Benzodiazepine bis Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

Benzodiazepine

Die Datenlage ist die dünnste aller vier Klassen.

Mazzilli et al. 2021 [s73] (Untergruppe Alprazolam). Vier Männer unter Alprazolam (Behandlungsdauer insgesamt 10 bis 24 Monate in der Studie): Alprazolam war im Samenplasma mit 9,1 ± 8,1 ng/ml nachweisbar, im Serum mit 17,8 ± 10,8 ng/ml. Die Benzodiazepin-Gruppe hatte Spermienkonzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml), progressive Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) und Gesamtzahl (406,7 ± 169,0 × 10^6) im Bereich der Kontrollen (82,1 ± 17,6 × 10^6/ml; 46,3 ± 10,0 %; 247,7 ± 99,5 × 10^6), ohne dass die Studie für diese Gruppe einen Unterschied auswies. Bei vier Männern ist die Aussagekraft sehr gering.

Baumgartner, Schmid, Schuetz und Adler 2001: Detection of aneuploidy in rodent and human sperm by multicolor FISH after chronic exposure to diazepam [s168] (Mutation Research). Der Mauszweig der Studie gehört nicht in dieses Kapitel (Mäuse erhielten 3 mg/kg Diazepam einmalig oder 14 Tage lang täglich; nach wiederholter Gabe stieg die Häufigkeit der Disomie 8 um das 2,4-Fache, P < 0,01). Der Humanteil: Parallel wurden zwei Männer untersucht, die länger als sechs Monate chronisch mehr als 0,3 mg/kg/Tag Diazepam eingenommen hatten (FISH an menschlichen Spermien für die Chromosomen X, Y und 13). Die Häufigkeit von Spermien mit Disomie 13, Disomie X und gonosomalen Disomien insgesamt war bei beiden gegenüber Kontrollpersonen erhöht. Die Autoren schließen, Diazepam wirke bei der männlichen Meiose als Aneugen bei Mäusen und Menschen; der Mensch sei möglicherweise mindestens zehnmal empfindlicher als die Maus. Wegen zwei Männern ist dies kein belastbarer Beleg, aber es ist der einzige in den Quellen gefundene humane genetische Spermienbefund zu einem Benzodiazepin. Er betrifft die Chromosomenzahl der Spermien und nicht Zahl, Beweglichkeit oder Form. Ergänzend: Eine zweite Arbeit derselben Gruppe an Mäusen (Schmid et al. 1999 [s174]) fand nach einmaliger oraler Diazepam-Gabe von 300 mg/kg eine erhöhte Hyperhaploidie, bei niedrigeren Dosen keinen signifikanten Effekt; sie gehört zu den Tierversuchen.

Zeng, Lin und Zhuang 2025 [s35] (Pharmakovigilanz, FAERS). Das Signal Diazepam und „small for dates baby“ (Reporting Odds Ratio über 800, N > 10) betrifft das Geburtsgewicht des Kindes bei väterlicher Exposition und nicht die Samenqualität (Einzelheiten unten).

Xiang et al. 2011 [s149]. Benzodiazepine waren in der multinationalen asiatischen Querschnittsstudie unabhängig mit häufiger gemeldeter Sexualstörung verbunden (siehe oben).

Einordnung: Am Menschen gibt es keine Studie, in der Spermienzahl, Beweglichkeit oder Morphologie unter einem Benzodiazepin das Hauptziel gewesen wäre. Die vier Männer unter Alprazolam und die zwei Männer mit erhöhter Disomie-Rate unter Diazepam tragen keine Aussage zur Häufigkeit oder zum Ausmaß einer Wirkung.

ADHS-Medikamente (Methylphenidat, Amphetamine)

Bei den ADHS-Medikamenten liegen die meisten Humandaten zu Spermienparametern vor, mit widersprüchlichem Ergebnis.

Shalev et al. 2021: Does methylphenidate use affect sperm parameters in patients undergoing infertility investigation? A retrospective analysis of 9769 semen samples [s77] (Archives of Gynecology and Obstetrics; Israel). Design: retrospektive Analyse. Population: 9.769 Samenproben von Männern ab 18 Jahren, die im Rahmen der Basisuntersuchung von Paaren in einer Kinderwunschklinik gesammelt wurden. Exposition: Einteilung nach Medikamentenkäufen: Methylphenidat in den letzten 90 Tagen gekauft (aktuelle Anwender, n = 83), früher gekauft (n = 293), nie (n = 9.393). Methodik: alle Proben im selben Labor nach WHO analysiert (Volumen, Konzentration, Anteil beweglicher Spermien, Normalformen; ergänzend Gesamtzahl, Gesamtbeweglichkeit, schnelle und langsame Beweglichkeit; Morphologie nach strengen Kruger-Tygerberg-Kriterien). Ergebnisse: Methylphenidat beeinflusste die Morphologie nicht, war aber mit höherer Spermienkonzentration sowie höherer Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bei aktuellen und früheren Anwendern verbunden; progressive Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren signifikant erhöht. Eine multivariable Analyse mit Adjustierung für Alter und Rauchen stützte einen positiven Zusammenhang zwischen aktueller Einnahme und Gesamtzahl sowie Gesamtbeweglichkeit. Der Abstract nennt keine Effektgrößen oder p-Werte. Die Autoren nennen als Schwächen die retrospektive Anlage und dass Kaufdaten die tatsächliche Einnahme nicht widerspiegeln müssen; Patienten könnten das Mittel kaufen, ohne es wie verordnet einzunehmen. Sie schließen, ein negativer Effekt habe sich nicht zeigen lassen, und nehmen an, Methylphenidat beeinträchtige die männliche Fertilität nicht. Einordnung: Die größte humane Samenanalyse zu einer der gesuchten Klassen. Die Untersuchten sind Männer, die wegen Infertilität abgeklärt wurden (Selektion), die Gruppe der aktuellen Anwender ist klein (n = 83), und Angaben zur Grunderkrankung der Vergleichsgruppe (MPH-naive Männer) fehlen im Abstract, sodass eine Kontrolle für die Grunderkrankung nicht erkennbar ist.

Pham et al. 2022: The adverse association between stimulant use for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and semen parameters [s65] (Andrologia). Design: retrospektive Kohorte an einer akademischen Einrichtung (2002 bis 2020). Population: 8.861 Männer ohne spermatotoxische Vormedikation und ohne mehrere bekannte Störfaktoren (Varikozele, Klinefelter-Syndrom, Kryptorchismus, Mukoviszidose, Diabetes, Krebs, Azoospermie); 106 Männer (1,2 %) hatten innerhalb von 90 Tagen vor der Untersuchung eine aktive Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides). Ergebnisse (Mediane, Interquartilsabstand, Exponierte gegenüber Nichtexponierten): Volumen 2,70 (1,90 bis 3,50) gegenüber 3,00 (2,00 bis 4,00) ml, p = 0,025; Konzentration 40,50 gegenüber 42,50 × 10^6/ml (p = 0,46); Beweglichkeit 59 gegenüber 59 % (p = 0,32); Gesamtzahl beweglicher Spermien 71,60 gegenüber 72,49 × 10^6 (p = 0,19); Normalformen 6 gegenüber 7 % (p = 0,39). In der univariablen Regression war die Stimulanzien-Einnahme mit niedrigerem Volumen assoziiert (β −0,32 ml, Standardfehler 0,16, p = 0,048). In der multivariablen Regression (Alter und Einnahme anderer Medikamente) war das Volumen weiterhin niedriger (β −0,35 ml, SE 0,16, p = 0,035) und zusätzlich die Gesamtzahl beweglicher Spermien (β −18,00 Mio./Ejakulat, SE 8,44, p = 0,033); Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht. FSH und Testosteron unterschieden sich nicht. Die Abstinenzzeit war in beiden Gruppen gleich (Median 3 Tage). Die Autoren deuten dies als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt, nennen als mögliche Erklärung eine adrenerge Desensibilisierung und empfehlen, Männer in der Kinderwunschplanung entsprechend zu beraten (Aussage der Autoren). Eine frühere Kongressmitteilung (Patel et al. 2016, nach [s65] zitiert; 86 Stimulanzien-Anwender) berichtete eine Abnahme von Konzentration (−1,2 Mio./ml, p = 0,015), progressiver Gesamtbeweglichkeit (−2,8 %, p = 0,012) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (−1,3 Mio./Ejakulat, p = 0,015) bei unverändertem Volumen. Schwächen: Verordnung statt Einnahme, Dauer unbekannt, mögliche Verunreinigung der Kontrollgruppe, deutlich mehr Begleitmedikation bei Exponierten (75,5 % gegenüber 23,7 %), univariate p-Werte knapp an der Grenze (0,048), Konfidenzintervalle nur als Standardfehler angegeben. Stärke: Ausschluss vieler Störfaktoren, Medianangaben mit Streuung. Einordnung: Wirkstoffmehrheit sind Amphetamine, nicht Methylphenidat; der Befund eines niedrigeren Volumens ist ein Ejakulationsmerkmal und kein Hinweis auf Spermatogenese-Störung.

Siva et al. 2026: Attention-deficit/hyperactivity disorder stimulant use is associated with decreased semen volume [s17] (International Journal of Impotence Research). Design: retrospektive multizentrische Analyse (gematchte Kohorte). Population: 2.039 Männer von 18 bis 40 Jahren mit ADHS-Diagnose und vorliegendem Samenvolumen (1995 bis 2025); Ausschluss von Diagnosen und Behandlungen mit Einfluss auf Spermatogenese oder Ejakulation. Exposition: aktive ambulante Verordnung von Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin, Dextroamphetamin oder Methamphetamin in den 90 Tagen vor der Untersuchung. 388 Exponierte wurden 2:1 nach Alter mit 776 nicht exponierten Männern mit ADHS verglichen (Median 33 Jahre in beiden Gruppen). Ergebnisse: Volumen: Median 2,70 ml (IQR 1,9 bis 3,7) gegenüber 2,95 ml (2,0 bis 4,1), p = 0,02. Andere Samenparameter ohne Unterschied (alle p > 0,25). Univariabel 5,7 % niedrigeres Volumen (p = 0,02), nach Adjustierung 8,4 % (p = 0,01). Die Autoren schließen, dass erhaltene Spermienqualität es unwahrscheinlich mache, dass Stimulanzien während des Kinderwunsches die Fertilität wesentlich beeinträchtigen. Stärke: Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten, wodurch die Verzerrung durch die Grunderkrankung geringer ist; mit 388 Exponierten mehr Exponierte als in [s77] (83) und [s65] (106), bei kleinerer Gesamtstichprobe. Schwächen: Verordnung statt tatsächlicher Einnahme; die Ergebnisse sind im Abstract nicht nach Einzelsubstanz getrennt; Selektion von Männern, die eine Samenanalyse hatten; Konfidenzintervalle im Abstract nicht angegeben. Einordnung: Die Studie bestätigt den Volumenbefund von [s65] in einer anderen Kohorte und mit einem Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten; die Größenordnung (etwa 0,25 ml im Median) ist gering.

Aliakbari et al. 2022: Relationship between long-term use of Ritalin and semen parameters in patients referred to psychiatric centres [s58] (Andrologia; Iran). Design: Fall-Kontroll-Studie. Population: erwachsene Männer (21 bis 31 Jahre) mit Hyperaktivität: 50 frühere Ritalin-Anwender, 50 aktuelle Anwender und 50 Männer ohne Ritalin-Anwendung als Kontrollen (insgesamt 150; der Abstract schreibt zunächst von „100 Männern, aufgeteilt in zwei Gruppen von 50“ und nennt die 50 Kontrollen zusätzlich). Methodik: Varianzanalyse, Pearson-Korrelation und Regression. Ergebnisse nach dem Abstract: Zwischen aktuellen Anwendern und Kontrollen bestand ein signifikanter Unterschied in Spermienzahl, Abnormalität und Beweglichkeit (im Abstract „p < .47“); zwischen früheren Anwendern und Kontrollen kein signifikanter Unterschied der Spermienzahl („p < .59“), aber ein signifikanter Unterschied von Beweglichkeit und Abnormalität (p < .001). Die Autoren schließen, langfristige Ritalin-Anwendung könne negative Effekte auf Spermienparameter haben. Bewertung: Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind so nicht interpretierbar; Effektgrößen, Dosen, Dauer und Adjustierung fehlen; die Zahl der Teilnehmer ist im Abstract in sich unstimmig; die Richtung der Unterschiede wird nicht beschrieben; Störfaktoren (Grunderkrankung, Rauchen, Lebensstil, Begleitmedikation) sind nicht berichtet. Die Studie ist nur mit großem Vorbehalt verwertbar und kann den Befund von [s77] nicht widerlegen. Der Befund bei früheren Anwendern (Beweglichkeit und Anomalien weiterhin verändert, Zahl nicht) wird im Abstract nicht erklärt.

Wang et al. 2019: Testicular Function After Long-Term Methylphenidate Treatment in Boys with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [s93] (Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology; Taiwan). Design: landesweite Kohortenstudie aus der Krankenversicherungsdatenbank Taiwans (1999 bis 2011). Population: 59.746 Jungen mit ADHS und 52.008 Kontrollen. Endpunkt: „Hodendysfunktion“ (testicular dysfunction, TD), definiert über ICD-9-CM-Codes 257.0, 257.1, 257.2, 257.8 oder 257.9, also Diagnosecodes ohne Samenanalyse. Die kumulative Methylphenidat-Einnahme wurde in „keine“, „kurz“ (1 bis 365 Tage) und „lang“ (über 365 Tage) eingeteilt. Ergebnisse: Die TD-Rate lag bei 0,14 % der Jungen mit ADHS gegenüber 0,06 % der Kontrollen (aOR 1,95; 95-%-KI 1,26 bis 3,04; p = 0,003). Methylphenidat selbst erhöhte das Risiko nicht signifikant (adjustiertes Hazard-Ratio 1,40; 95-%-KI 0,77 bis 2,54; p = 0,272); gegenüber ADHS-Jungen ohne Methylphenidat lag die kurzfristige Anwendung bei aOR 0,96 (0,51 bis 1,82; p = 0,900), die langfristige bei aOR 1,40 (0,69 bis 2,83; p = 0,351). Die Autoren schließen, langfristige Behandlung habe keinen schädlichen Einfluss auf die Testosteronfunktion; wegen der höheren Komorbidität von ADHS und TD sei eine frühe Erkennung bedenkenswert. Stärken: sehr große Stichprobe, landesweite Daten, Dosis-Zeit-Einteilung, Vergleich ADHS mit und ohne Wirkstoff (damit teilweise Kontrolle der Grunderkrankung). Schwächen: seltenes Ereignis (0,14 % beziehungsweise 0,06 %), daher breite Konfidenzintervalle; der Punktschätzer 1,40 mit oberer Grenze 2,54 beziehungsweise 2,83 schließt eine Erhöhung nicht aus; Diagnosecode statt Messwerten; keine Spermiendaten; Kinder und Jugendliche, deren Samenqualität als Erwachsene nicht erfasst ist; unbeobachtete Störgrößen (Pubertätsstadium, Begleiterkrankungen). Einordnung: Das Ergebnis zeigt eher eine Verbindung von ADHS selbst mit Hodendysfunktion als eine Wirkung des Medikaments.

Chen et al. 2024: A bidirectional causal relationship study between mental disorders and infertility [s38] (Frontiers in Psychiatry; China). Design: zweiseitige Mendelsche Randomisierung mit zusammenfassenden GWAS-Daten für 15 psychische Erkrankungen sowie männliche und weibliche Infertilität; Hauptmethode: inverse-varianzgewichtet. Ergebnisse: Affektive Störungen waren positiv mit männlicher Infertilität assoziiert (OR 1,4497; 95-%-KI 1,0093 bis 2,0823; p = 0,0444), ebenso ADHS (OR 1,3921; KI 1,0943 bis 1,7709; p = 0,0071); die Zwangsstörung war negativ assoziiert (OR 0,8208; KI 0,7146 bis 0,9429; p = 0,0052). Bei Frauen erhöhten Anorexia nervosa (OR 1,0898), ADHS (1,1013) und Major Depression (1,1423) das Risiko, und weibliche Infertilität erhöhte die Inzidenz der bipolaren Störung (OR 1,0009; KI 1,0001 bis 1,0017; p = 0,0281). Relevanz: Die Studie trennt Erkrankung und Arzneimittel nicht; sie verweist darauf, dass die Grunderkrankung selbst (ADHS, affektive Störungen) mit Infertilität verbunden sein kann, und warnt damit vor Verzerrung durch die Indikation in Arzneimittelstudien. Schwächen: Die Mendelsche Randomisierung beruht auf Annahmen (keine Pleiotropie); ein Teil der Effekte liegt knapp an der Signifikanzgrenze (p = 0,0444); mehrfaches Testen über 15 Erkrankungen ohne im Abstract genannte Korrektur; „männliche Infertilität“ ist ein klinischer Diagnosephänotyp und kein Spermiogramm; die Zahl der Teilnehmer wird im Abstract nicht genannt.

Fallberichte zu ADHS-Stimulanzien.

• Ramasamy et al. 2014: Case Report: Testicular failure possibly associated with chronic use of methylphenidate [s127] (F1000Research). 20-jähriger Mann mit verzögerter Pubertät (Tanner-Stadium 2), der nach Angabe des Abstracts bereits als Säugling mit Methylphenidat behandelt worden war und die Behandlung 17 Jahre fortgesetzt hatte; niedrige Serumspiegel von FSH, LH und Testosteron; unter Testosteronpellets und hCG nach vier Monaten Besserung. Die Autoren sprechen von einem möglichen Zusammenhang.
• Abdalla et al. 2021: Stimulant-Induced Pituitary Failure and Reversible Azoospermia [s67] (Cureus). Mann, dessen Partnerin nach einem Jahr ohne Schwangerschaft vorstellig wurde; er hatte zur Zeit der Zeugung dreier Kinder Methylphenidat erhalten und war acht Monate vor Vorstellung auf Amphetamin-Dextroamphetamin umgestellt worden; Azoospermie in zwei Samenanalysen im Abstand von zwei Wochen, Gesamttestosteron, Prolaktin, LH und FSH unterhalb der Norm; nach fünf Monaten ohne das Präparat normale Samenanalyse, danach natürliche Schwangerschaft. Die Autoren sprechen von einer möglichen medikamenteninduzierten Hypophyseninsuffizienz. Der Befund eines niedrigen Prolaktins unter Stimulanzien ist bemerkenswert; ein Einzelfall belegt keine Häufigkeit.

Einordnung der ADHS-Studien: Vier Studien messen Samenparameter [s77, s65, s17, s58]. Sie unterscheiden sich in Wirkstoff (Amphetamine überwiegen bei [s65]), Population (Kinderwunschklinik gegenüber ADHS-Kohorte), Exposition (Verordnung, Kauf, Selbstangabe) und Adjustierung. Die Ergebnisse sind: höhere Konzentration, Gesamtzahl und Beweglichkeit [s77]; niedrigeres Volumen bei im Wesentlichen unveränderten übrigen Parametern [s65, s17]; verminderte Parameter mit unklarer Statistik [s58]. Die Kohorte ohne Samenanalyse [s93] fand für Methylphenidat kein erhöhtes Risiko einer Hodendysfunktion. Die Mendelsche Randomisierung [s38] weist auf eine Verbindung von ADHS selbst mit männlicher Infertilität hin. Für Atomoxetin und Clonidin gibt es keine Humanstudie zu Spermien.

Pharmakovigilanz-Auswertungen

Meldesysteme liefern Signale, keine Risikoschätzungen. Es fehlen Nenner (Zahl der Behandelten), Angaben zu Dosis und Dauer, und es gibt Untererfassung, Komedikation und Meldeverzerrung. Die folgenden Auswertungen sind deshalb nur als Hinweisgeber zu lesen.

Gong et al. 2026: Drug-induced male infertility: a real-world study using FAERS and EudraVigilance databases [s07] (Frontiers in Pharmacology; China). Design: Pharmakovigilanz-Auswertung mit 1.955 Fällen aus FAERS (2004 bis 2025) und 1.384 aus EudraVigilance (2002 bis 2025); medianes Alter 35 Jahre, 37 % Männer im reproduktionsfähigen Alter; mediane Zeit bis zum Ereignis 132 Tage, was die Autoren mit dem Spermatogenesezyklus vereinbar nennen. Nach Kreuzvalidierung ergaben sich 19 Hochrisiko-Arzneimittel, darunter Hormonpräparate (Finasterid, Dutasterid, Testosteron), Zytostatika (Bleomycin, Vinblastin, Hydroxycarbamid) und die Antidepressiva Citalopram und Paroxetin; nur Finasterid erfüllte Dechallenge- und Rechallenge-Kriterien. Im Abstract wird keiner der hier gesuchten Wirkstoffe (Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine, ADHS-Mittel) als Beispiel genannt; ob sie unter den 19 Wirkstoffen sind, geht aus dem Abstract nicht hervor, und die vollständige Wirkstoffliste wurde nicht ausgewertet. Die beiden genannten Antidepressiva sind SSRI und liegen außerhalb des Themas.

Zeng, Lin und Zhuang 2025: Safety concerns of paternal drug exposure on fertility, pregnancy and offspring: An analysis based on the FDA adverse event reporting system [s35] (Andrology; China). Design: FAERS 2010 bis 2022, 16.180.533 Berichte, davon 3.210 mit väterlicher Exposition und 7.808 zugehörigen Nebenwirkungen. Es fanden sich 115 Signale zur Reproduktionsgesundheit; besonders deutlich waren Diazepam und „small for dates baby“ sowie Finasterid und Kryptorchismus (jeweils Reporting Odds Ratio über 800, N > 10). Zur männlichen Fertilität nennt der Abstract ausdrücklich nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib als Signalgeber; ein Psychopharmakon ist dort nicht genannt. Einordnung: Das Diazepam-Signal betrifft das Geburtsgewicht des Kindes, nicht die Spermienqualität des Vaters; ein ROR über 800 bei kleinen Fallzahlen ist ein Hinweis auf ein Signal und keine Risikoschätzung. Die Autoren selbst empfehlen, diese Kombinationen besonders zu beachten.

An et al. 2025: Analysis of ASMs and male infertility using the FDA adverse event reporting system (FAERS) [s20] (Frontiers in Public Health; China). Design: Disproportionalitätsanalyse (ROR und BCPNN), FAERS 2004 bis 2024. Population: 81.618 deduplizierte Berichte zu 10 Antiepileptika, davon 60 zur männlichen Infertilität (0,07 %). Fälle: Valproinsäure 20, Carbamazepin 19, Lamotrigin 8, Levetiracetam 7, Oxcarbazepin 3, je 1 für Phenytoin, Clonazepam und Topiramat, keine für Phenobarbital und Diazepam. ROR (95-%-KI): Carbamazepin 8,73 (5,54 bis 13,76; IC 3,10), Valproinsäure 6,82 (4,38 bis 10,63; IC 2,74), Oxcarbazepin 4,72 (1,52 bis 14,65), Lamotrigin 3,39 (1,69 bis 6,81), Levetiracetam 2,64 (1,25 bis 5,55). Phenytoin, Topiramat und Clonazepam zeigten kein Signal; bei Clonazepam liegt dem ein einziger Fall zugrunde. Die Autoren betonen: sehr kleine Fallzahl, fehlende Nenner, Polytherapie und Expositionsdauer nicht berücksichtigt; die Zahlen sind Signale, keine Risikoschätzungen. Die Signale für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam beruhen auf 3, 8 und 7 Fällen. Für das Benzodiazepin Clonazepam (als Antiepileptikum geführt) gibt es in dieser Auswertung keinen Hinweis.

Hocede 2017: Effets indésirables des médicaments sur la fertilité masculine: étude dans la base de données Vigibase (Unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die männliche Fertilität: Studie in der Datenbank Vigibase) [s106] (Abschlussarbeit, Universität Toulouse III; Frankreich). Deskriptive Auswertung von 1.923 Meldungen zu Arzneimitteln und männlicher Fertilität in der WHO-Datenbank Vigibase (1981 bis 25. November 2016); die Patienten waren überwiegend 18 bis 44 Jahre alt; die häufigsten Klassen waren Urogenitalsystem und Sexualhormone, Nervensystem, Dermatologika, Herz-Kreislauf, Antineoplastika und Immunmodulatoren sowie Verdauung und Stoffwechsel; an der Spitze der Wirkstoffe standen Finasterid, Testosteron, Valproinsäure, Acetylsalicylsäure und Dutasterid. Die Autorin nennt außerdem „gewisse Psychotropika“ unter den weniger erwarteten Wirkstoffen, ohne dass der Abstract diese benennt.

Einordnung: In keiner der Pharmakovigilanz-Auswertungen ist ein Antipsychotikum, Lithium, ein Benzodiazepin oder ein ADHS-Mittel im Abstract als Signalgeber für männliche Infertilität genannt; als einziger Hinweis im weiteren Sinn steht Valproinsäure [s106, s20] und das Diazepam-Signal zum Geburtsgewicht [s35]. Das ist ein negativer Befund über die Abstracts, nicht über die Gesamtdaten.

Psychische Erkrankung selbst als Einflussgröße

Zhang et al. 2024: Association between mental health and male fertility: depression, rather than anxiety, may be the key contributor to reduced semen quality [s47] (Frontiers in Endocrinology; China). Querschnittsstudie an Männern einer Kinderwunschsprechstunde (Wuhan). Depression (PHQ-9) war mit schlechteren Samenparametern assoziiert, Angst (GAD-7) nur mit geringerer Spermienkonzentration bei mäßiger bis schwerer Angst (minus 25,60 Mio./ml; 95-%-KI 1,226 bis 49,965; p = 0,040). Bei Schlafdauer unter 7 Stunden fielen bei mäßiger bis schwerer Depression progressive Beweglichkeit, Gesamtbeweglichkeit, Konzentration und Gesamtspermienzahl deutlich ab. Der Abstract berichtet nichts zu Medikamenten. Wer Psychopharmaka-Effekte beurteilen will, muss die Grunderkrankung herausrechnen; eine solche Anpassung ist in den meisten Humanstudien dieses Kapitels nicht möglich gewesen. Die Zahl der Teilnehmer ist im Abstract nicht genannt. Der Befund steht in einem Spannungsverhältnis zu [s83] und [s119], wo Depression beim Mann die Spermien nicht oder nur für das Volumen beeinflusste.

Antiepileptika mit Stimmungsstabilisierer-Funktion (Randgebiet)

Valproat und Carbamazepin gehören nicht zu den vier gesuchten Klassen, werden aber bei bipolarer Störung eingesetzt, und nur für diese Klasse liegen mehrere Humanstudien mit Samenparametern vor. Die Ergebnisse sind nicht auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente übertragbar. Ob die Epilepsie selbst die Fruchtbarkeit beeinflusst, ist in mehreren Arbeiten ein Störfaktor.

Mbizvo et al. 2025: A retrospective cohort study of valproate and infertility in men with epilepsy or bipolar disorder using international health data [s26] (Nature Communications; Großbritannien). Design: retrospektive Kohorte in der TriNetX-Datenbank. Population: Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung, 91.917 mit Valproat-Exposition und 535.803 ohne; propensity-score-gematcht für einen umfangreichen Satz von Basisvariablen, Cox-Regression. Ergebnisse: Kein signifikanter Unterschied im Lebenszeitrisiko für Infertilität, Hodenhypofunktion, Hodenatrophie und einen zusammengesetzten Endpunkt aus niedriger Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Vitalität, Normalformen oder Volumen (p > 0,05). Gesamtendpunkt über die Lebenszeit: HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142). Zeitfenster: nach 30 Tagen HR 0,741 (0,461 bis 1,189), 60 Tagen 0,703 (0,485 bis 1,018), 90 Tagen 0,848 (0,620 bis 1,160), 180 Tagen 0,951 (0,747 bis 1,210), 360 Tagen 0,910 (0,746 bis 1,110), 2 Jahren 0,919 (0,790 bis 1,069), 5 Jahren 0,949 (0,848 bis 1,061), 10 Jahren 0,942 (0,849 bis 1,045). Teilkohorte Epilepsie (je 50.102 gematchte Männer): Infertilität HR 1,099 (0,826 bis 1,462), Hodenhypofunktion 0,922 (0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 0,985 (0,601 bis 1,613), zusammengesetzte Samenparameter 0,633 (0,366 bis 1,096); das mittlere Gesamttestosteron war unter Valproat niedriger (338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl). Teilkohorte bipolare Störung (je 22.826): Infertilität HR 0,721 (0,510 bis 1,019), Hodenhypofunktion 0,943 (0,793 bis 1,121), Hodenatrophie 0,703 (0,296 bis 1,669), Samenparameter 0,948 (0,493 bis 1,823); keine Unterschiede bei Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol. Eine Positivkontrolle (Männer unter bekanntermaßen infertilitätsfördernden Arzneimitteln) zeigte in der Datenbank signifikante Anstiege aller Endpunkte, womit die Datenbank Effekte grundsätzlich erkennen kann. Autoren: Die Ergebnisse stützten keinen Zusammenhang zwischen Valproat und Infertilität. Stärken: sehr große Fallzahl, Matching, Positivkontrolle, Aufschlüsselung nach Indikation und Zeitfenster. Schwächen: Diagnosecodes statt Samenanalysen; Dosis und Behandlungsdauer standen nach Angabe der Autoren nicht zur Verfügung; Ereignisse müssen ärztlich codiert worden sein, sodass nicht untersuchte Männer möglicherweise nicht erfasst sind (mögliche Untererfassung). Einordnung: Die größte Studie dieser Gruppe; sie steht im Gegensatz zu den kleinen Spermiogramm-Studien, die ein Signal sahen. Dass in der Teilkohorte bipolare Störung ein Punktschätzer von 0,721 (0,510 bis 1,019) für Infertilität unter Valproat unter 1 liegt, ist kein Schutzeffekt, sondern spiegelt Unsicherheit und Codierungsverhalten.

Xiaotian et al. 2013: Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy [s138] (Journal of Clinical Neuroscience; China). Querschnittsvergleich: Valproat (VPA, n = 32), Levetiracetam (LEV, n = 20) und Kontrollen (n = 30) bei chinesischen Han-Männern mit Epilepsie. Unter VPA waren LH und FSH signifikant niedriger als bei Kontrollen, das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu LH und das Prolaktin signifikant erhöht. Die Raten morphologisch abnormer Spermien (Kopf-, Mittelstück- und Flagellumdefekte) waren in der VPA-Gruppe signifikant höher als bei Kontrollen, nicht in der LEV-Gruppe. Die Beweglichkeit war unter VPA signifikant niedriger (Grad-A-Beweglichkeit unter 25 %, Grad A+B unter 50 %), und die Grad-A-Beweglichkeit auch in der LEV-Gruppe unter 25 %. Der IIEF-Gesamtwert war in beiden Behandlungsgruppen niedriger. Der Abstract nennt keine Mittelwerte oder p-Werte. Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt (keine Vorher-nachher-Messung), Epilepsie selbst kann die Samenqualität beeinträchtigen (siehe [s71, s101]), Dosis und Dauer im Abstract nicht berichtet.

Guo et al. 2021: A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sperm Quality and Sex Hormone in Male Adults with Epilepsy [s71] (BioMed Research International; China). Design: prospektive Studie bei neu diagnostizierten Männern mit Epilepsie (April 2015 bis November 2016); Zuteilung zu VPA oder Oxcarbazepin (OXC) „randomly treated“, Messung vor Therapie und nach 6 Monaten, dazu 30 gesunde Kontrollen. Ausschlusskriterien unter anderem Hormone, Antidepressiva, Varikozele, Kryptorchismus, Rauchen und Alkohol. Es wurden 44 Patienten (23 VPA, 21 OXC) und 30 Kontrollen ausgewertet. Mittlere Tagesdosen: VPA 1190 ± 295 mg, OXC 706 ± 182 mg. Epilepsie vor Therapie gegenüber Kontrollen: Spermienkonzentration 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005); Gesamtspermienzahl 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio./Ejakulat (p = 0,004); Vorwärtsbeweglichkeit 42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 % (nicht signifikant); IIEF-5 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001); Heiratsrate 43 % gegenüber 87 % und Fertilitätsrate 16 % gegenüber 70 % (jeweils p < 0,001). VPA nach 6 Monaten (vorher gegenüber nachher): Konzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003); Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012); Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001); Normalformen 2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 % (nicht signifikant); Prolaktin 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029); FSH, LH, Testosteron und Östradiol unverändert. OXC nach 6 Monaten: Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 % (jeweils nicht signifikant); FSH 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH, Testosteron, Prolaktin und Östradiol unverändert. Stärken: Vorher-nachher-Design mit zwei Wirkstoffen, Abstinenzzeit 2 bis 7 Tage, Methodik nach WHO-Handbuch (5. Auflage), Dosisangaben. Schwächen: kleine Stichprobe, keine Fallzahlplanung im abgerufenen Text, nur 6 Monate Beobachtung, Verblindung wird nicht erwähnt, Nachweis nur an einer Klinik, Normalform-Anteile um 2,6 % ohne Referenzbereich. Die Autoren schließen, VPA könne die Spermienqualität verschlechtern, OXC nicht. Die Studie ist die methodisch aussagekräftigste Humanstudie dieses Randgebiets: Sie zeigt zugleich, dass die Samenqualität bei Epilepsie schon vor der Therapie vermindert ist, und eine Verschlechterung unter Valproat danach.

Wu et al. 2018: The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy [s101] (Epilepsia; China). 38 neu diagnostizierte erwachsene Männer, zufällig OXC, LEV oder LTG zugeteilt, Samenqualität und Hormone vor und 6 Monate nach Therapie, Vergleich mit gesunden Kontrollen. Vor der Therapie waren Gesamtspermienzahl, schnell vorwärtsbewegliche Spermien (FFMR), Überlebensrate und Normalformen bei Epilepsie niedriger als bei Kontrollen (P < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate ebenfalls (P < 0,05). Unter OXC stiegen FFMR und Überlebensrate (P < 0,05); unter LEV und LTG zeigten alle Parameter eine nicht signifikante Besserungstendenz. Sexualfunktion und Hormonspiegel unterschieden sich weder vor und nach Therapie noch gegenüber Kontrollen. Besonderheit: Die Samenqualität war bereits vor der Therapie vermindert, also nicht durch die Arzneimittel erklärbar, was die Deutung aller Epilepsiestudien ohne Basismessung erschwert. Schwächen: kleine Gruppen je Wirkstoff (38 insgesamt), ohne Placebo.

Hamed et al. 2015: Seminal fluid analysis and testicular volume in adults with epilepsy receiving valproate [s115] (Journal of Clinical Neuroscience; Ägypten). 55 Männer mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat (Alter 31,86 ± 6,55 Jahre, Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre, Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) im Vergleich zu Kontrollen. Niedriger waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und -zahl (je p < 0,0001), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01); höher waren der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001). In der multivariablen Analyse waren Dauer der Valproat-Behandlung, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen mit dem Carnitin im Seminalplasma assoziiert. Stärken: relativ große Gruppe, Hormone, Hodenvolumen und Samenanalyse. Schwächen: Querschnitt mit Kontrollen, Epilepsie als Störfaktor, ein Fehlen der Messung vor Therapie, die Vergleichsgruppe wird im Abstract nicht näher beschrieben.

Ocek et al. 2018: Evaluation of sex hormones and sperm parameters in male epileptic patients [s100] (Acta Neurologica Scandinavica; Türkei). Querschnittsstudie: 30 Männer unter Valproat-, 29 unter Carbamazepin-Monotherapie (zusammen 59 Patienten) und 30 gesunde Kontrollen im Zeitraum Januar 2015 bis März 2016. Östradiol und DHEAS höher in beiden Gruppen (p < 0,001; p = 0,014); freies Testosteron unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH ohne Unterschied; Verhältnis bioaktives Testosteron zu bioaktivem Östradiol niedrig in beiden Gruppen (je p < 0,001), das Verhältnis bioaktives Testosteron zu LH nur in der Carbamazepin-Gruppe niedrig (p = 0,033). Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien niedriger bei Antiepileptika-Patienten (p < 0,05), kein Unterschied bei abnormer Morphologie; IIEF-5 niedriger in beiden Gruppen (p < 0,001).

Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh 2015: Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy [s114] (Iranian Journal of Neurology; Iran). Prospektive Vorher-nachher-Studie an 8 Männern im Alter von 20 bis 40 Jahren (28,5 ± 3,5), die 2009 bis 2012 wegen neu aufgetretener Anfälle behandelt wurden: Spermiogramm vor Beginn und nach mindestens drei Monaten Carbamazepin (mittlere Nachbeobachtung 5,5 ± 0,9 Monate). Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie änderten sich signifikant (p = 0,012 für alle Indizes, Wilcoxon-Test); die Richtung der Änderung ist im abgerufenen Text nicht genannt. Der Abstract schließt auf einen direkten Effekt von Carbamazepin. Mit n = 8 sind Aussagen unsicher; der identische p-Wert für alle drei Indizes ist mit dem Befund vereinbar, dass bei jedem Index alle acht Männer in dieselbe Richtung wechselten (der asymptotische Wilcoxon-Wert bei acht Paaren ohne Gleichstand beträgt 0,012); er sagt nichts über die Größe der Änderung aus (diese Einordnung ist eine Rechenfolgerung aus der Fallzahl und keine Angabe der Autoren).

Markoula et al. 2020: An open study of valproate in subfertile men with epilepsy [s86] (Acta Neurologica Scandinavica; Griechenland). Prospektive Beobachtungsstudie, alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie der Epilepsieambulanz Ioannina (17 Männer): Wechsel von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8); erste Probe unter Valproat, zweite nach der Umstellung. Nach dem Absetzen stieg die mittlere Spermienzahl (P = 0,06, nicht signifikant); Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (P = 0,03) nahmen zu, Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (P = 0,03); bei drei Partnerinnen traten spontane Schwangerschaften auf. Schwächen: ohne Kontrollgruppe, Auswahl infertiler Männer (Regression zur Mitte nicht auszuschließen), kleine Zahl, zwei verschiedene Zielsubstanzen gemeinsam ausgewertet, Wechsel der Substanz und Dauer der Nachbeobachtung im Abstract nicht angegeben.

Fallberichte und Fallserien zu Antiepileptika.

• Kose-Ozlece et al. 2015 [s116] (Türkei). Fallbericht eines 34-jährigen Mannes mit juveniler myoklonischer Epilepsie: Mit steigender Valproatdosis sanken Spermienzahl und Beweglichkeit deutlich; nach Absetzen und Umstellung auf Lamotrigin war die Samenanalyse nach neun Monaten im Normbereich; das Paar bekam ein gesundes Kind.
• Niwa et al. 1996: Durch Wechsel des Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat gebesserte Oligospermie [s176] (Rinsho Shinkeigaku; Japan). 30-jähriger Mann, über 6 Jahre Phenytoin, Abnahme von Spermienzahl und Beweglichkeit; nach Absetzen von Phenytoin und 3 Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität. Das Verhältnis der Konzentrationen von Antiepileptikum in Plasma und Samen betrug 0,21 für Phenytoin und 0,08 für Valproat (so im Abstract); die Autoren empfehlen, die Konzentration von Antiepileptika im Samen bei infertilen Männern zu messen (Aussage der Autoren).
• Hayashi et al. 2005 [s161] (Japan). 29-jähriger Mann, 13 Jahre Antiepileptika, Carbamazepin 400 mg/Tag, normale Spermienzahl, aber keine beweglichen Spermien; nach Umstellung auf Phenytoin-Monotherapie Beweglichkeit 65 % nach einem Monat, Empfängnis fünf Monate später.
• Hayashi et al. 2005 [s162] (Japan). Zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie, vollständige Rückbildung und Empfängnis nach Absetzen von Natriumvalproat.
• Wu et al. 2016 [s112] (China). 39-jähriger Chinese, Topiramat 100 mg/Tag; ab Tag 11 Spermatorrhö (unwillkürlicher Samenabgang) alle 2 bis 3 Tage mit Libidoverlust, Rückbildung nach Absetzen. Das ist kein Spermiogrammbefund.

Die Fallberichte [s176, s161, s162] zeigen eine widersprüchliche Richtung: Phenytoin wird in einem Bericht als Ursache, in zwei anderen als Lösung beschrieben, Valproat in einem als Lösung und in zweien als Ursache. Das spricht gegen eine einfache Wirkstoffrangfolge und für individuelle Unterschiede oder Zufall bei Einzelfällen; Schlüsse auf Häufigkeiten sind nicht möglich.

Väterliche Exposition und Nachkommen. Feng et al. 2026: Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes [s06] (Neurology; Taiwan). Nationale Geburtskohorte (Geburtsjahre 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021), 2.583.503 Personen, davon 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den 3 Monaten vor der Zeugung (Spermatogenese-Fenster) und 548 diskordante Geschwistergruppen. Keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen: HR 0,86 (KI 0,61 bis 1,22) für Autismus, 1,02 (0,88 bis 1,18) für ADHS, 0,80 (0,53 bis 1,20) für Tic-Störungen, 0,81 (0,55 bis 1,19) für Intelligenzminderung; angeborene Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37). Gleiches bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie und im Geschwistervergleich; bei anderen Antiepileptika verschwanden nominale Assoziationen im Geschwistervergleich. Das ist keine Studie zur Spermienqualität, sondern zur Frage, ob eine Exposition während der Spermatogenese Folgen für die Kinder hat. Stärken: sehr große Kohorte, Geschwistervergleich, Kontrolle der Grunderkrankung. Schwächen: Verwaltungsdaten, Exposition aus Verschreibungen, geringe Zahl exponierter Väter relativ zur Gesamtkohorte. Der Abstract verweist darauf, dass die bisherige Evidenz zu väterlichem Valproat vor allem aus nordischen Ländern stammt; deren Zahlen werden dort nicht berichtet und sind hier nicht übernommen.

Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

1. Antipsychotika. Samenparameter am Menschen liegen nur in zwei Studien mit sehr kleinen, gemischten Gruppen vor [s73, s01]; die erste findet in der Untergruppe Antipsychotika/Antiepileptika (n = 10) niedrigere Konzentration und Beweglichkeit, die zweite nennt keine Zahlen. Hinzu kommen experimentelle Studien an gesunden Männern mit Dopaminantagonisten (Testosteronabfall, Verminderung von Volumen und Samenqualität in einer Studie) [s186, s184, s175] und die Autopsiestudien [s131, s132, s191]. Die große Mehrheit der Humanarbeiten (mehr als 30 Studien in diesem Kapitel) erhebt Prolaktin, Testosteron und Sexualfunktion; sie belegen die Prolaktinwirkung einzelner Wirkstoffe, aber keinen durchgehenden Zusammenhang mit Testosteron, Sexualfunktion oder Fertilität.
2. Lithium. Eine Studie mit 10 Männern ohne Unterschied [s183], eine Studie mit Vitalitätsminderung nach drei Wochen [s189], eine Umweltkohorte [s34]; zwei Hormonvergleiche bei bipolarer Störung ohne Unterschied zwischen Behandlungsgruppen [s129, s109].
3. Benzodiazepine. Vier Männer unter Alprazolam ohne erkennbaren Unterschied [s73], zwei Männer mit erhöhten Disomie-Raten in Spermien unter Diazepam [s168], ein Signal zum Geburtsgewicht in der Pharmakovigilanz [s35]. Keine Samenstudie als Hauptziel.
4. ADHS-Medikamente. Vier Studien mit Samenparametern und widersprüchlichem Ergebnis [s77, s65, s17, s58], dazu eine große Kohorte ohne Samenanalyse [s93], eine Mendelsche Randomisierung zur Grunderkrankung [s38] und zwei Fallberichte [s127, s67]. Der wiederkehrende Befund eines niedrigeren Ejakulatvolumens unter Stimulanzien [s65, s17] ist von geringer Größe.
5. Randgebiet Antiepileptika. Die dichteste Humanliteratur: kleine Studien mit Hinweisen auf Verschlechterung der Samenparameter unter Valproat und Carbamazepin [s71, s138, s115, s100, s114, s86] einerseits, eine sehr große Registerstudie ohne Zusammenhang [s26] andererseits; Epilepsie selbst vermindert die Samenqualität schon vor der Therapie [s101, s71]. Die Befunde sind nicht auf die vier gesuchten Klassen übertragbar.
6. Übergreifende Einschränkungen. Fehlende Randomisierung, Verzerrung durch die Grunderkrankung (Depression, ADHS und affektive Störungen sind selbst mit niedrigerem Volumen beziehungsweise Infertilität assoziiert [s83, s38, s47]), Verordnungs- oder Kaufdaten statt Einnahmedaten, kleine Gruppen, überwiegend Abstracts als Quelle, in den Registerstudien Diagnosecodes statt Samenanalysen, fehlende Nachbeobachtung bis zur Schwangerschaft oder Geburt (nur Einzelfallberichte [s135, s67, s116, s86]). Auffällig ist die Unterschiedlichkeit der Befundrichtung zwischen den Studien und den Übersichten, die sie zusammenfassen.
7. Lücken. Prospektive, kontrollierte Studien mit Spermienparametern als Primärziel für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine; Samenspiegel- und Dosis-Wirkungs-Studien über [s73] hinaus; Studien zu DNA-Fragmentierung am Menschen; Studien zu Schwangerschaftsraten und Nachkommen nach väterlicher Exposition (für Valproat gibt es eine taiwanische Studie [s06], für die vier Klassen keine); nicht englischsprachige Primärstudien mit Spermiogrammen; Zugang zu SciELO, LILACS, Cairn, CNKI, Wanfang, KCI, eLIBRARY.ru und arabischsprachigen Datenbanken, die bei der Recherche nicht möglich war. Die Aussage „keine Studie gefunden“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen.