Aus den Lücken, die in den Quellen selbst benannt werden oder sich aus den Befunden ergeben, folgen mehrere Fragen, die sich mit den vorhandenen Studien nicht beantworten lassen.
- Kontrollierte Studien mit Spermienparametern als primärem Endpunkt. Für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine gibt es keine prospektive kontrollierte Studie mit Spermienparametern als Hauptziel; die Übersichtsarbeiten fordern prospektive randomisierte Studien [s92] und longitudinale Studien zu Dosisabhängigkeit, Reversibilität und transgenerationalen Folgen [s16].
- Wirkstoffspiegel im Samenplasma und Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Messung in [s73] betrifft zwei bis vier Männer je Wirkstoff und blieb ohne Dosisangaben. Offen ist, ob die in vitro verwendeten Konzentrationen (zum Beispiel [s12, s45, s14]) im Ejakulat behandelter Männer vorkommen. Für Quetiapin und Aripiprazol lagen die Samenplasmaspiegel deutlich unter den Serumspiegeln [s73]; ob dies für weitere Wirkstoffe gilt, ist offen.
- Trennung von Erkrankung und Medikament. Studien mit einer Vergleichsgruppe erkrankter, aber unbehandelter Männer, wie sie in [s17] ansatzweise vorliegt, und Designs mit Messung vor und nach Behandlungsbeginn könnten die Verzerrung durch die Indikation verringern. Die Mendelsche Randomisierung deutet an, dass ADHS und affektive Störungen selbst mit männlicher Infertilität verbunden sein können [s38]; wie groß der Anteil der Erkrankung an den Befunden der Medikamentenstudien ist, bleibt offen.
- Wirkstoffspezifische Auswertung bei Stimulanzien. Die vorhandenen Studien trennen Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin und weitere Stimulanzien oft nicht. Offen ist, ob die Abnahme des Samenvolumens in [s65, s17] mit einem Wirkstoff, einer Dosis oder der Ejakulationsfunktion zusammenhängt; Pham et al. nennen eine adrenerge Desensibilisierung als Hypothese [s65].
- Atomoxetin, Clonidin und Modafinil am Patienten. Atomoxetin und Clonidin sind nur in vitro untersucht [s12, s11], Modafinil nur bei Ratten mit sehr hohen Dosen [s32]. Eine Studie, die bei erwachsenen ADHS-Patienten Samenparameter unter diesen Substanzen misst, wurde nicht gefunden.
- Reversibilität und Dauer. Einzelfälle berichten Besserung nach Absetzen (Sulpirid [s135], Methylphenidat-assoziierte Azoospermie [s67]); bei Mäusen waren epigenetische Veränderungen nach einer Auswaschphase weitgehend verschwunden [s19]. Kontrollierte Daten zur Zeit bis zur Erholung beim Menschen fehlen.
- DNA-Fragmentierung und Chromatin. Die Quellen zu Antipsychotika enthalten kaum Daten zur DNA-Integrität (der Comet-Test in [s68] war unauffällig; [s01] berichtet Unterschiede ohne Zahlen). Für Methylphenidat liegt ein Tierbefund vor [s59]. Für Benzodiazepine gibt es Chromosomenbefunde bei zwei Männern [s168]; eine Replikation fehlt.
- Prolaktin-Hypothese. Ob eine antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie bei Männern Spermienparameter verändert, wurde nicht direkt untersucht; die Studien zu Prolaktin messen keine Spermien, und mehrere finden keinen Zusammenhang von Prolaktin mit Sexualstörungen [s143, s99, s113]. Auch die Rolle prolaktinunabhängiger Wege (oxidativer Stress, Mitochondrien [s28]) ist beim Menschen offen.
- Folgen für Nachkommen. Für väterliches Valproat liegt eine große taiwanische Kohorte vor [s06]; für Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente fehlen entsprechende Studien. Tierbefunde zu Methylphenidat und Folgegenerationen [s29, s19] sind nicht auf den Menschen übertragbar.
- Nicht englischsprachige Primärliteratur. Die Berichte der Recherche vermerken, dass in CNKI, Wanfang, KCI, DergiPark, eLIBRARY.ru und arabischen Datenbanken weitere Studien existieren könnten. Eine Sichtung im Original steht aus.
- Vollständige Auswertung der Meldesysteme. Ob die Wirkstoffe der vier Klassen unter den Hochrisiko-Arzneimitteln der Meldesysteme vorkommen, ist aus den abgerufenen Abstracts nicht erkennbar [s07]; eine Auswertung der vollständigen Wirkstofflisten und der Meldungen aus Vigibase [s106] wäre ein möglicher nächster Schritt.