Die Literatur zu Antioxidantien und Nahrungsergänzungsmitteln bei der Spermienqualität widerspricht sich an mehreren Stellen, und zwar nicht nur zwischen einzelnen kleinen Studien, sondern auch zwischen Übersichtsarbeiten, zwischen Übersichten und großen Einzelstudien und zwischen Leitlinien und Autorenvorschlägen. Dieser Abschnitt ordnet die Widersprüche nach der Art des Gegensatzes, nennt jeweils die beteiligten Quellen und prüft danach, welche Erklärungen sich aus den vorliegenden Abstracts und Leitlinientexten belegen lassen und welche nur Vermutungen sind. Alle Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts oder Leitlinientexten; Volltexte wurden nicht ausgewertet. Aussagen von Autoren sind als solche wiedergegeben und keine Empfehlung dieser Studie.
Gepoolte Auswertungen gegen große Einzelstudien und Leitlinien
Der Cochrane-Review verliert von Fassung zu Fassung an Effekt. Die vier Fassungen des Reviews „Antioxidants for male subfertility“ liegen nacheinander vor. Die Fassung von 2011 [s329] fasste 34 randomisierte Studien mit 2.876 Paaren zusammen und fand für die Lebendgeburt eine gepoolte Odds Ratio (OR) von 4,85 (95 %-Konfidenzintervall 1,92 bis 12,24), gestützt auf nur drei Studien mit 20 Lebendgeburten bei 214 Paaren. Die Fassung von 2014 [s306] (48 Studien, 4.179 Männer) nennt für die Lebendgeburt eine OR von 4,21 (2,08 bis 8,51) aus vier Studien mit 277 Männern und 44 Lebendgeburten; die Qualität der Evidenz stufen die Autoren zwischen „very low“ und „low“ ein. Die Fassung von 2019 [s228] (61 Studien, 6.264 Männer) kommt auf eine OR von 1,79 (1,20 bis 2,67) aus sieben Studien mit 750 Männern, und die jüngste Fassung von 2022 [s111] (90 Studien, 10.303 Männer) auf eine OR von 1,43 (1,07 bis 1,91) aus zwölf Studien mit 1.283 Männern und 246 Lebendgeburten, bewertet als „very low“. Der Schätzer sinkt also von 4,85 über 4,21 und 1,79 auf 1,43. Hinzu kommt, dass beide jüngeren Fassungen eine Sensitivitätsanalyse ohne Studien mit hohem Verzerrungsrisiko vorlegen, und in beiden verschwindet dann der Nachweis: Peto-OR 1,38 (0,89 bis 2,16; fünf Studien, 540 Männer) in [s228] und Peto-OR 1,22 (0,85 bis 1,75; acht Studien, 827 Männer) in [s111]. Die Studienmengen der Fassungen überlappen, die Fassungen sind keine unabhängigen Wiederholungen. Die Abfolge zeigt eher, wie ein anfangs aus wenigen kleinen Studien gewonnener Effekt bei wachsender Datenbasis kleiner wird, als dass sie einen Wirkungsnachweis liefert.
Für die klinische Schwangerschaft bleibt der Befund in den Cochrane-Fassungen nominell signifikant: OR 3,43 (1,92 bis 6,11) in [s306], OR 2,97 (1,91 bis 4,63) in [s228] und OR 1,89 (1,45 bis 2,47) in [s111]. Auch hier sinkt der Schätzer von Fassung zu Fassung. Die dänische Stellungnahme zum Review [s326] widerspricht der Schlussfolgerung zu Lebendgeburt und Schwangerschaft: Publikationsverzerrung sei nicht auszuschließen, die meisten Studien seien auf die Samenqualität als Zielgröße angelegt gewesen, und Typ und Dosis der Antioxidantien ließen sich aus den vielen Kombinationen nicht ableiten.
Gepoolt positiv gegen groß und streng negativ. Auf der einen Seite stehen Metaanalysen und Autorenvorschläge mit positivem Tenor. Agarwal und Mitarbeiter [s69] (45 Studien, 4.332 Männer) berichten eine höhere Schwangerschaftsrate bei fehlendem Effekt auf Lebendgeburt und Fehlgeburt (vier Studien) sowie auf die DNA-Fragmentation (drei Studien). Die Zusammenstellung von 97 Artikeln [s147] kommt zu dem Schluss, Antioxidantien verbesserten Spermienparameter; davon waren 52 Studien unkontrollierte offene Studien, zwölf unverblindete und 33 verblindete randomisierte Studien. Die Delphi-Leitlinie des Global Andrology Forum [s01] rät, oxidativen Stress zu dokumentieren und vor Beginn einer Antioxidantientherapie zugrunde liegende Faktoren zu prüfen; von 18 Aussagen erreichten 14 Konsens. Die Metaanalyse von Melhem und Mitarbeitern [s10] (41 randomisierte Studien, 3.615 Männer) fand für Antioxidantien höhere Konzentration (SMD 1,09), progressive Beweglichkeit (SMD 1,11), Gesamtbeweglichkeit (SMD 0,69) und Normalformen (SMD 0,43); allerdings schlossen die Vorhersageintervalle für alle vier Endpunkte den Nullwert ein, die Heterogenität lag über 80 % (I²), und die Autoren stufen die Sicherheit der Evidenz als sehr niedrig ein. Die jüngste umfassende Auswertung [s14] (101 Publikationen, 11.889 Männer) ergab gepoolte SMD von 2,33 für die Konzentration und 1,62 für die Gesamtbeweglichkeit, mit stärkerem Effekt bei Behandlung über mehr als sechs Monate; die Autoren lehnen eine definitive Empfehlung ab.
Auf der anderen Seite stehen die strengste Übersicht und die größten Placebostudien. Michaelsen und Mitarbeiter [s28] schlossen nur Placebostudien mit mindestens zwölf Wochen Behandlung ein (50 Studien aus 3.137 Artikeln) und fanden keinen Effekt auf Schwangerschaft und Lebendgeburt. Einzelne Präparate verbesserten einzelne Parameter (Zink, Folsäure und Mehrstoffpräparate die Konzentration; Selen, Carnitin und Coenzym Q10 die Beweglichkeit; Alpha-Liponsäure die Morphologie), Vitamin D, Vitamin E und Omega-3-Fettsäuren dagegen keinen. Die Mehrzahl der Studien hatte „some concerns“ oder ein hohes Verzerrungsrisiko, die Sicherheit der Evidenz war insgesamt niedrig oder sehr niedrig; die Schlussfolgerung lautet: „no convincing evidence of an effect of any dietary supplements on male infertility“. Die MOXI-Studie [s205] (174 Männer, Mehrstoffpräparat gegen Placebo) fand weder Änderungen der Samenparameter noch der DNA-Fragmentation; die kumulative Lebendgeburtenrate nach sechs Monaten lag bei 15 % unter dem Präparat gegenüber 24 % unter Placebo. Die FAZST-Studie [s204] (2.370 Männer, 5 mg Folsäure plus 30 mg Zink gegen Placebo über sechs Monate) fand 404 Lebendgeburten (34 %) gegenüber 416 (35 %), eine höhere DNA-Fragmentation unter Folsäure und Zink (29,7 % gegenüber 27,2 %) und häufiger Magen-Darm-Beschwerden. Die Leitlinientexte folgen dieser Seite: Die AUA/ASRM-Leitlinie [s44] spricht von „questionable clinical utility“, das EAU-Kapitel [s20] von „still conflicting“ Evidenz, und die EAU-Fassung von 2021 [s169] von „insufficient evidence to support the widespread use of other empirical treatments“ wie Antioxidantien.
Zwei Befunde mildern diesen Gegensatz, ohne ihn aufzuheben. Erstens enthalten die Cochrane-Fassungen und viele Metaanalysen überwiegend Studien mit der Samenqualität als Zielgröße; nur drei von 25 Studien zu Spermienparametern berichteten in [s306] auch Lebendgeburt oder Schwangerschaft. Zweitens sind die Endpunkte nicht dieselben: Parameteränderungen in Metaanalysen und Geburten in großen Studien sind verschiedene Fragen. Eine Verbesserung eines Laborwerts ist weder ein Beleg für noch gegen einen Nutzen für die Geburt. Auch die Populationen unterscheiden sich stark (siehe unten).
Gleicher Wirkstoff, gegenläufige Befunde
Vitamin E. Zwei chinesische Metaanalysen zur selben Substanz kommen zu verschiedenen Bewertungen. Zhou und Mitarbeiter [s145] (elf Studien, 832 Patienten, Evidenzqualität mäßig bis niedrig) fanden eine höhere Schwangerschaftsrate unter Vitamin E (relatives Risiko 1,86; 1,02 bis 3,41) und für die Kombination von Vitamin E und C bessere progressive Beweglichkeit, Konzentration, Morphologie und Gesamtzahl. Wang und Mitarbeiter [s140] (acht Studien, 459 Patienten) fanden ein sinkendes Ejakulatvolumen (SMD −0,30) und eine höhere Gesamtzahl (SMD 0,23), aber keine signifikante Änderung der Konzentration (SMD 0,04), der Gesamtbeweglichkeit (p = 0,061) und der Vorwärtsbeweglichkeit (p = 0,106); nur in der Untergruppe mit sechsmonatiger Behandlung stieg die Vorwärtsbeweglichkeit (SMD 0,80). Michaelsen [s28] sah für Vitamin E keinen Effekt auf Samenparameter. Unter den Einzelstudien steht die randomisierte Studie nach Varikozelenoperation von Ener und Mitarbeitern [s274] (45 Männer, zwölf Monate Vitamin E gegen keine Zusatzbehandlung) ohne signifikanten Unterschied zu irgendeinem Zeitpunkt. Die Studie von Saeedian [s35] (90 Männer nach Varikozelenoperation) zeigt zwar einen größeren Beweglichkeitszuwachs unter Vitamin E (p = 0,03), aber in beiden Gruppen besserten sich die Werte deutlich (p < 0,001): Die Operation allein wirkte bereits. Bei Matorras und Mitarbeitern [s196] (101 Paare unter IVF, 400 mg Vitamin E über drei Monate) lag die Lebendgeburt je Transfer unter Vitamin E bei 17 von 41 (41,46 %) gegenüber 9 von 44 (20,46 %); zugleich war aber die Befruchtungsrate unter Placebo höher und die Morphologie unter Placebo besser, und Schwangerschafts- und Einnistungsraten unterschieden sich nicht. Ein Studienergebnis kann also in sich widersprüchlich sein.
Astaxanthin. Die klinischen Arbeiten und die Metaanalyse zeigen kein einheitliches Bild. Comhaire und Mitarbeiter [s378] (30 Männer, 16 mg täglich über drei Monate zusätzlich zur konventionellen Behandlung) fanden sinkende reaktive Sauerstoffspezies und sinkendes Inhibin B und Schwangerschaftsraten von 54,5 % gegenüber 10,5 % in der Placebogruppe (11 gegenüber 19 Männer). Kumalic und Mitarbeiter [s194] (80 Männer, ebenfalls 16 mg täglich über drei Monate, 72 Auswertbare) fanden dagegen keine signifikante Änderung von Gesamtzahl, Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentation oder mitochondrialem Membranpotenzial in der Astaxanthin-Gruppe; in der Placebogruppe stiegen Gesamtzahl und Konzentration signifikant. Ayub Mohammed Salih und Mitarbeiter [s45] (40 Männer nach Varikozelenoperation, 6 mg täglich) berichten höhere Beweglichkeit und höhere Gesamtantioxidantienkapazität, aber keinen Unterschied des oxidativen Gesamtstatus. Die Metaanalyse von Dehpahni [s03] (zehn Studien, drei klinische) fand beim Menschen keine signifikante Verbesserung eines Samenparameters („very limited and low-certainty clinical evidence“), in sieben Tierstudien dagegen klare Verbesserungen; Schwangerschaftsraten gingen nicht ein, die Zahlen von [s378] blieben also außerhalb der Auswertung. Auch im Tierversuch ist das Bild nicht einheitlich: Bei Ratten unter Bisphenol A besserten sich Gewebebefunde, aber die Oxidationsmarker im Blut änderten sich nicht signifikant [s02]; bei Zuchtebern im Sommer fand sich kein Effekt auf Volumen, Konzentration und Beweglichkeit vor der Lagerung, nur nach Flüssiglagerung eine höhere Beweglichkeit [s271]. Die kleinen Fallzahlen erlauben keine Entscheidung zwischen den beiden Placebostudien.
N-Acetylcystein (NAC). In der größten Studie, einer Vierarmstudie mit 468 Männern [s349], verbesserten sich unter 600 mg NAC, 200 µg Selen und beiden alle Samenparameter signifikant, die Kombination additiv; der Abstract nennt keine Effektgrößen, und die Studie stammt von einer einzelnen Arbeitsgruppe. Bei Ciftci und Mitarbeitern [s348] (120 Männer, 600 mg über drei Monate gegen Placebo) besserten sich Volumen, Beweglichkeit und Viskosität, nicht aber Spermienzahl und Morphologie. Jannatifar und Mitarbeiter [s220] (50 Männer) sahen Verbesserungen in nahezu allen Parametern, jedoch ohne Parallelkontrollgruppe. In den Metaanalysen [s178, s176] stiegen unter NAC Konzentration, Volumen, Beweglichkeit und Morphologie; sie beruhen für NAC auf nur drei Studien, und beide stammen aus derselben Arbeitsgruppe. Bei Männern mit Beta-Thalassämie major [s238] stieg der Missbildungsindex unter L-Carnitin plus NAC von 1,90 auf 2,46; es sind zehn Männer ohne Kontrollgruppe mit Eisenüberladung als besonderer Ausgangslage, der Befund ist ein Warnsignal und mehr nicht. Eine Frauenstudie vor ICSI wegen männlichen Faktors fand keinen signifikanten Unterschied der Schwangerschaftsrate (52,6 % gegenüber 47,4 %) [s337]; sie betrifft nicht die Spermienqualität.
Myo-Inositol. Die Metaanalyse von Ghaemi und Mitarbeitern [s52] (16 Studien) fand eine höhere Gesamtbeweglichkeit (SMD 0,90) und progressive Beweglichkeit (SMD 1,48), ein höheres Testosteron bei Männern mit Oligo-Astheno-Teratozoospermie (SMD 0,54) und weniger Spermien mit DNA-Fragmentation (SMD −1,37); letzteres bei einer Heterogenität von I² = 85 %. Der Abstract nennt die Datenlage selbst „controversial“; die Zahl der Studien je Parameter geht aus ihm nicht hervor. Dagegen steht die Studie von Gulino und Mitarbeitern [s276] (62 Männer, 4.000 mg Myo-Inositol plus 400 µg Folsäure über zwei Monate), in der die Konzentration in der Gruppe mit Oligoasthenozoospermie stieg, die Beweglichkeit aber in keiner Gruppe. Die multizentrische Vorher-nachher-Studie [s235] (143 Männer, Kombinationspräparat) sah Zunahmen in vielen Parametern, ohne Kontrollgruppe und ohne Möglichkeit, den Beitrag des Myo-Inositols zu isolieren. Die Laborbefunde mit Myo-Inositol im Einfriermedium [s247, s253] betreffen eine andere Frage als die Einnahme.
Folsäure und Zink. Die Studie von Wong und Mitarbeitern [s398] (2 × 2-Design über 26 Wochen mit 5 mg Folsäure und 66 mg Zinksulfat) fand bei subfertilen Männern einen Anstieg der Zahl normaler Spermien um 74 %; die FAZST-Studie [s204] fand mit einer ähnlichen Kombination bei 2.370 Männern keinen Nutzen und eine höhere DNA-Fragmentation. Die Übersicht von Hoek und Mitarbeitern [s189] (Datenbanksuche bis Dezember 2017, also vor FAZST) fand in vier Studien einen nichtsignifikanten Konzentrationsanstieg von 3,54 (−1,40 bis 8,48). In der Metaanalyse von Li und Mitarbeitern [s89] (acht Studien, 2.168 Patienten) bestand nur für die Beweglichkeit ein Effekt; hier ist der Abstract in sich widersprüchlich, weil das angegebene Konfidenzintervall der Beweglichkeit (−1,22 bis 6,05) den Nullwert einschließt, der p-Wert (0,003) dagegen für einen Effekt spricht. Eine chinesische Studie mit MTHFR-Polymorphismen [s191] sah Vorteile nur bei Männern mit dem 677-TT-Genotyp. Boushaba und Mitarbeiter [s75] fanden Serumfolat positiv mit der progressiven Beweglichkeit, aber auch mit dem DNA-Fragmentationsindex korreliert und mahnen zur Vorsicht bei Folatpräparaten.
Vitamin B12. Die japanischen offenen Serien zu Methylcobalamin berichten Besserungsraten zwischen 37,5 und 60,0 % nach jeweils eigenen Kriterien [s427, s425, s424]; bei Okada und Mitarbeitern [s426] besserten sich ohne Kontrollgruppe bei 62 Männern mehrere Parameter signifikant. Die größte Studie dagegen, doppelblind mit 375 auswertbaren Männern und drei Armen (6.000 µg, 1.500 µg, Placebo) über zwölf Wochen [s422], fand in der Gesamtanalyse keinen signifikanten Unterschied bei Spermienzahl und Beweglichkeit; das Ergebnis der Subgruppenanalyse bei niedriger Ausgangskonzentration ist im Abstract abgeschnitten. Die Pilotstudie von Yamasaki [s141] (84 randomisierte Männer, Antioxidantienkombination gegen Methylcobalamin, ohne Placebo) sah keine signifikante Änderung der Samenparameter außer der Konzentration unter Methylcobalamin; lag das Oxidations-Reduktions-Potenzial vor der Behandlung über dem Grenzwert, steigerten beide Therapien die Konzentration. Im Tiermodell widerspricht sich dieselbe Arbeitsgruppe: Die englischsprachige Arbeit von 2007 [s368] berichtet eine Umkehrbarkeit der durch B12-Mangel verursachten Veränderungen nach Zufuhr, die japanischsprachige Arbeit von 2003 [s394] kommt zum gegenteiligen Ergebnis. Der Abstract löst diesen Widerspruch nicht auf. Auch Beobachtungsstudien zu B12 gehen auseinander: ein Zusammenhang des Samenplasma-Cobalamins mit der Spermienkonzentration (r = 0,42) bei Boxmeer [s361], kein Unterschied von B12 und keine Korrelation mit einem Samenparameter bei Murphy [s327], 3,6-fach niedrigere B12-Werte bei Prostatitis mit Asthenozoospermie bei Ishtulin [s122], und bei Chen [s399] niedrigere reaktive Sauerstoffspezies bei höherem B12, aber auch eine positive Beziehung der Sauerstoffspezies zur Beweglichkeit, die der Abstract nicht erklärt.
Melatonin. Bei gesunden Männern berichtete Luboshitzky [s396] in einer Überkreuzstudie mit acht Männern bei zwei Teilnehmern eine sinkende Konzentration und Beweglichkeit unter 3 mg täglich. Bei Männern mit Varikozele nach Operation fanden Lu und Mitarbeiter [s241] (54 Männer, Placebo) höhere Konzentration, Beweglichkeit und Normalformen. Beide Studien sind sehr klein, unterscheiden sich in der Population und lassen sich nicht gegeneinander aufrechnen. Zur Messung im Samenplasma gibt es drei Richtungen: keinen signifikanten Unterschied zwischen Fertilen und Infertilen [s385], niedrigere Werte bei Infertilen [s371, s187] und eine positive Korrelation mit der DNA-Fragmentation (r = 0,273) [s294]; im Sperma von Männern mit niedriger Befruchtungsrate war Melatonin vermindert [s231]. Auch Tierstudien sind nicht einheitlich: Melatonin verhinderte nach Ischämie und Reperfusion den Rückgang der Konzentration nicht [s339] und stellte nach Radiojod Vitalität und Beweglichkeit nicht wieder her [s236]; bei aufgetautem Humansperma senkte es die reaktiven Sauerstoffspezies um nur 12 % und den DNA-Fragmentationsindex um 11 %, was die Autoren als begrenzten Schutz bezeichnen [s17].
Glutathion. Für die Wirkung der Gabe liegt ein Injektionsversuch von 1993 vor (20 Männer, Überkreuzdesign, 600 mg intramuskulär) mit besserer Beweglichkeit und Morphologie [s417]. Glutathion im Reagenzglas verändert bei humanen Spermien Geschwindigkeitsparameter, nicht aber Beweglichkeit oder progressive Beweglichkeit [s76]. Die Messstudien widersprechen sich: niedrigeres Glutathion bei Asthenozoospermie im Serum [s39] und bei Infertilen im Samenplasma [s16], bei Normozoospermie höheres Glutathion im Samenplasma als in den Patientengruppen [s317], dagegen kein Unterschied bei Oligozoospermie [s128] und unveränderte Glutathionperoxidase bei Oligoasthenospermie [s373]. Eine Mendelsche Randomisierung mit 680 infertilen Männern [s40] fand keinen kausalen Zusammenhang zwischen genetisch bestimmter Aktivität der Glutathion-S-Transferase und männlicher Infertilität (OR 1,08; 0,91 bis 1,29); sie bildet die Zufuhr als Supplement aber nicht ab.
Magnesium. Die einzige Interventionsstudie [s393] (20 Männer, 3.000 mg Magnesiumorotat über 90 Tage) fand keine Änderung der Spermiencharakteristika und kann wegen der Stichprobengröße einen Effekt nicht ausschließen. Die Messstudien widersprechen sich: Im höchsten gegenüber dem niedrigsten Serummagnesium-Terzil lagen Konzentration (20,9 gegenüber 8,6 Mio./ml) und Gesamtzahl höher [s15]; im Samenplasma war Magnesium bei Infertilen niedriger [s421, s333, s154, s153], es fand sich aber kein Unterschied zwischen fertilen und subfertilen Männern bei Wong [s405] und keine Korrelation mit der Zeit bis zur Schwangerschaft bei Sørensen [s411]; bei Liang [s278] war Magnesium nur in der Schicht mit einem Calcium/Magnesium-Quotienten bis 2,5 positiv mit der Konzentration verbunden.
Coenzym Q10, Carnitine und Vitamin D (zum Vergleich). Die Metaanalyse von Akhigbe [s43] (acht Studien, 877 Männer) meldet höhere Gesamtzahl, progressive Beweglichkeit und Normalformen unter Coenzym Q10 bei erheblicher Heterogenität. Die SMD tragen aber negative Vorzeichen (zum Beispiel −13,38 für die Gesamtzahl), obwohl die Autoren höhere Werte unter Coenzym Q10 berichten; für LH, das niedriger lag, steht ein positives SMD (1,77). Das ist mit einer Differenz „Kontrolle minus Behandlung“ vereinbar, der Abstract erklärt die Konvention aber nicht, und die Effektgrößen sind für Metaanalysen ungewöhnlich groß. Bakri [s19] (neun Studien, 781 Teilnehmer) berichtet eine OR von 6,02 (1,97 bis 18,41) für die klinische Schwangerschaft, während die frühere Metaanalyse von Lafuente [s312] keine Zunahme der Schwangerschaftsrate fand. Bei Carnitinen berichten chinesische Metaanalysen höhere Schwangerschaftsraten (OR 4,10 in [s369]; OR 3,76 in [s211]); eine Netzwerk-Metaanalyse mit zehn Antioxidantien fand für keinen Stoff einen signifikanten Effekt auf die Schwangerschaftsrate [s126], und die randomisierte Studie von Bozhedomov [s255] (173 Männer) fand keinen zusätzlichen Nutzen von Carnitinen auf Morphologie, progressive Beweglichkeit und Schwangerschaftsrate gegenüber der Basistherapie. Zu Vitamin D fand Blomberg Jensen [s233] (330 Männer) keine Änderung der Samenparameter, aber in der Untergruppe oligozoospermer Männer eine Lebendgeburtenrate von 35,6 % gegenüber 18,3 % (explorativ). Metaanalysen zeigen Verbesserungen der Beweglichkeit mit hoher Heterogenität (I² = 69 % und 89 %) [s100] beziehungsweise Konfidenzintervalle, die den Nullwert berühren [s24].
Messstudien und Zusammenhangsstudien, die sich nicht decken
Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien liefern häufig die Begründung für eine Gabe („niedrige Spiegel bei Infertilen“), widersprechen sich aber untereinander. Beim Zink fanden zwei große japanische Studien (217 und 2.010 Männer) keine Korrelation zwischen Serumzink und Spermienparametern [s174, s119], während chinesische Studien einen Zusammenhang niedrigen Zinks mit höherem Asthenozoospermie-Risiko und mit Rauchen berichteten [s359, s340]; die russische Bevölkerungsstudie [s170] (626 Männer) fand positive Korrelationen des Seminalzinks mit Gesamtzahl, Konzentration, progressiver Beweglichkeit und Normalformen (Spearman 0,183 bis 0,286). Für Selen korrelierte der Gehalt im Sperma in einer chinesischen Studie mit Dichte, Gesamtzahl, Beweglichkeit und Vitalität, das Serumselen jedoch nicht [s406]; bei 1.159 gesunden Spendern lagen Konzentration und Gesamtzahl im obersten Quartil des Seminalplasma-Selens um 70,1 % beziehungsweise 59,1 % höher [s77]. Die diätetische antioxidative Gesamtkapazität zeigte in einer Fall-Kontroll-Studie mit 553 Fällen und 586 Kontrollen keinen Zusammenhang mit Asthenozoospermie [s81] und in einer Querschnittsstudie mit 1.715 Männern nur einen inversen Zusammenhang mit dem Ejakulatvolumen [s82]; die retrospektive Auswertung bei 900 Männern mit Varikozele fand dagegen positive Zusammenhänge der Nahrungszufuhr von Vitamin C, Vitamin E, Zink und Selen mit Konzentration und Beweglichkeit (OR für Spontanschwangerschaft 1,05 bis 1,13) [s05]. Gemeinsam ist diesen Arbeiten, dass ein Zusammenhang noch keine Wirkung einer Einnahme belegt: Ein niedriger Wert kann Folge der Erkrankung, einer Entzündung, von Rauchen oder Übergewicht sein; bei adipösen Männern waren Vitamin B12 und Homocystein im Samenplasma niedriger als bei normalgewichtigen [s245].
Mögliche Erklärungen
Aus den Quellen lassen sich mehrere Erklärungen ableiten. Sie schließen sich nicht aus, und für keine ist belegt, wie viel sie zum jeweiligen Widerspruch beiträgt.
1. Studienauswahl, Studiengröße und Verzerrungsrisiko. Die positiven Schätzer stammen überwiegend aus kleinen, oft offenen Studien. In [s228] und [s111] verschwindet der Effekt auf die Lebendgeburt, wenn Studien mit hohem Verzerrungsrisiko ausgeschlossen werden. In [s306] nannten von 15 Studien mit Finanzierungsangabe vier kommerzielle Quellen, bei 33 fehlte die Angabe. Von den 97 Artikeln in [s147] waren 52 unkontrollierte offene Studien. Die Metaanalyse von Salas-Huetos [s246] berichtet sehr schmale Konfidenzintervalle trotz erheblicher Heterogenität, die Autoren warnen selbst vor kleinen Stichproben; bei Sharma [s136] sprechen die Autoren von kleinen Unterschieden und schlechter Studienqualität.
2. Der Vergleichsarm. In den chinesischen Studien erhält die Kontrollgruppe sehr häufig kein Placebo, sondern Vitamin E oder Vitamin E plus Vitamin C [s382, s345, s248, s127, s297]. Der Vergleichsstoff ist selbst Gegenstand uneinheitlicher Metaanalysen [s145, s140]; ein „Vorteil gegenüber Vitamin E“ belegt daher weder eine Wirkung gegenüber Placebo noch eine Wirkungslosigkeit des Vergleichsstoffs. In der russischen und türkischen Literatur ist die Vergleichsgruppe dagegen oft unbehandelt [s221, s260, s223]. Die Ergebnisse sind damit zwischen den Studien nicht direkt vergleichbar.
3. Vorher-nachher-Vergleich statt Gruppenvergleich. Viele Studien berichten Verbesserungen innerhalb der Behandlungsgruppe. Das Beispiel von Ioannidou [s22] zeigt die Fallgrube: In dieser randomisierten, placebokontrollierten Studie (80 Männer, 70 Auswertbare) stiegen innerhalb der Verumgruppe die progressive Beweglichkeit um 3,0 % (p = 0,02) und sank die DNA-Fragmentation um 3,2 % (p = 0,02), während im Vergleich der Änderungen mit Placebo kein Parameter signifikant verschieden war. Ähnlich stiegen bei Kumalic [s194] Gesamtzahl und Konzentration signifikant in der Placebogruppe, und bei Saeedian [s35] besserten sich beide Gruppen. Studien ohne parallele Kontrolle [s220, s142, s214, s62] können Spontanschwankungen und die Regression zur Mitte nicht von einer Wirkung trennen.
4. Unterschiedliche Populationen. Die FAZST-Studie schloss Männer in Paaren mit geplanter Kinderwunschbehandlung ein, nicht nur Männer mit auffälligem Spermiogramm [s204]; die Cochrane-Fassung von 2011 schloss ausschließlich Männer in Paaren mit assistierter Reproduktion ein [s329]. In den Studien zu Männern nach Varikozelenoperation [s241, s45, s35, s274, s221] wirkt die Operation selbst, sodass der zusätzliche Effekt eines Präparats klein ausfallen kann. Zusammen mit unterschiedlichen Ausgangswerten (Konzentration, Beweglichkeit, DNA-Fragmentation) kann das erklären, warum ein Präparat in einer Population einen Effekt zeigt und in einer anderen nicht; belegt ist das nicht, weil kaum eine Studie dieselbe Substanz in verschiedenen Populationen prüft.
5. Oxidativer Status als Effektmodifikator. Mehrere neuere Studien stratifizieren nach dem Oxidations-Reduktions-Potenzial (ORP) im Sperma. Effekte zeigten sich nur oder verstärkt bei erhöhtem ORP: bei Yamasaki [s141] (beide Therapien steigerten die Konzentration, wenn das ORP über dem Grenzwert lag), bei Ogawa [s59] (Implantations- und klinische Schwangerschaftsrate bei hohem statischem ORP), bei Enatsu [s50] (Coenzym Q10: DNA-Fragmentation insgesamt von 31,6 % auf 25,3 %, bei hohem ORP von 34,0 % auf 26,1 %; 35 Männer, ohne Kontrolle) und bei Arafa [s182] (stärkere Wirkung bei auffälligem ORP und DNA-Fragmentation, unkontrollierte Vorher-nachher-Studie). Das entspricht dem Konzept der Delphi-Leitlinie [s01] und der MOSI-Arbeit [s213], Antioxidantien nur bei nachgewiesenem oxidativem Stress zu erwägen. Die Studien sind aber klein, Untergruppen wurden zum Teil nachträglich gebildet, und eine vorab geplante, nach ORP stratifizierte randomisierte Studie wurde in den ausgewerteten Quellen nicht gefunden. Das EAU-Kapitel [s20] hält fest, es gebe keine standardisierten Verfahren zur Messung reaktiver Sauerstoffspezies, und die Routinemessung solle experimentell bleiben, bis Tests in randomisierten Studien validiert seien.
6. Genetische Unterschiede im Glutathion-System. Eine chinesische Studie [s143] fand, dass Vitamin C, Vitamin E und Coenzym Q10 über drei Monate bei Männern mit Deletion von GSTM1 und GSTT1 nicht wirksam waren; der Abstract nennt keine Zahlen. Genstudien zu GSTT1 [s342], GSTP1 [s165, s195] und weiteren Genen [s65] berichten Assoziationen mit Infertilität, teils nur in Untergruppen (bei [s165] ist der Gesamtvergleich nicht signifikant, p = 0,344). Ob ein Teil der uneinheitlichen Ergebnisse auf unterschiedliche Genotypen in den Studienpopulationen zurückgeht, ist denkbar, aber aus den Quellen nicht belegt; die Genotypen wurden in den meisten Studien nicht erhoben.
7. Überdosierung und reduktiver Stress. Menezo und Mitarbeiter [s365] fanden, dass eine 90-tägige Gabe von Antioxidantienvitaminen mit Zink und Selen die DNA-Fragmentation um 19,1 % senkte, aber die Spermiendekondensation um 22,8 % erhöhte; sie erklären das mit dem Öffnen von Disulfidbrücken in Protaminen durch Vitamin C und sehen darin einen möglichen Grund für widersprüchliche Ergebnisse. Der Mechanismus ist eine Hypothese; im Abstract ist keine Kontrollgruppe genannt. Die Dissertation von Moazamian [s57] berichtet aus Tierversuchen, dass die unangemessene Anwendung wasserlöslicher antioxidativer Mikronährstoffe die genetische Integrität der Spermien beeinträchtigen und Schwangerschaftsergebnisse verschlechtern könne („even at doses previously considered safe“), während dieselben Stoffe bei Mäusen unter oxidativem Stress nützlich sein konnten. Dazu passen die höhere DNA-Fragmentation unter Folsäure und Zink in FAZST [s204] und die Mahnung zur Vorsicht bei Folatpräparaten in [s75]. Aus Tierversuchen und einzelnen Abstracts lässt sich ein solcher Mechanismus nicht auf den Menschen übertragen; er bleibt eine Erklärung, die geprüft werden müsste.
8. Dosis und Behandlungsdauer. Die Behandlungsdauer reicht in den Studien von wenigen Wochen bis zu sechs Monaten und länger (Cochrane [s306]: 3 bis 26 Wochen). In [s14] wirkten Behandlungen über mehr als sechs Monate stärker als solche unter drei Monaten; bei Wang [s140] stieg die Vorwärtsbeweglichkeit nur in der Untergruppe mit sechsmonatiger Behandlung; Bakri [s19] berichtet bessere Morphologie bei einer Behandlungsdauer über drei Monate. In der Auswertung nach Varikozelenoperation [s230] waren nach drei Monaten Konzentration, Beweglichkeit, progressive Beweglichkeit und Morphologie besser, nach sechs Monaten Beweglichkeit (p = 0,72) und progressive Beweglichkeit (p = 0,57) nicht mehr. Gegen eine einfache Erklärung über die Dauer spricht, dass MOXI [s205] drei bis sechs Monate prüfte und FAZST [s204] sechs Monate dauerte, beide ohne Nutzen. Zu Dosisfragen wird die Lage durch Mehrstoffpräparate unübersichtlich: Die Marktanalyse für Italien [s185] fand unter 21 Präparaten 9,5 % in der Klasse mit höherer erwarteter Wirksamkeit, 71,4 % in der niedrigeren und 19,1 % in der Klasse ohne erwartete Wirksamkeit, mit häufig zu niedrigen Dosen oder Stoffen ohne Wirkungsbeleg. Die Einstufung beruht auf einer eigenen Bewertungsformel der Autoren und nicht auf klinischen Ergebnissen.
9. Abhängigkeit zwischen Studien und Autorengruppen. Die Cochrane-Fassungen überlappen [s329, s306, s228, s111]; die beiden NAC-Metaanalysen [s178, s176] stammen aus derselben Gruppe, und die Metaanalysen [s27] und [s176] mit je sieben Studien überschneiden sich vermutlich stark. Die Serie zu Coenzym Q10 und Selen aus Babylon im Irak [s214, s151, s148, s150, s107, s109, s108, s70] stammt vom selben Erstautor und aus derselben Region; Doppelzählungen von Patienten lassen sich aus den Abstracts nicht ausschließen. Die Studien von Safarinejad [s349, s328] haben denselben Erstautor, die Studien aus Marokko [s62, s34] dasselbe Zentrum. Mehrere Übersichten und Vorschläge mit positiver Aussage haben eine überlappende Autorengruppe (Agarwal als Autor von [s69, s242, s147, s213, s01]). Die scheinbar große Zahl positiver Studien entspricht deshalb weniger unabhängigen Bestätigungen, als die Zahl der Quellen nahelegt.
10. Publikationsverzerrung. Die dänische Stellungnahme [s326] hält Publikationsverzerrung für nicht auszuschließen. Die Recherche zu den nichtenglischen Räumen fand in den Interventionsstudien überwiegend positive Ergebnisse, und die wenigen negativen [s255, s274, s203, s142, s238] sind nach Einschätzung des Berichts deshalb besonders wichtig. Ob Studien ohne Effekt seltener erscheinen, wurde in keiner der Quellen mit einem formalen Test geprüft; die Aussage ist ein Verdacht und kein Befund. Auch bei Melatonin dominieren positive Befunde in Tier- und Laborstudien; ob Studien ohne Effekt seltener erscheinen, wurde nicht geprüft.
11. Berichtsprobleme in den Abstracts selbst. Mehrere Befunde, die zunächst wie inhaltliche Widersprüche aussehen, sind Berichtsprobleme. In [s43] stehen die Vorzeichen der SMD entgegen der berichteten Richtung (anhand des Abstracts verifiziert; vermutlich Differenz Kontrolle minus Behandlung, aber nicht erklärt). In [s89] schließt ein Konfidenzintervall den Nullwert ein, obwohl der p-Wert dagegen spricht. In der Studie mit Gujing-Maisiha-Tabletten plus Vitamin E nennt der Abstract 135 Patienten, die Gruppengrößen ergeben 120 [s266]. In der Studie [s59] passen die Teilnehmerzahlen (171 gegenüber 84 plus 52) nicht zusammen. Der Titel einer russischen Studie spricht von „doppelblind“, der Methodenteil von „open-label“ [s216]. In [s181] widerspricht sich der Abstract zur Glutathion-S-Transferase. Bei Watanabe widersprechen sich zwei Abstracts derselben Gruppe [s368, s394]. Solche Unstimmigkeiten sind ein Grund, Abstracts nicht als Ersatz für die Volltexte zu lesen.
12. Grenzen der Tiermodelle. Die Tierstudien zeigen überwiegend schützende Wirkungen, aber nahezu ausschließlich gegen einen zuvor verabreichten Schadstoff oder in Konservierungsmedien. Dass Astaxanthin, Melatonin und NAC in diesen Modellen wirken, steht nicht im Widerspruch zu den fehlenden Humanbefunden, sondern betrifft eine andere Frage (Schutz vor einer Schädigung gegenüber Wirkung bei einer vorhandenen Subfertilität). Ein Beispiel für die Grenzen: NAC schützte bei Ratten mit phosphorreicher, zinkfreier Diät, aber nicht bei Ratten mit metabolischem Syndrom [s314].
Was die Widersprüche nicht erklären
Weder die Erklärungen noch die Quellen erlauben es, den Widerspruch zugunsten einer Seite aufzulösen. Der Gegensatz zwischen gepoolt positiv und streng negativ verschwindet nicht, wenn man einzelne Studien herausnimmt, und die Hypothesen zu ORP, Genotyp und Überdosierung sind nach dem vorliegenden Stand nicht in vorab geplanten Studien geprüft. Wer die Frage beantworten will, braucht Studien mit gemeinsamen Endpunkten (Lebendgeburt), Placebokontrolle, vorab definierter Ausgangslage und einzelnen Substanzen; die folgenden Abschnitte zu Limitationen und offenen Fragen greifen das auf.