Das Wichtigste in Kürze

Die Einstufung folgt einer einfachen, für diese Studie festgelegten Skala. Die Evidenzstärke beschreibt, wie belastbar die Art der vorhandenen Studien ist (hoch: mehrere kontrollierte Humanstudien mit Samenparametern; mäßig: große Beobachtungsstudien oder konsistente kleinere Humanstudien; niedrig: kleine Humanstudien, Fallberichte, Übersichten; sehr niedrig: fast ausschließlich Tier-, Laborversuche oder indirekte Marker). Die Gewissheit beschreibt, wie sicher die Aussage selbst ist, unabhängig davon, ob sie positiv oder negativ ausfällt. Eine Aussage kann also mit hoher Gewissheit lauten, dass etwas nicht untersucht wurde.

1. Es fehlt kontrollierte Humanevidenz zu Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepinen. In den abgerufenen Quellen fand sich keine randomisierte kontrollierte Studie, die den Einfluss einer dieser Gruppen auf Spermienparameter als primären Endpunkt prüft. Die größte Humanstudie mit Wirkstoffspiegeln und Samenparametern hat 20 behandelte und 10 unbehandelte Männer [s73]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit der Aussage, dass die Lücke besteht: hoch (für die erreichbaren Datenbanken); Gewissheit über Wirkungen: sehr niedrig.

1. Antipsychotika: einzelne Humanhinweise, überwiegend Tierdaten. Beim Menschen berichtet [s73] in der Untergruppe mit Antipsychotika oder Antiepileptika (n = 10) niedrigere Konzentration (52,6 gegenüber 82,1 Mio./ml) und progressive Beweglichkeit (31,3 gegenüber 46,3 %); [s01] berichtet bei 14 Behandelten gegenüber 15 Nichtanwendern Unterschiede in allen untersuchten Bereichen, ohne Zahlen im Abstract. Die Tierversuche an Ratten zeigen bei Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Haloperidol, Clozapin und weiteren Wirkstoffen überwiegend Hoden- und Hormonveränderungen [s68, s70, s62, s51, s91]; bei Olanzapin 2,5 bis 10 mg/kg über 28 Tage war aber nur der Anteil normal geformter Spermien signifikant vermindert, nicht Konzentration oder Beweglichkeit [s68]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: niedrig.

1. Das Prolaktin ist der am besten belegte Zwischenschritt, aber kein Fertilitätsbefund. Risperidon, Paliperidon und Amisulprid erhöhen das Prolaktin, Aripiprazol senkt es (Hypoprolaktinämie bei 75 % der Aripiprazol-Gruppe, mittleres Prolaktin 3,9 gegenüber 27,5 ng/ml unter Risperidon oder Paliperidon [s79]). Unter Antipsychotika wurden in Querschnittsstudien mit gemischten oder rein männlichen Stichproben Häufigkeiten erhöhten Prolaktins von 37 bis 68 % berichtet, bei nicht vergleichbaren Populationen und Schwellenwerten (zum Beispiel [s113, s95, s96, s57, s02, s13]). Spermienparameter wurden dabei nicht gemessen; in [s143] und [s99] bestand kein Zusammenhang zwischen Hormonwerten und Sexualstörung. Evidenzstärke für den Hormoneffekt: mäßig; für einen Effekt auf Spermien: sehr niedrig. Gewissheit: hoch beziehungsweise sehr niedrig.

1. Ejakulationsstörungen verändern die Probe, nicht zwingend die Spermatogenese. Retrograde Ejakulation unter Risperidon, Quetiapin und Olanzapin ist in Fallberichten beschrieben und bildete sich in mehreren Fällen nach Dosisreduktion oder Wechsel zurück [s165, s164, s09]. Für die Beurteilung eines Spermiogramms ist das relevant, weil Volumen und Spermienzahl der Probe betroffen sein können. Evidenzstärke: sehr niedrig (Fallberichte). Gewissheit: niedrig.

1. Lithium: widersprüchliche Laborbefunde, kaum Humandaten. Beim Menschen liegt eine prospektive Studie mit zehn Männern ohne signifikante Unterschiede vor [s183]; In-vitro-Studien widersprechen sich (Hemmung der Beweglichkeit in [s182, s180], keine in [s189]). Tierstudien zeigen teils ausgeprägte Schäden [s166, s173, s44], die Prüfrichtlinien-konforme Zwei-Generationen-Studie an Ratten keine [s81]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

1. Benzodiazepine: die dünnste Datenlage. Vier Männer unter Alprazolam mit Spermienwerten im Bereich der Kontrollen [s73]; bei zwei Männern unter Diazepam eine erhöhte Häufigkeit von Spermien mit überzähligen Chromosomen [s168]; Tierversuche mit sehr hohen Dosen [s178, s144, s139]. Keine Aussage zu Häufigkeit oder Ausmaß am Menschen möglich. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

1. ADHS-Medikamente: die meisten Humandaten, widersprüchliche Richtung. Methylphenidat-Käufer hatten in 9.769 Samenproben eher höhere Konzentration und Beweglichkeit [s77]; Stimulanzien-Verordnung war in zwei Studien mit einem niedrigeren Samenvolumen verbunden (2,70 gegenüber 3,00 ml [s65]; 2,70 gegenüber 2,95 ml, nach Adjustierung 8,4 % niedriger [s17]), sonst bei wenigen Unterschieden. Eine Fall-Kontroll-Studie mit 150 Männern berichtet Verschlechterungen, aber mit unplausiblen p-Werten im Abstract [s58]. Zu Atomoxetin gibt es nur Laborversuche an Spermien [s12]. Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: niedrig.

1. Valproat (Randgebiet): gemischte Evidenz mit der besten Datenbasis. Registerstudie ohne Assoziation mit Infertilität (Hazard-Ratio 0,932) [s26]; prospektive Studie mit Abnahme von Konzentration (37,70 auf 30,00 Mio./ml) und Vorwärtsbeweglichkeit (41,95 auf 34,73 %) nach sechs Monaten [s71]; Metaanalyse mit signifikant verminderter klinischer Beweglichkeit (standardisierte Mittelwertdifferenz −1,62), aber nicht signifikanter Spermienzahl [s37]. Die Epilepsie selbst vermindert die Samenqualität [s71, s101]. Nicht auf die vier Zielgruppen übertragbar. Evidenzstärke: mäßig. Gewissheit: niedrig bis mäßig.

1. Grunderkrankung und Medikament sind verwoben. Eine Depressionsdiagnose war mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für niedriges Volumen verbunden (95-%-Konfidenzintervall 1,16 bis 16), die Medikation selbst mit unscharfen Zusammenhängen, deren Konfidenzintervalle alle die 1 einschließen [s83]; genetische Analysen verbinden ADHS und affektive Störungen mit männlicher Infertilität [s38]. Evidenzstärke: mäßig für das Vorliegen von Confounding by indication. Gewissheit: mäßig.

1. Übertragbarkeit von Tier- und Laborbefunden ist nicht belegt. Die Tierdosen reichen bis zu hohen zweistelligen und teils dreistelligen mg/kg und sind nicht auf Patientendosen umgerechnet; In-vitro-Konzentrationen liegen im µM- bis mM-Bereich, ohne Vergleich mit Samenplasmaspiegeln [s45, s12, s180]. Gemessene Samenplasmaspiegel liegen im Nanogramm-pro-Milliliter-Bereich (zum Beispiel Quetiapin 34,3 ng/ml [s73]). Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit der Aussage: hoch.

1. Reversibilität ist nur anekdotisch belegt. Fallberichte beschreiben Besserung nach Absetzen von Sulpirid [s135], das Absetzen eines Stimulans bei einem Mann mit Azoospermie [s67] und Valproat [s116, s162, s176]; im Mausmodell sank die Zahl veränderter kleiner Spermien-RNAs nach 40 Tagen Auswaschphase von 5245 auf 712 [s19]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

1. Leitlinien schweigen zu den vier Gruppen. Weder AUA/ASRM noch EAU enthalten im abgerufenen Text eine Aussage zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten und Samenqualität; erwähnt wird die Hyperprolaktinämie durch Arzneimittel [s36, s192]. Für die ESHRE und die AWMF war keine Aussage abrufbar. Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit: hoch für die erreichbaren Dokumente.

1. Pharmakovigilanz liefert keine tragfähigen Signale. Die ausgewerteten Meldesystem-Studien nennen keine der vier Gruppen als Signalgeber für männliche Infertilität (das auffällige Diazepam-Signal in [s35] betrifft das Geburtsgewicht der Kinder, nicht die Spermienqualität); Spontanmeldungen erlauben aber keine Häufigkeitsaussage [s07, s20, s35]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: niedrig.

1. Mehrere Quellen haben Qualitätsmängel. Eine Tierstudie zu Olanzapin und Zinksulfat ist zurückgezogen und wird nicht als Beleg verwendet [s23, s05]. Mehrere Abstracts enthalten unplausible oder widersprüchliche Zahlen [s58, s37, s141, s91]. Einige Quellen beruhen auf denselben Daten und sind keine unabhängigen Bestätigungen (zum Beispiel [s31, s90] und [s144, s139]).