Aus den Widersprüchen und Lücken ergeben sich Fragen, die die vorliegende Literatur nicht beantwortet. Die Fragen sind hier als offene Punkte formuliert, nicht als Forderungen. Wo Autoren der Quellen selbst Studien anmahnen, ist das vermerkt.
1. Verbessern einzelne Wirkstoffe die Lebendgeburtenrate, wenn man sie in großen, placebokontrollierten, registrierten Studien prüft? Dies ist die am häufigsten genannte Lücke. Die Autoren der Cochrane-Fassung von 2011 verlangten Kopf-an-Kopf-Vergleiche [s329], die dänische Stellungnahme große randomisierte placebokontrollierte Studien [s326], Melhem und Mitarbeiter größere Studien mit Lebendgeburten [s10], Michaelsen und Mitarbeiter größere Studien zu bestimmten Präparaten mit Schwangerschaft als Zielgröße [s28], und die EAU-Ausgabe 2021 fordert große randomisierte Studien [s169]. Für Myo-Inositol, Astaxanthin, NAC, Melatonin, Glutathion, Magnesium und Vitamin B12 liegt keine solche Studie vor. Die beiden großen Placebostudien zu Mehrstoffpräparaten und zu Folsäure plus Zink [s205, s204] sind negativ ausgefallen, sagen aber über die Einzelstoffe nichts aus.
2. Wer könnte profitieren, und lässt sich das vorab bestimmen? Mehrere kleine Studien deuten an, dass Effekte vom oxidativen Status abhängen könnten (Oxidations-Reduktions-Potenzial, ORP) [s141, s59, s50, s182]. Die Delphi-Leitlinie [s01] und die MOSI-Arbeit [s213] verlangen oder legen nahe, oxidativen Stress zu dokumentieren, bevor Antioxidantien erwogen werden; das EAU-Kapitel hält fest, es gebe keine standardisierten Verfahren zur Messung reaktiver Sauerstoffspezies und die Routinemessung solle experimentell bleiben, bis Tests in randomisierten Studien validiert seien [s20]. Offen ist, ob ein vorab festgelegter Grenzwert in einer randomisierten Studie Männer mit und ohne Nutzen trennt, ob verschiedene Messverfahren zu denselben Gruppen führen und ob ein Wert im Blut, im Samenplasma oder in den Spermien selbst die geeignete Messgröße ist (bei [s16] bestand zwischen Serum und Samenplasma keine signifikante Korrelation).
3. Welche Dosis, welche Dauer, Einzelsubstanz oder Kombination? Alahmar fasste zusammen, über Dosis, Dauer und Einzel- gegenüber Kombinationsgabe bestehe keine Einigkeit [s232]; die Analyse von [s14] spricht für stärkere Effekte bei Behandlung über mehr als sechs Monate, die Studien MOXI [s205] und FAZST [s204] mit drei bis sechs Monaten sind aber negativ. In einer Studie zu Coenzym Q10 wirkten 400 mg täglich stärker als 200 mg, ohne dass der Abstract einen Dosisvergleich mit p-Wert berichtet [s214]. Ein Multivitaminpräparat schnitt in einer Studie bei einigen Parametern besser ab als Coenzym Q10 allein [s109]. Unbeantwortet ist, ob ein Mehrstoffpräparat besser, gleich oder schlechter wirkt als seine Bestandteile und ob die Dosis bei den in der Fragestellung genannten Stoffen eine Rolle spielt.
4. Gibt es einen Schadenseffekt, und wo liegt die Schwelle? Die Hinweise auf mögliche Nachteile sind verstreut: höhere DNA-Fragmentation und mehr Magen-Darm-Beschwerden unter Folsäure plus Zink [s204], Magen-Darm-Beschwerden in den Cochrane-Auswertungen [s228, s111], vermehrte Dekondensation von Spermienchromatin [s365], Tierversuche zur Überdosierung wasserlöslicher Mikronährstoffe [s57], die Beobachtung bei acht gesunden Männern unter Melatonin [s396] und der steigende Missbildungsindex bei Thalassämie [s238]. Keine dieser Arbeiten ist groß genug, um Häufigkeit und Schwelle zu bestimmen. Offen ist insbesondere, ob eine Überversorgung („reduktiver Stress“) beim Menschen die Spermienqualität oder die Embryonalentwicklung beeinträchtigen kann, wie es die Dissertation [s57] aus Tierversuchen herleitet, und ob Männer mit unauffälligem oxidativem Status betroffen sind. Die MOSI-Arbeit nennt als Risiko der Antioxidantiengabe Komplikationen und höhere Kosten [s213].
5. Erreichen die Stoffe nach oraler Einnahme überhaupt Hoden und Samenplasma? Die Abstracts geben darauf selten eine Antwort. Bei Ethylcystein stieg der Serumspiegel, nicht aber der Spiegel im Samenplasma [s408]; bei Coenzym Q10 stiegen Werte im Samenplasma und in den Spermien [s347]; unter L-Carnitin und Acetylcarnitin stieg die Carnitinkonzentration im Samenplasma [s382]; bei Methylcobalamin stieg die B12-Konzentration im Samenplasma [s426], während zwei Dosen von 6 und 12 mg täglich keinen Unterschied der B12-Konzentrationen in Serum und Samenflüssigkeit ergaben [s424]. Für Myo-Inositol, Astaxanthin, Melatonin, Glutathion und Magnesium fehlen entsprechende Messungen nach Einnahme in den ausgewerteten Quellen weitgehend; bei Glutathion war die einzige kontrollierte Humanstudie ein Injektionsversuch [s417].
6. Welche Rolle spielen Genotyp und Begleitumstände? Die Befunde zu GSTM1 und GSTT1 [s143], zu GSTP1 [s165, s195] und zu MTHFR [s191, s308] legen nahe, dass die Antwort auf Antioxidantien und Folat genetisch beeinflusst sein könnte, sind aber klein oder in Untergruppen erhoben. Eine Mendelsche Randomisierung fand für genetisch bestimmte antioxidative Kapazität insgesamt keinen kausalen Zusammenhang mit männlicher Infertilität [s40]. Ob eine vorab geplante Stratifizierung nach Genotyp, Alter, Körpergewicht, Rauchen oder Varikozele Effekte sichtbar macht, ist offen; in einer Post-hoc-Analyse war die Wirkung bei Männern mit Varikozele, unter 35 Jahren und mit Körpermassenindex unter 25 stärker [s184], was als Hypothese zu prüfen wäre.
7. Wie verlässlich sind die positiven Einzelbefunde bei unabhängiger Wiederholung? Die Serie aus Babylon zu Coenzym Q10 und Selen [s214, s151, s148, s150, s107, s109, s108, s70] und die Studien von Safarinejad zu NAC und Omega-3-Fettsäuren [s349, s328] stammen jeweils aus einer Arbeitsgruppe. Für Astaxanthin stehen sich zwei Placebostudien mit gegensätzlichem Ausgang gegenüber [s378, s194]. Unabhängige Wiederholungen mit identischer Substanz, Dosis und Population und mit vorab registriertem Endpunkt sind die offene Voraussetzung, um beide Seiten zu klären.
8. Wie lassen sich Berichtsqualität und Vergleichbarkeit verbessern? Zu den beobachteten Mängeln gehören abgeschnittene oder in sich widersprüchliche Abstracts, uneinheitliche Endpunkte, fehlende Zahlen und ungenaue Angaben zur Verblindung. Registrierungen sind bei einem Teil der Studien vorhanden (zum Beispiel NCT06042738 in [s64], NCT05847257 in [s79], NCT03361618 in [s180], ChiCTR2000040349 in [s117], ChiCTR2100054958 in [s144]; PROSPERO CRD420261289976 in [s10]; ein Protokoll mit CRD42022293340 in [s105]), in anderen fehlen sie. Ein gemeinsamer Satz von Endpunkten (Lebendgeburt, klinische Schwangerschaft, Samenparameter, DNA-Fragmentation, Nebenwirkungen) mit einheitlichen Messmethoden würde den Vergleich zwischen Studien und Sprachräumen erleichtern.
9. Was sagt die Literatur außerhalb der durchsuchbaren Datenbanken? Wegen fehlenden Zugangs blieben die AWMF, Cairn, SciELO, LILACS, CNKI, Wanfang, KCI, DBpia, CyberLeninka, eLIBRARY.ru, DergiPark, TR Dizin und arabische Datenbanken ungeprüft. Ob dort klinische Studien zu Myo-Inositol, Astaxanthin, NAC, Magnesium oder anderen Stoffen stehen, ist offen, und es ist offen, ob eine deutsche S-Leitlinie zu Antioxidantien bei männlicher Infertilität existiert. Eine systematische Auswertung dieser Quellen mit Verzerrungsbewertung und Volltextprüfung steht aus.
10. Wie verhalten sich die Befunde im Reagenzglas und im Tierversuch zur Einnahme beim Mann? Antioxidantien in Einfrier-, Wasch- und Lagermedien (Myo-Inositol [s247], Melatonin [s17], Astaxanthin [s112]) zeigen Effekte auf Beweglichkeit, Membranintegrität oder DNA-Fragmentation, teils mit begrenztem Ausmaß; Glutathion veränderte in vitro Geschwindigkeitsparameter, aber nicht die Beweglichkeit [s76]. Ob und wie sich solche Effekte auf Behandlungen im Rahmen der assistierten Reproduktion übertragen lassen, ist eine eigene Frage, die von der Einnahme über Wochen oder Monate zu trennen ist. Ein Beleg für Spermienbewegung nach Zugabe im Labor ist kein Beleg für eine Wirkung der Einnahme. Hinzu kommt der Befund, dass geringe Mengen reaktiver Sauerstoffspezies eine physiologische Rolle spielen: In-vitro-Arbeiten fanden unter 10 und 100 µM Wasserstoffperoxid mehr progressiv bewegliche Spermien [s285]. Wo die Grenze zwischen nützlichem und schädlichem Redoxgleichgewicht liegt, ist beim Menschen nicht geklärt.
11. Hat eine Behandlung von Männern mit Varikozele nach Operation, bei Prostatitis oder metabolischem Syndrom einen Zusatznutzen? Für diese Gruppen gibt es Studien [s241, s45, s35, s274, s221, s58, s134], aber widersprüchliche Ergebnisse, und die Operation allein verbessert die Parameter bereits [s35]. Ob Antioxidantien über die Operation hinaus zusätzlich helfen, ist offen.