Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

1. ADHS-Stimulanzien: vier Humanstudien, keine einheitliche Richtung

Für Stimulanzien liegen die meisten Studien am Menschen mit gemessenen Samenparametern vor, und sie zeigen kein einheitliches Bild.

• Shalev et al. werteten 9.769 Samenproben aus einer Kinderwunschklinik aus: 83 aktuelle Methylphenidat-Anwender (Kauf in den letzten 90 Tagen), 293 frühere und 9.393 Männer ohne Methylphenidat. Aktuelle und frühere Anwender hatten höhere Spermienkonzentration, Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit; nach Adjustierung für Alter und Rauchen blieb der positive Zusammenhang für Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bestehen. Die Autoren sahen keinen negativen Effekt [s77].
• Pham et al. fanden bei 8.861 Männern, davon 106 mit aktiver Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides), ein niedrigeres Volumen (Median 2,70 gegenüber 3,00 ml). In der multivariablen Regression waren Volumen (−0,35 ml) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (−18,00 Mio. pro Ejakulat) niedriger, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie dagegen nicht [s65]. Die Studie wurde im Abstract mit der Formulierung zusammengefasst, Stimulanzien seien mit verminderter Gesamtzahl beweglicher Spermien bei vermindertem Volumen assoziiert.
• Siva et al. verglichen innerhalb von Männern mit ADHS 388 Exponierte mit 776 nicht exponierten Männern: Volumen 2,70 gegenüber 2,95 ml (5,7 % niedriger, nach Adjustierung 8,4 % niedriger), alle anderen Samenparameter ohne Unterschied (p > 0,25) [s17].
• Aliakbari et al. berichten bei 150 iranischen Männern (je 50 aktuelle, frühere und nie Anwender von Ritalin) verschlechterte Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie. Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind nicht interpretierbar [s58].
• Die taiwanische Kohorte von Wang et al. misst keine Spermien, sondern Diagnosecodes für Hodendysfunktion bei Jungen: ADHS gegenüber Kontrollen aOR 1,95 (95-%-KI 1,26 bis 3,04), Methylphenidat gegenüber keiner Methylphenidat-Behandlung aHR 1,40 (0,77 bis 2,54) [s93].

Mögliche Erklärungen. Erstens unterscheiden sich die Wirkstoffe: In [s65] überwiegt Amphetamin, in [s77] geht es nur um Methylphenidat, in [s17] werden die Ergebnisse nicht nach Einzelsubstanz getrennt. Zweitens unterscheiden sich Population und Vergleichsgruppe. In [s77] und [s65] stammen die Männer aus Kinderwunsch- beziehungsweise Samenanalyse-Kontexten, in [s17] besteht die Vergleichsgruppe ebenfalls aus Männern mit ADHS, was eine Verzerrung durch die Grunderkrankung verringert. Die Mendelsche Randomisierung von Chen et al. fand für genetisch prädiziertes ADHS ein erhöhtes Risiko männlicher Infertilität (OR 1,3921; 1,0943 bis 1,7709) [s38]; das spricht dafür, dass die Erkrankung selbst eine Rolle spielen kann. Drittens ist die Exposition unterschiedlich definiert: Kaufdaten [s77], Verordnungen [s65, s17]. Das sagt nichts über die tatsächliche Einnahme. Viertens liegt das Volumen in beiden großen US-Studien bei exponierten Männern mit einem Median von jeweils 2,70 ml; das ist die einzige Beobachtung, die in zwei unabhängigen Datensätzen übereinstimmt [s65, s17]. Pham et al. deuten sie als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt und nennen als mögliche Erklärung eine adrenerge Desensibilisierung; das ist eine Hypothese der Autoren [s65]. Fünftens berichtete eine frühere Kongressmitteilung mit 86 Anwendern (zitiert in [s65]) eine Abnahme von Konzentration und Beweglichkeit bei unverändertem Volumen. Schon innerhalb derselben Forschungsrichtung zeigt sich also keine stabile Richtung. Die iranische Studie [s58] kann wegen der unplausiblen Statistik nicht als Gegengewicht gewertet werden.

2. Methylphenidat im Tierversuch: dieselbe Substanz, entgegengesetzte Hormonbefunde

Bei Mäusen mit 2 und 10 mg/kg über 40 Tage fand eine Gruppe ein Serum-Testosteron von 67,72 ± 8,24 ng/ml in der Kontrolle gegenüber 0,302 ± 0,416 ng/ml bei 2 mg/kg und eine Fertilitätsrate von 95,42 ± 4,68 gegenüber 64,96 ± 18,51 % [s141]. Dieselbe Gruppe berichtete in einer zweiten Arbeit mit gleicher Dosierung und Dauer, dass Spermatogonien, Serumgonadotropine und Testosteron anstiegen, während die Dicke des Keimepithels sank [s122]. Bei Jungratten (30. bis 44. Lebenstag, 2 mg/kg intraperitoneal) waren die Hoden schwerer und enthielten mehr Spermien, das Hodentestosteron war aber deutlich niedriger [s158]. Bei Wistar-Ratten stieg der Anteil abnormer Flagellum-Formen bei 2,5 mg/kg [s125], bei 5 und 10 mg/kg über 90 Tage sanken runde Spermatiden, bei 10 mg/kg zusätzlich das Hodengewicht [s145], bei Balb/c-Mäusen mit 20 und 40 mg/kg sanken Testosteron, Spermatiden und Spermienproduktion [s31]. Nach Gabe in der Jugend (5 mg/kg über 30 Tage ab Tag 38) fanden sich später hohe Spermien-DNA-Schäden, eine um 40 % verminderte frühe Embryoqualität und weniger lebende Junge [s59].

Mögliche Erklärungen. Die Studien unterscheiden sich in Dosis (2 bis 40 mg/kg), Alter bei Behandlungsbeginn (Jungtiere gegenüber Erwachsenen), Spezies und Stamm, Applikationsweg (oral gegenüber intraperitoneal) und Dauer. Die Autoren von [s158] sehen die Veränderungen als vorübergehend. Der Testosteronabfall in [s141] um etwa das 200-Fache ist physiologisch kaum plausibel und könnte auf ein Mess- oder Einheitenproblem hindeuten; geprüft wurden zudem nur drei Männchen je Gruppe für die Fertilität. Eine systematische Übersicht über Tierstudien zu ADHS-Medikamenten bewertete die Studien überwiegend als von schlechter Qualität oder mangelhaft berichtet [s103]. Hinzu kommt der Befund aus der Zellkultur, dass der Hauptmetabolit Ritalinsäure die Beweglichkeit menschlicher Spermien bei 1 bis 1.000 ng/ml zeitabhängig steigerte (13 Spender) [s84], während Atomoxetin bei 50 µM die progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten von 53,0 auf 27,8 % senkte [s12]. Das sind verschiedene Substanzen, Konzentrationen und Fragestellungen und kein Widerspruch im engeren Sinn, aber sie lassen sich nicht zu einer Aussage über die Wirkung von Methylphenidat beim Mann verbinden. Zu epigenetischen Veränderungen in Spermien nach Methylphenidat bei Mäusen liegt ein Kongressabstract vor, nach dem die Veränderungen nach 40 Tagen Auswaschphase weitgehend verschwunden waren (5245 gegenüber 712 unterschiedlich ausgeprägte kleine RNAs) [s19]; eine andere Mausstudie fand Verhaltensänderungen bei den Enkeln väterlich exponierter Tiere [s29]. Beide Befunde betreffen die Keimbahn und nicht die klassischen Samenparameter.

3. Lithium: eine standardisierte Studie ohne Spermienbefund, viele Studien mit Befund

Die methodisch am stärksten standardisierte Untersuchung, zwei Leitlinien-konforme Studien an Ratten (5, 15 und 45 mg/kg Lithiumcarbonat), fand keine nachteiligen Wirkungen auf Spermienbeweglichkeit und -morphologie, Fertilitätsindizes oder Wurfgrößen; die Autoren sahen keinen Anlass zur Sorge hinsichtlich reproduktionstoxischer Wirkungen beim Menschen [s81]. Dem stehen mehrere Arbeiten mit Befund gegenüber: Ab 800 mg/kg Futter über 90 Tage sanken Hoden- und Nebenhodengewichte, Spermienzahl und Testosteron, der Fertilitätsindex fiel auf 50 % [s166]; bei 10, 20 und 30 mg/kg über 48 Tage waren Spermatogenese und Spermienqualität dosisabhängig vermindert [s136]; bei der Viscacha fiel die Spermienzahl auf 315 gegenüber 693 Mio./ml [s173]; weitere Befunde liegen für Mäuse und Ratten vor [s74, s44, s69, s108, s124]. Beim Menschen fand die einzige prospektive Studie mit 10 euthymen Patienten keine signifikanten Unterschiede [s183].

Mögliche Erklärungen. Die Quellen nennen selbst mehrere Faktoren. Die Spezies unterscheiden sich: Bei der Viscacha traten die Schäden bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen auf, während Hoden und Spermien der Ratten unter derselben Behandlung nicht geschädigt waren [s173]; daraus lässt sich ableiten, dass die Ratte weniger empfindlich sein könnte, und das passt zur Studie [s81]. Dosis, Applikationsweg (Futter, Trinkwasser, intraperitoneal), Dauer und Gesamttoxizität unterscheiden sich stark. In der tunesischen Studie stieg das Serumlithium von 0,44 auf 1,34 mM, die Nierenfunktion war gestört, und die Gruppe mit der höheren Dosis wurde wegen hoher Sterblichkeit am Tag 14 beendet [s159]; hodenspezifische Effekte lassen sich unter solcher Allgemeintoxizität nicht isolieren. Eine Reihe der positiven Befunde stammt aus Schutzversuchen, in denen das Lithium-Modell als Schädigung für ein Schutzmittel dient (Vitamin E, Magnesiumsulfat, Pflanzenextrakte) [s44, s69, s108, s124]. Umgekehrt wirkte Lithium in Torsions- und Cadmium-Modellen schützend [s24, s151]; die Wirkung hängt also vom Kontext ab.

Auch in vitro widersprechen sich die Studien: Lithiumcarbonat hatte in einer älteren Untersuchung keinen Effekt auf die Spermienbeweglichkeit [s189], während andere Gruppen eine Hemmung fanden (EC50 10 mM) [s182, s180]. Die beiden Letztgenannten verwenden eine Transmembran-Migrationsmethode; für [s189] nennt der Abstract kein Messverfahren. Dieselbe Studie [s189] fand nach drei Wochen Desmethylimipramin oder Lithiumcarbonat eine Abnahme der Spermienvitalität, aber nicht der Zahl oder Beweglichkeit. Zu den Hormonen berichtet eine Übersicht, Lithium erhöhe Prolaktin und LH und senke Testosteron, beruhend auf wenigen Studien [s104], während ein Vergleich von Lithium, Quetiapin und Olanzapin bei 57 Patienten in Remission keinen Unterschied der Hormonwerte zwischen den Behandlungsgruppen fand [s129]. Die Umweltstudie mit Lithium im Mikrogramm-pro-Liter-Bereich (582 Studierende) fand einen Rückgang des Serum-Testosterons um 2,47 bis 2,67 % pro Interquartilsabstand [s34]; sie betrifft keine therapeutischen Dosen.

4. Antipsychotika: die Kette Prolaktin, Testosteron, Spermien ist nicht durchgängig belegt

Der meistgenannte Mechanismus ist die Blockade von D2-Rezeptoren mit Hyperprolaktinämie und nachfolgender Störung der Gonadenachse [s126]. Die Humandaten sind uneinheitlich.

• Für die Kette: Eine experimentelle Hyperprolaktinämie durch Metoclopramid und Sulpirid bei 22 Männern senkte Samenvolumen und Samenqualität sowie das Serum-Testosteron [s186]. Fünf gesunde Männer unter 300 mg Sulpirid täglich hatten nach 4 bis 8 Wochen ein Testosteron von 520 bis 572 ng/dl gegenüber 1011 ± 148 ng/dl zu Beginn; die hCG-Antwort blieb unverändert, weshalb die Autoren einen direkten Hodeneffekt für unwahrscheinlich hielten [s184]. In einer Pilotstudie mit 22 Männern hatten 68 % ein erhöhtes Prolaktin und 55 % ein niedriges Testosteron [s76]. In der Risperidon-Gruppe einer japanischen Studie korrelierte das freie Testosteron invers mit dem Prolaktin [s79].
• Gegen die Kette: Unter 200 mg Sulpirid über 30 Tage stiegen Prolaktin und Körpergewicht, die übrigen Hormone änderten sich nicht signifikant [s175]. Bei langfristig mit typischen Antipsychotika behandelten Männern lagen Gonadotropine und Geschlechtshormone im Normbereich [s167]. In einer japanischen Studie (191 Patienten) korrelierten weder Prolaktin noch Testosteron noch Östradiol mit der Sexualfunktionsstörung [s143]. In einer spanischen Studie (57 Patienten) hatten 80 % eine sexuelle Dysfunktion, aber ohne Zusammenhang mit Prolaktin oder Geschlechtshormonen [s99]. In Moskau war die asymptomatische Hyperprolaktinämie (37 % der Männer) mit erektiler Dysfunktion und verminderter Libido assoziiert, nicht aber mit Hypogonadismus [s113]. Bei 64 Männern unter Risperidon führen die Autoren den Testosteronabfall eher auf die Adipositas als auf das Prolaktin zurück (Testosteron 9,0 gegenüber 16,1 nmol/l bei BMI über beziehungsweise unter 30) [s88].

Mögliche Erklärungen. Die Studien messen verschiedene Dinge: Prolaktin, Testosteron, Sexualfunktion oder Samenparameter, und keine der Humanstudien zur Prolaktin-Achse hat Spermienparameter erhoben. Gesunde Probanden unter kurzer Einzelgabe sind mit langjährig behandelten Patienten nicht vergleichbar. Erkrankung, Gewichtszunahme und Begleitumstände wirken als Störfaktoren: Bei unbehandelten Männern in der ersten Krankheitsepisode waren Prolaktin und Östradiol gegenüber Gesunden bereits erhöht und das Testosteron bei akuter Symptomatik erniedrigt [s153], und eine Übersicht hält fest, dass eine Hyperprolaktinämie bei Erstepisode-Patienten schon vor der Behandlung bestehen kann [s126]. Die Substanzen unterscheiden sich stark: Die höchsten Raten werden unter Amisulprid, Risperidon und Paliperidon berichtet, die niedrigsten unter Aripiprazol und Quetiapin [s126]; gemessen wurden etwa 27,5 gegenüber 3,9 ng/ml unter Risperidon/Paliperidon beziehungsweise Aripiprazol [s79] und 122,4 ng/ml unter Amisulprid (beide Geschlechter) [s54]. Zugleich zeigen Tierstudien auch für das prolaktinneutrale Aripiprazol Wirkungen auf die Fortpflanzung (Fertilitätstest bei 6 mg/kg vermindert [s04]; in der Fruchtfliege Verlust von Spermatogoniencysten über eine Hemmung von Komplex I der Atmungskette [s28]); Prolaktin kann also nicht der einzige Weg sein.

Humane Hodenhistologie. Eine Autopsiestudie aus Twer an 52 Männern berichtet einen um 30,71 % (bis 1 Jahr) bis 83,59 % (über 15 Jahre) niedrigeren Spermatogenese-Index gegenüber einer Vergleichsgruppe von 24 Männern [s131, s132]. Eine ältere Untersuchung an 19 Männern und 14 Frauen mit Schizophrenie fand in 19 Fällen involutive Veränderungen, die mit Alter und Krankheitsdauer, nicht aber mit Dauer oder Intensität der Behandlung zusammenhingen [s191]. Mögliche Gründe: Der Twer-Vergleich nutzt eine nicht altersangepasste Vergleichsgruppe aus einer früheren Studie, Kombinationstherapien ohne Aufschlüsselung nach Wirkstoff, Postmortem-Material und ungleiche Gruppen; die ältere Studie ist kleiner, fast vierzig Jahre früher und nur als Abstract abgerufen.

5. Olanzapin im Tierversuch: sehr unterschiedlich starke Spermienbefunde

Bei Ratten mit 2,5, 5 und 10 mg/kg über 28 Tage änderten sich Spermienkonzentration und Beweglichkeit nicht signifikant; nur der Anteil normal geformter Spermien sank von 84,00 ± 4,55 % auf 64,86 ± 6,87 % (5 mg/kg) und 66,81 ± 5,00 % (10 mg/kg). Der Comet-Test zeigte keinen Unterschied [s68]. Eine frühere Arbeit fand bei 1 bis 10 mg/kg über 45 Tage nach Beschreibung in [s68] keine Veränderung der täglichen Spermienproduktion, aber niedrigeres Testosteron und Zeichen der Hodendegeneration [s134]. In einer Studie mit 5 mg/kg über 60 Tage halbierte sich dagegen die Spermienzahl (115,8 auf 57,57 Mio./ml) und die progressive Beweglichkeit fiel von 91,57 auf 7,28 % [s08]. Mögliche Erklärungen sind die längere Dauer (60 gegenüber 28 Tage), Laborunterschiede und unterschiedliche Messverfahren. Zugleich sind die Angaben in [s08] mit Vorsicht zu lesen: In den Tabellen werden 7 Tiere je Gruppe genannt, die Konfidenzintervalle sind sehr eng, und der Anteil lebender Spermien unterschied sich nicht, obwohl die progressive Beweglichkeit nahezu verschwand. Eine weitere Studie nennt unter Olanzapin ein vermindertes Malondialdehyd, was der übrigen Literatur (Anstieg) widerspricht und ohne Volltext nicht prüfbar ist [s25]. Die Arbeit zu Zinksulfat und Olanzapin wurde zurückgezogen und wird nicht als Beleg verwendet [s23, s05].

6. Haloperidol, Chlorpromazin und Trifluoperazin: Zellkultur und Tier passen nicht ohne Weiteres zusammen

In vitro erhöhte Haloperidol bei 0,027 µM (im therapeutischen Bereich nach Angabe der Autoren) die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 127 % der Kontrolle [s180]. Von Chlorpromazin, Diazepam, Phenytoin und Phenobarbiton hemmte nur Chlorpromazin die Beweglichkeit (EC50 0,22 mM); die Autoren hielten das für eine unwahrscheinliche Ursache verminderter Fertilität [s187]. Eine andere Studie sah starke Hemmung durch Imipramin, Desmethylimipramin, Chlorpromazin, Trifluoperazin und Nortriptylin [s189], und Trifluoperazin hemmte bei 25 µM Beweglichkeit und Penetrationsvermögen, bei 50 und 100 µM sank die Vitalität [s45]. Bei Ratten zeigte Haloperidol in sehr hohen Dosen (30 mg/kg und mehr) histologische Hodenveränderungen mit Leydig-Zell-Atrophie; nach 9 Wochen bis 30 mg/kg waren Fortpflanzung und Histologie unverändert [s177, s171]. Bei 0,5 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage waren dagegen Testosteron und androgenabhängige Organe vermindert, wobei Abstract und Tabelle im Volltext unterschiedliche Testosteronwerte nennen [s91]. Dosisspanne (0,5 bis 60 mg/kg), Applikationsweg, Dauer und Prolaktin-Wirkung wurden in den Studien nicht getrennt; ein Schwellenbereich ist daraus nicht ableitbar. Ob die in vitro eingesetzten mikromolaren Konzentrationen im Samenplasma behandelter Männer erreicht werden, ist offen; gemessen wurden dort für Quetiapin, Olanzapin und Aripiprazol 34,3, 37,4 und 39,1 ng/ml [s73].

7. Valproat und Carbamazepin (Randgebiet): Registerdaten gegen klinische Samenanalysen

Die größte Studie, eine Kohorte aus TriNetX mit 91.917 Valproat-exponierten und 535.803 nicht exponierten Männern (vor Matching), fand für den zusammengesetzten Endpunkt aus Infertilität und Samenparametern einen Lebenszeit-Hazard von 0,932 (0,849 bis 1,024); in der Epilepsie-Teilkohorte lag das mittlere Gesamttestosteron unter Valproat bei 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl [s26]. Klinische Studien an kleineren Gruppen sahen dagegen Verschlechterungen: Unter Valproat sanken Konzentration (37,70 auf 30,00 Mio./ml) und Vorwärtsbeweglichkeit (41,95 auf 34,73 %) innerhalb von 6 Monaten, unter Oxcarbazepin nicht [s71]; höhere Raten abnormer Spermien und niedrigere Beweglichkeit unter Valproat im Querschnitt [s138]; niedrigere Konzentration und Zahl bei 55 Männern nach mehrjähriger Behandlung [s115]; niedrigeres Volumen und weniger Normalformen bei Valproat und Carbamazepin [s100]. Eine Metaanalyse fand für klinische Studien eine signifikante Minderung der Beweglichkeit (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43), aber nicht der Spermienzahl (SMD −0,78; −1,58 bis 0,03); die Autoren folgern, Valproat verringere die männliche Fertilität [s37]. Im FDA-Meldesystem lag das Meldeverhältnis für männliche Infertilität bei Valproinsäure bei 6,82 (20 Fälle) und bei Carbamazepin bei 8,73 (19 Fälle) [s20].

Mögliche Erklärungen. Der Endpunkt unterscheidet sich: Die Registerstudie arbeitet mit Diagnosecodes, nicht mit Samenanalysen, und Dosis und Behandlungsdauer standen den Autoren nicht zur Verfügung [s26]; die Datenbank konnte allerdings in einer Positivkontrolle bekannte infertilitätsfördernde Arzneimittel erkennen. Die Samenqualität bei Epilepsie war in zwei Studien bereits vor der Behandlung vermindert (Konzentration 37,07 gegenüber 41,77 Mio./ml [s71]; Gesamtzahl, Überlebensrate und Normalformen niedriger [s101]); ohne Basismessung ist die Deutung von Querschnittsstudien erschwert. In der Metaanalyse passen die angegebenen P-Werte bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen [s37], und die Schlussfolgerung geht über das hinaus, was für die klinische Spermienzahl in den Daten steht. Fallberichte zeigen sogar gegenläufige Richtungen: Phenytoin wird in einem Bericht als Ursache einer Oligospermie beschrieben [s176], in einem anderen führte der Wechsel von Carbamazepin zu Phenytoin zur Besserung [s161], und Valproat erscheint in einem Bericht als Lösung [s176] und in anderen als Ursache [s162, s116]. Das spricht gegen eine einfache Wirkstoffrangfolge. Eine unkontrollierte Studie zum Wechsel von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei 17 infertilen Männern fand höhere Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02), aber eine nicht signifikante Zunahme der Spermienzahl (P = 0,06) [s86]; Regression zur Mitte lässt sich dort nicht ausschließen. Abzugrenzen ist die Frage nach Folgen für Kinder: Eine taiwanische Kohorte mit 1.701 väterlich Valproat-exponierten Personen fand keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen (ADHS HR 1,02; 0,88 bis 1,18) [s06]. Das betrifft nicht die Spermienqualität.

8. Grunderkrankung oder Medikament?

In einer prospektiven Kohorte war eine Depressionsdiagnose mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für niedriges Volumen verbunden (1,16 bis 16), die Medikamenteneinnahme erklärte diesen Zusammenhang kaum (indirekter Effekt aRR 0,89) [s83]. Eine Querschnittsstudie fand Depression, aber nur bei mäßiger bis schwerer Angst eine geringere Spermienkonzentration (−25,60 Mio./ml) [s47]. Eine systematische Übersicht hielt es dagegen für einen Befund, dass eine Depression beim Mann die Spermien nicht zu beeinflussen schien, mit einem Effekt der Angst in einer Studie [s119]. Die Mendelsche Randomisierung fand affektive Störungen (OR 1,4497) und ADHS (OR 1,3921) positiv, die Zwangsstörung (OR 0,8208) negativ mit männlicher Infertilität assoziiert [s38]. Mögliche Erklärungen sind verschiedene Messverfahren (Heimtest ohne Morphologie in [s83], Kinderwunschsprechstunde in [s47]), unterschiedliche Populationen und das Problem, dass „Infertilität“ in der Mendelschen Randomisierung ein Diagnosephänotyp und kein Spermiogramm ist. Für die Frage nach dem Medikament bedeutet dies: Jede Studie ohne Kontrolle der Grunderkrankung kann Krankheits- und Medikamentenwirkung nicht trennen.

9. Benzodiazepine: Befunde über verschiedene Endpunkte, kein gemeinsames Bild

Vier mit Alprazolam behandelte Männer unterschieden sich in Konzentration (84,3 gegenüber 82,1 Mio./ml) und Beweglichkeit (41,3 gegenüber 46,3 %) nicht erkennbar von Kontrollen [s73]. Bei zwei Männern unter chronischem Diazepam war die Häufigkeit aneuploider Spermien erhöht; bei Mäusen stieg nach 14 Tagen die Disomie 8 um das 2,4-Fache [s168]. Eine weitere Mausstudie fand nur bei 300 mg/kg einen Effekt [s174]. Bei Ratten senkte Nitrazepam (80 mg/kg) den Fertilitätsindex [s178], und Alprazolam in 0,1 LD50 führte zu einem hypofunktionellen Hoden [s144, s139]. In vitro hemmte Diazepam die Beweglichkeit nicht [s187]. Das sind Messungen verschiedener Endpunkte (Chromosomenzahl, Zählung und Beweglichkeit, Fertilität, Histologie) unter extrem verschiedenen Dosen; sie widersprechen sich nicht direkt, lassen sich aber auch nicht zusammenführen. Im FDA-Meldesystem betrifft das Signal für Diazepam (ROR über 800) das Geburtsgewicht des Kindes und nicht die Spermien [s35]; in der Auswertung zu Antiepileptika gab es für Clonazepam einen einzelnen Fall und kein Signal [s20].

Übersicht der wichtigsten Widersprüche