Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Grundsätzliche Einschränkungen

Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Samenparameter beim Menschen liegt für keine der vier Kernklassen vor. In den abgerufenen Quellen fehlen Dosisangaben in den Humanstudien zu Samenparametern weitgehend: Die Studie mit Samenplasmaspiegeln nennt keine Dosen [s73], die Registerstudien hatten Dosis und Dauer nicht zur Verfügung [s26, s93], und die großen ADHS-Studien kennen nur Verordnung oder Kauf in den letzten 90 Tagen [s77, s65, s17]. Dosisabhängigkeit ist deshalb vor allem im Tierversuch und bei Hormonmarkern sichtbar. Die Tierdosen sind in keiner der Arbeiten auf den Menschen umgerechnet, und die folgenden Tabellen geben die Dosen so wieder, wie sie in den Quellen stehen. Ein Vergleich mit Patientendosen wird hier nicht vorgenommen.

Tierversuche: Antipsychotika

Tierversuche: Lithium

Auffällig ist die Spannweite: Zwischen der Dosis ohne Wirkung in der standardisierten Studie (bis 45 mg/kg Lithiumcarbonat) und Schäden in anderen Versuchen bei 10 bis 40 mg/kg liegt kein klarer Dosisunterschied; Spezies, Applikationsweg (intraperitoneal gegenüber oral), Dauer und die Frage nach Allgemeintoxizität unterscheiden sich. Die Autoren der standardisierten Studie berichten, dass bei 90 mg/kg in der Entwicklungstoxizitätsstudie die Plasmaspiegel im toxischen Bereich lagen (über 1,0 mEq/l) [s81]; in [s159] stiegen die Serumspiegel auf 1,34 bis 1,45 mM mit hoher Sterblichkeit. Bei der Viscacha waren die Veränderungen bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen aufgetreten, bei Ratten unter derselben Behandlung nicht [s173].

Tierversuche: ADHS-Medikamente und Benzodiazepine

Der Testosteronbefund bei 2 mg/kg Methylphenidat [s141] steht in Gegensatz zum Anstieg bei denselben Dosen in der Schwesterarbeit [s122]; die Höhe des Abfalls ist physiologisch unplausibel und deutet auf ein Mess- oder Einheitenproblem hin. Aus beiden Arbeiten lässt sich keine Dosis-Wirkungs-Aussage ableiten.

Muster der Tierdaten

Aus den Tabellen lassen sich fünf Muster ablesen, die als Beobachtungen und nicht als Gesetzmäßigkeiten zu lesen sind. Erstens ist die Dosisabhängigkeit bei mehreren Substanzen sichtbar (Quetiapin 55 und 100 mg/kg [s46]; Lithium bis 40 mg/kg [s44]; Methylphenidat 5 gegenüber 10 mg/kg [s145]; Olanzapin über die Laktation [s55]), aber nicht durchgängig: Beim Olanzapin war die Morphologie bei 5 und 10 mg/kg praktisch gleich verändert [s68], beim Aripiprazol zeigte sich der Beweglichkeitseffekt bei 3, nicht bei 6 mg/kg [s04], bei Haloperidol schwand der Befund nach 9 gegenüber 4 Wochen [s177]. Zweitens hängt der Endpunkt von der Untersuchungstiefe ab: Histologie, Hormonwerte und oxidative Marker sind früher und häufiger verändert als Konzentration und Beweglichkeit [s68, s70, s27]. Drittens unterscheidet sich die Behandlungsdauer stark: Bei Olanzapin halbierte sich die Spermienzahl nach 60 Tagen mit 5 mg/kg [s08], während sie nach 28 Tagen bis 10 mg/kg nicht signifikant verändert war [s68]; das ist ein Vergleich über Labore und Stämme hinweg und keine kontrollierte Beobachtung. Viertens liegen sehr hohe Dosen vor, die zum Teil Allgemeintoxizität erzeugen [s159, s177, s172]. Fünftens betreffen viele Arbeiten Schutzversuche, bei denen die Dosisfindung des Schadensmodells nicht Ziel der Untersuchung war.

Humanstudien: Dosis-, Dauer- und Expositionsbezug

Das Bild ist einheitlich in einem Punkt: Dosis und Dauer erklären beim Prolaktin einen Teil der Streuung, für die Samenparameter fehlen jedoch Dosis-Wirkungs-Daten.

In-vitro-Konzentrationen im Vergleich zu gemessenen Samenspiegeln

Ein Vergleich in Mol pro Liter ist aus den Abstracts nicht möglich, weil die Samenspiegel in ng/ml angegeben sind; die Autoren der In-vitro-Studien ziehen ihn nicht. Auffällig ist der Größenunterschied zwischen dem Haloperidol-Befund im therapeutischen Bereich (Beweglichkeitszunahme) [s180] und den Befunden bei Atomoxetin, Trifluoperazin und Lithium im mikro- bis millimolaren Bereich.

Subgruppen

Für Subgruppen nach Dosis, Behandlungsdauer bei Erwachsenen, Alter bei Beginn, Rauchen, Körpergewicht oder Begleiterkrankungen liegen keine wirkstoffspezifischen Auswertungen für Samenparameter vor. Die Studie von Yland und Mitarbeitern konnte klassenspezifische Auswertungen wegen der kleinen Zahl an Medikamentenanwendern nicht durchführen [s83].

Reversibilität

Direkte Daten zur Reversibilität beim Menschen bestehen fast nur aus Einzelfällen und aus dem Randgebiet der Antiepileptika.

Die Beobachtungen zeigen in den Einzelfällen Erholung innerhalb weniger Monate, was mit der Dauer der Spermatogenese vereinbar ist; die Autoren einer Pharmakovigilanzauswertung nennen die mediane Zeit bis zum Ereignis von 132 Tagen mit dem Spermatogenesezyklus vereinbar [s07]. Einzelfälle unterliegen Berichtsverzerrung (erfolgreiche Verläufe werden eher publiziert), und in mehreren Fällen wurden gleichzeitig weitere Maßnahmen ergriffen [s127, s190]. Einige Tierversuche zeigen dagegen bleibende oder verzögert rückläufige Befunde nach Absetzen [s166, s178, s154]. Eine kontrollierte Studie, die Samenparameter nach Absetzen von Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten verfolgt, wurde nicht gefunden; die Übersichten von Samplaski und Nangia [s118] und Tallon und Mitarbeitern [s78] beschreiben die Effekte als meist reversibel beziehungsweise reversibel, beruhen aber auf den genannten Einzelbefunden.

Was die Evidenz zu Dosis, Subgruppen und Reversibilität nicht hergibt

Aus den abgerufenen Quellen lässt sich weder eine Effektgröße für Samenparameter unter therapeutischer Dosis von Antipsychotika, Lithium oder Benzodiazepinen angeben noch eine Reihenfolge der Wirkstoffe nach Spermientoxizität. Für ADHS-Medikamente zeichnet sich das einzige wiederholte Muster ab, ein um etwa 0,3 ml (8,4 % nach Adjustierung in [s17]) niedrigeres Samenvolumen bei sonst unveränderten Parametern in zwei retrospektiven Analysen [s65, s17], bei gegenläufigem Befund in einer dritten [s77] und unklarer Statistik in einer vierten [s58]. Die Frage, ob diese Befunde klinisch bedeutsam sind, ist in den Quellen nicht beantwortet; die Autoren von [s17] folgern, die erhaltene Spermienqualität mache eine wesentliche Beeinträchtigung der Fertilität unwahrscheinlich, die von [s65] empfehlen eine Beratung. Diese beiden Aussagen sind die der Autoren und werden hier nicht bewertet. Sicher ist nur, dass die Datenlage für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine dünn, überwiegend präklinisch und durch die Grunderkrankung konfundiert ist [s119, s92, s104].