Studientypen und Aussagekraft je Wirkstoffklasse
Die Literatur lässt sich nach der Art der Evidenz ordnen. Eine formale Bewertung nach einem Gradingsystem wurde nicht vorgenommen; die folgende Übersicht beschreibt, was in den abgerufenen Quellen vorhanden ist.
| Klasse | Humane Samenparameter unter Behandlung | Humane Hormonstudien | Tierversuche | In-vitro-Versuche |
|---|---|---|---|---|
| Antipsychotika | eine Querschnittsstudie mit 10 Behandelten in einer gemischten Untergruppe [s73]; eine Vergleichsstudie mit 14 Behandelten ohne Wirkstoffangabe im Abstract [s01]; Fallberichte [s135, s09] | viele, überwiegend Prolaktin und Sexualfunktion [s79, s54, s113, s96, s57, s02, s13] | zahlreich, meist Ratte, 28 bis 98 Tage [s68, s70, s62, s51, s04] | Phenothiazine, Haloperidol, Pimozid [s187, s189, s180, s45, s18] |
| Lithium | eine prospektive Studie mit 10 Männern [s183], Vitalität in [s189] | ein kleiner Vergleich [s129] | zahlreich, widersprüchlich [s81, s166, s136, s173] | widersprüchlich [s189, s182, s180] |
| Benzodiazepine | vier Männer unter Alprazolam [s73], zwei Männer mit Chromosomenanalyse [s168] | keine gefunden | wenige, sehr hohe Dosen [s178, s144, s139] | Diazepam ohne Hemmung [s187] |
| ADHS-Medikamente | vier Studien [s77, s65, s17, s58] | eine Kohorte mit Diagnosecodes [s93], Fallberichte [s127, s67] | zahlreich, Hormonrichtung uneinheitlich [s145, s141, s122, s31] | Ritalinsäure, Atomoxetin, Clonidin [s84, s12, s11] |
Es fand sich keine randomisierte kontrollierte Studie, die Spermienparameter als primären Endpunkt für eine der vier Klassen untersucht. Eine Cochrane-Übersicht zum Thema wurde nicht gefunden. Nur für das Randgebiet der Antiepileptika liegen mehrere prospektive Vorher-nachher-Messungen vor [s71, s101, s86, s114]; sie sind klein, größtenteils nicht verblindet und zum Teil ohne Placebo.
Störfaktoren und Verzerrungen
Verzerrung durch die Indikation (Confounding by indication). Die Grunderkrankung kann die Samenqualität selbst verändern. Belege dafür sind die Depressionsdiagnose und das niedrige Volumen [s83], die Mendelsche Randomisierung für affektive Störungen und ADHS [s38], die bereits vor der Behandlung erniedrigte Samenqualität bei Epilepsie [s101, s71] und die schon bei unbehandelten Erstepisode-Patienten veränderten Hormonwerte [s153]. Fast keine Humanstudie kann Krankheits- und Medikamentenwirkung trennen. Am nächsten kommt dem noch der Vergleich innerhalb von Männern mit ADHS [s17].
Expositionserfassung. Mehrere große Studien beruhen auf Kaufdaten [s77] oder Verordnungen [s65, s17, s93, s26]; die tatsächliche Einnahme, die Dauer und die Dosis sind unbekannt. In [s65] hatten die Exponierten mehr Begleitmedikation (75,5 gegenüber 23,7 %). In Registerstudien stehen Diagnosecodes statt Messwerten: Die taiwanische Kohorte zu Methylphenidat erfasst Hodendysfunktion bei 0,14 und 0,06 % der Jungen [s93], die Valproat-Kohorte Diagnosecodes ohne Dosisangaben [s26].
Kleine Gruppen und geringe Aussagekraft. In der Studie mit der informativsten Messung, der Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Samenplasma, umfassten die Untergruppen 2 bis 4 Männer je Wirkstoff [s73]. Die Antipsychotika-Untergruppe vereint vier verschiedene Wirkstoffe, darunter das Antiepileptikum Levetiracetam. Die Studie mit 14 Behandelten [s01] nennt im Abstract weder Wirkstoffe noch Dosen, Effektgrößen oder p-Werte. Eine Kontrollgruppe fertiler Männer ohne Behandlungsindikation [s73] verschärft das Problem der Verzerrung durch die Grunderkrankung.
Ersatzgrößen statt Fertilität. Die zahlreichen Studien zu Prolaktin, Testosteron und Sexualfunktion unter Antipsychotika [s79, s54, s113, s96, s57, s02, s13, s88, s95] messen keine Spermien. Prolaktin ist ein Zwischenmarker, und mehrere Studien finden keinen Zusammenhang von Prolaktin mit der Sexualfunktion [s143, s99]. Meldesysteme (FAERS, EudraVigilance, Vigibase) erlauben keine Aussage zur Häufigkeit und haben keine Nenner; die Signale sind Hinweise und keine Risikoschätzungen [s20, s07, s35, s106]. Ob Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente unter den 19 Wirkstoffen mit Signal in [s07] sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Ejakulationsstörungen (retrograde Ejakulation unter Risperidon, Quetiapin, Olanzapin [s165, s164, s09]) können das Ejakulat verändern, ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss, sind aber für die Beurteilung einer Samenprobe relevant.
Übertragbarkeit von Tier- und Zellversuchen
Die Dosen in den Tierversuchen (zum Beispiel 0,5 bis 60 mg/kg Haloperidol [s91, s177], 2 bis 40 mg/kg Methylphenidat [s141, s31], 5 mg/kg Olanzapin über 60 Tage [s08], 0,1 LD50 bei Benzodiazepinen [s144, s139]) wurden in den Abstracts nicht auf Patientendosen umgerechnet. Mehrere Versuche sind Schutzversuche: Das Medikament dient als Schädigungsmodell für ein Schutzmittel (Vitamin E, Memantin, L-Carnitin, Pflanzenextrakte, Magnesiumsulfat) [s08, s27, s50, s44, s46, s25]; sie setzen den Schaden voraus und belegen ihn nicht unabhängig. Quetiapin wurde in einem Fall ausdrücklich als Missbrauchsmodell begründet [s46]. In-vitro-Konzentrationen liegen im mikro- bis millimolaren Bereich (Atomoxetin 1 bis 500 µM [s12], Valproat 10 bis 100 µM [s14], Trifluoperazin 12,5 bis 100 µM [s45], Lithium EC50 10 mM [s180]). Ob sie im Samenplasma behandelter Männer erreicht werden, geht aus den Abstracts nicht hervor; lediglich die Valproat-Studie nennt Konzentrationen, die geschätzte Samenplasmaspiegel umspannen [s14]. Eine kurze Exposition ejakulierter Spermien erlaubt keine Aussage zur Spermatogenese oder zu einer Dauerbehandlung. Zu Fruchtfliege, Seeigel, Fadenwurm und Zebrafisch [s28, s39, s40, s60] ist die Übertragbarkeit auf den Menschen sehr gering.
Datenqualität und Abhängigkeit der Quellen
- Abstracts statt Volltexte. Viele Zahlen stammen aus Abstracts; Gruppengrößen, Dosen und p-Werte fehlen dann. Das gilt besonders für [s01], [s58], [s03] und für die türkischen Studien zu Antipsychotika, bei denen nur der Abstract gelesen wurde [s70, s62, s51].
- Interne Unstimmigkeiten. Die p-Werte im Abstract der Metaanalyse zu Valproat passen bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen [s37]. In [s58] ist „p < .47“ als Signifikanz angegeben. Die Testosteron-Zahlen in [s91] unterscheiden sich zwischen Abstract und Tabelle. Der Testosteronabfall in [s141] ist physiologisch unplausibel groß. In [s44] sind die Einheiten ungewöhnlich (Hormone in pg/dl bei sehr kleinen Standardfehlern). Die Zuordnung der Tabellenzeilen zu den Behandlungsgruppen in [s131] ist in der Online-Fassung unsicher. In [s08] sind die sehr engen Konfidenzintervalle nicht überprüfbar. Die Zahl der exponierten Männer in [s65] ist in der Diagrammaufbereitung der Synthese mit 102, im Abstract mit 106 angegeben; im vorliegenden Kapitel gilt der Abstract-Wert 106.
- Nicht unabhängige Quellen. Die Arbeiten zu Trifluoperazin, Atomoxetin und Clonidin stammen aus einer Arbeitsgruppe mit ähnlicher Methodik und teils überlappender Autorenschaft [s45, s12, s11]. Die beiden Carbamazepin-Studien stammen aus derselben Gruppe [s10, s41]. Die Dissertation zu Methylphenidat bei Balb/c-Mäusen [s90] beschreibt dasselbe Design wie [s31]. Die beiden russischen Benzodiazepin-Arbeiten [s144, s139] enthalten fast wörtlich denselben Hodenabsatz und beruhen vermutlich auf demselben Versuch. Die zweite Twer-Arbeit [s132] enthält zum Teil identische Daten wie [s131]. Zwei Arbeiten zu Methylphenidat bei Mäusen stammen aus derselben Gruppe und widersprechen sich [s141, s122].
- Zurückgezogene Arbeit. Die Tierstudie zu Zinksulfat und Olanzapin ist als zurückgezogen gekennzeichnet; der Rückziehungsvermerk nennt keinen Grund [s23, s05]. Sie geht in keine Bewertung ein.
- Zeitliche Frische. Für mehrere Studien von 2026 [s01, s03, s04, s17, s12, s11] wurden keine Replikationen gefunden.
Grenzen der Recherche und Sprachräume
Die Recherche stützt sich auf Europe PMC, die NCBI-E-utilities und regionale Datenbanken, soweit erreichbar. Nicht oder nur eingeschränkt erreichbar waren unter anderem CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark (direkt), mehrere arabische Datenbanken, SciELO, LILACS und Cairn. Die Aussage „keine Studie gefunden“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen. Primärstudien mit Spermienparametern in einer anderen Sprache als Englisch wurden in den Sprachgruppen a bis c nicht gefunden; fremdsprachige Treffer sind Übersichten, Fallberichte, Konsensdokumente, Abschlussarbeiten und Studien zu Hormonen und Sexualfunktion. Die deutsche Literatur liefert keine über den englischsprachigen Teil hinausgehende Evidenz; als deutschsprachige Arbeit mit Abstract fand sich nur eine Übersicht von 1985 [s185]. Die AWMF-Leitlinien waren nicht abrufbar, von der ESHRE wurde nur die Übersichtsseite abgerufen. Die Zuordnung zu Sprachräumen beruht bei englischsprachigen Arbeiten auf der Affiliation des Erstautors. Studien zu selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern sind absichtlich nicht Teil dieser Studie.
Leitlinien
Die AUA/ASRM-Leitlinie enthält zu den gesuchten Substanzen nur eine Aussage zur Hyperprolaktinämie (viele Antipsychotika und Antidepressiva verursachten sie) und hält fest, die Daten zu den meisten Risikofaktoren, einschließlich Medikamenteneinnahme, seien begrenzt [s36]. Die EAU-Leitlinie nennt allgemein, bei der Anamnese solle jede mögliche gonadotoxische Medikation ausgeschlossen werden, und erwähnt keine der vier Klassen [s192]. Die Zusammenfassung der japanischen Leitlinie erwähnt Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen im Abstract nicht [s33]; die koreanische Leitlinie nach ADAPTE [s53] und der spanische Konsens [s111] behandeln die antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie, nicht die Spermienqualität. Die Leitlinienlage liefert damit keine Bewertung der Frage dieser Studie.