Die Literatur zu Antispermien-Antikörpern (ASA), Autoimmunität gegen Spermien und Hodenentzündung ist in vielen Kernfragen uneinheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt für jeden die Erklärungen, die sich aus den Studien selbst ergeben. Eine Erklärung ist dabei nur dann belegt, wenn eine Studie sie ausdrücklich prüft; in allen anderen Fällen handelt es sich um plausible Hypothesen, die als solche gekennzeichnet sind. Eine Auflösung der Widersprüche gelingt mit der vorliegenden Evidenz meist nicht, und das ist selbst ein Ergebnis.
Hemmen ASA die Befruchtung und den Erfolg der assistierten Reproduktion?
Die vielleicht wichtigste klinische Frage wird bis heute gegensätzlich beantwortet. Die Metaanalyse von Zini und Kollegen fasste 16 Studien zusammen (10 zur In-vitro-Fertilisation, IVF, 6 zur intrazytoplasmatischen Spermieninjektion, ICSI). Das kombinierte Odds Ratio für das Ausbleiben einer Schwangerschaft bei ASA-positivem Samen lag bei 1,22 (95-%-Konfidenzintervall 0,84 bis 1,77) für IVF, bei 1,00 (0,72 bis 1,38) für ICSI und bei 1,08 (0,85 bis 1,38) insgesamt; die Autoren folgerten, Samen-ASA hingen nicht mit den Schwangerschaftsraten zusammen [s157]. Dazu passen eine prospektive Studie an 184 nicht azoospermen Männern vor ICSI mit Seminalplasma-ELISA (Fertilisation 56,3 gegenüber 66,7 %, p = 0,091; Schwangerschaft 31,4 gegenüber 32,2 %, p = 0,98) [s67], eine kleine Studie an 52 Paaren (Befruchtung 73,2 gegenüber 71,5 %; Schwangerschaft 28,9 gegenüber 28,57 %) [s192] und eine palästinensische Querschnittsstudie, in der ASA das IVF/ICSI-Ergebnis nicht beeinflussten (p = 0,54) [s114].
Dagegen berichtet die Kohorte von Lu und Kollegen mit 554 Paaren (399 IVF, 155 ICSI) für ASA-positive Männer in der IVF-Gruppe eine niedrigere Befruchtungsrate (41,7 gegenüber 54,8 %, p = 0,03), weniger gute Embryonen (18,9 gegenüber 35,2 %), eine niedrigere Schwangerschaftsrate (38,5 gegenüber 59,4 %) und eine niedrigere Lebendgeburtenrate (25,8 gegenüber 42,5 %); bei ICSI war das Ergebnis dagegen gleich [s89]. Auch die große chinesische Auswertung von 8 265 Samenproben fand eine verminderte Normalbefruchtungsrate unter ASA bei IVF, bei ICSI nur mit dem 50-%-Grenzwert [s15]. Eine russische Kohorte meldete bei ASA-positiven Männern nach IVF eine termingerechte Geburt in 41 gegenüber 82,3 % [s91]. Eine japanische Arbeit zeigte, dass die Befruchtungsfähigkeit nur bei Männern mit mindestens 80 % Immunobead-gebundenen Spermien gehemmt war (4 von 7 gegenüber 0 von 8; p = 0,01) [s206].
Mehrere Erklärungen kommen in Betracht. Erstens unterscheiden sich die Materialien: Zini und Kollegen werteten Samen-ASA aus, Lu und Kollegen Serum-ASA des Mannes [s89], und El-Sherbiny und Kollegen maßen ASA im Seminalplasma, nicht die spermiengebundenen Antikörper [s67]. Zweitens sind die Grenzwerte uneinheitlich; die in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien waren hinsichtlich der ASA-Grenzwerte heterogen, und die Autoren verlangen prospektive Studien mit geeigneten Grenzwerten [s157]. Drittens deuten sowohl die chinesische Auswertung als auch die Studie von Barbonetti und Kollegen darauf hin, dass der Grad der Beladung zählt: Bei 10 025 Männern waren die 100-%-positiven IgG-MAR-Tests konsistenter, häufiger mit gemischtem Bindungsmuster und gleichzeitigem IgA verbunden und die einzige unabhängige Größe für einen negativen Postkoitaltest [s88]; die japanische Studie fand einen Effekt erst ab 80 % [s206]. Eine Metaanalyse, die alle Positivitätsgrade zusammenwirft, kann daher einen Effekt bei hochgradiger Beladung verdecken. Viertens schreiben Zhang und Kollegen den Befund bei ICSI zum Teil dem hohen Anteil an Rescue-ICSI-Zyklen zu [s15]. Fünftens ist in der Kohorte von Lu und Kollegen die Richtung der beiden adjustierten Odds Ratios (0,630 für die Schwangerschaft, 1,409 für die Lebendgeburt) im Abstract nicht aufgelöst; ich habe den Abstract selbst abgerufen und finde dort nur die Formulierung „ASA positivity/negativity correlated with pregnancy rates … and live birth rates“, ohne Angabe der Referenzkategorie [s89]. Die beiden Werte können deshalb nicht widerspruchsfrei interpretiert werden. Sechstens ist die Wahl zwischen IVF und ICSI bei Lu und Kollegen nicht randomisiert, und die ICSI-Gruppe ist klein.
Hinzu kommt ein weiterer Gegensatz auf der Seite der Frauen: Bei Frauen mit spermienimmobilisierenden Antikörpern war in einer japanischen Studie (20 Frauen) die Befruchtungsrate niedriger (57,6 gegenüber 72,4 %), die Implantationsrate aber höher (23,6 gegenüber 8,6 % bei tubarer Infertilität) [s221]. Eine chinesische Studie an 150 IVF-Zyklen fand bei ASA-seropositiven Frauen eine niedrigere Teilungsrate (64,2 gegenüber 84,8 %), aber keine niedrigere klinische Schwangerschaftsrate (31,8 gegenüber 20,8 %; p > 0,05) [s223]. Die Autoren der japanischen Studie vermuten, die Immunreaktion könne die uterine Rezeptivität erhöhen; das ist eine Hypothese ohne unmittelbaren Beleg [s221]. Beide Befunde sind klein und retrospektiv.
Varikozele: Ursache, Mitfaktor oder Zufallsbefund?
Die Metaanalyse von Falcone und Kollegen (6 Studien) fand bei Männern mit Varikozele häufiger ASA: im Ejakulat per MAR 39,8 gegenüber 17 % (OR 4,34; 1,09 bis 17,28), per Immunobead-Test 50 gegenüber 15,4 % (OR 3,57; 0,81 bis 15,68; nicht signifikant) und im Serum per ELISA 37,1 gegenüber 15,8 % (OR 7,87; 2,39 bis 25,89) [s21]. Die Konfidenzintervalle sind sehr breit. In Jordanien dagegen hatten 26,47 % der Männer mit Varikozele, 38,46 % ohne Varikozele und 32 % der Fertilen ASA [s158]; in Moskau wurde die Varikozele nicht als unmittelbare Ursache, sondern als Kofaktor beschrieben, der das ASA-Risiko erhöht und beispielsweise das Odds Ratio nach Hodentrauma verdoppelt [s127]. Dort korrelierte der Varikozelengrad nicht mit MAR-IgG oder -IgA [s148]. Bei Jugendlichen in Jekaterinburg lag der Serum-ASA-Wert in der Gruppe mit Varikozele mit 15 Jahren sogar niedriger als in der Vergleichsgruppe (23,96 gegenüber 28,74 E/ml; p < 0,05) [s86].
Mögliche Erklärungen sind die unterschiedlichen Testverfahren (MAR, Immunobead-Test, ELISA liefern in der Metaanalyse sehr unterschiedliche Effektgrößen) [s21], unterschiedliche Kontrollgruppen und Grenzwerte, die geringe Studienzahl und die Tatsache, dass die Varikozele vermutlich nur in Verbindung mit weiteren Faktoren (Trauma, Entzündung) wirkt [s127]. Die jordanische Studie hat zudem Auffälligkeiten (hohe Rate bei Fertilen), die Testprobleme nahelegen [s158]; das ist eine Einschätzung des Berichts, nicht eine Aussage der Autoren.
Was geschieht mit ASA nach einer Varikozelenoperation?
Hier stehen eine Metaanalyse und mehrere gegenläufige Einzelstudien nebeneinander. Li und Kollegen werteten zehn Vorher-nachher-Studien (13 Vergleiche, 722 Patienten) aus: Das gepoolte Risikoverhältnis der ASA-Positivität nach gegenüber vor der Operation betrug 0,42 (0,35 bis 0,52); in der mikrochirurgischen Untergruppe 0,32 [s07]. Dagegen stieg in einer iranischen Studie an 90 Patienten die Serum-ASA-Rate nach drei Monaten von 13,6 auf 21,7 % (p = 0,033), im Samen blieb sie nahezu unverändert (13,7 gegenüber 15,7 %; p = 0,881) [s132]. In einer weiteren iranischen Studie (81 Männer) sank bei 15 der 21 anfangs niedrig positiven Männer der Titer, während von 60 anfangs negativen Patienten 48 einen Anstieg mindestens eines ASA-Typs zeigten [s181]. In Moskau entwickelten nach der Operation 16 % der anfangs ASA-negativen Männer ASA (maximal MAR-IgG 12 %), und bei den anfangs positiven sank der Wert nur in der Hälfte der Fälle (16 von 33) [s126]; in einer zweiten Moskauer Analyse nahmen die ASA-positiven Spermien nach der Operation nicht ab (p > 0,05) [s148]. Eine türkische Serie beobachtete bei 4 von 25 zuvor negativen Männern postoperativ positive Serum-ASA [s251]. Bei Jugendlichen stieg das Serum-ASA nach der Operation nicht signifikant [s163].
Die Erklärung liegt wahrscheinlich im Design. Die Metaanalyse beruht auf Vorher-nachher-Vergleichen ohne Kontrollgruppe, in denen Regression zur Mitte und Messschwankung nicht ausgeschlossen sind; sie schloss drei Studien mit kontinuierlichen Werten wegen extremer Heterogenität (I² = 98 %) aus [s07]. Die Einzelstudien unterscheiden sich in Material (Serum gegenüber Samen), Test, Schwelle und Zeitpunkt (drei bis sechs Monate), und manche zählen Veränderungen unterhalb der klinisch relevanten Schwelle [s132, s181, s126]. Die Autoren der Metaanalyse halten den klinischen Nutzen der ASA-Testung für Operationsentscheidungen ausdrücklich für ungeklärt [s07]. Hinzu kommt, dass in der Moskauer Kohorte die ASA-Positivität selbst mit schlechterem Ergebnis verbunden war: Die Schwangerschaftsrate im ersten Jahr betrug 39 % (25 von 65) bei ASA-negativen gegenüber 14 % (4 von 28) bei ASA-positiven Männern; eine ägyptische Serie fand dagegen keine Vorhersagekraft der ASA für die Besserung (die Operation sei dort bei 63 % mit einer Zunahme der Gesamtzahl beweglicher Spermien um mindestens 50 % verbunden gewesen) [s126, s125]. Auch dort unterscheiden sich die Endpunkte (Schwangerschaft gegenüber Spermienzahl).
Vasektomie-Umkehr: Spielen ASA für die Schwangerschaft eine Rolle?
Nach Vasektomie sind ASA häufig und gut belegt. In einer koreanischen Studie waren Serum-ASA bei 27 % der vasektomierten Männer und bei 3 % der Kontrollen nachweisbar [s279]; die Untersuchung von Haratian und Kollegen nennt die Vasektomie als den am häufigsten untersuchten und am deutlichsten korrelierten Faktor für die ASA-Bildung [s22]. Ob die Antikörper nach einer Umkehr die Schwangerschaft verringern, wird dagegen verschieden beantwortet. Die AUA/ASRM-Leitlinie hält fest, dass es keine signifikanten Zusammenhänge zwischen ASA-Spiegeln und Schwangerschaftsergebnissen gegeben habe [s78]. In Kairo lag die Schwangerschaftsrate bei hohem ASA (≥ 50 %) bei 72,4 % und bei niedrigem bei 68,4 % (Fisher-Test p = 0,2) [s36]. Eine chinesische Studie an 88 Männern fand keinen Einfluss von Positivrate, Intensität und Typ der ASA auf die Schwangerschaft; entscheidend sei die Spermienkonzentration [s185]. In einer Serie von 412 Patienten erklärte eine Teilobstruktion die Subfertilität besser als ASA [s226]. Ältere Studien beschreiben dagegen einen Zusammenhang: Bei Männern mit durchgängiger Anastomose lag die Konzeptionsrate ohne ASA bei 12 von 18 (66,7 %), mit IgG-ASA aber nur bei 1 von 9 (11,1 %; p < 0,05) und mit IgA plus IgG bei 3 von 15 (20,0 %; p < 0,01) [s276]; bei einem Serumtiter von 512 oder höher waren die Schwangerschaften signifikant seltener [s284]. Eine weitere Studie fand keinen Unterschied der Antikörperbindung zwischen fertilen und infertilen Männern nach Umkehr [s277].
Die Erklärung dürfte in drei Punkten liegen: unterschiedliche Methoden (Agglutination, Immunobead-Test, MAR) und Materialien, unterschiedliche Grenzwerte (50 % bei [s36], 20 % bei [s226]) und der Störfaktor Teilobstruktion, der nicht überall abgegrenzt wurde [s226, s284]. Die jüngste Studie ist retrospektiv, erreichte nur 48 von 145 Patienten telefonisch und nahm keine Adjustierung für das Alter der Partnerin vor [s36]. Auch die Adipositas-Studie an 500 Umkehroperationen fand als unabhängigen Prädiktor der Schwangerschaft nur das Alter der Partnerin (p = 0,039), nicht ASA [s160].
Lösen Eingriffe zur Spermiengewinnung ASA aus?
Eine randomisierte chinesische Studie mit 210 Azoospermiepatienten fand einen Anstieg der IgM-ASA-Positivrate einen Monat nach der Operation: nach konventioneller testikulärer Spermienextraktion (TESE) von 0 auf 14 %, nach Mikro-TESE von 2,5 auf 15 % (jeweils p < 0,05) [s100]. Dagegen sahen zwei kleinere Studien keine neue ASA-Bildung: 13 Patienten nach konventioneller TESE und 12 nach Mikro-TESE über ein Jahr [s195] sowie 37 Paare nach Mikro-TESE im Serum nach 3 und 12 Monaten [s154]. Eine Rattenstudie zeigte dagegen nach Hodenpunktion ASA [s53]. Mögliche Erklärungen sind die Antikörperklasse (nur IgM in der chinesischen Studie), der Messzeitpunkt (ein Monat gegenüber drei oder zwölf Monaten) und die Fallzahl [s100, s154, s195]; eine kurzzeitige IgM-Antwort könnte später wieder verschwunden sein, was aber nicht untersucht wurde.
Kortikosteroide und andere Behandlungen: kleine Studien, widersprüchliche Ergebnisse
Die Behandlungsstudien sind in der Literatur dieses Feldes besonders widersprüchlich. Ohne Nutzen blieben Prednisolon gegenüber Placebo bei zehn Männern [s282], eine doppelblinde Cross-over-Studie an zwanzig Männern, in der unter Prednisolon wie unter Placebo keine Schwangerschaft eintrat [s264], und Prednisolon plus intrauterine Insemination (IUI) gegenüber IUI allein (16,13 gegenüber 21,2 % pro Paar; p > 0,10) [s236]. In einer anderen Studie traten unter IUI neun Schwangerschaften auf, unter Prednisolon nur eine (p = 0,04) [s243]. Positiv fielen dagegen eine kontrollierte Studie mit 5 mg Prednisolon täglich (Schwangerschaftsrate 20 gegenüber 5 %; p < 0,01) [s237], die randomisierte Studie an 241 Männern (bessere Befruchtung und Schwangerschaftsraten nur in der konventionellen IVF, nicht bei ICSI) [s106] und die randomisierte Studie an 123 Frauen mit ASA und Vaginose aus (adjustiertes Hazard Ratio für die Zeit bis zur klinischen Schwangerschaft unter Prednisolon 2,75; 1,01 bis 7,68) [s11] aus. In einer Cross-over-Studie lag die kumulative Schwangerschaftsrate über vier Zyklen bei 39,4 % unter IUI gegenüber 4,8 % bei Verkehr unter Steroidtherapie [s246].
Die Erklärungen: Dosis und Dauer (40 mg täglich an zehn Tagen gegenüber 5 mg täglich über Monate) unterscheiden sich stark, das Material (Samen, Serum), die Antikörperhöhe und die Einschlusskriterien sind uneinheitlich, und die Kontrollgruppe war teils nicht randomisiert (Studie [s237] spricht nur von einer „Kontrollgruppe“, nicht von Randomisierung) [s237, s264]. Die Autoren der Studie an 241 Männern vermuten, eine eingeschränkte Fusionsfähigkeit der Spermien verdecke den Nutzen von Kortikosteroiden, was eine explorative Annahme ist [s106]. Die Übersicht von Mass Lindenbaum und Kollegen beschreibt die systemische Immunsuppression als weitgehend verlassen [s12]; diese Einschätzung ist eine Autorenaussage, keine eigene Datenauswertung. Eine Therapieempfehlung lässt sich aus keiner dieser Studien ableiten.
Besonders auffällig ist der Gegensatz zwischen den Metaanalysen zur Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) und der übrigen Therapiebewertung. Die Metaanalyse von 25 randomisierten Studien mit 2 563 Fällen berichtet ein Odds Ratio von 6,35 (4,96 bis 8,13) für die Gesamtwirksamkeit, 4,52 (2,72 bis 7,51) für die Negativierung der ASA im Samenplasma und 3,53 (2,68 bis 4,63) für die Schwangerschaftsrate [s42]; eine weitere Metaanalyse von 13 Studien (1 298 Patienten) berichtet ein Risikoverhältnis von 2,04 (1,73 bis 2,40) für die Schwangerschaftsrate, räumt aber selbst eine unbefriedigende methodische Qualität ein [s64]. Zugleich gilt, dass die behandelten Studien klein, überwiegend unverblindet, ohne Placebo und mit Prednison als Vergleich geplant waren und aus einem einzigen Sprachraum stammen [s186, s184, s188]. Effektgrößen dieser Höhe sind in diesem Feld sonst nirgends zu sehen; die wahrscheinlichste Erklärung sind Verzerrungen kleiner, unverblindeter Studien (Publikationsbias ist bei Studien aus einem Sprachraum ein bekanntes Risiko), was aber eine Einschätzung der Studienberichte ist, keine Prüfung der Einzelstudien. Der Abstract von [s64] enthält zudem einen offensichtlichen Zahlenfehler (Risikoverhältnis 0,24 für Nebenwirkungen mit einem Intervall von 1,73 bis 2,40, das den Punktwert nicht einschließt) [s64].
Entzündung und Infektion als Auslöser
Die Metaanalyse von Jiang und Kollegen (6 Studien; 721 Fälle, 160 Kontrollen) fand bei chronischer Prostatitis ein erhöhtes ASA-Risiko (OR 3,26; 1,86 bis 5,71; NIH-Kategorie III: 2,46; 1,10 bis 5,51), nicht jedoch für NIH-Kategorie II [s111]. Dagegen fanden Marconi und Kollegen bei 79 Männern mit nichtakuten entzündlichen oder infektiösen Erkrankungen des Samenwegs keinen signifikanten Unterschied zu 44 Kontrollen (klinisch relevante Positivität 2,5 % bei IgG, 1,3 % bei IgA) [s175]. Nach Vasektomie erfüllten 24 % von 137 Proben die Kriterien einer Leukospermie, ASA waren aber nur bei 4,3 % der 23 getesteten Proben positiv [s180]. Eine türkische Studie an 219 Männern fand bei Leukozytospermie sogar eine günstige Beziehung zu einzelnen Spermienfunktionen [s213].
Bei Erregern ist das Bild ebenso uneinheitlich. Für Ureaplasma urealyticum zeigte eine chinesische Studie keinen Unterschied der Gesamt-ASA-Rate (43,4 gegenüber 36,5 %; p > 0,05), außer beim Serum-IgA (23,6 gegenüber 17,0 %; p < 0,05) [s97], und die Moskauer Auswertung fand bei 618 Männern keine Korrelation [s148]; zugleich fand eine Mausstudie kreuzreaktive Antigene zwischen Ureaplasma und Spermienproteinen und eine Sterilität bei 81,2 bzw. 75 % der immunisierten Weibchen [s179]. Die Leitlinie der European Association of Urology (EAU) nennt Mykoplasmen als mögliche Ursache verminderter Motilität und ASA-Bildung [s04]. Bei Chlamydien beobachtete die Moskauer Studie eine Korrelation mit ASA, die verschwand, wenn Männer mit Orchitis, Trauma oder vorangegangener Varikozelenoperation ausgeschlossen wurden (Chlamydien also als Kofaktor) [s148], und in Ägypten bestand bei Frauen keine Korrelation zwischen Chlamydieninfektion und ASA [s155]. Für Hepatitis B (Immuninfertilität 20,3 gegenüber 3,3 %) [s99] und Hepatitis C (30 infizierte und 30 gesunde Männer; höhere IgG- und IgA-ASA im Ejakulat) [s101] liegen einzelne Assoziationen vor.
Erklärungen sind die Unterscheidung zwischen akuter und chronischer Entzündung, die Rolle des Entzündungsortes (Prostata gegenüber Nebenhoden) und Störfaktoren: Die Studie von Lotti und Kollegen fand ASA bei Infertilen im Zusammenhang mit Ultraschallabweichungen des Nebenhodens, einer Epididymitis in der Vorgeschichte und hohem Interleukin-8 im Samen, aber ohne Zusammenhang mit Spermienparametern [s95]. Die Autorinnen und Autoren der Haratian-Übersicht halten fest, dass bei vielen Faktoren die Befunde kontrovers bleiben [s22]; Tennakoon bewertet die gesammelten Belege für Risikofaktoren der ASA-Bildung beim Menschen als „nicht stark“ [s76]. Dazu passt der Befund aus Moskau, dass im Regressionsmodell nur das Skrotaltrauma als eigenständiger Faktor belegt war und das Modell insgesamt statistisch unbefriedigend blieb [s148].
Wirken ASA auf die Samenqualität?
Die Metaanalyse von Cui und Kollegen (8 Studien, 238 ASA-positive, 929 ASA-negative Männer) fand niedrigere Spermienkonzentration (standardisierte Mittelwertdifferenz −23,64; −43,47 bis −3,81) und Motilität (a+b; −16,40; −27,92 bis −4,88) sowie eine längere Verflüssigungszeit (4,19; 1,72 bis 6,66), aber keinen Effekt auf Volumen, Vitalität, progressive Motilität und Morphologie [s119]. Ich habe den Abstract abgerufen und bestätigt, dass die Zahlen dort so stehen; standardisierte Mittelwertdifferenzen dieser Größe sind ungewöhnlich und deuten auf gemischte Skalen hin, was ohne Volltext nicht geklärt werden kann [s119]. In Kemerowo gab es bei 1 827 Männern (MAR-positiv ab > 40 %: 6,35 %) im Vergleich von 51 Normalen mit 51 Erhöhten keinen Unterschied im Spermiogramm; erst bei MAR 90 bis 100 % (n = 20) waren Konzentration (p = 0,019) und progressive Motilität (p = 0,002) niedriger [s48]. In Moskau waren ASA auch bei 1 060 normozoospermen Männern mit verminderter Fertilität verbunden [s118], und in Iwanowo war bei ASA > 10 % die Normozoospermie häufig [s91]. Ein chinesischer Befund: Die Akrosinaktivität unterschied sich nicht zwischen ASA-positiven und -negativen Infertilen [s203].
Die Erklärung liegt vermutlich in der Dosis-Wirkungs-Beziehung (höhere Beladung geht eher mit schlechteren Parametern einher [s88, s48]) und darin, dass ASA nicht nur die Quantität, sondern Funktionen der Spermien beeinträchtigen können (Akrosomreaktion, Kapazitation, DNA-Fragmentierung, reaktive Sauerstoffspezies) [s118]. Ob dies kausal ist, ist offen; bei Querschnittsdaten kann auch eine gemeinsame Ursache (etwa ein Trauma oder eine Obstruktion) beide Befunde erzeugen [s95].
Wie häufig sind ASA wirklich? Von 1 % bis 66 %
Die berichteten Positivraten reichen von 1,03 % (8 265 Proben, MAR) [s15] und 1,4 % (2 727 Männer) [s30] über 3,3 und 3,54 % im direkten Immunobead-Test japanischer Studien [s210, s206], 10,2 % im Serum von 3 432 infertilen Chinesen [s203], 18,18 % in Brasilien [s178] und 30,27 % im Serum-ELISA in Zentralindien [s145] bis 66,1 % in Fergana, Usbekistan [s17]. Mögliche Erklärungen sind in den Studien selbst benannt: unterschiedliche Tests (MAR, Immunobead-Test, ELISA, Immunfluoreszenz, Durchflusszytometrie), unterschiedliche Materialien (Serum, Seminalplasma, Spermienoberfläche), unterschiedliche Schwellenwerte (10, 40, 50 % MAR) und Selektion der Klientel [s17, s48, s199]. Barbonetti und Kollegen zeigten an derselben Kohorte, wie stark der Grenzwert die Rate verändert: 4 % bei 10 %, 3,4 % bei 50 % und 2 % bei 100 % [s88]. Lotti und Kollegen fanden bei fertilen Männern mit beliebiger MAR-Positivität 3,7 % und bei Infertilen 11 % [s95]. Auch fertile Kontrollen sind nicht immer negativ: 32 % in Jordanien [s158], 11 % im ELISA in Gaziantep [s199]. Die Autoren der Fergana-Studie führen die hohe Rate ohne Messung auf Umweltfaktoren und Infektionen zurück; Kontrollgruppe und Rekrutierung fehlen [s17].
Grenzwerte und Testverfahren
Für die Messung gibt es keinen einheitlichen Standard. Die EAU-Leitlinie vermerkt beim MAR- und beim Immunobead-Test, dass es keine evidenzbasierten Referenzwerte gibt und jedes Labor eigene Normbereiche festlegen solle [s04]. Koriyama und Kollegen fanden beim direkten Immunobead-Test einen Zusammenhang mit dem Postkoitaltest bei 20 %, aber nicht bei 50 % (p = 0,02 gegenüber p = 0,084) [s137]. Der MAR-Test liefere laut AUA/ASRM weniger Information als der Immunobead-Test, und beide Tests könnten voneinander abweichen [s78]. Marconi und Kollegen fanden dagegen für IgG und IgA eine signifikante Korrelation zwischen MAR und Immunobead-Test [s175]. Methodische Störgrößen sind belegt: Seminalplasma hemmt einen ELISA zur ASA-Messung in vitro im Mittel um 61,5 % [s214], und bei der Durchflusszytometrie kann die Abstoßung von Antigen-Antikörper-Komplexen die gemessene Menge verfälschen [s216]. Serum-ELISA und Spermienimmobilisationstest erfassen teils unterschiedliche Antikörper (24 gegenüber 15 % positiv bei Patientinnen) [s278]. Die Spezifität kann bei Schnell- und Biochip-Verfahren nur eingeschränkt beurteilt werden, weil sie von den Entwicklern selbst validiert wurden [s84, s217].
Hoden, Tumor, Torsion, Kryptorchismus: Welche Eingriffe und Erkrankungen lösen ASA aus?
Hodentumoren scheinen kaum ASA auszulösen (5,8 % von 190 Patienten im Gelatine-Agglutinationstest) [s168]. Nach Hodentorsion fanden Arap und Kollegen keinen signifikanten Unterschied zu Fertilen, nur einen Trend [s177], eine chinesische Serie von zehn Patienten aber einen deutlichen und mindestens 26 Wochen anhaltenden Anstieg der ASA nach Entfernung des Hodens [s183]; im Rattenversuch trat IgG gegen Spermienantigene im Gegenhoden nach Torsion und Detorsion auf [s220]. Bei Kryptorchismus fand sich in zwei chinesischen Serien (48 Männer nach Orchidopexie; 22 Männer mit Mikrolithiasis) kein Anstieg [s135, s136], beim Menschen nach Biopsie im Kindesalter kein direkter ASA-Nachweis bei 57 getesteten Männern [s190], im Rattenmodell kein signifikanter Anstieg [s162], bei präpubertären Jungen aber ASA bei 3,95 % [s182]. Die Erklärung liegt wohl in der Größe der Studien und im Unterschied zwischen Mensch und Tier; für Tumoren, Torsion und Kryptorchismus sind alle Studien klein, und eine Kausalität lässt sich nicht ableiten.
Entzündung des Hodens beim Menschen und im Tiermodell
Die Aussagen zur Autoimmunorchitis stützen sich überwiegend auf Tiermodelle. Auch dort widersprechen sich Befunde, etwa zu Interleukin 10: Exogen gegebenes Interleukin 10 verstärkte in einem Mausmodell die Orchitis [s201], während Gentransfer von menschlichem Interleukin 10 sie dämpfte [s193]; die Autoren sehen die Wirkung als abhängig von Zeitpunkt und Art der Gabe. Interleukin 6 milderte die Erkrankung, wenn es nach der Immunisierung gegeben wurde [s208], während erhöhte Interleukin-6-Werte im Samenplasma immuninfertiler Männer berichtet werden (37,92 gegenüber 9,47 ng/l bei Fertilen) [s129]; das ist kein echter Widerspruch, weil verschiedene Fragestellungen vorliegen, zeigt aber, dass Zytokinbefunde ohne Kontext nicht deutbar sind. Beim Menschen zeigt sich nach akuter Epididymoorchitis mit intraskrotaler Hypertension ein anhaltend hoher MAR-Wert (58,4 und 59,4 % nach 30 und 105 Tagen), ohne Hypertension fällt er (31,6 auf 20,2 %), bei Gesunden lag er bei 13,3 % [s144]. Eine italienische Querschnittsstudie fand dagegen keinen ASA-Anstieg bei chronischer Samenwegsentzündung [s175]. Ob eine beim Menschen häufige, chronische und unbemerkte Autoimmunorchitis existiert, wie es die Übersicht von Naito und Kollegen als Hypothese formuliert [s147], und ob etwa 70 % der idiopathischen Spermatogenesestörungen mit Autoimmunität zusammenhängen (Zitat nach Hatakeyama, an der Originalquelle nicht geprüft) [s149], ist nicht belegt. In einer Studie an Hunden war die nichtobstruktive Azoospermie überwiegend mit chronischer immunvermittelter Orchitis verbunden [s55], eine Übertragung auf den Menschen ist aber nicht gesichert.
Frauen: ASA im Serum und weibliche Fertilität
Auch bei Frauen sind die Befunde uneinheitlich. Die Fall-Kontroll-Studie aus Kisangani mit 144 Frauen mit unerklärter Infertilität und 144 Kontrollen ergab für positive ASA ein adjustiertes Odds Ratio von 14,9 (8,18 bis 27,13) [s26]; im Irak lagen die ASA-Raten bei Infertilen bei 62,2 bis 64,4 % gegenüber 3,3 % der Kontrollen [s153]; in Palästina bei 4,8 % der Frauen [s114]. Eine deutsche Studie von 1994 fand dagegen keine signifikante Erhöhung der Serumantikörper bei infertilen Frauen und ihren Partnern [s253]. Die Übersicht von Shibahara und Kollegen beschreibt den Zusammenhang mit wiederholten Fehlgeburten als kontrovers [s73]; eine saudische Studie fand keine wesentliche Rolle mütterlicher antipaternaler Antikörper bei habituellen Aborten [s207]. Die Erklärungen sind erneut Testsystem, Auswahl der Kontrollgruppe (in Kisangani Mütter aus der Wochenbettambulanz) und die ungeklärte Frage der Ursache [s26, s153].
Statistische und redaktionelle Auffälligkeiten
Mehrere Quellen enthalten interne Unstimmigkeiten, die die Aussagekraft mindern und im Zweifel nicht als Belege dienen sollten: ein standardisierter Effekt außerhalb des üblichen Wertebereichs [s119], ein offensichtlicher Zahlenfehler im Abstract einer TCM-Metaanalyse [s64], ein p-Wert von 0,00001 bei 145 Probanden [s123], Prozentwerte, die nicht zu den genannten Gruppengrößen passen [s158, s144, s86], oder die Aussage „signifikant“ neben „p > 0,05“ [s237, s155]. In solchen Fällen werden die Zahlen in diesem Kapitel nur wiedergegeben, nicht als gesichert behandelt.