Mechanismen und biologische Plausibilität

Vorgehen bei der Einstufung

Die folgende Einstufung in bewiesen, plausibel und spekulativ ist eine redaktionelle Ordnung der berichteten Befunde, keine Aussage der Primärstudien. „Bewiesen“ heißt hier: am Menschen oder in einer kontrollierten Untersuchung direkt gezeigt, nicht notwendig mit Bedeutung für die Spermienqualität. „Plausibel“ heißt: in mehreren unabhängigen Tier- oder In-vitro-Versuchen konsistent beschrieben, am Menschen aber nicht für Samenparameter belegt. „Spekulativ“ heißt: einzelne Arbeit, Hypothese der Autoren oder starke Übertragungslücke. Die entscheidende Trennlinie liegt zwischen der Frage, ob ein Arzneimittel biologisch auf die Hoden-Hypophysen-Achse oder auf Spermien wirken kann, und der Frage, ob es bei Männern unter Standarddosis die Samenparameter messbar verändert. Für die erste Frage gibt es zahlreiche Belege, für die zweite kaum.

Bewiesen

Dopamin-D2-Blockade, Hyperprolaktinämie. Antipsychotika mit starker D2-Blockade erhöhen das Prolaktin; dies wird in sehr vielen Querschnitts- und Verlaufsstudien übereinstimmend gefunden. Das Prolaktin lag bei Männern unter Risperidon oder Paliperidon im Mittel bei 27,5 ± 13,1 ng/ml gegenüber 3,9 ± 3,5 ng/ml unter Aripiprazol [s79]; unter Amisulprid bei 122,4, unter Risperidon bei 80,2, unter Blonanserin bei 49,8 und unter Olanzapin bei 43,3 ng/ml (beide Geschlechter) [s54]. Das Prolaktin stieg mit der Risperidon-Dosis und fiel mit der Aripiprazol-Dosis [s79], und die Chlorpromazin-Äquivalenzdosis war ein Prädiktor [s54]; nach Umstellung auf Aripiprazol sank es [s147, s105, s61, s120]. Die höchsten Raten werden nach einer Übersicht unter Amisulprid, Risperidon und Paliperidon berichtet, das günstigste Profil haben Aripiprazol und Quetiapin [s126]. Bewiesen ist damit die Prolaktinwirkung, nicht deren Folge für den Samen.

Prolaktinanstieg kann das Testosteron senken (experimentell, klein). Bei fünf gesunden Männern fiel unter 300 mg Sulpirid täglich das Testosteron von 1011 ± 148 auf 520 bis 572 ng/dl (Wochen 4 bis 8), während die hCG-Antwort unverändert blieb [s184]; bei 22 Männern mit Metoclopramid und Sulpirid nahmen Samenvolumen und Samenqualität ab, und Testosteron fiel [s186]. Dem stehen Befunde gegenüber, in denen Prolaktin und Testosteron nicht zusammenhingen oder im Normbereich blieben [s167, s175, s143, s113], und eine Studie, die den Testosteronabfall eher auf die Adipositas zurückführt [s88]. Die Kette „Antipsychotikum, Prolaktin, Testosteron, Samenqualität“ ist deshalb in ihren ersten beiden Gliedern gesichert, in den folgenden nur für kurze, experimentelle Konstellationen und uneinheitlich im klinischen Alltag. Die klinische Rückwirkung auf die Samenparameter bleibt offen; ein Fallbericht beschreibt Oligo- und Asthenozoospermie mit Besserung nach Absetzen von Sulpirid [s135].

α1-adrenerge Blockade und Ejakulationsstörung. Retrograde Ejakulation unter Risperidon trat nach erneuter Gabe wieder auf [s165] und bildete sich nach Dosisreduktion zurück [s164]; da Libido und Erektion erhalten blieben, sehen die Autoren α1-Blockade und nicht Testosteronmangel als Ursache. Der Nachweis stützt sich auf Absetz- und Wiederholungsbeobachtungen in Fallberichten; die Häufigkeit ist unbekannt. Ejakulationsstörungen verändern die Probe (Volumen, Spermien im Urin), ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss [s09].

Wirkstoffe erreichen das Ejakulat. Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam fanden sich im Samenplasma in ähnlicher Größenordnung wie im Serum, Quetiapin (34,3 gegenüber 318,0 ng/ml) und Aripiprazol (39,1 gegenüber 240,3 ng/ml) deutlich darunter [s73]. Auch Phenytoin und Valproat wurden im Samen gemessen (Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Samen 0,21 beziehungsweise 0,08, so im Abstract; die Richtung des Verhältnisses ist dort nicht eindeutig) [s176]. Das ist die Voraussetzung dafür, dass In-vitro-Befunde überhaupt relevant sein könnten; die In-vitro-Konzentrationen in den meisten Studien liegen im mikromolaren bis millimolaren Bereich und sind mit den gemessenen Samenspiegeln in den Abstracts nicht verglichen.

Die Grunderkrankung beeinflusst die Samenqualität selbst. Bei neu diagnostizierter Epilepsie waren Spermienkonzentration (37,07 gegenüber 41,77 Mio./ml) und Gesamtzahl (128,93 gegenüber 157,93 Mio.) schon vor der Therapie niedriger als bei Kontrollen [s71]; ähnlich Wu und Mitarbeiter [s101]. Bei Depression war das Risiko für niedriges Volumen erhöht (RR 4,3; 1,16 bis 16) [s83]; genetisch prädizierte affektive Störungen und ADHS waren mit männlicher Infertilität assoziiert [s38]; bei Schizophrenie ohne Vorbehandlung waren Prolaktin und Östradiol bei Männern schon erhöht und Testosteron bei akuter Symptomatik erniedrigt [s153]. Das ist als Störfaktor (Confounding by indication) bewiesen, jedoch ohne Quantifizierung für die vier Kernklassen.

Plausibel

Oxidativer Stress im Hoden. In Rattenversuchen finden sich bei Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Clozapin, Haloperidol, Lithium und Methylphenidat übereinstimmend Zeichen oxidativen Stresses: erhöhtes Malondialdehyd, vermindertes Glutathion, verminderte Superoxiddismutase und Katalase [s68, s70, s62, s51, s63, s27, s108, s74, s43]. Bei Risperidon lag Malondialdehyd bei 38,73 gegenüber 13,4 in der Kontrolle [s27]. Auch in vitro an menschlichen Spermien erzeugten Trifluoperazin ab 50 µM [s45], Atomoxetin ab 100 µM [s12] und Valproat [s14] reaktive Sauerstoffspezies und mitochondriale Depolarisation. Die Einstufung als plausibel statt bewiesen hat mehrere Gründe: Viele der Arbeiten sind Schutzversuche, die den Schaden voraussetzen (Vitamin E, Zink, Memantin, Pflanzenextrakte, L-Carnitin, Umbelliferon) [s08, s27, s50, s25, s46, s108, s69]; die Dosen sind hoch; Gegenbefunde existieren: Unter Quetiapin und Aripiprazol stieg das Glutathion [s51], und bei Olanzapin wurde ein erniedrigtes Malondialdehyd berichtet [s25]; bei Methylphenidat führen die Autoren den DNA-Schaden nicht auf oxidativen Stress im Gewebe zurück [s59]. Am Menschen wurde oxidativer Stress unter diesen Substanzen nicht gemessen.

Direkte Wirkung auf Leydig- und Keimzellen unabhängig vom Prolaktin. Nach den Rattenstudien betrifft die Histologie vor allem Leydig-Zellen [s70, s177, s171], und bei Nitrazepam schließen die Autoren aus normalem Testosteron bei erhöhtem FSH auf eine direkte Wirkung auf Keim- und Sertoli-Zellen [s178]. Dazu passt, dass die hCG-Antwort unter Sulpirid-induzierter Hyperprolaktinämie erhalten blieb [s184]. Gleichzeitig verändern Haloperidol, Risperidon und Olanzapin das Prolaktin; die Studien trennen direkte und prolaktinvermittelte Effekte nicht [s177, s171, s63]. Der Befund einer Arbeit, bei der die Spermienkonzentration nicht, die Morphologie aber dosisabhängig verändert war, ohne dass der Comet-Test Unterschiede zeigte, spricht gegen einen einfachen DNA-Schaden-Mechanismus [s68].

Funktionsstörung ejakulierter Spermien über Calcium, CatSper und Mitochondrien. Atomoxetin hob den progesteroninduzierten Calciumeinstrom auf, und der PKC-Agonist PMA kehrte dies zu etwa 58 % um [s12]; Clonidin hemmte die progesteroninduzierte Calciumsignalgebung, Kapazitation und Akrosomreaktion [s11]; Pimozid hemmt CatSper, Hyperaktivierung und Akrosomreaktion [s18]; Trifluoperazin erhöhte bei 12,5 und 25 µM das intrazelluläre Calcium [s45]; Valproat depolarisierte die Mitochondrien und senkte ATP [s14]. Diese Befunde stammen aus wenigen Arbeitsgruppen mit teils überlappender Autorenschaft und kleinen Spenderzahlen. Sie zeigen eine biologische Angriffsmöglichkeit reifer Spermien; ob die Konzentrationen (50 bis 500 µM bei Atomoxetin) im Samen behandelter Männer erreicht werden, ist in den Abstracts nicht belegt.

Apoptose und gestörte Zelldifferenzierung im Hoden. Methylphenidat führte bei Ratten zu mehr TUNEL-positiven Zellen und p53-Expression bei weniger TGF-β1 [s145]; Lithium zu erhöhter Bax- und verminderter c-Kit-Expression [s69]; Chlorpromazin zu Hemmung von Ionenpumpen und Dehydrogenasen [s75]; Olanzapin zu Hodenfibrose über GLUT5/AMPK/mTOR [s03]. Das sind Einzelbefunde mit konsistenter Richtung, aber ohne Replikation durch unabhängige Gruppen.

Hypothalamische und hypophysäre Effekte. Für Carbamazepin wurde bei Ratten eine Hochregulation von GABBR2 mit Hemmung des AC/cAMP/PKA-Wegs und Apoptose hypothalamischer GnRH-Neurone beschrieben [s10] und eine Hemmung des cAMP/PKA/CREB-Wegs mit verminderter Expression Testosteron-synthetisierender Enzyme [s41]; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe. Für Benzodiazepine vermuten Rodrigues und Mitarbeiter über die GABA-A-vermittelte Hemmung eine Störung der Gonadotropinfreisetzung [s16]; bei Nitrazepam waren FSH bei 80 mg/kg über den ganzen Versuch und LH nur nach 2 Wochen erhöht, bei unverändertem Testosteron [s178]. Das ist für die Kernklasse Benzodiazepine eine Hypothese mit schwacher experimenteller Grundlage.

Metabolische Zwischenglieder. Antipsychotika-assoziierte Gewichtszunahme und Adipositas senken das Testosteron: Bei Männern unter Risperidon korrelierte das Testosteron negativ mit BMI und Taillenumfang, und Männer mit BMI über 30 hatten 9,0 gegenüber 16,1 nmol/l [s88]. Das ist ein plausibler indirekter Weg, der zusätzlich zur Prolaktinwirkung oder an deren Stelle wirken könnte; ein Zusammenhang mit der Samenqualität ist nicht untersucht.

Exposition in der Entwicklung (Laktation, Pubertät). Sulpirid, Olanzapin und Risperidon über die Milch führten bei männlichen Jungtieren zu kleineren Hoden, erhöhtem Prolaktin und erniedrigtem Testosteron, teils bis in das Erwachsenenalter anhaltend [s137, s154, s55]. Methylphenidat in der Vorpubertät führte bei Ratten zu DNA-Schäden der Spermien, 40 % geringerer früher Embryoqualität und weniger lebenden Jungen [s59]; in zwei weiteren Rattenstudien traten bei Gabe im Jugendalter Veränderungen auf [s158, s125]. Beim Menschen fehlen Daten zu Spermienparametern nach Exposition in diesen Lebensphasen; die einzige große Humanstudie betrifft Diagnosecodes bei Jungen [s93].

Adrenerge Wirkung von Stimulanzien auf das Volumen. Die konsistent niedrigeren Samenvolumina unter Stimulanzien (Median 2,70 gegenüber 3,00 ml [s65]; 2,70 gegenüber 2,95 ml [s17]) wurden von Pham und Mitarbeitern als Folge einer adrenergen Desensibilisierung gedeutet und nicht als spermatotoxisch. Das passt zu einem Effekt auf Akzessorik und Ejakulation. Eine Messung, die diesen Mechanismus belegt, liegt nicht vor; ein Volumenunterschied von etwa 0,3 ml bei unveränderter Konzentration ist außerdem weit von einer Spermatogenesestörung entfernt.

Spekulativ

Aneuploidie durch Diazepam. Bei Mäusen stieg nach 14 Tagen Diazepam 3 mg/kg die Disomie 8 auf das 2,4-Fache, bei zwei Männern mit langer Diazepam-Einnahme waren Disomie 13 und X erhöht, und die Autoren vermuten eine bis zu zehnfach höhere Empfindlichkeit des Menschen [s168]; bei einmaliger Gabe von 300 mg/kg stieg die Hyperhaploidie von 0,050 auf 0,081 % [s174]. Mit zwei Männern ist die Übertragung offen.

Mitochondriale Komplex-I-Hemmung durch Aripiprazol. Bei der Fruchtfliege band Aripiprazol an Komplex I, erhöhte mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies und senkte die Fertilität [s28]. Bei Ratten nannten die Autoren die Effekte „subtil“ [s04], und in einer Histologiestudie schnitt Aripiprazol günstiger ab als Olanzapin [s128]; das widerspricht einem starken mitochondrialen Mechanismus bei Säugern nicht, belegt ihn aber nicht.

Darm-Hoden-Achse. Der Mechanismus über GLUT5 und Tight-Junction-Proteine des Darms bei Olanzapin ist eine einzelne Mausstudie ohne berichtete Dosis- und Spermiendaten [s03].

Epigenetische Veränderungen der Spermien und transgenerationale Folgen. Bei Mäusen waren nach 28 Tagen Methylphenidat 5245 kleine nichtkodierende RNAs in Spermien verändert, nach 40 Tagen Auswaschphase nur noch 712 [s19]; Enkel väterlich exponierter Mäuse zeigten verändertes Verhalten bei unveränderter Geburtenzahl [s29]. Beides ist für den Menschen offen; eine große Humanstudie zu väterlichem Valproat, die die Frage nach Kindern stellt, fand keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen [s06]. Für Methylphenidat existiert eine solche Humanstudie in den abgerufenen Quellen nicht.

Hypophyseninsuffizienz unter Stimulanzien. Zwei Fallberichte [s127, s67] beschreiben niedrige Gonadotropine und Testosteron unter Methylphenidat beziehungsweise Amphetamin mit Normalisierung nach Absetzen; ein kausaler Mechanismus ist von den Autoren als möglich bezeichnet, aber nicht belegt.

Nutzen von Ritalinsäure bei Asthenozoospermie. Die Beweglichkeitszunahme in vitro bei 1 bis 1.000 ng/ml [s84] ist ein Laborbefund; die Autoren schlagen eine Anwendung vor, die Studie belegt sie nicht.

Nichthormonelle Kontrazeption. Die CatSper-Hemmung durch Pimozid wird als Ansatz für ein männliches Kontrazeptivum verfolgt [s18]; das zeigt die biologische Angriffsmöglichkeit, aber keine Wirkung unter therapeutischen Bedingungen.

Zusammenfassende Tabelle