Hintergrund

Was „Spermienqualität“ in dieser Studie bedeutet

Der Ausdruck Spermienqualität fasst Messgrößen zusammen, die sehr verschiedene Eigenschaften der Samenprobe beschreiben. Eine Samenanalyse im Labor erfasst zunächst das Volumen des Ejakulats, die Konzentration der Spermien (Millionen pro Milliliter) und daraus die Gesamtzahl pro Ejakulat. Hinzu kommen die Beweglichkeit, die Vitalität (Anteil lebender Spermien) und die Morphologie, also der Anteil normal geformter Spermien. Die Beweglichkeit wird nach der sechsten Auflage des WHO-Laborhandbuchs wieder in vier Kategorien eingeteilt: schnell vorwärtsbeweglich, langsam vorwärtsbeweglich, nicht progressiv beweglich und unbeweglich (Björndahl und Kirkman Brown 2022, PMID 34986984; Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Über diese Grundgrößen („basic semen examination“) hinaus beschreibt das Handbuch erweiterte Untersuchungen, darunter Tests der Spermien-DNA-Fragmentierung und des oxidativen Stresses im Samen (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899).

Die Quellen dieser Studie benutzen weitere Messungen. Tierversuche arbeiten mit Hodenhistologie, dem Spermatogenese-Index, Hodengewichten, Fertilitätsindizes bei Paarung mit unbehandelten Weibchen, dem Kometentest auf DNA-Schäden und Markern des oxidativen Stresses wie Malondialdehyd, Glutathion und Superoxiddismutase [s68, s177, s172]. Laborversuche an menschlichen Spermien messen Beweglichkeit, Vitalität, mitochondriales Membranpotenzial, Calciumsignale, Kapazitation und Akrosomreaktion [s12, s11, s45]. Chromosomenuntersuchungen mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zählen Spermien mit überzähliger Chromosomenzahl [s168, s174]. Hormonstudien messen Prolaktin, Testosteron, LH und FSH [s79, s184, s186]. Registerstudien verwenden Diagnosecodes für Infertilität oder Hodendysfunktion statt Messwerten [s26, s93].

Diese Größen sind nicht austauschbar. Ein veränderter Prolaktinwert, ein erhöhtes Hodengewicht bei der Ratte und eine niedrige Spermienkonzentration beim Mann beantworten drei verschiedene Fragen. Wo diese Studie von Spermienqualität im engeren Sinn spricht, meint sie Samenparameter am Menschen. Alles andere wird als Zwischenmarker, Tiermodell oder Laborbefund bezeichnet.

Zwei weitere Begriffe sind von der Spermienqualität zu trennen. Die Sexualfunktion (Libido, Erektion, Orgasmus, Ejakulation) beeinflusst, ob Spermien zur Partnerin gelangen, sagt aber nichts über ihre Qualität. Und die Fertilität im Sinn der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit lässt sich aus Spermienparametern nur unscharf ableiten: Die Autoren der Referenzwerte betonen, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen (Campbell et al. 2021, PMID 33528873). In den hier ausgewerteten Studien ist die Schwangerschaft des Paares fast nie der Endpunkt; sie taucht nur in Einzelfallberichten auf [s135, s67, s116].

Die Messgrößen und die WHO-Referenzwerte 2021

Die erste Auflage des WHO-Handbuchs zur Samenuntersuchung erschien 1980; fünf Auflagen folgten bis 2010, die sechste im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Referenzwerte der sechsten Auflage beruhen auf einer Neuanalyse: Campbell et al. (2021, PMID 33528873) verbanden die Daten, die schon 2010 verwendet worden waren, mit Daten aus der Zeit danach und werteten mehr als 3.500 Männer aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten aus; Paffoni et al. (2022, PMID 35849333) nennen 3.589 fertile Männer aus zehn Studien. Die Übersicht von Boitrelle et al. gibt 13 Länder und sechs Kontinente an; die Zahlen unterscheiden sich also je nach Quelle. Eingeschlossen waren Männer, deren Partnerin innerhalb von zwölf Monaten nach Beginn der Schwangerschaftsplanung auf natürlichem Weg schwanger wurde. Angegeben ist jeweils das fünfte Perzentil dieser Männer, also der Wert, den fünf von hundert dieser fruchtbaren Männer unterschritten.

Die folgende Tabelle gibt die Werte der sechsten Auflage wieder, mit den Werten von 2010 zum Vergleich (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899, Tabelle 2; für die Konzentration Campbell et al. 2021, PMID 33528873).

Drei Punkte sind für das Verständnis der Studien wichtig. Erstens sind die Werte Untergrenzen eines Referenzkollektivs fruchtbarer Männer und keine Diagnosegrenzen. Die sechste Auflage gibt den Begriff der Referenzgrenzen ausdrücklich auf und spricht stattdessen von „Entscheidungsgrenzen“ („decision limits“); solche Grenzen schlägt sie aber weder für die Grundgrößen noch für die erweiterten Größen vor (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie kommen in der gesamten sechsten Auflage nicht mehr vor (ebenda). Die Quellen dieser Studie benutzen sie weiter, deshalb gelten sie hier mit ihrer üblichen Bedeutung: Oligozoospermie meint eine niedrige Spermienkonzentration, Asthenozoospermie eine verminderte Beweglichkeit, Azoospermie das Fehlen von Spermien im Ejakulat.

Zweitens sind die Referenzwerte selbst umstritten. Paffoni et al. (2022, PMID 35849333) prüften die Verteilungsdaten nach den Empfehlungen der Internationalen Föderation für Klinische Chemie und kamen zu dem Schluss, dass die Daten aus den zehn Einzelstudien nicht als Stichproben derselben Population gelten können und dass die meisten Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle nicht erfüllt waren. Drittens unterscheiden sich die Fünf-Prozent-Werte von 2021 nach Angabe von Boitrelle et al. nicht wesentlich von denen von 2010. Ältere Studien in dieser Literatur nutzen deshalb meist noch die Grenzen von 2010 oder eigene Schwellen: Die Kohortenstudie von Yland et al. zum Beispiel wertete das Risiko für ein niedriges Volumen (unter 1,5 ml), eine niedrige Konzentration (unter 15 Mio./ml), eine niedrige Beweglichkeit (unter 40 %), eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.) und eine niedrige Gesamtzahl beweglicher Spermien (unter 16 Mio.) aus [s83].

Absolute Werte aus verschiedenen Studien lassen sich ohnehin nicht ohne Weiteres vergleichen. Der Anteil normal geformter Spermien lag in einer chinesischen Epilepsiestudie bei etwa 2,6 % [s71], in einer italienischen Studie war ein Anteil abnormer Formen von rund 74 % angegeben [s73], und bei Ratten liegen Normalformen in Kontrollgruppen bei über 80 % [s68, s46]. Das liegt an unterschiedlichen Beurteilungskriterien und Tierarten, nicht an Unterschieden der Medikation.

Ein weiterer Messfaktor ist die Probe selbst. Samenparameter schwanken von Probe zu Probe, mit der Abstinenzzeit und mit der Art der Gewinnung. Manche Studien gleichen deshalb die Abstinenzzeit an: In [s65] war sie in beiden Gruppen gleich (Median drei Tage). Die Heimtest-Kohorte [s83] erfasste Volumen, Konzentration und Konzentration beweglicher Spermien, nicht aber die Morphologie. Die sechste Auflage hebt die Bedeutung einer standardisierten Basisuntersuchung hervor und verweist auf eine ergänzende ISO-Norm (ISO 23162:2021) (Björndahl und Kirkman Brown 2022, PMID 34986984).

Biologie: Wo ein Medikament eingreifen kann

Spermatogenese und Zeitfenster. Die Spermatogenese ist ein langer Prozess. Heller und Clermont (1963, PMID 13953583) schätzten mit radioaktiv markiertem Thymidin die Dauer der gesamten Spermatogenese beim Menschen auf rund 64 Tage; ein Zyklus des Samenepithels dauere 16 Tage. Eine Übersicht zur Studienplanung bei männlicher Verhütung nennt 74 Tage als einen menschlichen Spermatogenesezyklus (Banholzer et al. 2012, PMID 22720695). Beide Angaben sind Schätzungen und gelten ohne die Passage der Spermien durch den Nebenhoden. Für die Studien in dieser Literatur hat das zwei Folgen. Wirkt ein Medikament auf die Spermienbildung, wäre ein Effekt auf die Samenprobe frühestens nach Wochen zu erwarten; die Auswertung von Meldedaten zu Arzneimittel-assoziierter männlicher Infertilität fand eine mediane Zeit bis zum Ereignis von 132 Tagen, was die Autoren mit dem Spermatogenesezyklus für vereinbar halten [s07]. Wirkt es dagegen auf reife Spermien oder auf die Ejakulation, kann die Probe sofort verändert sein. Die große taiwanische Studie zu väterlichem Valproat definierte entsprechend die drei Monate vor der Zeugung als das Spermatogenese-Fenster der Exposition [s06]. Ob die Behandlungsdauer eines Tierversuchs von 14 Tagen bis zu 90 Tagen einen ganzen Zyklus der jeweiligen Tierart abdeckt, wird in den Abstracts meist nicht diskutiert [s68, s145, s146].

Die Hormonachse. Im Hypothalamus wird das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) freigesetzt, das in der Hypophyse die Ausschüttung von LH und FSH steuert. LH wirkt auf die Leydig-Zellen im Hodengewebe zwischen den Kanälchen, die Testosteron bilden; FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen in den Kanälchen. In einer Tierstudie zu Carbamazepin ist genau diese Kette Gegenstand der Untersuchung: Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden mit erniedrigtem GnRH, FSH, LH und Testosteron [s10]. Die Rolle der einzelnen Hormone für die Samenbildung ist selbst Gegenstand der Forschung: Das Dogma, hohe Testosteronkonzentrationen im Hoden seien notwendig, wurde in Mausmodellen infrage gestellt (Huhtaniemi 2018, PMID 29959220); nach einem anderen Überblick halten die Gonadotropine vor allem die somatischen Zellen des Hodens funktionstüchtig, während die Androgene über diese Zellen die Differenzierung der Keimzellen steuern (Holdcraft und Braun 2004, PMID 15595952).

Der Prolaktin-Weg. Der in der Literatur am häufigsten genannte Mechanismus für Antipsychotika ist die Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren an den prolaktinbildenden Zellen der Hypophyse mit der Folge einer Hyperprolaktinämie; diese könnte über die Hemmung von GnRH und LH den Hoden beeinflussen [s126]. Prolaktin und sein Rezeptor sind in Studien an Nagern und Menschen auch im Hoden nachgewiesen worden; die Rolle des Prolaktins in der männlichen Fortpflanzung ist aber unklar (Raut et al. 2019, PMID 30840999). In den Humanstudien ist die Kette brüchig: In einem Experiment sank bei fünf gesunden Männern unter Sulpirid das Testosteron, die Antwort auf hCG blieb aber erhalten, weshalb die Autoren einen direkten Hodeneffekt der Hyperprolaktinämie für unwahrscheinlich halten [s184]; bei langfristig behandelten Männern lagen Gonadotropine und Geschlechtssteroide in einer Studie im Normbereich [s167]; und in japanischen und spanischen Querschnittsstudien erklärten Hormonwerte die Sexualstörungen nicht [s143, s99].

Weitere genannte Mechanismen. Neben der Hormonachse beschreiben die Quellen mehrere weitere Wege, die meist aus Tier- oder Laborversuchen stammen und deshalb Hypothesen sind. Oxidativer Stress und eine Schädigung der Mitochondrien werden für Antipsychotika, Lithium und Valproat genannt [s63, s74, s14, s28]. Eine Störung der Calciumsignale in den Spermien, zum Beispiel über den Spermienkanal CatSper, wurde in vitro für Atomoxetin, Clonidin und Pimozid beschrieben [s12, s11, s18]. Für Benzodiazepine wird eine Wirkung über die GABA-A-vermittelte Hemmung auf Gonadotropinfreisetzung und Testosteronsynthese vermutet [s16]. Für Stimulanzien nennen Autoren eine adrenerge Desensibilisierung als mögliche Erklärung für ein geringeres Volumen [s65]. Die α1-antagonistische Wirkung von Risperidon gilt als Erklärung für retrograde Ejakulation [s165, s164], und bei Mäusen veränderten zwei von drei geprüften Antipsychotika die serotonininduzierte Kontraktion des Samenleiters [s72]. Auch epigenetische Veränderungen in Spermien werden diskutiert: Bei Mäusen veränderte Methylphenidat kleine nichtkodierende RNAs der Spermien, und die Enkelgeneration zeigte Verhaltensänderungen, ohne dass die Spermienqualität im klassischen Sinn betroffen war [s19, s29].

Ob ein Wirkstoff im Samen ankommt. Eine Voraussetzung für direkte Wirkungen auf Spermien ist, dass der Wirkstoff in den Samen gelangt. Die einzige gefundene Messung bei behandelten Männern ergab für Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam ähnliche Konzentrationen in Serum und Samenplasma, während Quetiapin (318,0 ng/ml im Serum, 34,3 im Samenplasma) und Aripiprazol (240,3 gegenüber 39,1 ng/ml) im Samenplasma deutlich darunter lagen [s73]. Die Gruppen waren mit zwei bis vier Männern je Wirkstoff sehr klein. In-vitro-Versuche verwenden dagegen oft Konzentrationen im mikromolaren oder millimolaren Bereich, ohne dass die Abstracts sie mit Samenspiegeln vergleichen [s45, s12, s180].

Warum die Frage schwer zu beantworten ist

Mehrere Eigenschaften der Forschungsfrage erschweren jede Aussage, und sie tauchen in der gesamten Studie wieder auf.

Confounding by indication. Menschen, die Psychopharmaka einnehmen, unterscheiden sich von Menschen, die keine einnehmen: Sie haben die Erkrankung, für die das Medikament verordnet wurde, und oft weitere Risikofaktoren. Die Kohortenstudie von Yland et al. fand, dass der Zusammenhang zwischen Medikation und schlechterer Samenqualität durch die Depressionsdiagnose verzerrt war [s83]. Genetische Analysen mit Mendelscher Randomisierung verbanden affektive Störungen (Odds Ratio 1,4497) und ADHS (1,3921) selbst mit männlicher Infertilität [s38]. Bei Männern mit Epilepsie war die Samenqualität bereits vor Beginn der Therapie vermindert [s101, s71]. Bei Schizophrenie fanden sich in einer Studie an Patienten in der ersten Episode ohne Vorbehandlung erhöhtes Prolaktin und bei akuter Symptomatik ein erniedrigtes Testosteron [s153]. Eine Studie, die diese Basis nicht erhebt, kann Medikament und Krankheit nicht auseinanderhalten.

Begleitfaktoren. Übergewicht, Begleitmedikation, Schlafdauer und Alter beeinflussen Samenparameter und Hormone ebenfalls. Die Studie an Männern unter Risperidon führt den Testosteronabfall eher auf Adipositas als auf die Hyperprolaktinämie zurück [s88]; in [s65] war die Begleitmedikation unter Stimulanzien deutlich häufiger (75,5 % gegenüber 23,7 %); bei Depression und kurzer Schlafdauer waren die Samenwerte besonders niedrig [s47].

Exposition und Messung. Viele große Studien messen Verordnungen oder Käufe, nicht die tatsächliche Einnahme [s77, s65, s17]. Dosis und Dauer fehlen häufig. In Registerstudien stehen Diagnosecodes statt Messwerten [s26, s93].

Tiermodelle und Laborversuche. Tierdosen sind selten auf Patientendosen umgerechnet. Viele Rattenversuche sind Schutzversuche, in denen das Medikament Schaden erzeugen soll, damit ein Antioxidans oder Pflanzenextrakt getestet werden kann [s08, s27, s46, s44]. Die Befunde setzen dort den Schaden voraus und prüfen ihn nicht unabhängig. Versuche an Spermien in der Schale prüfen die Funktion reifer Spermien nach kurzer Exposition, nicht die Spermienbildung.

Reversibilität und Nachbeobachtung. Wie schnell sich Veränderungen zurückbilden, ist beim Menschen nur in Einzelfällen beschrieben, und Studien mit Beobachtung bis zur Schwangerschaft oder Geburt fehlen weitgehend.

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage ist alt, aber ihre Beantwortung ist wenig vorangekommen. Die frühesten Arbeiten in der Quellenliste stammen aus den 1970er und 1980er Jahren. Skoliarova (1977) untersuchte die Geschlechtsdrüsen von 33 verstorbenen Schizophreniekranken und fand keinen Zusammenhang zwischen den Befunden und Dauer oder Intensität der psychopharmakologischen Behandlung [s191]. Getzoff (1978) beschrieb einen Mann mit Samenqualitätsstörungen unter mehreren Psychopharmaka [s190]. Cohen (1981) kam in einer französischen Übersicht zu dem Schluss, die Substanzen beeinflussten wohl die Gonadenfunktion, beweisende Studien fehlten [s188]; im selben Jahr zeigten Levin et al. an Patienten und Spendern, dass drei Wochen Lithium oder Desmethylimipramin die Spermienvitalität senkten, in vitro aber mehrere Antipsychotika und Antidepressiva die Beweglichkeit hemmten [s189]. García Díez (1982) löste bei 22 Männern durch Sulpirid und Metoclopramid eine Hyperprolaktinämie aus und fand Abnahmen von Samenvolumen und -qualität [s186]; Hong et al. (1982) fanden, dass von vier Substanzen nur Chlorpromazin die Beweglichkeit hemmte [s187]. Schill und Przybilla (1985) fassten die Arzneimittel-Nebenwirkungen auf die männliche Fertilität auf Deutsch zusammen [s185]. In den späten 1980er und 1990er Jahren folgten kleine experimentelle Humanstudien (Oseko 1988 [s184], Tollefson 1989 [s183], Baptista 1997 [s175]), In-vitro-Versuche (Raoof 1989 [s182], Shen 1990 und 1992 [s181, s180]) und standardisierte japanische Tierstudien der pharmazeutischen Industrie [s177, s171, s178].

Um 2000 kam die Chromosomenfrage hinzu: Mit FISH wurde bei Mäusen und bei zwei Männern geprüft, ob Diazepam die Zahl der Chromosomen in den Spermien verändert [s174, s168]. In den 2000er Jahren dominierten Fallberichte, etwa zu Risperidon und retrograder Ejakulation [s165, s164] und zu Antiepileptika [s161, s162], sowie Hormonstudien zur Hyperprolaktinämie [s167, s157].

Seit etwa 2010 hat sich die Literatur vervielfacht: 155 der 192 Quellen stammen aus den Jahren 2010 bis 2026, davon 88 aus der Zeit ab 2020. Treiber waren zunächst Rattenstudien mit Antipsychotika, Lithium und Methylphenidat, vor allem aus der Türkei, dem Iran, Ägypten und Saudi-Arabien [s145, s141, s136, s128, s68], dazu Übersichten [s119, s118, s104, s92] und die russische Autopsiestudie zur Hodenstruktur [s131]. Ab 2019 kamen große Beobachtungsstudien hinzu: die taiwanische Kohorte zu Methylphenidat bei Jungen [s93], die Samenplasma-Studie [s73], die Auswertung von Methylphenidat-Käufen [s77], die Heimtest-Kohorte [s83] und, zuletzt, zwei große Studien mit Stimulanzien-Verordnungen [s65, s17] sowie die Registerstudie zu Valproat [s26]. Parallel entstand eine Serie von Laborstudien an menschlichen Spermien mit Wirkstoffen wie Atomoxetin, Clonidin, Trifluoperazin, Pimozid und Valproat [s12, s11, s45, s18, s14], dazu Pharmakovigilanz-Auswertungen [s07, s20, s35] und genetische Analysen [s38]. In den letzten Jahren häufen sich auch Studien zur Keimbahn und zu Folgen für die Nachkommen [s19, s29, s06].

Zwei Merkmale dieser Entwicklung prägen das Bild. Erstens blieb die Zahl der Humanstudien mit gemessenen Samenparametern für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine klein, während Tier- und Laborstudien zunahmen. Schon Drobnis und Nangia (2017) nannten die geringe Zahl der Studien zu Antipsychotika und Samenqualität eine wichtige Wissenslücke [s104]. Zweitens ist ein Teil der jüngeren Literatur auf Schutzstoffe und Mechanismen ausgerichtet und nicht auf die Frage, ob das Medikament beim Menschen überhaupt schadet. Das erklärt, warum die Zahl der Quellen wächst, die Antwort auf die Ausgangsfrage aber nicht schärfer wird.

Hintergrundquellen außerhalb der Quellenliste

Die folgenden Arbeiten wurden zusätzlich über Europe PMC und die NCBI abgerufen und nur für Hintergrundangaben dieses Kapitels verwendet: Banholzer et al. 2012 (PMID 22720695); Björndahl und Kirkman Brown 2022 (PMID 34986984); Boitrelle et al. 2021 (PMID 34947899); Campbell et al. 2021 (PMID 33528873); Heller und Clermont 1963 (PMID 13953583); Holdcraft und Braun 2004 (PMID 15595952); Huhtaniemi 2018 (PMID 29959220); Paffoni et al. 2022 (PMID 35849333); Raut et al. 2019 (PMID 30840999).

Kapitel 02: Studienlage am Menschen (Übersichten, Metaanalysen, Leitlinien und Beobachtungsstudien)

Dieses Kapitel stellt die Arbeiten vor, die sich mit Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen und ADHS-Medikamenten (Methylphenidat, Amphetamine, Atomoxetin) und der männlichen Fortpflanzungsfunktion befassen, soweit sie Übersichten, Metaanalysen, Leitlinien oder Studien am Menschen sind. Tierversuche, Zellversuche und Versuche an isolierten Spermien sind nicht Gegenstand dieses Kapitels und kommen nur vor, wenn eine Übersicht oder eine Humanstudie sie selbst heranzieht. Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen der Quellenliste in eckigen Klammern. Zahlen stammen aus den Abstracts und, wo vorhanden, aus den frei zugänglichen Volltexten, die für die Recherche abgerufen wurden; wo nur ein Abstract vorlag, fehlen zwangsläufig Gruppengrößen, Dosen und Effektmaße, und das ist an der jeweiligen Stelle vermerkt. Das Kapitel beschreibt Studien und gibt keine Therapieempfehlung. Wenn Autorinnen und Autoren selbst Empfehlungen formulieren, ist das ausdrücklich als deren Aussage gekennzeichnet.

Eine Vorbemerkung zur Einordnung der Zahlen. Die Samenqualität wird in den Studien über sehr verschiedene Größen erfasst: Konzentration (Millionen pro Milliliter), Gesamtzahl pro Ejakulat, Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Anteil normal geformter Spermien, Ejakulatvolumen, bei wenigen Studien DNA-Fragmentierung. Daneben stehen Ersatzgrößen wie Diagnosecodes, Prolaktin- und Testosteronwerte, Fragebogenwerte zur Sexualfunktion und Meldungen in Pharmakovigilanz-Datenbanken. Diese Ersatzgrößen sind keine Samenbefunde. Sie werden hier nur dann ausführlich dargestellt, wenn sie die einzige Humanliteratur zu einer Wirkstoffklasse bilden oder für die Deutung der Samenbefunde gebraucht werden, und sie sind im Text jeweils als solche benannt.