Lithium bis Nicht englischsprachige Quellen, Lücken und Grenzen

Lithium

Humandaten. Tollefson und Garvey 1989 [s183]: 10 euthyme ambulante Patienten mit bipolarer Störung unter langjähriger Lithium-Erhaltungstherapie, Proben bei Beginn und an den Tagen 35 und 70; keine signifikanten Unterschiede innerhalb oder zwischen den Personen oder im Vergleich zu einer parallelisierten Kontrolle; der Abstract nennt keine Zahlen. Levin und Mitarbeiter 1981 [s189]: Kein Unterschied in Zahl, Vitalität oder Beweglichkeit zwischen depressiven Patienten und Samenspendern; drei Wochen Desmethylimipramin oder Lithiumcarbonat verminderten die Spermienvitalität signifikant, aber nicht Zahl oder Beweglichkeit; in vitro hatte Lithiumcarbonat keinen Effekt auf die Beweglichkeit. Dem stehen andere In-vitro-Befunde gegenüber: Raoof und Mitarbeiter 1989 [s182] fanden eine Hemmung der Beweglichkeit in Konzentrationen, die mit den nach oraler Gabe im Samen erreichten vergleichbar seien; Shen und Mitarbeiter 1992 [s180] eine dosisabhängige Hemmung mit EC50 von 10 mM nach Inkubation (beide mit Transmembran-Migrationsmethode, für [s189] nennt der Abstract kein Messverfahren; die Ursache des Widerspruchs bleibt offen). Humane Spermienparameter unter Lithium-Dauertherapie liegen damit nur aus einer Studie mit 10 Männern vor. Der Hormon- und Sexualfunktionsvergleich bei bipolarer Störung [s129, s109] ist oben beschrieben.

Umweltexposition. Wang und Mitarbeiter 2025 [s34] (MARHCS-Kohorte, 582 Studierende in Chongqing) ist keine Medikationsstudie. Lithium wurde im Urin (Median 18,80 µg/l) und im Samenplasma (Median 5,38 µg/l) gemessen; pro Interquartilsabstand veränderte sich das Serumtestosteron um minus 2,47 % (KI minus 4,52 bis minus 0,38) für Urin-Lithium und minus 2,67 % (minus 4,79 bis minus 0,50) für Samenplasma-Lithium, Progesteron um minus 6,38 % (minus 11,09 bis minus 1,42) beziehungsweise minus 8,78 % (minus 13,20 bis minus 4,04). Bei Mäusen (LiCl 0, 4,3, 12,8 und 38,4 mg/kg über 35 Tage) hatte die höchste Dosis niedrigere Beweglichkeit, Konzentration und Hormonwerte und mitochondriale Vakuolisierung der Leydig-Zellen. Zahlen zu Samenparametern beim Menschen nennt der Abstract nicht; es handelt sich um Umweltkonzentrationen, nicht um therapeutische Dosen.

Tierversuche mit Schädigung. Thakur und Mitarbeiter 2003 [s166]: Ratten, Lithiumcarbonat 500, 800 und 1100 mg/kg Futter über 90 Tage; ab 800 mg/kg verminderte Gewichte von Hoden, Nebenhoden und akzessorischen Drüsen, erniedrigte Spermienzahl im Nebenhoden und tägliche Spermienproduktion, erniedrigtes Testosteron; bei 1100 mg/kg Keimzelldegeneration; der Fertilitätsindex fiel auf 50 % noch 30 Tage nach Absetzen (500 mg/kg ohne Wirkung). Toghyani und Mitarbeiter 2013 [s136] (24 Ratten, 10, 20 und 30 mg/kg über 48 Tage): dosisabhängig verminderte Spermatogenese und Spermienqualität, bei 30 mg/kg die geringste Spermiendichte und mehr Spermien mit Flagellum-Anomalien (aufgerollte Form); im Text keine Zahlen. Perez Romera und Mitarbeiter 2000 [s173]: Viscacha, 1 mmol/kg intraperitoneal über 35 Tage: Hypospermatogenese, Spermienzahl 315 ± 77 gegenüber 693 ± 39 × 10^6/ml in der Kontrolle (p < 0,05), auch Beweglichkeit und Vitalität betroffen; unter derselben Behandlung waren Hoden und Spermien der Ratten nicht geschädigt, und die Veränderungen traten bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen auf. Allagui und Mitarbeiter 2005 [s159] (Effets secondaires de faibles concentrations sériques de lithium sur les fonctions rénale, thyroïdienne et sexuelle chez le rat mâle et femelle; Nebenwirkungen niedriger Lithium-Serumkonzentrationen auf Nieren-, Schilddrüsen- und Sexualfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten): Lithiumcarbonat 2000 oder 4000 mg/kg Futter; das Serumlithium stieg von 0,44 mM (Tag 7) auf 1,34 mM (Tag 28) in der niedrigeren Gruppe; die höhere Gruppe wurde wegen hoher Sterblichkeit am Tag 14 beendet; Testosteron sank und die Spermatogenese kam laut Abstract zum Stillstand, bei starker Allgemeintoxizität (Niere, Schilddrüse), sodass hodenspezifische Effekte nicht isolierbar sind. Ommati und Mitarbeiter 2021 [s74] (Mäuse, 0, 10, 50, 100 ppm Lithium im Trinkwasser über fünf Wochen, isolierte Leydig-Zellen): Zytotoxizität, gestörte Testosteronsynthese, mitochondriale Schädigung, oxidativer Stress, mehrere Spermienanomalien. Shoghi und Mitarbeiter 2024 [s44] (72 Ratten in 12 Gruppen; Lithium 10 oder 40 mg/kg intraperitoneal): Spermienzahl („Quantity“, Einheit nicht benannt) 1516,80 ± 85,66 (Kontrolle), 932,66 ± 54,82 (10 mg/kg) und 243,45 ± 23,03 (40 mg/kg); progressive Beweglichkeit 3,20 ± 0,37 % gegenüber 1,20 ± 0,37 % (40 mg/kg); unbewegliche Spermien 33,00 ± 2,09 gegenüber 58,66 ± 0,95 (10 mg/kg) und 75,60 ± 4,06 % (40 mg/kg); Testosteron 218,00 ± 0,54 gegenüber 45,50 ± 0,10 (40 mg/kg), LH 154,40 ± 0,04 gegenüber 14,33 ± 0,08; FSH ohne signifikanten Unterschied; Magnesiumsulfat und Training besserten einige Parameter (Schutzversuch; die sehr kleinen Standardfehler und die Einheit „pg/dl“ lassen Zweifel an Einheiten und Messung offen). Ghajari und Mitarbeiter 2021 [s69] (Mäuse, Lithiumcarbonat 30 mg/kg über 35 Tage): Spermienzahl, Beweglichkeit und Vitalität signifikant vermindert (p < 0,001), Malondialdehyd und Bax erhöht, c-Kit vermindert; Ganoderma-lucidum-Extrakt verhinderte die Schäden. Saad und Mitarbeiter 2017 [s108] (Ratten, 25 mg/kg intraperitoneal zweimal täglich): Hoden- und Nebengeschlechtsorgangewichte, Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron signifikant erniedrigt (p < 0,01); Malva-sylvestris-Extrakt brachte die Werte annähernd auf Normalniveau. Kayhan Kaya 2014 [s124] (Dissertation, 28 Ratten, Lithiumcarbonat 100 mg/kg über 20 Tage; Erişkin erkek sıçanlarda lityum karbonat ile oluşturulan testis hasarı üzerine E vitamininin etkisi; Wirkung von Vitamin E auf durch Lithiumcarbonat verursachte Hodenschäden bei erwachsenen männlichen Ratten): geringere Hodengewichte und weniger Spermien im Kanälchenlumen, durch Vitamin E vermindert; Zahlen fehlen im Abstract. Hatzis und Mitarbeiter 2024 [s40] (Caenorhabditis elegans, vermehrte Eiretention unter Lithiumchlorid) sind auf Säuger kaum übertragbar.

Tierversuche ohne Schädigung und mit Schutzwirkung. Van Deun und Mitarbeiter 2021 [s81] führten zwei leitlinienkonforme Studien (OECD 416 und 414) an Ratten durch. Zwei-Generationen-Studie: 5, 15 und 45 mg/kg Lithiumcarbonat täglich (0,95, 2,9 und 8,6 mg Li+/kg); NOAEL 15 mg/kg für systemische Elterntoxizität (Leber, Niere) und 45 mg/kg für Reproduktions- und Fetaltoxizität. Es wurden keine nachteiligen Wirkungen auf Spermien (Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Morphologie von Hoden- und Nebenhodenspermien), Fertilitätsindizes oder Wurfgrößen beobachtet. In der Entwicklungstoxizitätsstudie (10, 30, 90 mg/kg) lagen die NOAEL bei 30 mg/kg (maternale Toxizität) und 90 mg/kg (fetale Toxizität und Teratogenität); bei 90 mg/kg lagen die Plasmaspiegel im toxischen Bereich (über 1,0 mEq/l). Die Autoren sehen keinen unmittelbaren Anlass zur Sorge um reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen. Dies ist die methodisch am stärksten standardisierte Studie des Abschnitts; sie betrifft eine Spezies, die nach [s173] weniger empfindlich sein könnte. In zwei weiteren Modellen wirkte Lithium dagegen schützend: Ghasemi und Mitarbeiter 2025 [s24] (Hodentorsion, 72 Ratten): Lithiumchlorid 60 mg/kg senkte Malondialdehyd, IL-6, TNF-alpha und Stickstoffmonoxid-Metaboliten um 44, 78, 55 und 65 % gegenüber der Vehikelgruppe; Al-Azemi und Mitarbeiter 2010 [s151] (24 Ratten, Cadmiumvergiftung): Lithium verminderte die cadmiuminduzierte Keimzellapoptose und steigerte Testosteron. Beide Modelle betreffen Ausnahmesituationen, nicht die Dauertherapie.

Einordnung. Die Tierversuche widersprechen sich: Eine standardisierte Zwei-Generationen-Studie fand keine Spermienschäden, mehrere andere Studien dagegen schon; Unterschiede in Dosis, Applikationsweg (Futter, Trinkwasser, intraperitoneal), Dauer und Spezies sind plausible, in den Abstracts nicht geprüfte Erklärungen. Gorokhova und Mitarbeiter 2024 [s48] verweisen in ihrer Übersicht auf Schäden bei hohen Dosen und referieren die Befunde von [s166] und [s159].

Benzodiazepine

Die Datenlage ist die dünnste der vier Kernklassen. Humandaten bestehen aus vier mit Alprazolam behandelten Männern in der gemischten Studie [s73] und zwei Männern in einer Chromosomenanalyse der Spermien [s168]; dazu kommen In-vitro- und Tierbefunde.

Mazzilli und Mitarbeiter 2021 [s73]. Vier Männer unter Alprazolam: im Samenplasma 9,1 ± 8,1 ng/ml, im Serum 17,8 ± 10,8 ng/ml. Konzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml), progressive Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) und Gesamtzahl (406,7 ± 169,0 × 10^6) lagen im Bereich der Kontrollen (82,1 ± 17,6; 46,3 ± 10,0 %; 247,7 ± 99,5), ohne dass die Studie für diese Gruppe einen Unterschied auswies. Bei vier Männern ist die Aussagekraft sehr gering.

Aneuploidie. Baumgartner und Mitarbeiter 2001 [s168] gaben Mäusen 3 mg/kg Diazepam einmalig oder 14 Tage lang täglich; 22 Tage nach der letzten Gabe wurden Nebenhodenspermien mit Multicolor-FISH untersucht (Chromosomen X, Y, 8; je 10.000 Spermien pro Tier). Nach wiederholter Gabe stieg die Häufigkeit der Disomie 8 auf das 2,4-Fache (P < 0,01), Gonosomen-Hyperhaploidien nahmen nicht zu, nach einmaliger Gabe war kein Effekt vorhanden. Parallel wurden zwei Männer untersucht, die länger als sechs Monate chronisch mehr als 0,3 mg/kg/Tag Diazepam eingenommen hatten (FISH für X, Y und 13): Disomie 13, Disomie X und gonosomale Disomien insgesamt waren bei beiden gegenüber Kontrollpersonen erhöht. Die Autoren schließen, Diazepam wirke bei der männlichen Meiose als Aneugen bei Mäusen und Menschen und der Mensch sei möglicherweise mindestens zehnmal empfindlicher als die Maus. Mit zwei Männern ist das kein belastbarer Beleg; es ist aber der einzige humane genetische Spermienbefund zu einem Benzodiazepin, und er betrifft die Chromosomenzahl, nicht Zahl, Beweglichkeit oder Form. Schmid und Mitarbeiter 1999 [s174] (je fünf Mäuse, Diazepam einmalig oral 75, 150 oder 300 mg/kg): Bei 300 mg/kg war die Gesamt-Hyperhaploidie erhöht (0,081 gegenüber 0,050 %; P < 0,05), ebenso die Diploidie; bei den niedrigeren Dosen kein signifikanter Effekt; Positivkontrolle Colchicin.

Tierversuche mit Strukturbefunden. Kishi und Mitarbeiter 1995 [s178] (Nitrazepam bei Sprague-Dawley-Ratten: 80 mg/kg über 2 Wochen oder 20, 40, 80 mg/kg über 4 Wochen, mit Paarung und Erholungsphasen): Der Fertilitätsindex war bei 80 mg/kg schon nach 2 Wochen signifikant vermindert und blieb es bis zu 4 Wochen Erholung, der Paarungsindex blieb unverändert; weniger Spermienköpfe im Hoden und mehr Spermien mit abnormen Köpfen bei 80 mg/kg nach 2 Wochen sowie bei 40 und 80 mg/kg nach 4 Wochen; Plasma- und Hodentestosteron nicht signifikant verändert, FSH bei 80 mg/kg erhöht, LH nur nach 2 Wochen. Die Autoren folgern, die Hypospermatogenese sei am ehesten durch direkte Wirkung auf Keim- und/oder Sertoli-Zellen und nicht über die Hemmung der Testosteronsekretion verursacht. Zakharenkov und Mitarbeiter 2012 [s144] und Gorokhova und Mitarbeiter 2013 [s139] (russische arbeitshygienische Studien; Ratten, vier Wochen, 0,1 LD50 von Alprazolam 160 mg/kg, Diazepam 220 mg/kg, Mezapam 223,5 mg/kg und Nozepam 560 mg/kg): Bei Alprazolam zeigte der Hoden Zeichen eines Hypofunktionszustands (unregelmäßige Kanälchen, nekrotischer Zelldetritus ohne aktive Spermatogenese und ohne reife Spermatozoen); für die anderen Substanzen nennt der gelesene Absatz keinen eigenen Hodenbefund. Beide Veröffentlichungen enthalten fast wörtlich denselben Hodenabsatz und beruhen vermutlich auf demselben Versuch; die Dosen sind extrem, die Histologie ist qualitativ. Fogliano und Mitarbeiter 2024 [s39] (Seeigel, Delorazepam 1, 5 und 10 µg/l): verminderte Befruchtungsfähigkeit männlicher und weiblicher Gameten und gestörte Embryonalentwicklung; eine Übertragung auf den Menschen ist nicht ohne Weiteres möglich. Rodrigues und Mitarbeiter 2026 [s16] beschreiben Benzodiazepine als lipophile Substanzen, die sich in lipidreichen Geweben wie dem Reproduktionstrakt anreichern könnten, und vermuten über die GABA-A-vermittelte Hemmung eine Störung der Gonadotropinfreisetzung; der Abstract nennt keine Zahlen, und die Befunde am Menschen seien begrenzt.

ADHS-Medikamente (Methylphenidat, Amphetamine, Atomoxetin)

In dieser Klasse liegen die meisten Humandaten vor, und sie sind zugleich die widersprüchlichsten: Eine Studie fand bei Methylphenidat höhere Konzentration und Beweglichkeit [s77], zwei fanden ein niedrigeres Samenvolumen bei sonst weitgehend unveränderten Parametern [s65, s17], eine verschlechterte Parameter bei statistisch unklarer Darstellung [s58].

Studien am Menschen

Shalev und Mitarbeiter 2021 [s77] (Archives of Gynecology and Obstetrics). Retrospektive Analyse von 9.769 Samenproben von Männern ab 18 Jahren, die in einer Kinderwunschklinik abgeklärt wurden. Einteilung nach Medikamentenkäufen: Methylphenidat in den letzten 90 Tagen gekauft (aktuelle Anwender, n = 83), früher gekauft (n = 293), nie (n = 9.393). Methylphenidat beeinflusste die Morphologie nicht, war aber mit höherer Spermienkonzentration sowie höherer Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bei aktuellen und früheren Anwendern verbunden; progressive Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren signifikant erhöht. Eine multivariable Analyse (Alter, Rauchen) stützte einen positiven Zusammenhang zwischen aktueller Einnahme und Gesamtzahl sowie Gesamtbeweglichkeit. Die Autoren nennen als Schwächen die retrospektive Anlage und dass Kaufdaten die tatsächliche Einnahme nicht widerspiegeln müssen, und schließen, ein negativer Effekt habe sich nicht zeigen lassen. Der Abstract nennt keine Effektgrößen oder p-Werte; die Untersuchten sind Männer in einer Infertilitätsabklärung, die Gruppe der aktuellen Anwender ist klein.

Pham und Mitarbeiter 2022 [s65] (Andrologia). Retrospektive Kohorte an einer akademischen Einrichtung (2002 bis 2020), 8.861 Männer ohne spermatotoxische Vormedikation und ohne mehrere bekannte Störfaktoren (Varikozele, Klinefelter-Syndrom, Kryptorchismus, Mukoviszidose, Diabetes, Krebs, Azoospermie); 106 Männer (1,2 %) hatten innerhalb von 90 Tagen vor der Untersuchung eine aktive Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides). Mediane bei Exponierten gegenüber Nichtexponierten: Volumen 2,70 (Interquartilsabstand 1,90 bis 3,50) gegenüber 3,00 (2,00 bis 4,00) ml, p = 0,025; Konzentration 40,50 gegenüber 42,50 × 10^6/ml (p = 0,46); Beweglichkeit 59 gegenüber 59 % (p = 0,32); Gesamtzahl beweglicher Spermien 71,60 gegenüber 72,49 × 10^6 (p = 0,19); Normalformen 6 gegenüber 7 % (p = 0,39). Univariabel war die Stimulanzien-Einnahme mit niedrigerem Volumen assoziiert (β minus 0,32 ml, p = 0,048); multivariabel (Alter, andere Medikamente) blieb das Volumen niedriger (β minus 0,35 ml, SE 0,16, p = 0,035), und zusätzlich die Gesamtzahl beweglicher Spermien (β minus 18,00 Mio./Ejakulat, SE 8,44, p = 0,033); Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht, ebenso wenig FSH und Testosteron; die Abstinenzzeit war gleich (Median 3 Tage). Die Autoren deuten dies als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt, nennen eine adrenerge Desensibilisierung als mögliche Erklärung und empfehlen, Männer in der Kinderwunschplanung entsprechend zu beraten. Schwächen: Verordnung statt Einnahme, Dauer unbekannt, mögliche Verunreinigung der Kontrollgruppe, deutlich mehr Begleitmedikation bei Exponierten (75,5 % gegenüber 23,7 %). Eine frühere Kongressmitteilung (Patel und Mitarbeiter 2016, nach [s65] zitiert; 86 Stimulanzien-Anwender) berichtete eine Abnahme von Konzentration (minus 1,2 Mio./ml, p = 0,015), progressiver Gesamtbeweglichkeit (minus 2,8 %, p = 0,012) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (minus 1,3 Mio./Ejakulat, p = 0,015) bei unverändertem Volumen.

Siva und Mitarbeiter 2026 [s17] (International Journal of Impotence Research). Multizentrische retrospektive Analyse: 2.039 Männer von 18 bis 40 Jahren mit ADHS-Diagnose und vorliegendem Samenvolumen (1995 bis 2025), Ausschluss von Diagnosen und Behandlungen mit Einfluss auf Spermatogenese oder Ejakulation. Exposition: aktive ambulante Verordnung von Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin, Dextroamphetamin oder Methamphetamin in den 90 Tagen vor der Untersuchung. 388 Exponierte wurden 2:1 nach Alter mit 776 nicht exponierten Männern mit ADHS verglichen (Median 33 Jahre in beiden Gruppen). Volumen: Median 2,70 ml (IQR 1,9 bis 3,7) gegenüber 2,95 ml (2,0 bis 4,1), p = 0,02; alle anderen Samenparameter ohne Unterschied (p > 0,25). Univariabel 5,7 % niedrigeres Volumen (p = 0,02), nach Adjustierung 8,4 % (p = 0,01). Die Autoren schließen, die erhaltene Spermienqualität mache eine wesentliche Beeinträchtigung der Fertilität durch Stimulanzien während des Kinderwunsches unwahrscheinlich. Stärke: Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten (weniger Verzerrung durch die Grunderkrankung). Schwächen: Verordnung statt Einnahme, keine Auswertung nach Einzelsubstanz im Abstract.

Aliakbari und Mitarbeiter 2022 [s58] (Andrologia, Iran). Fall-Kontroll-Studie an erwachsenen Männern von 21 bis 31 Jahren mit Hyperaktivität: 50 frühere und 50 aktuelle Ritalin-Anwender sowie 50 Männer ohne Ritalin-Anwendung als Kontrollen (der Abstract nennt im Text „100 adult men“, die Gruppen summieren sich aber auf 150). Aktuelle Anwender unterschieden sich von den Kontrollen in Spermienzahl, Abnormalität und Beweglichkeit (im Abstract „p < .47“); frühere Anwender unterschieden sich in der Spermienzahl nicht („p < .59“), wohl aber in Beweglichkeit und Abnormalität (p < .001). Die Autoren schließen, langfristige Ritalin-Anwendung könne negative Effekte auf Spermienparameter haben. Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind so nicht interpretierbar; Effektgrößen, Dosen, Dauer und Adjustierung fehlen. Die Studie ist nur mit Vorbehalt verwertbar. Auffällig ist, dass der Befund bei früheren Anwendern (Beweglichkeit und Abnormalität weiterhin verändert, Zahl nicht) im Abstract nicht erklärt wird.

Wang und Mitarbeiter 2019 [s93] (Taiwan, Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology). Landesweite Kohorte der Krankenversicherung (1999 bis 2011): 59.746 Jungen mit ADHS und 52.008 Kontrollen. Zielgröße war eine Hodendysfunktion, definiert über ICD-9-CM-Diagnosecodes (257.x), also ohne Samenanalyse. Sie fand sich bei 0,14 % der Jungen mit ADHS gegenüber 0,06 % der Kontrollen (aOR 1,95; 95-%-KI 1,26 bis 3,04; p = 0,003). Methylphenidat selbst erhöhte das Risiko nicht signifikant (aHR 1,40; 0,77 bis 2,54; p = 0,272); gegenüber ADHS-Jungen ohne Methylphenidat lag die aOR bei kurzfristiger Anwendung (1 bis 365 Tage) bei 0,96 (0,51 bis 1,82; p = 0,900), bei langfristiger (über 365 Tage) bei 1,40 (0,69 bis 2,83; p = 0,351). Die Autoren schließen, langfristige Behandlung habe keinen schädlichen Einfluss auf die Testosteronfunktion, und weisen auf die höhere Komorbidität von ADHS und Hodendysfunktion hin. Stärke: sehr große Stichprobe, Vergleich mit und ohne Wirkstoff innerhalb von ADHS. Schwächen: seltenes Ereignis (kleine Ereigniszahlen und breite Intervalle, ein Risikoanstieg von 1,40 ist mit oberen Grenzen von 2,54 beziehungsweise 2,83 nicht ausgeschlossen), Diagnosecode statt Messwerte, keine Spermiendaten, Kinder und Jugendliche.

Fallberichte. Ramasamy und Mitarbeiter 2014 [s127]: 20-jähriger Mann mit verzögerter Pubertät (Tanner-Stadium 2), nach Angabe des Abstracts bereits als Säugling mit Methylphenidat behandelt und 17 Jahre fortgesetzt, niedrige Serumspiegel von FSH, LH und Testosteron; unter Testosteronpellets und hCG nach vier Monaten Besserung; die Autoren sprechen von einem möglichen Zusammenhang. Abdalla und Mitarbeiter 2021 [s67]: Mann, dessen Partnerin nach einem Jahr ohne Schwangerschaft vorstellig wurde; er hatte zur Zeit der Zeugung dreier Kinder Methylphenidat erhalten und war acht Monate vor Vorstellung auf Amphetamin-Dextroamphetamin umgestellt worden; Azoospermie in zwei Samenanalysen im Abstand von zwei Wochen, Gesamttestosteron, Prolaktin, LH und FSH unterhalb der Norm; nach fünf Monaten Absetzen normale Samenanalyse, danach natürliche Schwangerschaft; die Autoren sprechen von einer möglichen medikamenteninduzierten Hypophyseninsuffizienz.

In vitro an menschlichen Spermien. Harlev und Mitarbeiter 2020 [s84] (13 gesunde Spender): Ritalinsäure, der Hauptmetabolit von Methylphenidat, steigerte in Konzentrationen von 1, 10, 100 und 1.000 ng/ml die Beweglichkeit zeitabhängig (Maximum nach 240 Minuten) und erhielt die Vitalität; die Autoren halten eine Anwendung bei Asthenozoospermie für denkbar, das ist eine Hypothese und kein Behandlungsbefund. Liu und Mitarbeiter 2026 [s12] (Atomoxetin 1 bis 500 µM): Die Beweglichkeit wurde konzentrations- und zeitabhängig gehemmt; ab 100 µM traten Zytotoxizität, mitochondriale Depolarisation und eine mehr als sechsfache ROS-Zunahme auf; bei 50 µM sank die progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten auf 27,8 % (Kontrolle 53,0 %), ohne wesentliche Minderung der Vitalität (68,9 % gegenüber 74,4 %); der progesteroninduzierte Calciumeinstrom war aufgehoben, und der PKC-Agonist PMA kehrte dies zu etwa 58 % um. Liu und Mitarbeiter 2026 zu Clonidin [s11] (Spender mit Normozoospermie, n ≥ 4 je Experiment, 6,25 bis 200 µM): bis 50 µM blieben Vitalität und Beweglichkeit erhalten, ab 100 µM war die Substanz zytotoxisch; Clonidin hemmte die progesteroninduzierte Calciumsignalgebung, Kapazitation und Akrosomreaktion, während spontane Prozesse erhalten blieben. In beiden Studien ist offen, ob die Konzentrationen im Samen behandelter Patienten erreicht werden; die Spenderzahl ist klein, die Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und sind nicht unabhängig.

Tierversuche

Methylphenidat. Cansu und Mitarbeiter 2011 [s145] (42 Wistar-Ratten, je 14, 90 Tage per Schlundsonde: Wasser, 5 oder 10 mg/kg): Bei 5 mg/kg verminderte sich die Zahl runder Spermatiden im Stadium II, bei 10 mg/kg in den Stadien II und V; bei 10 mg/kg zusätzlich niedrigeres Hodengewicht und erhöhte p53-Expression; in beiden Gruppen weniger TGF-β1 und mehr Apoptose; das Körpergewicht blieb stabil; die Autoren mahnen zu vorsichtiger Interpretation. Fazelipour und Mitarbeiter 2012 [s141] (27 Balb/c-Mäuse, 2 oder 10 mg/kg über 40 Tage; Abstract im Original gegengeprüft): Körpergewicht und Zahl der Leydig-Zellen sanken (p < 0,01); Serumtestosteron 67,72 ± 8,24 ng/ml in der Kontrolle gegenüber 0,302 ± 0,416 ng/ml bei 2 mg/kg und Fertilitätsrate 95,42 ± 4,68 % gegenüber 64,96 ± 18,51 % bei 2 mg/kg (jeweils p < 0,01); Hodengewicht und morphometrische Parameter unverändert. Der etwa 200-fache Abfall des Testosterons wirkt physiologisch unplausibel und könnte auf ein Einheiten- oder Messproblem hindeuten; geprüft wurden nur sechs Mäuse pro Gruppe, die Fertilität an drei Männchen je Gruppe, eine Spermienanalyse fehlt. Fazelipour und Mitarbeiter 2014 [s122] (36 Mäuse, 2 und 10 mg/kg über 40 Tage): Dicke des Keimepithels und Körpergewicht sanken signifikant, während Spermatogonien, Serumgonadotropine und Testosteron anstiegen; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und widersprechen sich in der Richtung der Testosteronveränderung. Adriani und Mitarbeiter 2006 [s158] (Ratten, Tag 30 bis 44, 2 mg/kg intraperitoneal): Hoden wogen mehr und enthielten mehr Spermien, das Hodentestosteron war deutlich vermindert, der hepatische Testosteronabbau gesteigert; die Autoren sehen nur vorübergehende Veränderungen. Montagnini und Mitarbeiter 2014 [s125] (Wistar-Ratten, Tag 21 bis 60, 2,5 oder 5,0 mg/kg): Am Tag 100 war der Anteil von Spermien mit abnormer Flagellum-Morphologie bei 2,5 mg/kg erhöht, das Volumen des Interstitialgewebes in beiden Gruppen und die Zahl der Typ-A-Spermatogonien bei 5,0 mg/kg. Iqbal und Mitarbeiter 2019 [s89] (Ratten, 10 mg/kg über 40 Tage): Durchmesser der Hodenkanälchen 296,86 ± 14,70 µm, Höhe des Keimepithels 51,73 ± 3,15 µm (Kontrollwerte nicht im Abstract); Vitamin E (50 mg/kg) schützte. da Costa Nunes Gomes und Mitarbeiter 2022 [s59] (Wistar-Ratten ab Tag 38, 5 mg/kg über 30 Tage, Paarung ab Tag 107): hohe Spiegel an Spermien-DNA-Schäden, 40 % geringere frühe Embryoqualität und weniger lebende Junge am 20. Trächtigkeitstag; die Autoren führen dies nicht auf oxidativen Stress im Fortpflanzungsgewebe zurück und schließen, subchronische Anwendung in der Vorpubertät könne langfristig die Fruchtbarkeit mindern. Rodrigues und Mitarbeiter 2025 [s31] (24 Balb/c-Mäuse, je 8; 20 oder 40 mg/kg/Tag): Körpergewicht und Plasmatestosteron sanken; verminderte Spermatiden, Spermatozoen, Spermienproduktion und Transitzeit im Nebenhoden; die Dissertation von 2019 [s90] beschreibt dasselbe Design, vermutlich dieselben Daten.

Weitere Stimulanzien. Roustaee und Mitarbeiter 2024 [s43] (Lisdexamfetamin 30 mg/kg über 3 Wochen, Ratten): verminderte Beweglichkeit, erhöhte DNA-Fragmentierung, deutlicher Testosteronabfall, erhöhte Caspase-3- und TNF-alpha-Expression; Zahlen im Abstract nicht angegeben. Shehata und Mitarbeiter 2025 [s32] (Modafinil 300 oder 600 mg/kg/Tag über 14 Tage, Ratten; Modafinil ist ein Wachheitsmittel und kein klassisches ADHS-Medikament): dosisabhängig verschlechterte Erektionsfunktion und Spermienqualität, veränderte Hormone, erhöhtes Malondialdehyd, Selen 0,2 mg/kg besserte die Parameter; die Dosen sind sehr hoch. Bromantan und Ladasten (nicht gebräuchliche russische Stimulanzien): Khamidova 2000 [s170] (Männchen zwei Monate, 30 und 200 mg/kg): 30 mg/kg verringere „unzuverlässig“ (nicht signifikant) die Spermienzahl, Fertilisierungsfähigkeit und Nachkommen blieben unbeeinflusst; Khamidova 2005 [s163]: bei gestressten Rattenmännchen Normalisierung von Zahl und Beweglichkeit der Spermien; beide nur als Abstract, ohne Zahlen.

Epigenetische Befunde bei Mäusen. Akaike und Mitarbeiter 2025 [s19] (Kongressabstract, J-STAGE; Methylphenidat 28 Tage, danach 40 Tage Auswaschphase): Die DNMT- und HDAC-Expression im Hoden und die Gesamt-DNA-Methylierung entsprachen direkt nach der Behandlung der Kontrolle; die Analyse kleiner nichtkodierender RNAs in Spermien fand direkt nach 28 Tagen Unterschiede bei 5245 sncRNAs, vor allem miRNAs, nach der Auswaschphase bei 712 sncRNAs mit nahezu unveränderter miRNA-Expression; die Nachkommen (F1) unterschieden sich nach Auswaschphase im Verhalten nicht von Kontrollen. Die Autoren folgern, die Veränderungen seien reversibel; das ist eine Folgerung aus einem Kongressabstract mit nur einer Tierart und ohne Gruppengrößen und p-Werte. Nakano und Mitarbeiter 2025 [s29] (Mäuse, väterliche Methylphenidat-Exposition, F2): keine Änderung von Geburtenzahlen und Überleben, aber geringeres Körpergewicht, vorübergehend verzögerte motorische Entwicklung und ausgeprägt verminderte angstbezogene Verhaltensweisen (besonders bei weiblichen Mäusen); da die F1-Männchen selbst kein Methylphenidat erhielten, deuten die Autoren auf epigenetische Keimzellveränderungen. Das ist ein Befund zur Keimbahn, nicht zur Spermienqualität im klassischen Sinn.

Einordnung der ADHS-Medikamente. Am Menschen stehen vier Studien mit Samenparametern zu Stimulanzien nebeneinander: höhere Konzentration, Gesamtzahl und Beweglichkeit bei Methylphenidat [s77]; niedrigeres Volumen bei im Übrigen unveränderten Parametern [s65, s17]; verminderte Parameter mit unklarer Statistik [s58]. Sie unterscheiden sich in Wirkstoff (bei [s65] überwiegen Amphetamine), Population (Kinderwunschklinik gegenüber ADHS-Kohorte), Exposition (Kauf, Verordnung, Selbstangabe) und Adjustierung. Die große Kohorte ohne Samenanalyse [s93] fand für Methylphenidat kein signifikant erhöhtes Risiko einer Hodendysfunktion. Tierversuche zeigen überwiegend Beeinträchtigungen bei Dosen von 2 bis 40 mg/kg; die Befunde zur Hormonrichtung sind uneinheitlich [s141, s122, s158]. Für Atomoxetin und Clonidin gibt es nur In-vitro-Daten [s12, s11]. Rodrigues und Mitarbeiter 2026 [s15] beschreiben in einer Übersicht, die therapeutische Anwendung und Missbrauch nicht trennt, Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, niedrigeres Testosteron und in Spermienanalysen geringere Konzentration und Beweglichkeit; die Befunde zu Methylphenidat im therapeutischen Bereich sind darin nicht gesondert ausgewiesen.

Randgebiet: Valproat, Carbamazepin und Oxcarbazepin

Diese Wirkstoffe gehören nicht zu den vier Kernklassen; sie werden hier knapp dargestellt, weil sie in der Psychiatrie als Stimmungsstabilisierer dienen und weil sie die einzigen Substanzen mit nennenswerten Spermiogrammen an behandelten Männern sind. Ein durchgehendes Problem ist, dass Epilepsie selbst die Samenqualität beeinträchtigen kann.

Große Registerkohorte. Mbizvo und Mitarbeiter 2025 [s26] (Nature Communications, TriNetX): 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung vor dem Matching, propensity-score-gematcht, Cox-Regression. Kein signifikanter Unterschied im Lebenszeitrisiko für Infertilität, Hodenhypofunktion, Hodenatrophie und einen zusammengesetzten Endpunkt aus niedriger Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Vitalität, Normalformen oder Volumen. Gesamtendpunkt über die Lebenszeit: HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142). Zeitfenster: nach 30 Tagen HR 0,741 (0,461 bis 1,189), 60 Tagen 0,703 (0,485 bis 1,018), 90 Tagen 0,848 (0,620 bis 1,160), 180 Tagen 0,951 (0,747 bis 1,210), 360 Tagen 0,910 (0,746 bis 1,110), 2 Jahren 0,919 (0,790 bis 1,069), 5 Jahren 0,949 (0,848 bis 1,061), 10 Jahren 0,942 (0,849 bis 1,045). Teilkohorte Epilepsie (je 50.102): Infertilität HR 1,099 (0,826 bis 1,462), Hodenhypofunktion 0,922 (0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 0,985 (0,601 bis 1,613), zusammengesetzte Samenparameter 0,633 (0,366 bis 1,096); das mittlere Gesamttestosteron war unter Valproat niedriger (338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl). Teilkohorte bipolare Störung (je 22.826): Infertilität 0,721 (0,510 bis 1,019), Hodenhypofunktion 0,943 (0,793 bis 1,121), Hodenatrophie 0,703 (0,296 bis 1,669), Samenparameter 0,948 (0,493 bis 1,823); keine Unterschiede bei Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol. Eine Positivkontrolle mit bekanntermaßen infertilitätsfördernden Arzneimitteln zeigte in der Datenbank signifikante Anstiege aller Endpunkte, womit die Datenbank Effekte grundsätzlich erkennen kann. Schwächen: Diagnosecodes statt Samenanalysen; Dosis und Behandlungsdauer standen nach Angabe der Autoren nicht zur Verfügung.

Metaanalyse. Asghar und Mitarbeiter 2024 [s37]: Tiere (7 Studien, 112 Tiere): Spermienzahl SMD minus 2,28 (95-%-KI minus 3,39 bis minus 1,18), Beweglichkeit minus 2,32 (minus 3,34 bis minus 1,30), Anteil abnormer Spermien plus 3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht minus 2,73 (minus 4,23 bis minus 1,23). Klinisch (5 Studien, 274 Männer): Spermienzahl minus 0,78 (minus 1,58 bis 0,03; nicht signifikant), Beweglichkeit minus 1,62 (minus 2,81 bis minus 0,43; signifikant), abnorme Spermien 0,93 (minus 0,97 bis 2,84), FSH minus 1,32 (minus 2,93 bis 0,29), LH minus 0,96 (minus 1,95 bis 0,04). Die im Abstract genannten P-Werte (zum Beispiel 0,335 bei der Spermienzahl der Tiere) passen bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen; sie werden hier nicht wiedergegeben, weil sie sich nicht als Effekttests lesen lassen. Die Autoren schließen, Valproat verringere die männliche Fertilität; das geht über das hinaus, was die klinische Spermienzahl und Morphologie (jeweils nicht signifikant) stützen.

Klinische Studien. Guo und Mitarbeiter 2021 [s71] (prospektiv, 23 Valproat, 21 Oxcarbazepin, 30 gesunde Kontrollen; mittlere Tagesdosen 1190 ± 295 beziehungsweise 706 ± 182 mg): Schon vor der Therapie waren bei Epilepsie Konzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio./Ejakulat; p = 0,004) niedriger als bei Kontrollen. Unter Valproat nach 6 Monaten: Konzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012), Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), Prolaktin von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029); unter Oxcarbazepin keine signifikanten Änderungen (Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 %), FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014). Schwächen: kleine Stichprobe, nur 6 Monate, Verblindung nicht erwähnt. Wu und Mitarbeiter 2018 [s101] (38 neu diagnostizierte Männer, zufällig Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin, 6 Monate): Die Samenqualität war bereits vor der Therapie niedriger als bei Kontrollen; unter Oxcarbazepin stiegen schnell vorwärtsbewegliche Spermien und Überlebensrate (p < 0,05), unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigte sich eine nicht signifikante Besserungstendenz. Xiaotian und Mitarbeiter 2013 [s138] (Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30): unter Valproat niedrigere LH und FSH, höheres Prolaktin, mehr morphologisch abnorme Spermien (Kopf-, Mittelstück- und Flagellumdefekte) und niedrigere Beweglichkeit; Mittelwerte und p-Werte stehen nicht im Abstract. Hamed und Mitarbeiter 2015 [s115] (55 Männer unter Valproat, Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre): niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (je p < 0,0001), freies Testosteron (p < 0,01), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01); höherer Anteil unbeweglicher (p < 0,001) und abnormer Spermien (p < 0,0001). Ocek und Mitarbeiter 2018 [s100] (30 Valproat, 29 Carbamazepin, 30 Kontrollen): Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien niedriger (p < 0,05), kein Unterschied bei abnormer Morphologie; freies Testosteron unter Valproat niedriger (p = 0,038). Markoula und Mitarbeiter 2020 [s86] (17 infertile Männer mit Epilepsie, Wechsel von Valproat auf Levetiracetam n = 9 oder Lamotrigin n = 8): nach dem Absetzen stieg die mittlere Spermienzahl (P = 0,06, nicht signifikant), die Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (P = 0,03) nahmen zu, Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (P = 0,03); bei drei Partnerinnen traten spontane Schwangerschaften auf; ohne Kontrollgruppe, mit Auswahl infertiler Männer (Regression zur Mitte nicht auszuschließen). Asadi-Pooya und Mitarbeiter 2015 [s114] (8 Männer unter Carbamazepin, vorher und nachher): Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie änderten sich signifikant (p = 0,012 für alle Indizes); die Richtung nennt der gelesene Text nicht. Fallberichte: Kose-Ozlece [s116], Hayashi [s161, s162], Niwa [s176], Tallon [s78] (siehe Abschnitt Reversibilität); Wu [s112] beschreibt Spermatorrhö und Libidoverlust unter Topiramat.

In vitro und Tier. Peng und Mitarbeiter 2026 [s14] (Natriumvalproat 10, 20, 50, 100 µM, als Eingrenzung geschätzter Samenplasmaspiegel): konzentrationsabhängig verminderte progressive und Gesamtbeweglichkeit und Penetrationsfähigkeit ohne Einfluss auf Vitalität oder spontane Akrosomreaktion; erhöhter oxidativer Stress, vermindertes ATP, Depolarisation der Mitochondrienmembran; Resveratrol milderte teilweise; die Autoren betonen, dies sei kein Beleg für chronische Mechanismen. Shen 1990 [s181] und Chen 1992 [s179]: Nach 2 Stunden Vorinkubation hemmten Phenytoin, Carbamazepin und Valproat die Beweglichkeit auf 50 % bei 1,59, 4,23 und 5,00 mmol/l; Phenobarbital hemmte bis 12,92 mmol/l nicht unter 50 %. Meng 2001 [s169]: Phenytoin 10, 20 und 40 µg/ml erhöhte strukturelle Chromosomenaberrationen menschlicher Spermien, signifikant nur bei 40 µg/ml. Nishimura und Mitarbeiter 2000 [s172] (Valproinsäure 250, 500, 1000 mg/kg/Tag an Ratten): 1000 mg/kg war letal; bis 500 mg/kg nach 10 Wochen keine Wirkung auf die Fertilität, aber bei 500 mg/kg geringere Nebenhoden- und Hodengewichte und weniger bewegliche Spermien. Cansu und Mitarbeiter 2011 [s146] (Valproat 300 mg/kg, Oxcarbazepin 100 mg/kg, 90 Tage): Hodengewicht unter Valproat niedriger, Apoptose und p53 erhöht, Oxcarbazepin mit minimaler Wirkung. Nunes und Mitarbeiter 2025 [s30] (Carbamazepin 20 mg/kg/Tag, Ratten, F0 und F1): verminderte Beweglichkeit und Vitalität, mehr DNA-Fragmentierung, niedrigeres Testosteron, geringere tägliche Spermienproduktion, ähnliche Veränderungen in F1. Li und Mitarbeiter 2026 [s10] und 2024 [s41] (Carbamazepin 100 bis 400 mg/kg, 12 Wochen; derselbe Arbeitskreis): Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden, erniedrigte GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronwerte über einen GABBR2-vermittelten Hemmweg beziehungsweise den cAMP/PKA/CREB-Weg. Tektemur und Mitarbeiter 2021 [s80]: Carbamazepin verminderte bei Ratten die Beweglichkeit und erhöhte abnorme Morphologie.

Väterliche Exposition und Nachkommen. Feng und Mitarbeiter 2026 [s06] (Taiwan, 2.583.503 Personen, 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung, 548 diskordante Geschwistergruppen): keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen (HR 0,86; 0,61 bis 1,22 für Autismus, 1,02; 0,88 bis 1,18 für ADHS, 0,80; 0,53 bis 1,20 für Tic-Störungen, 0,81; 0,55 bis 1,19 für Intelligenzminderung), angeborene Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37). Dies ist keine Studie zur Spermienqualität.

Ein weiteres Antidepressivum. Brito und Mitarbeiter 2025 [s21] (Bupropion, nicht serotonerg; Spermien von 45 normozoospermen Männern, zwei Stunden mit der IC50-Konzentration von Hydroxybupropion, 1,9 µM): Vitalität und Beweglichkeit sanken, die DNA-Fragmentierung nahm zu, Akrosomintegrität und mitochondriales Membranpotenzial nahmen ab; eine kurze In-vitro-Exposition erlaubt keine Aussage zur Behandlung.

Pharmakovigilanz, Registerdaten und Mendelsche Randomisierung

Meldesysteme erlauben keine Aussage zur Häufigkeit, weil Nenner, Dosis und Expositionsdauer fehlen und Untererfassung wie Meldeverzerrung bestehen. An et al. 2025 [s20] (FAERS 2004 bis 2024, 81.618 deduplizierte Berichte zu 10 Antiepileptika, davon 60 zu männlicher Infertilität): Valproinsäure 20 Fälle, Carbamazepin 19, Lamotrigin 8, Levetiracetam 7, Oxcarbazepin 3; ROR Carbamazepin 8,73 (5,54 bis 13,76), Valproinsäure 6,82 (4,38 bis 10,63), Oxcarbazepin 4,72 (1,52 bis 14,65), Lamotrigin 3,39 (1,69 bis 6,81), Levetiracetam 2,64 (1,25 bis 5,55); Phenytoin, Topiramat und Clonazepam (ein einziger Fall) zeigten kein Signal, für Diazepam und Phenobarbital wurde kein Fall gemeldet. Zeng und Mitarbeiter 2025 [s35] (FAERS 2010 bis 2022, 16.180.533 Berichte, davon 3.210 mit väterlicher Exposition): Das auffälligste Signal von Diazepam betrifft „small for dates baby“ (ROR über 800), also das Geburtsgewicht des Kindes und nicht die Spermienqualität; zur männlichen Fertilität nennt der Abstract nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Gong und Mitarbeiter 2026 [s07] (FAERS 1.955 Fälle, EudraVigilance 1.384 Fälle; 19 Wirkstoffe mit Signal in beiden Datenbanken): Genannt werden Finasterid, Dutasterid, Testosteron, Bleomycin, Vinblastin, Hydroxycarbamid sowie die SSRI Citalopram und Paroxetin; ob Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente unter den 19 sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Hocede 2017 [s106] (Vigibase, 1.923 Meldungen) nennt unter den häufigsten Wirkstoffen Finasterid, Testosteron, Valproinsäure, Acetylsalicylsäure und Dutasterid und erwähnt „gewisse Psychotropika“ ohne Zahlen. Das Fehlen der vier Kernklassen in den ausgewiesenen Signallisten ist ein Befund über die Auswertungen, nicht über die Arzneimittel.

Leitlinien und Konsensdokumente

Die Leitlinienlage ist dünn; keine der abgerufenen Leitlinien enthält eine inhaltliche Aussage zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten und Samenqualität.

AUA/ASRM-Leitlinie zu Diagnostik und Behandlung der Infertilität beim Mann [s36]. 2020 veröffentlicht, 2024 ergänzt (online 15. August 2024). Im abgerufenen Volltext kommen die Wörter Lithium, Benzodiazepin, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS nicht vor. Die einzige einschlägige Aussage steht im Abschnitt zur Hyperprolaktinämie: Arzneimittel, die die dopaminerge Hemmung der Prolaktinsekretion vermindern, verursachten ebenfalls Hyperprolaktinämie; genannt werden Opioid-Analgetika, „many antipsychotics and antidepressants“, Antiemetika, Prokinetika und Antihypertensiva. Hyperprolaktinämie wird als gut belegte Ursache eines sekundären Hypogonadismus beschrieben, und als Expertenmeinung wird festgehalten, bei infertilen Männern mit Hyperprolaktinämie solle die Ursache abgeklärt und entsprechend behandelt werden. Die Leitlinie verweist auf Datenbanken zu reproduktiven Medikamentenwirkungen (REPROTOX) und hält fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren einschließlich Medikamenteneinnahme begrenzt seien.

EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health, Kapitel Male Infertility [s192]. Im abgerufenen Kapitel fehlen die Wörter Antipsychotika, Neuroleptika, Lithium, Benzodiazepine, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS. Bei der Anamnese solle „jede mögliche bekannte gonadotoxische Medikation oder Freizeitdrogen“ ausgeschlossen werden (sinngemäße Übersetzung); als Beispiele stehen anabole Substanzen und Chemotherapeutika. Hyperprolaktinämie unterdrücke Gonadotropine und führe zu Subfertilität; als Behandlung unabhängig von der Ursache werden Dopaminagonisten oder das Absetzen des auslösenden Arzneimittels genannt, und eine Empfehlung der Stärke „weak“ betrifft Dopaminagonisten bei nachgewiesener Hyperprolaktinämie zur Verbesserung der Spermienqualität. Ein Bezug zu Antipsychotika wird nicht hergestellt.

Japanische Leitlinie 2024 [s33]. Die Zusammenfassung der Leitlinie der Japanischen Urologischen Gesellschaft nennt als häufigste Ursache die Spermatogenesestörung (82,4 % der männlichen Faktoren) und gibt Empfehlungsgrade für Gonadotropine, Clomifen, Antioxidantien, Varikozelenoperation, Mikro-TESE und Sexualfunktionsstörungen (PDE5-Hemmer Grad A, trizyklische Antidepressiva bei retrograder Ejakulation Grad B). Im Abstract kommen Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen nicht vor; der Volltext wurde nicht ausgewertet. Die Angaben sind als Inhalt der Leitlinie berichtet.

Koreanische Leitlinie zur antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie [s53]. Kim und Mitarbeiter 2023 adaptierten nach dem ADAPTE-Verfahren drei Leitlinien zu 25 Empfehlungen zu 10 Schlüsselfragen mit Evidenzgraden I bis IV und Empfehlungsgraden A bis D; der Abstract nennt keine einzelne inhaltliche Empfehlung und keine Aussage zu Fertilität oder Spermien.

Spanischer Konsens [s111]. Montejo González und Mitarbeiter 2016 nennen als kurzfristige Symptome Amenorrhö, Galaktorrhö und sexuelle Dysfunktion (verminderte Lust und erektile Dysfunktion durch sekundären Hypogonadismus) und als mittel- bis langfristige Folgen unter anderem Hypogonadismus, niedrige Knochendichte und kardiovaskuläres Risiko. Die Gruppe empfiehlt eine Bestimmung des Prolaktins bei Behandlungsbeginn aller Patienten unter Antipsychotika, zusätzlich FSH, LH, Testosteron und Vitamin D, ein routinemäßiges Erfragen der Sexualfunktion und bei Prolaktin über 150 ng/ml den Ausschluss eines Prolaktinoms. Das ist eine Konsensaussage zur Überwachung, kein Beleg zur Samenqualität; der Abstract nennt keine Spermienparameter.

Nicht auffindbar. Für die ESHRE enthielt die abgerufene Übersichtsseite keinen Hinweis auf eine Leitlinie zu männlicher Infertilität oder Psychopharmaka; das AWMF-Register war über die Suche nicht abrufbar. Aussagen zu ESHRE- oder AWMF-Leitlinien sind deshalb nicht möglich. Auch die Cochrane-Suche über Europe PMC ergab keine Übersicht zu Psychopharmaka und Spermienqualität.

Nicht englischsprachige Quellen, Lücken und Grenzen

Primärstudien mit Spermienparametern in einer anderen Sprache als Englisch wurden nicht gefunden; alle fremdsprachigen Treffer sind Übersichten, Fallberichte, Konsensdokumente, Abschlussarbeiten oder Kongressbeiträge. Deutsch: Schill und Przybilla 1985 [s185] nennen im Abstract eine antispermatogene Wirkung von Psychopharmaka, eine Hemmung des Spermientransports durch Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva und eine Hemmung der Beweglichkeit, ohne Zahlen. Französisch: Cohen 1981 [s188] hält fest, die vorliegende Information lege einen Einfluss von Psychopharmaka auf die Gonadenfunktion nahe, beweisende Studien fehlten; die Abschlussarbeit Oukhaba 2024 [s42] wurde nicht ausgewertet. Spanisch: Elenitza 2005 [s160] schreibt, Hyperprolaktinämie könne unter anderem gestörte Spermatogenese verursachen; Dialnet-Suchen zu Spermien und Psychopharmaka ergaben keine Treffer. Portugiesisch und Italienisch: eine Dissertation zu Methylphenidat [s90] beziehungsweise die englischsprachige Studie [s73]. Russisch, türkisch, arabisch, japanisch, koreanisch, chinesisch: siehe die jeweiligen Studien oben; die Primärliteratur der ostasiatischen und arabischen Datenbanken (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark, arabische Plattformen) war über die genutzten Zugänge nicht auswertbar, sodass die Aussage „keine Studie gefunden“ nur für die erreichbaren Quellen gilt. Eine arabischsprachige Studie zum Thema wurde in keiner erreichbaren Datenbank gefunden.

Übergreifende Grenzen: überwiegend Abstracts, daher fehlende Gruppengrößen und p-Werte; viele Tierversuche sind Schutzversuche, in denen das Psychopharmakon nur das Schadensmodell ist; Dosen sind nicht auf Patientendosen umgerechnet; die Tierversuche aus wenigen Arbeitskreisen sind nicht unabhängig voneinander; eine Studie ist zurückgezogen [s23, s05]; und die Samenqualität psychisch Kranker kann schon durch die Grunderkrankung verändert sein [s83, s38, s47, s101, s71, s153].