Unterschied der Serum-ASA durch Knochenwachs. Mirilas und Kollegen 2010 [s162]: bei Lewis-Ratten lösten weder Hodenhochstand noch Orchidopexie signifikante ASA aus, beidseitige Vasektomie dagegen signifikant mehr ASA ohne Hodenläsionen. Evans und Kollegen und weitere In-vitro-Arbeiten siehe unten.
• Spermienimmunisierung der Ratte (japanischsprachige Tagungsbände). Noguchi und Kollegen 2014 bis 2019 [s131, s124, s93]: nach Immunisierung mit Nebenhodenspermien zwei von vier Tieren ab 11 beziehungsweise mit 22 Wochen unfruchtbar, mit beidseitiger Hodenatrophie bei kaum verändertem Testosteron; Antikörpertiter bereits in Woche 8 mindestens 40-fach höher als in der Kontrolle, drei von vier Tieren bis Woche 16 unfruchtbar, im Hoden Makrophagen ohne Lymphozytenansammlungen; TNF-α-positive Zellen an 26 bis 54 % der Samenkanälchen. Kongressabstracts, n = 4 bis 8, keine Statistik; die Autoren folgern, der Keimzellverlust gehe auf Makrophagen zurück.
• Kaninchen und Maus, ältere Arbeiten. Gonzales Enders 1971 [s287]: bei Kaninchen ließen sich antiseminale Antikörper erzeugen, die Infertilität verursachen; Ovulation und Befruchtung liefen bis zur dritten Zellteilung normal ab, die Störung liege in der Präimplantation. Wei und Kollegen 1994 [s255]: Antikörper gegen das Spermienglykoprotein BS-17 senkten die Befruchtung bei Mäusen in vivo. Wang und Kollegen 2009 [s171]: Anti-GAPDH-2-Serum senkte die Fertilität weiblicher Mäuse und agglutinierte Mäusespermien in vitro. Sato und Mukai 2002 [s209]: Immunisierung weiblicher Mäuse mit p84 senkte die Befruchtungsrate um 37,5 % (p < 0,01); der IgG-Titer korrelierte nicht mit der Fertilitätsminderung. Shi und Kollegen 2007 [s179]: nach Immunisierung mit rUreG oder dem Peptid NASP393-408 wurden 81,2 % beziehungsweise 75 % der weiblichen Mäuse steril (beim Peptid reversibel). Chen und Kollegen 2016 [s108]: Epitoppeptide von hPH20 und hSPACA1 erzeugten bei Mäusen einen reversiblen kontrazeptiven Zustand. Shirai und Kollegen 2009 [s172]: der Maus-Autoantikörper Ts4 erkennt den Zuckeranteil von TEX101.

TCM im Tiermodell

• Lai und Kollegen 1997 [s232] (Mäuse mit Immuninfertilität): Schwangerschaftsraten Kochsalz 38,89 %, Prednison 47,06 %, Tai-bao hoch (46,8 g/kg/d) 70,00 %, Tai-bao niedrig (31,2 g/kg/d) 75,00 % (niedrig gegen Kochsalz p < 0,05). Cui und Kollegen 2003 [s197] und Dai und Kollegen 2003 [s198] (Kaninchen, 75 Paare, Yi Kang Ling in drei Dosen, Prednison, unbehandelt): Rückbildung positiver Serum-ASA am Tag 45 in niedriger und hoher Dosis und unter Prednison 100 %, unbehandelt 20 %; Sterilität nach ASA-Rückbildung je nach Konstellation 0 bis 25 % gegen 40 bis 60 % unbehandelt; die Angaben im Abstract sind uneinheitlich gruppiert. Sun und Kollegen 2021 [s75]: LPS-Immuninfertilität bei Ratten (30 Tiere), Dekokt in drei Dosen (15,12, 30,24, 45,36 g/kg) verbesserte dosisabhängig Histologie und Spermienzahl und senkte Apoptose und Spiegel von IL-1β, TNF-α, ASA, Malondialdehyd und TLR2 im Hoden.
• Oxytocin. El-Sherbiny und Kollegen 2024 [s41]: 18 Ratten, LPS-Orchitis mit oxidativem Stress und erhöhten TNF-α, IL-1β und IL-6; Oxytocin milderte dies. Kein ASA-Endpunkt.

Hunde, Rinder und Wildtiere

• Hund. Goericke-Pesch und Kollegen 2022 [s55]: bei zehn azoospermen Hunden war die Azoospermie in neun Fällen nichtobstruktiv, eine chronische immunvermittelte Orchitis; zwei hatten Antischilddrüsen-Antikörper. Rehder und Kollegen 2025 [s28] (15 Hoden mit chronischer asymptomatischer Orchitis, zehn Kontrollen): Überexpression von bFGF (p < 0,0001), GDNF (p = 0,0036), WNT5A (p = 0,0066) und CXCL12 (p = 0,0003), Reduktion von BMP4 (p = 0,0041) und LDHC (p = 0,0003); weniger und teils unreife Sertoli-Zellen [s29]. Ferrer und Kollegen 2026 [s05] (67 Hunde, Durchflusszytometrie): IgA- und IgG-gebundene Spermien bei Zuchtuntauglichen höher (p = 0,037 und 0,031); 14,9 % IgA-positiv; ASA-positive Ejakulate mit niedrigerer Konzentration (p = 0,029), Gesamtzahl motiler Spermien (p = 0,021) und schlechterer Kühllagerbarkeit; ASA bei 17,9 % der unbefriedigenden Zuchttiere gegen 0 % der befriedigenden.
• Rind. Ahuja und Kollegen 2026 [s02]: 58 Kreuzungskühe; MAR-IgG/IgA im Östrus bei Konzeption niedriger als im ersten Östrus; AUC 0,799 (IgG) und 0,806 (IgA) für die Unterscheidung konzeptiver von nichtkonzeptiven Zyklen; Hinweise auf molekulare Mimikry zwischen Spermien- und Bakterienproteinen. Srivastava und Kollegen 2017 [s105]: bei Kühen mit wiederholtem Umrindern erkannte der Immobilisationstest 61 %. Kuntareddi und Kollegen 2020 [s81] (24 Bullen): ASA-reaktive Spermien bei niedrig- und mittelfertilen Bullen häufiger (p < 0,05), negative Korrelation zur Konzeptionsrate (p < 0,01). Gupta und Kollegen 2022 [s57]: bei zwei Bullen waren Östradiol, oxidativer Stress und ASA bei schlechter Samenqualität höher. Yavaş und Kollegen 2018 [s94]: 50 Kühe mit wiederholtem Besamungsversagen, ASA 14,33 % (bei 50 Tieren als Anzahl nicht darstellbar; im Abstract nicht erklärt).
• Wildtiere. Kawase und Jimbo 2018 [s96]: aus 529 Kotproben von Sikahirschen enthielten nur zwei IgA mit hoher Reaktivität gegen Hirschspermienproteine (α-Enolase, Phosphoglyceratkinase 2, Akrosin-bindendes Protein); der erste Nachweis spontan gebildeter spermienreaktiver Antikörper bei Wildtieren nach Angabe der Autoren; Kot-IgA sagt nichts über Fertilität.
• Ex-vivo-Modell. Arribas-Poza und Kollegen 2026 [s03] (Maus, ex vivo): ASA verstärkten die Elimination von Spermien durch Neutrophile mittels Trogozytose (Verlust von Motilität und Vitalität innerhalb von 5 Minuten); Prednisolon verringerte den Effekt. Übertragbarkeit auf den Menschen offen.

Übersichten ohne Primärdaten (kurz). Mass Lindenbaum und Kollegen 2026 [s12]: ASA bei 5 bis 12 % infertiler Männer; Hinweis auf Leitlinien, die Routinetestung abraten, und auf eine Stratifizierung nach Antikörpergrad (bei > 80 % Autoimmunisierung sei IUI wirkungslos, weshalb ICSI nötig sei; Aussage der Autoren); systemische Immunsuppression gelte als weitgehend verlassen. Silva und Ramalho-Santos 2021 [s74]: Prävalenz 2,6 bis 6,6 % bei infertilen Männern, Störung der Blut-Hoden- und Blut-Nebenhoden-Schranke als Hauptfaktor. Shibahara und Kollegen [s60, s73, s169, s191, s141, s39] beschreiben Diagnostik (D-IBT, PCT, Hemizona-Assay), die Abhängigkeit der Wahl zwischen Verkehr zum optimalen Zeitpunkt, IUI und ICSI vom Befund (Position der Autoren) und für Frauen mit spermienimmobilisierenden Antikörpern Titer (SI50) und IVF. Weitere Übersichten: [s10, s16, s23, s44, s47, s49, s54, s65, s82, s87, s140, s174, s194, s196, s205, s211, s228, s247, s266, s273, s283]; sie tragen keine neuen Zahlen bei. Lu und Kollegen 2008 [s174] bezeichnen die Behandlung ASA-assoziierter Infertilität als „fast ausschließlich empirisch und weitgehend unbewiesen“ (Aussage der Autoren).