Hintergrund

Wie häufig ist das Problem, und warum Antioxidantien?

Der Cochrane-Review zu Antioxidantien beim Mann beginnt mit der Feststellung, dass die Unfähigkeit, Kinder zu bekommen, 10 % bis 15 % der Paare weltweit betrifft und dass auf einen männlichen Faktor bis zur Hälfte der Fälle entfällt; zwischen 25 % und 87 % der männlichen Subfertilität würden auf oxidativen Stress zurückgeführt [s228, s111]. Eine andere Übersicht nennt 15 % betroffene Paare und einen männlichen Anteil von 45 % bis 50 % [s156]. Die Spannweiten unterscheiden sich, weil sie aus verschiedenen Populationen und Definitionen stammen; sie zeigen vor allem, dass genaue Zahlen unsicher sind. Für Männer mit auffälligem Sperma und ohne erkennbare Ursache, die sogenannte idiopathische Infertilität, schlägt eine Gruppe um Agarwal den Begriff Male Oxidative Stress Infertility (MOSI) vor und nennt, dass 30 % bis 80 % der infertilen Männer erhöhte reaktive Sauerstoffspezies im Sperma haben [s213]. Eine russische Übersicht spricht von bis zu 80 % [s31].

Das ist der Ausgangspunkt der Antioxidantien-Hypothese: Wenn oxidativer Stress die Spermien schädigt, könnte die Zufuhr von Stoffen, die Oxidantien abfangen, die Samenqualität verbessern. Der Cochrane-Review formuliert es so, dass orale Antioxidantien vermutlich die Spermienqualität verbessern, indem sie oxidative Schäden verringern; er merkt zugleich an, dass Antioxidantien breit verfügbar, im Vergleich zu anderen Kinderwunschbehandlungen günstig und überwiegend nicht reguliert seien und dass die Belege für ihre Wirksamkeit unsicher seien [s111].

Oxidativer Stress: Was gemeint ist

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind sehr reaktionsfreudige Moleküle, die bei der Energiegewinnung in den Mitochondrien, bei Entzündungen und durch äußere Einflüsse entstehen. Eine Übersicht zu asthenozoospermen Männern ordnet sie in endogene Quellen (Entzündung, Infektion) und exogene Einflüsse (Lebensstil, Umweltschadstoffe) und betont, dass ROS auf physiologischem Niveau an Reifung, Kapazitation, Akrosomenreaktion und Befruchtung beteiligt sind, übermäßige ROS aber Membranlipide, DNA-Integrität und Mitochondrienfunktion schädigen und so Beweglichkeit und Fruchtbarkeit mindern [s30]. Eine zweite Übersicht formuliert dasselbe aus Sicht der Testung: ROS seien ein integraler Bestandteil der Spermienphysiologie; oxidativer Stress entstehe, wenn die ROS-Produktion die Pufferkapazität der Antioxidantien übersteige [s304]. Aus der Doppelrolle folgt, dass es nicht darum gehen kann, ROS vollständig zu beseitigen. Eine neuere Übersicht führt den Gedanken weiter: Sowohl oxidativer als auch „reduktiver Stress“ (ein Überschuss an Reduktionsmitteln) könnten schaden, und eine empirische Antioxidantientherapie ohne bestätigten oxidativen Stress berge das Risiko der Übertherapie; die Behandlung solle das Redoxgleichgewicht wiederherstellen, nicht ROS eliminieren [s32]. Auch eine Dissertation aus dem Jahr 2024 stellt das Konzept des Redoxgleichgewichts samt reduktivem Stress in den Mittelpunkt und berichtet aus Tierversuchen, dass die unangemessene Anwendung gängiger wasserlöslicher antioxidativer Mikronährstoffe die genetische Integrität der Spermien beeinträchtigen kann [s57].

Aus den Quellen lässt sich festhalten, dass die Samenflüssigkeit ein eigenes Milieu darstellt, in dem Zink in sehr hoher Konzentration vorkommt (Median 1.571,8 µmol/l im Seminalplasma gegenüber 23,6 µmol/l im Serum bei 626 jungen russischen Männern [s170]), dass die selenabhängige Glutathionperoxidase der Spermien bei infertilen Männern vermindert sein kann (Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase 93,2 gegenüber 187,5 Einheiten/mg Protein bei 75 infertilen Männern und 37 Kontrollen [s395]; vollständiger Ausfall bei etwa 10 % von 73 infertilen und bei keinem von 31 fertilen Männern [s400]) und dass die Kondensation des Spermienkerns durch Protamine mit Disulfidbrücken zusammenhängt, die hochdosiertes Vitamin C nach einer Hypothese öffnen kann [s365].

Zwei Befunde mahnen zur Vorsicht bei der Deutung von Messwerten. Die Mendelsche Randomisierung mit 680 infertilen Männern und 72.799 Kontrollen fand keinen kausalen Zusammenhang zwischen genetisch bestimmter antioxidativer Kapazität und männlicher Infertilität (zum Beispiel Superoxiddismutase OR 0,83; 0,66 bis 1,04); einschränkend sind die wenigen Fälle und der Umstand, dass genetische Marker nicht die Zufuhr als Nahrungsergänzung abbilden [s40]. Und die Messung der ROS selbst ist nicht standardisiert: Die EAU sagt, es gebe keine standardisierten Verfahren, die Routinemessung solle experimentell bleiben [s20]; ein Übersichtsartikel nennt als Gründe, dass kein Konsens darüber bestehe, welche Patienten für die Testung in Frage kommen, und dass die Messverfahren nicht vereinheitlicht seien [s304].

Die sieben Stoffe: Was sie sind und was „Antioxidans“ hier bedeutet

Die sieben Stoffe sind chemisch und funktionell sehr verschieden, und die Bezeichnung „Antioxidans“ trifft nicht auf alle im gleichen Sinn zu. Myo-Inositol ist ein zuckerähnlicher Stoff, den eine Übersicht eher als „Redox- und Stoffwechselmodulator“ denn als klassisches Antioxidans beschreibt; seine Wirkung sei dosis- und stadienabhängig [s07]. Astaxanthin ist ein Carotinoid, das eine Metaanalyse als starkes antioxidatives Carotinoid bezeichnet und dessen Schutz der Spermien-Mitochondrien eine Übersicht beschreibt [s03, s280]. N-Acetylcystein (NAC) ist ein Cysteinabkömmling, den die klinischen Studien als Antioxidans einsetzen; in der türkischen Studie sanken unter NAC im Serum Peroxide und der oxidative Stressindex [s348]. Melatonin ist ein körpereigener Stoff; beim Menschen wird es im Serum und Seminalplasma gemessen [s385, s371], und Studien an Hamsterspermien zeigen eine Wirkung über den MT1-Rezeptor [s354]. Glutathion ist ein körpereigenes Antioxidans und Bestandteil der Glutathionperoxidasen; die Messstudien zeigen niedrigere Glutathionwerte im Seminalplasma und im Serum bei infertilen Männern [s16, s39]. Magnesium ist ein Mineralstoff, dessen Rolle in den Quellen nicht antioxidativ, sondern als Bestandteil des Samenmilieus und der Ionenabhängigkeit der Befruchtung beschrieben wird [s428, s421]. Vitamin B12 schließlich wirkt über den Methionin- und Folatstoffwechsel [s360]; als mögliche Mechanismen der Samenqualität nennt eine Übersicht geringere Homocystein-Toxizität, weniger Stickstoffmonoxid und weniger oxidative Schäden [s254]. Die Gruppe „Antioxidantien“ ist damit eine Arbeitsbezeichnung der Forschung, keine einheitliche Wirkstoffklasse; das erschwert Vergleiche und erklärt, warum Metaanalysen, die alles zusammenfassen, schwer zu deuten sind.

Samenanalyse: Messgrößen und Begriffe

Die Samenanalyse ist nach einer Übersicht zum Handbuch der Weltgesundheitsorganisation der Eckpfeiler der Abklärung der männlichen Fruchtbarkeit; das erste WHO-Handbuch erschien 1980, die sechste Auflage im Juli 2021 (Boitrelle und Mitarbeiter 2021, PubMed-Nummer 34947899). Die folgenden Messgrößen kehren in allen Kapiteln wieder:

• Ejakulatvolumen in Millilitern.
• Spermienkonzentration in Millionen Spermien pro Milliliter und Gesamtzahl pro Ejakulat in Millionen.
• Beweglichkeit: Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit (vorwärts gerichtete Bewegung) in Prozent; die Gesamtzahl motiler Spermien verknüpft Zahl und Beweglichkeit.
• Vitalität: Anteil lebender Spermien.
• Morphologie: Anteil normal geformter Spermien; beurteilt werden Kopf, Mittelstück und Flagellum.
• DNA-Fragmentierung: Anteil der Spermien mit geschädigter DNA, gemessen etwa mit dem TUNEL-Verfahren [s381]; ergänzend das Protamindefizit, gemessen mit CMA3 [s220]. Auffällig ist die Messmethodenvielfalt: Der Fragmentierungsindex lag laut Abstract bei normozoospermen Männern vor dem Einfrieren im Mittel bei 46,3 ± 18,3 % [s17], bei Greco und Mitarbeitern wurden Männer mit mindestens 15 % fragmentierten Spermien eingeschlossen [s381], bei MOXI galt über 25 % als auffällig [s205]. Die Zahlen sind ohne Angabe des Verfahrens nicht vergleichbar.
• Oxidativer Status: reaktive Sauerstoffspezies (ROS), totale antioxidative Kapazität (TAC), Malondialdehyd (MDA) als Maß der Lipidperoxidation und das Oxidations-Reduktions-Potenzial (ORP), das nach einer Veröffentlichung von 2019 Oxidantien und Antioxidantien zugleich berücksichtigt [s213]; es wurde in neueren japanischen Studien zur Stratifizierung verwendet [s141, s59, s50].
• Funktionstests, zum Beispiel der Hamster-Oozyten-Test [s378] oder die Zonabindung [s414].
• Klinische Endpunkte des Paares: Schwangerschaft, klinische Schwangerschaft, Fehlgeburt und Lebendgeburt. Die Cochrane-Reviews machen die Lebendgeburt zum primären Endpunkt [s111, s228].

Die Begriffe für Auffälligkeiten sind: Oligozoospermie (zu niedrige Konzentration), Asthenozoospermie (eingeschränkte Beweglichkeit), Teratozoospermie (hoher Anteil fehlgeformter Spermien), die Kombination aus allen dreien Oligo-Astheno-Teratozoospermie (OAT), Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat) und Normozoospermie (unauffälliger Befund). Die sechste WHO-Auflage verzichtet auf diese Begriffe: Über ihre 280 Seiten kämen „normozoospermia“, „asthenozoospermia“, „necrozoospermia“ und „teratozoospermia“ nicht vor, weil Referenzwerte allein bedeutungslos seien und mehrere Kriterien für die Diagnose gelten müssten (Boitrelle und Mitarbeiter 2021). Die Studien dieser Literatur verwenden die Begriffe dennoch durchgehend, denn sie stammen überwiegend aus der Zeit davor. Subfertilität bezeichnet verminderte, Infertilität fehlende Fruchtbarkeit; die Cochrane-Reviews sprechen von „subfertilen Männern“ in Paaren, die eine Kinderwunschklinik besuchen [s111, s228]. Idiopathisch heißt: auffälliges Sperma ohne erkennbare Ursache und ohne weiblichen Faktor [s213].

WHO-Referenzwerte 2021

Die WHO-Referenzwerte sind die untere fünfte Perzentile von Männern, deren Partnerinnen innerhalb eines Jahres ungeschützten Verkehrs auf natürlichem Weg schwanger wurden (Boitrelle und Mitarbeiter 2021). Für die sechste Auflage von 2021 wurden Daten von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten ausgewertet; die fünften Perzentile für Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie betragen 16 × 10⁶/ml, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % Normalformen (Campbell und Mitarbeiter 2021, PubMed-Nummer 33528873). Die Tabelle zeigt die untere fünfte Perzentile (mit 95-%-Konfidenzintervall) der fünften und sechsten Auflage nach Boitrelle und Mitarbeitern 2021:

Die Konzentration von 16 × 10⁶/ml für 2021 steht in der Veröffentlichung von Campbell und Mitarbeitern; die Tabelle von Boitrelle führt sie nicht auf, und für 2010 wurde in den abgerufenen Texten kein Wert gefunden.

Drei Einschränkungen gehören zu diesen Zahlen. Erstens: Campbell und Mitarbeiter betonen, die Werte stellten keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und subfertilen Männern dar (Campbell und Mitarbeiter 2021). Zweitens: Die sechste Auflage gibt den Begriff der Referenzgrenze ausdrücklich auf; die fünften Perzentile seien nur eine Möglichkeit, Ergebnisse zu deuten, und allein nicht ausreichend, um männliche Infertilität zu diagnostizieren; zugleich schlage sie „Entscheidungsgrenzen“ vor, benenne aber für keinen Parameter welche (Boitrelle und Mitarbeiter 2021). Drittens: Eine kritische Würdigung der Datengrundlage von 2022 kommt zu dem Schluss, die Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle aus mehrzentrischen Daten seien überwiegend nicht erfüllt gewesen, und keine der zehn Teilpopulationen sei durch die Perzentilen vollständig korrekt beschrieben (PubMed-Nummer 35849333; 3.589 Männer aus zwölf Ländern).

Für dieses Studienprojekt folgt daraus: Die in den Quellen verwendeten Einschlussgrenzen sind uneinheitlich und stammen aus verschiedenen WHO-Auflagen oder aus eigenen Festlegungen. MOXI nahm Männer mit Konzentration bis 15 Mio/ml, Beweglichkeit bis 40 %, Normalformen bis 4 % oder DNA-Fragmentierung über 25 % auf [s205]; die ukrainische Studie bewertete als normal eine Konzentration von mindestens 15 Mio/ml, mindestens 32 % progressive Beweglichkeit und mindestens 4 % Normalformen [s193]; die große japanische Studie von 1988 stützte eine Untergruppenanalyse auf höchstens 20 × 10⁶/ml (WHO-Definition der Oligozoospermie damals) [s422]. Ein „normales Spermiogramm“ als Zielgröße bedeutet daher in verschiedenen Studien Verschiedenes.

Lesehilfe für Effektmaße

Die folgenden Kapitel verwenden die Maße der Quellen. Das Odds Ratio (OR) vergleicht die Chancen eines Ereignisses (zum Beispiel Lebendgeburt) in zwei Gruppen; 1 bedeutet keinen Unterschied, über 1 mehr Ereignisse in der Behandlungsgruppe. Das Peto-Odds-Ratio ist eine Variante für seltene Ereignisse. Die Mittelwertdifferenz (MD) gibt den Unterschied in der Maßeinheit an (zum Beispiel Mio/ml), die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) den Unterschied in Standardabweichungen und erlaubt so den Vergleich verschiedener Maßeinheiten. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert mit dieser Sicherheit liegt; schließt es 0 (bei Differenzen) oder 1 (bei Verhältnissen) ein, ist der Unterschied nicht statistisch gesichert. I² misst, wie stark die Ergebnisse der eingeschlossenen Studien auseinanderliegen (Heterogenität); Hohe Werte (in den Quellen etwa 85 %) schränken die Aussagekraft eines gepoolten Ergebnisses ein. Das Vorhersageintervall sagt, in welchem Bereich das Ergebnis einer künftigen Studie liegen könnte, und ist weiter als das Konfidenzintervall. SUCRA ist ein Rangmaß der Netzwerk-Metaanalyse, das nichts über die Größe oder Sicherheit eines Effekts aussagt. GRADE ist ein Verfahren, die Sicherheit der Evidenz von hoch bis sehr niedrig einzustufen.

Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage, ob bestimmte Stoffe die männliche Fruchtbarkeit beeinflussen, ist älter als die Antioxidantien-Hypothese. Die älteste Quelle dieser Studie stammt von 1982 und betrifft Calcium und Magnesium: Menschliche Spermien drangen in calcium- und magnesiumfreiem Medium nicht in Hamstereizellen ein; beide Ionen seien für Akrosomenreaktion und Spermien-Eizell-Fusion nötig [s428]. 1984 begann in Japan ein klinischer Studienblock mit Methylcobalamin bei Oligozoospermie (1984 bis 1992), der Fallserien, Dosisvergleiche und eine doppelblinde Studie mit 25 Zentren und 375 auswertbaren Männern enthielt; deren Gesamtanalyse zeigte keinen Unterschied zu Placebo [s427, s425, s424, s422]. Zu Glutathion erschien 1993 die Überkreuzstudie mit Injektionen [s417]; 1994 eine Übersicht zur Rolle der Vitamine für die Spermien [s416]; 1995 eine Studie zu 600 mg Vitamin E, bei der sich nur die Zonabindung besserte [s414]. 1996 hielt eine Übersicht fest, die antioxidative Abwehr des Keimepithels und des Nebenhodens sei bedeutsam, klinische Daten fehlten, kontrollierte Studien seien „urgently required“ [s412].

Um die Jahrtausendwende rückten die Enzyme in den Blick: Foresta und Imai beschrieben 2001 und 2002 die verminderte oder ausgefallene Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase bei infertilen Männern [s400, s395]. 2002 berichtete eine Kleinstudie an gesunden Männern ein Warnsignal unter Melatonin [s396]. 2003 prüfte eine Pilotstudie Magnesium [s393]. 2005 erschienen die kleine Astaxanthin-Studie mit auffällig hohen Schwangerschaftsraten [s378] und die Studie mit Vitamin C und E bei Männern mit DNA-Fragmentierung [s381]. 2007 erschien eine Metaanalyse zu Carnitin [s369]; 2009 erschienen die große NAC-Selen-Studie und die türkische NAC-Studie [s349, s348].

Die systematische Bewertung begann 2010 mit einer Übersicht über 17 randomisierte Studien [s343]; es folgte 2011 die erste Fassung des Cochrane-Reviews, deren Lebendgeburtsschätzer (OR 4,85) auf 20 Lebendgeburten bei 214 Paaren beruhte [s329]. Dagegen erschien 2011 die dänische Stellungnahme mit dem Einwand der Publikationsverzerrung [s326]. 2014 und 2019 folgten weitere Fassungen mit sinkenden Schätzern [s306, s228]. 2018 stellte eine Metaanalyse nährstoffbezogene Mittelwertdifferenzen zusammen [s246]; ebenfalls 2018 erschien die Studie zu Vitamin D und Calcium bei 330 Männern [s233]. 2019 schlug eine Gruppe um Agarwal das MOSI-Konzept vor und hielt zugleich fest, die gängigen Behandlungsprotokolle seien „not evidence-based“ [s213]. 2020 erschienen die beiden großen placebokontrollierten Studien FAZST und MOXI [s204, s205].

Das Tempo hat zugenommen: Aus den Jahren 2020 bis 2026 stammen 211 der 428 Quellen, aus dem gesamten Jahrzehnt 2010 bis 2019 dagegen 135; das spiegelt auch wider, dass die Recherche aktuelle Literatur bevorzugt erfasst. 2021 erschien die sechste Auflage des WHO-Handbuchs; 2022 die vierte Cochrane-Fassung (OR 1,43) [s111] und eine Netzwerk-Metaanalyse [s138]; 2023 eine Metaanalyse mit 45 randomisierten Studien und 4.332 Männern, die höhere Schwangerschaftsraten, aber keinen Effekt auf Lebendgeburt berichtet [s69]; 2024 die Aktualisierung der AUA/ASRM-Leitlinie [s47] und die Metaanalyse zu Myo-Inositol [s52]; 2025 die Auswertung der 50 randomisierten Studien [s28], die Aktualisierung der EAU-Leitlinie [s29] und die Übersichten zum Übergang von empirischer zu mechanismusgeleiteter Therapie [s30, s32]; 2026 der Delphi-Konsens des Global Andrology Forum [s01], die Metaanalyse mit 41 randomisierten Studien [s10], die Auswertung von 101 Publikationen [s14] und die Metaanalyse zu Astaxanthin [s03].

Die Entwicklung lässt sich in drei Phasen lesen. In der ersten Phase, bis etwa 2005, stehen Einzelbeobachtungen, kleine Studien und die Forderung nach kontrollierten Studien. In der zweiten Phase, etwa von 2010 bis 2019, überwiegen Zusammenfassungen: Die Metaanalysen werden zahlreicher, ihre Schätzer sinken mit besserer Qualitätskontrolle. In der dritten Phase, seit 2020, stehen große placebokontrollierte Studien mit Geburtsendpunkt (FAZST, MOXI) neben dem Ruf nach „Präzisionsmedizin“, also nach Behandlung nur bei nachgewiesenem oxidativem Stress [s32, s01]. Ob diese dritte Phase die offene Frage klärt, ist nicht abzusehen; die Studien dieser Phase sind für einzelne Stoffe wie Myo-Inositol, Melatonin oder Glutathion bisher nicht vorhanden.