# Psychopharmaka außer SSRI und die Spermienqualität: Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente in der internationalen Literatur

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/psychopharmaka.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 60.999 Wörter, 192 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine gibt es beim Menschen keine kontrollierte Studie, die Spermienwerte unter Behandlung als Hauptziel untersucht. Vorhanden sind vor allem Tierversuche, Laborversuche und Hormonstudien. Bei ADHS-Medikamenten ist die Humanlage am dichtesten, aber widersprüchlich: Zwei große Studien fanden ein etwas niedrigeres Samenvolumen. Die Gewissheit ist insgesamt niedrig bis sehr niedrig.

## Häufige Fragen

### Verschlechtern Antipsychotika die Spermienqualität?

Das lässt sich nach heutiger Studienlage nicht sagen. Beim Menschen gibt es nur sehr kleine Untersuchungen, in einer davon war die Spermienkonzentration unter Antipsychotika oder Antiepileptika niedriger, die Autoren nennen das vorläufig. Tierversuche zeigen überwiegend Veränderungen an Hoden und Hormonen, meist bei hohen Dosen. Eine sichere Aussage für den einzelnen Mann ist nicht möglich.

### Erhöhen Antipsychotika das Prolaktin, und schadet das den Spermien?

Dass Risperidon, Paliperidon und Amisulprid das Prolaktin erhöhen und Aripiprazol es senkt, ist gut belegt. Ob daraus eine Veränderung der Spermienqualität folgt, hat keine dieser Studien geprüft. Mehrere Studien fanden zudem keinen Zusammenhang zwischen Hormonwerten und Sexualstörungen. Prolaktin ist daher ein Zwischenmarker und kein Fruchtbarkeitsbefund.

### Schädigt Lithium die Spermien?

Die Befunde widersprechen sich. Eine nach Prüfrichtlinie durchgeführte Zwei-Generationen-Studie an Ratten fand keine Schäden an den Spermien, andere Tierstudien zeigen teils deutliche Schäden, oft bei hohen Dosen. Beim Menschen liegt nur eine kleine Untersuchung mit zehn Männern vor, die keine Unterschiede fand. Die Gewissheit ist sehr niedrig.

### Was weiß man über Benzodiazepine und die Spermien?

Hier ist die Datenlage am dünnsten. Vier Männer unter Alprazolam hatten Spermienwerte im Bereich der Kontrollen, bei zwei Männern unter Diazepam war der Anteil von Spermien mit überzähligen Chromosomen erhöht. Hinzu kommen Tierversuche mit sehr hohen Dosen. Aussagen zu Häufigkeit oder Ausmaß beim Menschen sind damit nicht möglich.

### Beeinträchtigen ADHS-Medikamente wie Methylphenidat die Spermien?

Die Ergebnisse gehen auseinander. Eine Auswertung von 9.769 Samenproben fand unter Methylphenidat eher höhere Werte. Zwei große Studien mit Stimulanzien fanden ein niedrigeres Samenvolumen, sonst weitgehend unveränderte Parameter. Eine kleinere Studie berichtet Verschlechterungen, enthält aber im Abstract nicht interpretierbare Statistik. Eine einheitliche Richtung zeigt sich nicht.

### Kann die Erkrankung selbst die Spermienqualität verändern?

Ja, das ist eine zentrale Schwierigkeit. Depression, ADHS und affektive Störungen sind selbst mit schlechterer Samenqualität oder Infertilität verbunden, und bei Epilepsie war die Samenqualität schon vor Behandlungsbeginn vermindert. Studien ohne Messung vor der Behandlung können Medikamentenwirkung und Krankheitswirkung deshalb nicht sauber trennen.

### Lassen sich Tierversuche und Laborbefunde auf den Menschen übertragen?

Nur eingeschränkt. Die Tierdosen sind hoch und wurden nicht auf Patientendosen umgerechnet, viele Rattenversuche nutzen das Medikament nur als Schädigungsmodell für einen Schutzstoff. Laborversuche an Spermien arbeiten mit Konzentrationen, die nicht mit den Spiegeln im Samenplasma verglichen wurden. Sie liefern Hinweise auf Mechanismen, aber keinen Beleg für Schäden beim Menschen.

### Was sagen die Leitlinien zu diesem Thema?

Die eingesehenen Leitlinien der Urologie und Reproduktionsmedizin (AUA/ASRM, EAU, Japanische Urologische Gesellschaft) treffen zu den vier Wirkstoffgruppen und der Samenqualität keine eigene Aussage. Erwähnt wird lediglich die durch Arzneimittel verursachte Hyperprolaktinämie. Die Studie selbst spricht keine Therapieempfehlung aus und ersetzt keine ärztliche Beratung.

*Stand 5. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fragt, was die veröffentlichte Forschung über den Zusammenhang zwischen vier Gruppen von Psychopharmaka und der Qualität der Spermien beim Mann weiß: Antipsychotika (Neuroleptika), Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente wie Methylphenidat. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind ausdrücklich nicht Thema. Ausgewertet wurden 192 Veröffentlichungen aus den Jahren 1977 bis 2026, gesucht in zwölf Sprachen, überwiegend auf der Ebene von Abstracts. Die Studie beschreibt Befunde und spricht keine Therapieempfehlung aus.

Das wichtigste Ergebnis ist eine Lücke. Für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine gibt es beim Menschen keine kontrollierte Studie, die Spermienzahl, Beweglichkeit oder Form unter laufender Behandlung als Hauptzielgröße untersucht hat. Die einzige Humanstudie, die Wirkstoffspiegel im Samenplasma gemessen hat, umfasst 20 behandelte Männer in drei Wirkstoffgruppen [s73]. In ihr war bei zehn Männern unter Antipsychotika oder Antiepileptika die Spermienkonzentration niedriger (52,6 gegenüber 82,1 Mio./ml in der Kontrollgruppe) [s73]; die Autoren nennen das selbst vorläufig. Für Lithium liegt eine prospektive Untersuchung mit zehn Männern vor, die keine Unterschiede fand [s183]. Für Benzodiazepine gibt es vier Männer unter Alprazolam in einer gemischten Studie [s73] und zwei Männer in einer Chromosomenanalyse der Spermien nach Diazepam [s168].

Was reichlich vorhanden ist, sind Tierversuche, Laborversuche an menschlichen Spermien in der Schale und Hormonstudien. Tierversuche an Ratten und Mäusen zeigen bei mehreren Antipsychotika, bei Lithium und bei Methylphenidat überwiegend Veränderungen an Hoden, Hormonen und Spermien, meist bei hohen Dosen und häufig in Schutzversuchen, in denen das Medikament nur als Schädigungsmodell dient. Die Befunde sind nicht einheitlich: Eine nach Prüfrichtlinie durchgeführte Zwei-Generationen-Studie mit Lithium fand an Ratten keine Schäden an den Spermien [s81]. Am Menschen belegt die Hormonliteratur klar, dass Risperidon, Paliperidon und Amisulprid das Prolaktin erhöhen und Aripiprazol es senkt. Ob daraus eine messbare Veränderung der Spermienqualität folgt, hat keine dieser Studien geprüft, und eine japanische Studie fand keinen Zusammenhang zwischen Hormonwerten und Sexualstörungen [s143].

Bei den ADHS-Medikamenten ist die Humanlage am dichtesten, aber widersprüchlich. Eine Auswertung von 9.769 Samenproben fand unter Methylphenidat eher höhere Werte [s77]. Zwei große retrospektive Studien mit Stimulanzien fanden ein niedrigeres Samenvolumen, aber sonst weitgehend unveränderte Parameter [s65, s17]. Eine kleinere Fall-Kontroll-Studie berichtet verschlechterte Parameter, enthält aber im Abstract nicht interpretierbare Statistik [s58]. Eine taiwanische Kohorte mit knapp 60.000 Jungen mit ADHS fand für Methylphenidat kein signifikant erhöhtes Risiko einer Hodenfunktionsstörung (adjustiertes Hazard-Ratio 1,40; 95-%-Konfidenzintervall 0,77 bis 2,54) [s93].

Eine durchgehende Schwierigkeit ist die Verwechslung von Medikament und Erkrankung. Depression, ADHS und affektive Störungen sind selbst mit schlechterer Samenqualität oder Infertilität assoziiert [s83, s38, s47]. Bei Epilepsie war die Samenqualität schon vor Behandlungsbeginn vermindert [s101]. Studien ohne Basismessung können Medikamentenwirkung und Krankheitswirkung nicht trennen.

Ein Randgebiet liefert die belastbarsten Zahlen: Valproat, das in der Psychiatrie zur Phasenprophylaxe dient. Eine große Registerstudie fand keinen Zusammenhang mit Infertilitätsdiagnosen (Hazard-Ratio über die Lebenszeit 0,932; 0,849 bis 1,024) [s26], während kleinere klinische Studien und eine Metaanalyse eine Minderung von Spermienbeweglichkeit und teils Konzentration beschreiben [s71, s37]. Diese Ergebnisse sind nicht auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente übertragbar.

Die Leitlinien der Urologie und Reproduktionsmedizin, die wir einsehen konnten (AUA/ASRM, EAU, Japanische Urologische Gesellschaft), treffen zu den vier Wirkstoffgruppen und der Samenqualität keine eigene Aussage [s36, s192, s33]. Pharmakovigilanz-Auswertungen liefern für diese Gruppen keine tragfähigen Signale, erlauben aber auch keinen Ausschluss [s07, s20, s35]. Insgesamt bleibt die Gewissheit niedrig bis sehr niedrig. Wer Männer mit Kinderwunsch unter Psychopharmaka einschätzt, findet in der Literatur Hinweise, Hypothesen und Warnsignale, aber keine Effektgrößen, die sich auf den einzelnen Mann übertragen ließen.

## Das Wichtigste in Kürze

Die Einstufung folgt einer einfachen, für diese Studie festgelegten Skala. Die Evidenzstärke beschreibt, wie belastbar die Art der vorhandenen Studien ist (hoch: mehrere kontrollierte Humanstudien mit Samenparametern; mäßig: große Beobachtungsstudien oder konsistente kleinere Humanstudien; niedrig: kleine Humanstudien, Fallberichte, Übersichten; sehr niedrig: fast ausschließlich Tier-, Laborversuche oder indirekte Marker). Die Gewissheit beschreibt, wie sicher die Aussage selbst ist, unabhängig davon, ob sie positiv oder negativ ausfällt. Eine Aussage kann also mit hoher Gewissheit lauten, dass etwas nicht untersucht wurde.

1. **Es fehlt kontrollierte Humanevidenz zu Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepinen.** In den abgerufenen Quellen fand sich keine randomisierte kontrollierte Studie, die den Einfluss einer dieser Gruppen auf Spermienparameter als primären Endpunkt prüft. Die größte Humanstudie mit Wirkstoffspiegeln und Samenparametern hat 20 behandelte und 10 unbehandelte Männer [s73]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit der Aussage, dass die Lücke besteht: hoch (für die erreichbaren Datenbanken); Gewissheit über Wirkungen: sehr niedrig.

2. **Antipsychotika: einzelne Humanhinweise, überwiegend Tierdaten.** Beim Menschen berichtet [s73] in der Untergruppe mit Antipsychotika oder Antiepileptika (n = 10) niedrigere Konzentration (52,6 gegenüber 82,1 Mio./ml) und progressive Beweglichkeit (31,3 gegenüber 46,3 %); [s01] berichtet bei 14 Behandelten gegenüber 15 Nichtanwendern Unterschiede in allen untersuchten Bereichen, ohne Zahlen im Abstract. Die Tierversuche an Ratten zeigen bei Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Haloperidol, Clozapin und weiteren Wirkstoffen überwiegend Hoden- und Hormonveränderungen [s68, s70, s62, s51, s91]; bei Olanzapin 2,5 bis 10 mg/kg über 28 Tage war aber nur der Anteil normal geformter Spermien signifikant vermindert, nicht Konzentration oder Beweglichkeit [s68]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: niedrig.

3. **Das Prolaktin ist der am besten belegte Zwischenschritt, aber kein Fertilitätsbefund.** Risperidon, Paliperidon und Amisulprid erhöhen das Prolaktin, Aripiprazol senkt es (Hypoprolaktinämie bei 75 % der Aripiprazol-Gruppe, mittleres Prolaktin 3,9 gegenüber 27,5 ng/ml unter Risperidon oder Paliperidon [s79]). Unter Antipsychotika wurden in Querschnittsstudien mit gemischten oder rein männlichen Stichproben Häufigkeiten erhöhten Prolaktins von 37 bis 68 % berichtet, bei nicht vergleichbaren Populationen und Schwellenwerten (zum Beispiel [s113, s95, s96, s57, s02, s13]). Spermienparameter wurden dabei nicht gemessen; in [s143] und [s99] bestand kein Zusammenhang zwischen Hormonwerten und Sexualstörung. Evidenzstärke für den Hormoneffekt: mäßig; für einen Effekt auf Spermien: sehr niedrig. Gewissheit: hoch beziehungsweise sehr niedrig.

4. **Ejakulationsstörungen verändern die Probe, nicht zwingend die Spermatogenese.** Retrograde Ejakulation unter Risperidon, Quetiapin und Olanzapin ist in Fallberichten beschrieben und bildete sich in mehreren Fällen nach Dosisreduktion oder Wechsel zurück [s165, s164, s09]. Für die Beurteilung eines Spermiogramms ist das relevant, weil Volumen und Spermienzahl der Probe betroffen sein können. Evidenzstärke: sehr niedrig (Fallberichte). Gewissheit: niedrig.

5. **Lithium: widersprüchliche Laborbefunde, kaum Humandaten.** Beim Menschen liegt eine prospektive Studie mit zehn Männern ohne signifikante Unterschiede vor [s183]; In-vitro-Studien widersprechen sich (Hemmung der Beweglichkeit in [s182, s180], keine in [s189]). Tierstudien zeigen teils ausgeprägte Schäden [s166, s173, s44], die Prüfrichtlinien-konforme Zwei-Generationen-Studie an Ratten keine [s81]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

6. **Benzodiazepine: die dünnste Datenlage.** Vier Männer unter Alprazolam mit Spermienwerten im Bereich der Kontrollen [s73]; bei zwei Männern unter Diazepam eine erhöhte Häufigkeit von Spermien mit überzähligen Chromosomen [s168]; Tierversuche mit sehr hohen Dosen [s178, s144, s139]. Keine Aussage zu Häufigkeit oder Ausmaß am Menschen möglich. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

7. **ADHS-Medikamente: die meisten Humandaten, widersprüchliche Richtung.** Methylphenidat-Käufer hatten in 9.769 Samenproben eher höhere Konzentration und Beweglichkeit [s77]; Stimulanzien-Verordnung war in zwei Studien mit einem niedrigeren Samenvolumen verbunden (2,70 gegenüber 3,00 ml [s65]; 2,70 gegenüber 2,95 ml, nach Adjustierung 8,4 % niedriger [s17]), sonst bei wenigen Unterschieden. Eine Fall-Kontroll-Studie mit 150 Männern berichtet Verschlechterungen, aber mit unplausiblen p-Werten im Abstract [s58]. Zu Atomoxetin gibt es nur Laborversuche an Spermien [s12]. Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: niedrig.

8. **Valproat (Randgebiet): gemischte Evidenz mit der besten Datenbasis.** Registerstudie ohne Assoziation mit Infertilität (Hazard-Ratio 0,932) [s26]; prospektive Studie mit Abnahme von Konzentration (37,70 auf 30,00 Mio./ml) und Vorwärtsbeweglichkeit (41,95 auf 34,73 %) nach sechs Monaten [s71]; Metaanalyse mit signifikant verminderter klinischer Beweglichkeit (standardisierte Mittelwertdifferenz −1,62), aber nicht signifikanter Spermienzahl [s37]. Die Epilepsie selbst vermindert die Samenqualität [s71, s101]. Nicht auf die vier Zielgruppen übertragbar. Evidenzstärke: mäßig. Gewissheit: niedrig bis mäßig.

9. **Grunderkrankung und Medikament sind verwoben.** Eine Depressionsdiagnose war mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für niedriges Volumen verbunden (95-%-Konfidenzintervall 1,16 bis 16), die Medikation selbst mit unscharfen Zusammenhängen, deren Konfidenzintervalle alle die 1 einschließen [s83]; genetische Analysen verbinden ADHS und affektive Störungen mit männlicher Infertilität [s38]. Evidenzstärke: mäßig für das Vorliegen von Confounding by indication. Gewissheit: mäßig.

10. **Übertragbarkeit von Tier- und Laborbefunden ist nicht belegt.** Die Tierdosen reichen bis zu hohen zweistelligen und teils dreistelligen mg/kg und sind nicht auf Patientendosen umgerechnet; In-vitro-Konzentrationen liegen im µM- bis mM-Bereich, ohne Vergleich mit Samenplasmaspiegeln [s45, s12, s180]. Gemessene Samenplasmaspiegel liegen im Nanogramm-pro-Milliliter-Bereich (zum Beispiel Quetiapin 34,3 ng/ml [s73]). Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit der Aussage: hoch.

11. **Reversibilität ist nur anekdotisch belegt.** Fallberichte beschreiben Besserung nach Absetzen von Sulpirid [s135], das Absetzen eines Stimulans bei einem Mann mit Azoospermie [s67] und Valproat [s116, s162, s176]; im Mausmodell sank die Zahl veränderter kleiner Spermien-RNAs nach 40 Tagen Auswaschphase von 5245 auf 712 [s19]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.

12. **Leitlinien schweigen zu den vier Gruppen.** Weder AUA/ASRM noch EAU enthalten im abgerufenen Text eine Aussage zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten und Samenqualität; erwähnt wird die Hyperprolaktinämie durch Arzneimittel [s36, s192]. Für die ESHRE und die AWMF war keine Aussage abrufbar. Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit: hoch für die erreichbaren Dokumente.

13. **Pharmakovigilanz liefert keine tragfähigen Signale.** Die ausgewerteten Meldesystem-Studien nennen keine der vier Gruppen als Signalgeber für männliche Infertilität (das auffällige Diazepam-Signal in [s35] betrifft das Geburtsgewicht der Kinder, nicht die Spermienqualität); Spontanmeldungen erlauben aber keine Häufigkeitsaussage [s07, s20, s35]. Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: niedrig.

14. **Mehrere Quellen haben Qualitätsmängel.** Eine Tierstudie zu Olanzapin und Zinksulfat ist zurückgezogen und wird nicht als Beleg verwendet [s23, s05]. Mehrere Abstracts enthalten unplausible oder widersprüchliche Zahlen [s58, s37, s141, s91]. Einige Quellen beruhen auf denselben Daten und sind keine unabhängigen Bestätigungen (zum Beispiel [s31, s90] und [s144, s139]).

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Fragestellung und Abgrenzung

Die Studie behandelt vier Wirkstoffgruppen: Antipsychotika (typische und atypische, auch Depotpräparate), Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente. Zu den ADHS-Medikamenten zählen Methylphenidat, Amphetamine einschließlich Lisdexamfetamin, Atomoxetin sowie, als verwandte Substanzen, Clonidin und Modafinil, die in einzelnen Quellen auftauchen. Ausgeschlossen sind SSRI und Arbeiten zu Methamphetamin oder MDMA als Rauschmittel. Antiepileptika mit stimmungsstabilisierender Wirkung (Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin) stehen nicht auf der Liste der Zielgruppen. Sie werden dennoch als Randgebiet mitgeführt, weil sie in der Psychiatrie zur Phasenprophylaxe bei bipolarer Störung dienen und in Übersichten zusammen mit Lithium genannt werden [s104, s92], und weil nur für diese Gruppe Spermiogramme an behandelten Patienten in nennenswerter Zahl vorliegen. Ein einzelnes nicht-serotonerges Antidepressivum (Bupropion) und ein Wirkstoff der SNRI-Klasse (Venlafaxin) tauchen in Quellen am Rand auf [s21, s60] und werden nur eingeordnet. Die Studie beantwortet nicht, ob ein bestimmtes Medikament im Einzelfall eingesetzt, abgesetzt oder gewechselt werden sollte.

### Recherche

Die Recherche lief am 5. Oktober 2026 in drei parallelen Sprachgruppen. Gruppe a umfasste Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch, Gruppe b Chinesisch, Japanisch und Koreanisch, Gruppe c Russisch, Arabisch und Türkisch. Die Gruppen suchten unabhängig voneinander; erst danach wurden die Ergebnisse zusammengeführt. Aus 101 Quellen der Gruppe a, 49 der Gruppe b und 70 der Gruppe c wurden nach Zusammenführung von Doppelfunden 192 Quellen. Grundlage der Suche waren die Wirkstoffklassen und Einzelsubstanzen in Verbindung mit Begriffen wie Spermien, Samenqualität, Spermatogenese, männliche Fertilität und Prolaktin, jeweils in den Sprachen der Gruppe.

Abgefragt wurden vor allem die REST-Schnittstelle von Europe PMC und die E-utilities der NCBI (esearch, esummary, efetch). Die Webseite von PubMed war für diese Recherche gesperrt und wurde nicht verwendet. Ergänzend kamen regionale und sprachgebundene Quellen zum Einsatz, soweit erreichbar: die französische Archivplattform HAL, die spanische Datenbank Dialnet, die türkische Plattform TR Dizin, die russische Plattform CyberLeninka, die japanische Plattform J-STAGE und die Schnittstelle OpenAlex. Für den Abruf von Leitlinien dienten die Webseiten der American Urological Association, der European Association of Urology und der ESHRE.

Nicht erreichbar waren, mit den Mitteln der Recherche (Abruf per HTTP ohne Anmeldung und ohne Browser-Sitzung), unter anderem die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang, die japanische CiNii, die koreanischen KCI, KoreaMed und DBpia, die russische eLIBRARY.ru, die türkische Plattform DergiPark, mehrere arabische Datenbanken sowie SciELO, LILACS und Cairn. Die Suche in der Cochrane Library lieferte keine auswertbare Trefferliste; ersatzweise ergab eine Suche in Europe PMC nach Cochrane-Übersichten keine Arbeit, die Psychopharmaka und Spermienqualität behandelt. „Keine Studie gefunden“ bedeutet in dieser Studie deshalb immer: keine Studie in den erreichbaren Quellen. Es bedeutet nicht, dass es keine gibt.

### Einschluss und Auswertung

Eingeschlossen wurde eine Quelle, wenn mindestens ein Abstract oder ein Volltext tatsächlich abgerufen werden konnte und die Arbeit Spermienparameter, Hodenstruktur, Spermatogenese oder die Hormonachse und Sexualfunktion unter den genannten Wirkstoffen betrifft. Titel ohne abrufbaren Inhalt wurden gefunden, aber nicht ausgewertet; Beispiele sind mehrere ältere deutsche, polnische und japanische Titel. Jede Zahl in dieser Studie stammt aus einem tatsächlich gelesenen Abstract oder Volltext; wo nur ein Abstract vorlag, fehlen oft Gruppengrößen, Dosen und p-Werte, und das ist im Text benannt. Die Hintergrundangaben im folgenden Kapitel (WHO-Referenzwerte, Dauer der Spermatogenese) wurden gesondert über Europe PMC und die NCBI abgerufen; diese Quellen stehen nicht in der Quellenliste und sind im Text mit Autor, Jahr und PubMed-Nummer genannt.

Zitiert wird mit Kennungen der Form [s05] oder [s05, s12]. Sie führen auf die Quellenliste am Ende der Gesamtstudie, in der Autoren, Jahr, Titel, Zeitschrift und, soweit vorhanden, PubMed-Nummer und DOI stehen. Titel in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch erscheinen im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern.

### Zusammensetzung der 192 Quellen

Die Quellen reichen von 1977 bis 2026; eine Quelle (die Leitlinie der EAU) trägt kein Jahr. 88 Quellen stammen aus den Jahren 2020 bis 2026, 67 aus 2010 bis 2019, 18 aus 2000 bis 2009, acht aus den 1990er Jahren und zehn aus der Zeit vor 1990. Nach dem Studiendesign (gezählt nach den Angaben der Quellenliste) sind mindestens 67 Quellen Tierversuche oder Studien an Modellorganismen, mindestens 14 In-vitro-Studien an Spermien oder Zellen, rund 31 Übersichtsarbeiten, 13 Fallberichte oder Fallserien, vier Leitlinien oder Konsensdokumente und vier Pharmakovigilanz- oder Meldesystemauswertungen. Der Rest sind Humanstudien in sehr unterschiedlicher Form: Querschnittsstudien, Kohorten, Fall-Kontroll-Studien, Autopsiestudien und wenige experimentelle Studien. Die Sprachkennzeichen verteilen sich wie folgt (eine Quelle kann mehrere tragen): Englisch 154, Türkisch 24, Russisch 20, Arabisch 14, Persisch 9, Japanisch 4, Französisch 4, Spanisch 4, Chinesisch 2, Portugiesisch 1, Deutsch 1, Koreanisch keine. Das Kennzeichen „Persisch“ steht für Arbeiten aus dem Iran, die über die regionale Suche gefunden wurden; Persisch gehörte nicht zu den abgefragten Sprachen.

### Wie die Sprachräume zu lesen sind

Die Zuordnung zu einem Sprachraum beruht bei englischsprachigen Arbeiten auf der Herkunft der Autoren und nicht auf der Herkunft der Studienteilnehmer. Die Sprachräume unterscheiden sich im Profil. Aus dem englischsprachigen Raum stammen alle großen Registerstudien, die Metaanalysen und die meisten Tierversuche mit gut dokumentierten Methoden. China liefert klinische Samenstudien aus der Epileptologie und Laborversuche an menschlichen Spermien. Japan trägt standardisierte reproduktionstoxikologische Tierversuche der 1990er Jahre bei [s177, s171, s178]. In Korea fand sich keine Studie mit Spermien- oder Hodenbefunden. Der russische Raum liefert die einzige gefundene Autopsiestudie zur Hodenstruktur unter Antipsychotika [s131, s132] und Hormonstudien. Türkische Gruppen haben ein einheitliches Rattenmodell für mehrere Antipsychotika entwickelt [s68, s70, s62]. Aus dem arabischen Raum stammen vor allem englischsprachige Rattenstudien mit Schutzstoffen und große Prolaktin-Querschnittsstudien [s96, s57, s02]. Eine arabischsprachige Primärstudie zum Thema wurde nicht gefunden. Die in nicht englischer Sprache erschienenen Quellen sind überwiegend Fallberichte, Übersichten, Abschlussarbeiten und Kongressabstracts; eine nicht englischsprachige Primärstudie mit Spermienparametern fand sich in der Gruppe a nicht.

### Grenzen

Die Grenzen sind erheblich und bestimmen, wie die Ergebnisse zu lesen sind.

- **Überwiegend Abstracts.** Der größte Teil der Quellen wurde auf Abstract-Ebene gelesen. In Gruppe c etwa wurde nur rund ein Viertel der Quellen im Volltext ausgewertet. Abstracts nennen häufig keine Mittelwerte, Gruppengrößen, Dosen oder Konfidenzintervalle. Wo Zahlen fehlen, steht das im Text, und es werden keine ergänzt.
- **Verzerrung durch Erreichbarkeit.** Die regionalen Datenbanken Ostasiens, Russlands und der arabischen Welt waren nur teilweise erreichbar. Die nicht englischsprachige Primärliteratur ist deshalb unterrepräsentiert.
- **Abrufartefakte.** Europe PMC verliert in manchen Abstracts den Text nach dem Zeichen „<“; deshalb wurden, wo es auffiel, die Fassungen der NCBI herangezogen. Einzelne p-Werte in Abstracts sind dennoch erkennbar fehlerhaft und im Text als solche gekennzeichnet (etwa [s58], [s37]).
- **Keine Gütebewertung nach einem Standardinstrument.** Die Evidenzstärke wurde nach der oben beschriebenen einfachen Skala vergeben. Eine formale Bewertung des Risikos systematischer Fehler für jede einzelne Studie wurde nicht vorgenommen. Es wurde auch keine Metaanalyse über die Quellen gerechnet; Zahlen aus verschiedenen Studien werden nebeneinandergestellt und nicht zusammengefasst.
- **Nicht unabhängige Quellen.** Mehrere Quellen beruhen auf denselben oder eng verwandten Daten: die Dissertation und der Zeitschriftenartikel zu Methylphenidat bei Mäusen [s90, s31], die beiden russischen Benzodiazepin-Arbeiten [s144, s139], die beiden Autopsie-Arbeiten aus Twer [s131, s132], die beiden Carbamazepin-Arbeiten einer chinesischen Gruppe [s10, s41] sowie die Laborstudien aus Nanchang [s12, s11, s45]. Zusammen gezählt, würden sie die Datenlage größer erscheinen lassen, als sie ist.
- **Zurückgezogene Arbeit.** Die Studie zu Olanzapin und Zinksulfat [s23] ist als zurückgezogen gekennzeichnet; der Rückziehungsvermerk [s05] nennt keinen Grund. Sie wird nicht als Beleg verwendet.
- **Keine Therapieempfehlung.** Wo Autoren oder Leitlinien selbst Empfehlungen formulieren, werden sie als deren Aussage berichtet. Die Studie macht sie sich nicht zu eigen.
- **Kein Ersatz für eine ärztliche Beurteilung.** Die Ergebnisse gelten für Gruppen und Studiendesigns, nicht für einzelne Männer.

## Hintergrund

### Was „Spermienqualität“ in dieser Studie bedeutet

Der Ausdruck Spermienqualität fasst Messgrößen zusammen, die sehr verschiedene Eigenschaften der Samenprobe beschreiben. Eine Samenanalyse im Labor erfasst zunächst das Volumen des Ejakulats, die Konzentration der Spermien (Millionen pro Milliliter) und daraus die Gesamtzahl pro Ejakulat. Hinzu kommen die Beweglichkeit, die Vitalität (Anteil lebender Spermien) und die Morphologie, also der Anteil normal geformter Spermien. Die Beweglichkeit wird nach der sechsten Auflage des WHO-Laborhandbuchs wieder in vier Kategorien eingeteilt: schnell vorwärtsbeweglich, langsam vorwärtsbeweglich, nicht progressiv beweglich und unbeweglich (Björndahl und Kirkman Brown 2022, PMID 34986984; Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Über diese Grundgrößen („basic semen examination“) hinaus beschreibt das Handbuch erweiterte Untersuchungen, darunter Tests der Spermien-DNA-Fragmentierung und des oxidativen Stresses im Samen (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899).

Die Quellen dieser Studie benutzen weitere Messungen. Tierversuche arbeiten mit Hodenhistologie, dem Spermatogenese-Index, Hodengewichten, Fertilitätsindizes bei Paarung mit unbehandelten Weibchen, dem Kometentest auf DNA-Schäden und Markern des oxidativen Stresses wie Malondialdehyd, Glutathion und Superoxiddismutase [s68, s177, s172]. Laborversuche an menschlichen Spermien messen Beweglichkeit, Vitalität, mitochondriales Membranpotenzial, Calciumsignale, Kapazitation und Akrosomreaktion [s12, s11, s45]. Chromosomenuntersuchungen mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zählen Spermien mit überzähliger Chromosomenzahl [s168, s174]. Hormonstudien messen Prolaktin, Testosteron, LH und FSH [s79, s184, s186]. Registerstudien verwenden Diagnosecodes für Infertilität oder Hodendysfunktion statt Messwerten [s26, s93].

Diese Größen sind nicht austauschbar. Ein veränderter Prolaktinwert, ein erhöhtes Hodengewicht bei der Ratte und eine niedrige Spermienkonzentration beim Mann beantworten drei verschiedene Fragen. Wo diese Studie von Spermienqualität im engeren Sinn spricht, meint sie Samenparameter am Menschen. Alles andere wird als Zwischenmarker, Tiermodell oder Laborbefund bezeichnet.

Zwei weitere Begriffe sind von der Spermienqualität zu trennen. Die Sexualfunktion (Libido, Erektion, Orgasmus, Ejakulation) beeinflusst, ob Spermien zur Partnerin gelangen, sagt aber nichts über ihre Qualität. Und die Fertilität im Sinn der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit lässt sich aus Spermienparametern nur unscharf ableiten: Die Autoren der Referenzwerte betonen, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen (Campbell et al. 2021, PMID 33528873). In den hier ausgewerteten Studien ist die Schwangerschaft des Paares fast nie der Endpunkt; sie taucht nur in Einzelfallberichten auf [s135, s67, s116].

### Die Messgrößen und die WHO-Referenzwerte 2021

Die erste Auflage des WHO-Handbuchs zur Samenuntersuchung erschien 1980; fünf Auflagen folgten bis 2010, die sechste im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Referenzwerte der sechsten Auflage beruhen auf einer Neuanalyse: Campbell et al. (2021, PMID 33528873) verbanden die Daten, die schon 2010 verwendet worden waren, mit Daten aus der Zeit danach und werteten mehr als 3.500 Männer aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten aus; Paffoni et al. (2022, PMID 35849333) nennen 3.589 fertile Männer aus zehn Studien. Die Übersicht von Boitrelle et al. gibt 13 Länder und sechs Kontinente an; die Zahlen unterscheiden sich also je nach Quelle. Eingeschlossen waren Männer, deren Partnerin innerhalb von zwölf Monaten nach Beginn der Schwangerschaftsplanung auf natürlichem Weg schwanger wurde. Angegeben ist jeweils das fünfte Perzentil dieser Männer, also der Wert, den fünf von hundert dieser fruchtbaren Männer unterschritten.

Die folgende Tabelle gibt die Werte der sechsten Auflage wieder, mit den Werten von 2010 zum Vergleich (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899, Tabelle 2; für die Konzentration Campbell et al. 2021, PMID 33528873).

| Messgröße | WHO 2010 (5. Auflage), fünftes Perzentil (95-%-KI) | WHO 2021 (6. Auflage), fünftes Perzentil (95-%-KI) |
|---|---|---|
| Ejakulatvolumen (ml) | 1,5 (1,4 bis 1,7) | 1,4 (1,3 bis 1,5) |
| Spermienkonzentration (Mio./ml) | in der abgerufenen Tabelle nicht enthalten | 16 (Campbell et al.) |
| Gesamtzahl pro Ejakulat (Mio.) | 39 (33 bis 46) | 39 (35 bis 40) |
| Gesamtbeweglichkeit (%) | 40 (38 bis 42) | 42 (40 bis 43) |
| Progressive Beweglichkeit (%) | 32 (31 bis 34) | 30 (29 bis 31) |
| Nicht progressiv beweglich (%) | 1 | 1 (1 bis 1) |
| Unbewegliche Spermien (%) | 22 | 20 (19 bis 20) |
| Vitalität (%) | 58 (55 bis 63) | 54 (50 bis 56) |
| Normalformen (%) | 4 (3 bis 4) | 4 (3,9 bis 4) |

Drei Punkte sind für das Verständnis der Studien wichtig. Erstens sind die Werte Untergrenzen eines Referenzkollektivs fruchtbarer Männer und keine Diagnosegrenzen. Die sechste Auflage gibt den Begriff der Referenzgrenzen ausdrücklich auf und spricht stattdessen von „Entscheidungsgrenzen“ („decision limits“); solche Grenzen schlägt sie aber weder für die Grundgrößen noch für die erweiterten Größen vor (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie kommen in der gesamten sechsten Auflage nicht mehr vor (ebenda). Die Quellen dieser Studie benutzen sie weiter, deshalb gelten sie hier mit ihrer üblichen Bedeutung: Oligozoospermie meint eine niedrige Spermienkonzentration, Asthenozoospermie eine verminderte Beweglichkeit, Azoospermie das Fehlen von Spermien im Ejakulat.

Zweitens sind die Referenzwerte selbst umstritten. Paffoni et al. (2022, PMID 35849333) prüften die Verteilungsdaten nach den Empfehlungen der Internationalen Föderation für Klinische Chemie und kamen zu dem Schluss, dass die Daten aus den zehn Einzelstudien nicht als Stichproben derselben Population gelten können und dass die meisten Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle nicht erfüllt waren. Drittens unterscheiden sich die Fünf-Prozent-Werte von 2021 nach Angabe von Boitrelle et al. nicht wesentlich von denen von 2010. Ältere Studien in dieser Literatur nutzen deshalb meist noch die Grenzen von 2010 oder eigene Schwellen: Die Kohortenstudie von Yland et al. zum Beispiel wertete das Risiko für ein niedriges Volumen (unter 1,5 ml), eine niedrige Konzentration (unter 15 Mio./ml), eine niedrige Beweglichkeit (unter 40 %), eine niedrige Gesamtzahl (unter 39 Mio.) und eine niedrige Gesamtzahl beweglicher Spermien (unter 16 Mio.) aus [s83].

Absolute Werte aus verschiedenen Studien lassen sich ohnehin nicht ohne Weiteres vergleichen. Der Anteil normal geformter Spermien lag in einer chinesischen Epilepsiestudie bei etwa 2,6 % [s71], in einer italienischen Studie war ein Anteil abnormer Formen von rund 74 % angegeben [s73], und bei Ratten liegen Normalformen in Kontrollgruppen bei über 80 % [s68, s46]. Das liegt an unterschiedlichen Beurteilungskriterien und Tierarten, nicht an Unterschieden der Medikation.

Ein weiterer Messfaktor ist die Probe selbst. Samenparameter schwanken von Probe zu Probe, mit der Abstinenzzeit und mit der Art der Gewinnung. Manche Studien gleichen deshalb die Abstinenzzeit an: In [s65] war sie in beiden Gruppen gleich (Median drei Tage). Die Heimtest-Kohorte [s83] erfasste Volumen, Konzentration und Konzentration beweglicher Spermien, nicht aber die Morphologie. Die sechste Auflage hebt die Bedeutung einer standardisierten Basisuntersuchung hervor und verweist auf eine ergänzende ISO-Norm (ISO 23162:2021) (Björndahl und Kirkman Brown 2022, PMID 34986984).

### Biologie: Wo ein Medikament eingreifen kann

**Spermatogenese und Zeitfenster.** Die Spermatogenese ist ein langer Prozess. Heller und Clermont (1963, PMID 13953583) schätzten mit radioaktiv markiertem Thymidin die Dauer der gesamten Spermatogenese beim Menschen auf rund 64 Tage; ein Zyklus des Samenepithels dauere 16 Tage. Eine Übersicht zur Studienplanung bei männlicher Verhütung nennt 74 Tage als einen menschlichen Spermatogenesezyklus (Banholzer et al. 2012, PMID 22720695). Beide Angaben sind Schätzungen und gelten ohne die Passage der Spermien durch den Nebenhoden. Für die Studien in dieser Literatur hat das zwei Folgen. Wirkt ein Medikament auf die Spermienbildung, wäre ein Effekt auf die Samenprobe frühestens nach Wochen zu erwarten; die Auswertung von Meldedaten zu Arzneimittel-assoziierter männlicher Infertilität fand eine mediane Zeit bis zum Ereignis von 132 Tagen, was die Autoren mit dem Spermatogenesezyklus für vereinbar halten [s07]. Wirkt es dagegen auf reife Spermien oder auf die Ejakulation, kann die Probe sofort verändert sein. Die große taiwanische Studie zu väterlichem Valproat definierte entsprechend die drei Monate vor der Zeugung als das Spermatogenese-Fenster der Exposition [s06]. Ob die Behandlungsdauer eines Tierversuchs von 14 Tagen bis zu 90 Tagen einen ganzen Zyklus der jeweiligen Tierart abdeckt, wird in den Abstracts meist nicht diskutiert [s68, s145, s146].

**Die Hormonachse.** Im Hypothalamus wird das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) freigesetzt, das in der Hypophyse die Ausschüttung von LH und FSH steuert. LH wirkt auf die Leydig-Zellen im Hodengewebe zwischen den Kanälchen, die Testosteron bilden; FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen in den Kanälchen. In einer Tierstudie zu Carbamazepin ist genau diese Kette Gegenstand der Untersuchung: Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden mit erniedrigtem GnRH, FSH, LH und Testosteron [s10]. Die Rolle der einzelnen Hormone für die Samenbildung ist selbst Gegenstand der Forschung: Das Dogma, hohe Testosteronkonzentrationen im Hoden seien notwendig, wurde in Mausmodellen infrage gestellt (Huhtaniemi 2018, PMID 29959220); nach einem anderen Überblick halten die Gonadotropine vor allem die somatischen Zellen des Hodens funktionstüchtig, während die Androgene über diese Zellen die Differenzierung der Keimzellen steuern (Holdcraft und Braun 2004, PMID 15595952).

**Der Prolaktin-Weg.** Der in der Literatur am häufigsten genannte Mechanismus für Antipsychotika ist die Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren an den prolaktinbildenden Zellen der Hypophyse mit der Folge einer Hyperprolaktinämie; diese könnte über die Hemmung von GnRH und LH den Hoden beeinflussen [s126]. Prolaktin und sein Rezeptor sind in Studien an Nagern und Menschen auch im Hoden nachgewiesen worden; die Rolle des Prolaktins in der männlichen Fortpflanzung ist aber unklar (Raut et al. 2019, PMID 30840999). In den Humanstudien ist die Kette brüchig: In einem Experiment sank bei fünf gesunden Männern unter Sulpirid das Testosteron, die Antwort auf hCG blieb aber erhalten, weshalb die Autoren einen direkten Hodeneffekt der Hyperprolaktinämie für unwahrscheinlich halten [s184]; bei langfristig behandelten Männern lagen Gonadotropine und Geschlechtssteroide in einer Studie im Normbereich [s167]; und in japanischen und spanischen Querschnittsstudien erklärten Hormonwerte die Sexualstörungen nicht [s143, s99].

**Weitere genannte Mechanismen.** Neben der Hormonachse beschreiben die Quellen mehrere weitere Wege, die meist aus Tier- oder Laborversuchen stammen und deshalb Hypothesen sind. Oxidativer Stress und eine Schädigung der Mitochondrien werden für Antipsychotika, Lithium und Valproat genannt [s63, s74, s14, s28]. Eine Störung der Calciumsignale in den Spermien, zum Beispiel über den Spermienkanal CatSper, wurde in vitro für Atomoxetin, Clonidin und Pimozid beschrieben [s12, s11, s18]. Für Benzodiazepine wird eine Wirkung über die GABA-A-vermittelte Hemmung auf Gonadotropinfreisetzung und Testosteronsynthese vermutet [s16]. Für Stimulanzien nennen Autoren eine adrenerge Desensibilisierung als mögliche Erklärung für ein geringeres Volumen [s65]. Die α1-antagonistische Wirkung von Risperidon gilt als Erklärung für retrograde Ejakulation [s165, s164], und bei Mäusen veränderten zwei von drei geprüften Antipsychotika die serotonininduzierte Kontraktion des Samenleiters [s72]. Auch epigenetische Veränderungen in Spermien werden diskutiert: Bei Mäusen veränderte Methylphenidat kleine nichtkodierende RNAs der Spermien, und die Enkelgeneration zeigte Verhaltensänderungen, ohne dass die Spermienqualität im klassischen Sinn betroffen war [s19, s29].

**Ob ein Wirkstoff im Samen ankommt.** Eine Voraussetzung für direkte Wirkungen auf Spermien ist, dass der Wirkstoff in den Samen gelangt. Die einzige gefundene Messung bei behandelten Männern ergab für Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam ähnliche Konzentrationen in Serum und Samenplasma, während Quetiapin (318,0 ng/ml im Serum, 34,3 im Samenplasma) und Aripiprazol (240,3 gegenüber 39,1 ng/ml) im Samenplasma deutlich darunter lagen [s73]. Die Gruppen waren mit zwei bis vier Männern je Wirkstoff sehr klein. In-vitro-Versuche verwenden dagegen oft Konzentrationen im mikromolaren oder millimolaren Bereich, ohne dass die Abstracts sie mit Samenspiegeln vergleichen [s45, s12, s180].

### Warum die Frage schwer zu beantworten ist

Mehrere Eigenschaften der Forschungsfrage erschweren jede Aussage, und sie tauchen in der gesamten Studie wieder auf.

**Confounding by indication.** Menschen, die Psychopharmaka einnehmen, unterscheiden sich von Menschen, die keine einnehmen: Sie haben die Erkrankung, für die das Medikament verordnet wurde, und oft weitere Risikofaktoren. Die Kohortenstudie von Yland et al. fand, dass der Zusammenhang zwischen Medikation und schlechterer Samenqualität durch die Depressionsdiagnose verzerrt war [s83]. Genetische Analysen mit Mendelscher Randomisierung verbanden affektive Störungen (Odds Ratio 1,4497) und ADHS (1,3921) selbst mit männlicher Infertilität [s38]. Bei Männern mit Epilepsie war die Samenqualität bereits vor Beginn der Therapie vermindert [s101, s71]. Bei Schizophrenie fanden sich in einer Studie an Patienten in der ersten Episode ohne Vorbehandlung erhöhtes Prolaktin und bei akuter Symptomatik ein erniedrigtes Testosteron [s153]. Eine Studie, die diese Basis nicht erhebt, kann Medikament und Krankheit nicht auseinanderhalten.

**Begleitfaktoren.** Übergewicht, Begleitmedikation, Schlafdauer und Alter beeinflussen Samenparameter und Hormone ebenfalls. Die Studie an Männern unter Risperidon führt den Testosteronabfall eher auf Adipositas als auf die Hyperprolaktinämie zurück [s88]; in [s65] war die Begleitmedikation unter Stimulanzien deutlich häufiger (75,5 % gegenüber 23,7 %); bei Depression und kurzer Schlafdauer waren die Samenwerte besonders niedrig [s47].

**Exposition und Messung.** Viele große Studien messen Verordnungen oder Käufe, nicht die tatsächliche Einnahme [s77, s65, s17]. Dosis und Dauer fehlen häufig. In Registerstudien stehen Diagnosecodes statt Messwerten [s26, s93].

**Tiermodelle und Laborversuche.** Tierdosen sind selten auf Patientendosen umgerechnet. Viele Rattenversuche sind Schutzversuche, in denen das Medikament Schaden erzeugen soll, damit ein Antioxidans oder Pflanzenextrakt getestet werden kann [s08, s27, s46, s44]. Die Befunde setzen dort den Schaden voraus und prüfen ihn nicht unabhängig. Versuche an Spermien in der Schale prüfen die Funktion reifer Spermien nach kurzer Exposition, nicht die Spermienbildung.

**Reversibilität und Nachbeobachtung.** Wie schnell sich Veränderungen zurückbilden, ist beim Menschen nur in Einzelfällen beschrieben, und Studien mit Beobachtung bis zur Schwangerschaft oder Geburt fehlen weitgehend.

### Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage ist alt, aber ihre Beantwortung ist wenig vorangekommen. Die frühesten Arbeiten in der Quellenliste stammen aus den 1970er und 1980er Jahren. Skoliarova (1977) untersuchte die Geschlechtsdrüsen von 33 verstorbenen Schizophreniekranken und fand keinen Zusammenhang zwischen den Befunden und Dauer oder Intensität der psychopharmakologischen Behandlung [s191]. Getzoff (1978) beschrieb einen Mann mit Samenqualitätsstörungen unter mehreren Psychopharmaka [s190]. Cohen (1981) kam in einer französischen Übersicht zu dem Schluss, die Substanzen beeinflussten wohl die Gonadenfunktion, beweisende Studien fehlten [s188]; im selben Jahr zeigten Levin et al. an Patienten und Spendern, dass drei Wochen Lithium oder Desmethylimipramin die Spermienvitalität senkten, in vitro aber mehrere Antipsychotika und Antidepressiva die Beweglichkeit hemmten [s189]. García Díez (1982) löste bei 22 Männern durch Sulpirid und Metoclopramid eine Hyperprolaktinämie aus und fand Abnahmen von Samenvolumen und -qualität [s186]; Hong et al. (1982) fanden, dass von vier Substanzen nur Chlorpromazin die Beweglichkeit hemmte [s187]. Schill und Przybilla (1985) fassten die Arzneimittel-Nebenwirkungen auf die männliche Fertilität auf Deutsch zusammen [s185]. In den späten 1980er und 1990er Jahren folgten kleine experimentelle Humanstudien (Oseko 1988 [s184], Tollefson 1989 [s183], Baptista 1997 [s175]), In-vitro-Versuche (Raoof 1989 [s182], Shen 1990 und 1992 [s181, s180]) und standardisierte japanische Tierstudien der pharmazeutischen Industrie [s177, s171, s178].

Um 2000 kam die Chromosomenfrage hinzu: Mit FISH wurde bei Mäusen und bei zwei Männern geprüft, ob Diazepam die Zahl der Chromosomen in den Spermien verändert [s174, s168]. In den 2000er Jahren dominierten Fallberichte, etwa zu Risperidon und retrograder Ejakulation [s165, s164] und zu Antiepileptika [s161, s162], sowie Hormonstudien zur Hyperprolaktinämie [s167, s157].

Seit etwa 2010 hat sich die Literatur vervielfacht: 155 der 192 Quellen stammen aus den Jahren 2010 bis 2026, davon 88 aus der Zeit ab 2020. Treiber waren zunächst Rattenstudien mit Antipsychotika, Lithium und Methylphenidat, vor allem aus der Türkei, dem Iran, Ägypten und Saudi-Arabien [s145, s141, s136, s128, s68], dazu Übersichten [s119, s118, s104, s92] und die russische Autopsiestudie zur Hodenstruktur [s131]. Ab 2019 kamen große Beobachtungsstudien hinzu: die taiwanische Kohorte zu Methylphenidat bei Jungen [s93], die Samenplasma-Studie [s73], die Auswertung von Methylphenidat-Käufen [s77], die Heimtest-Kohorte [s83] und, zuletzt, zwei große Studien mit Stimulanzien-Verordnungen [s65, s17] sowie die Registerstudie zu Valproat [s26]. Parallel entstand eine Serie von Laborstudien an menschlichen Spermien mit Wirkstoffen wie Atomoxetin, Clonidin, Trifluoperazin, Pimozid und Valproat [s12, s11, s45, s18, s14], dazu Pharmakovigilanz-Auswertungen [s07, s20, s35] und genetische Analysen [s38]. In den letzten Jahren häufen sich auch Studien zur Keimbahn und zu Folgen für die Nachkommen [s19, s29, s06].

Zwei Merkmale dieser Entwicklung prägen das Bild. Erstens blieb die Zahl der Humanstudien mit gemessenen Samenparametern für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine klein, während Tier- und Laborstudien zunahmen. Schon Drobnis und Nangia (2017) nannten die geringe Zahl der Studien zu Antipsychotika und Samenqualität eine wichtige Wissenslücke [s104]. Zweitens ist ein Teil der jüngeren Literatur auf Schutzstoffe und Mechanismen ausgerichtet und nicht auf die Frage, ob das Medikament beim Menschen überhaupt schadet. Das erklärt, warum die Zahl der Quellen wächst, die Antwort auf die Ausgangsfrage aber nicht schärfer wird.

### Hintergrundquellen außerhalb der Quellenliste

Die folgenden Arbeiten wurden zusätzlich über Europe PMC und die NCBI abgerufen und nur für Hintergrundangaben dieses Kapitels verwendet: Banholzer et al. 2012 (PMID 22720695); Björndahl und Kirkman Brown 2022 (PMID 34986984); Boitrelle et al. 2021 (PMID 34947899); Campbell et al. 2021 (PMID 33528873); Heller und Clermont 1963 (PMID 13953583); Holdcraft und Braun 2004 (PMID 15595952); Huhtaniemi 2018 (PMID 29959220); Paffoni et al. 2022 (PMID 35849333); Raut et al. 2019 (PMID 30840999).

# Kapitel 02: Studienlage am Menschen (Übersichten, Metaanalysen, Leitlinien und Beobachtungsstudien)

Dieses Kapitel stellt die Arbeiten vor, die sich mit Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen und ADHS-Medikamenten (Methylphenidat, Amphetamine, Atomoxetin) und der männlichen Fortpflanzungsfunktion befassen, soweit sie Übersichten, Metaanalysen, Leitlinien oder Studien am Menschen sind. Tierversuche, Zellversuche und Versuche an isolierten Spermien sind nicht Gegenstand dieses Kapitels und kommen nur vor, wenn eine Übersicht oder eine Humanstudie sie selbst heranzieht. Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen der Quellenliste in eckigen Klammern. Zahlen stammen aus den Abstracts und, wo vorhanden, aus den frei zugänglichen Volltexten, die für die Recherche abgerufen wurden; wo nur ein Abstract vorlag, fehlen zwangsläufig Gruppengrößen, Dosen und Effektmaße, und das ist an der jeweiligen Stelle vermerkt. Das Kapitel beschreibt Studien und gibt keine Therapieempfehlung. Wenn Autorinnen und Autoren selbst Empfehlungen formulieren, ist das ausdrücklich als deren Aussage gekennzeichnet.

Eine Vorbemerkung zur Einordnung der Zahlen. Die Samenqualität wird in den Studien über sehr verschiedene Größen erfasst: Konzentration (Millionen pro Milliliter), Gesamtzahl pro Ejakulat, Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Anteil normal geformter Spermien, Ejakulatvolumen, bei wenigen Studien DNA-Fragmentierung. Daneben stehen Ersatzgrößen wie Diagnosecodes, Prolaktin- und Testosteronwerte, Fragebogenwerte zur Sexualfunktion und Meldungen in Pharmakovigilanz-Datenbanken. Diese Ersatzgrößen sind keine Samenbefunde. Sie werden hier nur dann ausführlich dargestellt, wenn sie die einzige Humanliteratur zu einer Wirkstoffklasse bilden oder für die Deutung der Samenbefunde gebraucht werden, und sie sind im Text jeweils als solche benannt.

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

### Vorweg: Es gibt keine Metaanalyse zu den vier Wirkstoffklassen

Für die Kernfrage dieser Studie, ob Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente die Spermienqualität beim Mann verändern, wurde in keinem der durchsuchten Sprachräume eine Metaanalyse gefunden, die Humandaten gepoolt hätte. Die Recherchen in englischer, deutscher, französischer, italienischer, portugiesischer und spanischer Sprache, im chinesischen, japanischen und koreanischen sowie im russischen, arabischen und türkischen Raum kommen übereinstimmend zu diesem Ergebnis. Auch eine Cochrane-Übersicht zum Thema wurde nicht gefunden: Die Cochrane-Seite selbst ließ sich nicht abfragen, die ersatzweise durchgeführte Suche über Europe PMC in der Zeitschrift „Cochrane Database of Systematic Reviews“ ergab 26 Treffer, darunter keine Übersicht zu Psychopharmaka und Spermienqualität; zu sehen waren zum Beispiel Antioxidantien bei männlicher Subfertilität, Sulpirid gegenüber Placebo bei Schizophrenie und Pharmakotherapie bei Trichotillomanie, jeweils ohne Bezug zu Spermienparametern unter Psychopharmaka. Die einzige Metaanalyse mit Spermienendpunkten betrifft Valproat, ein Antiepileptikum und Stimmungsstabilisierer, also ein Randgebiet der hier gesuchten Klassen [s37]. Daneben existieren zwei systematische Übersichten im engeren Sinn, eine zu Psychopharmaka insgesamt [s119] und eine zu ADHS-Medikamenten im Tierversuch [s103], sowie ein Scoping-Review zur assistierten Reproduktion [s22]. Alles Übrige sind narrative Übersichten, die keine Suchstrategie und keine formale Bewertung der Studienqualität ausweisen.

### Systematische Übersichten und Metaanalysen

**Worly und Gur 2015: The effect of mental illness and psychotropic medication on gametes and fertility: a systematic review [s119] (Journal of Clinical Psychiatry).**
Land und Design: USA (Columbus, Ohio), systematische Übersicht. Population und Fragestellung: Wirkung psychischer Erkrankung und psychotroper Medikation auf Keimzellen und Fertilität bei Männern und Frauen. Methodik: PubMed-Suche nach englischsprachigen Artikeln mit den Stichwörtern gametes, fertility, psychotropic, oocyte, sperm, mental illness, depression und anxiety in Titel oder Abstract; die Suche ergab 3.603 Treffer. Nicht einschlägige, nicht englischsprachige und auf Wirbellose bezogene Arbeiten wurden ausgeschlossen; von 50 Volltexten und weiteren Arbeiten aus Literaturlisten blieben 37 Studien. Ergebnisse zu Spermien, nach dem Abstract: Klinische Studien zeigten uneindeutige Ergebnisse; mehrere Studien legten sogar eine erhöhte Spermienbeweglichkeit und -menge unter bestimmten Psychopharmaka nahe, in einer Reihe anderer Studien, in vitro wie in vivo, seien verminderte Menge und Beweglichkeit beschrieben. Eine Depression beim Mann schien die Spermien nicht zu beeinflussen, eine Angststörung hatte in einer Studie (n = 1) einen Effekt. Bei Frauen fanden sich keine nachteiligen Wirkungen auf Eizellgewinnung und Schwangerschaftsraten; mütterliche psychische Erkrankung war in der Mehrzahl (n = 11), aber nicht in allen (n = 3) der gesichteten Studien mit geringerem Fortpflanzungserfolg verbunden. Schluss der Autorinnen: Die Literatur sei nicht robust genug, um den Einsatz von Psychopharmaka bei Männern oder Frauen mit Kinderwunsch zu beeinflussen, vor dem Hintergrund der schädlichen Wirkung unbehandelter psychischer Erkrankung. Heterogenität und Effektmaße wurden nicht quantifiziert; eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt. Stärken: ausdrückliche Trennung der Wirkung der Erkrankung von der Wirkung der Medikation, Offenlegung der Zahl der Treffer. Schwächen: nur eine Datenbank, nur englischsprachige Arbeiten, keine klassenweise Auswertung im Abstract, keine Angabe zur Studienqualität, ein Literaturstand von 2015. Einordnung: Die Übersicht bestätigt in der Summe, was die Einzelstudien dieses Kapitels zeigen, nämlich eine uneinheitliche Humanlage; ihr Hinweis auf erhöhte Beweglichkeit und Menge unter einzelnen Psychopharmaka deckt sich mit der israelischen Methylphenidat-Studie [s77].

**Danborg, Simonsen und Gøtzsche 2017: Impaired reproduction after exposure to ADHD drugs: Systematic review of animal studies [s103] (International Journal of Risk & Safety in Medicine).**
Land und Design: Dänemark (Nordic Cochrane Centre), systematische Übersicht tierexperimenteller Studien. Sie ist hier aufgeführt, weil sie die einzige systematische Übersicht zu ADHS-Medikamenten und Fortpflanzung überhaupt ist. Methodik: Suche in PubMed, Biosis und EMBASE; eingeschlossen wurden 17 Studien. Die Autoren bewerten die Studien als überwiegend von schlechter Qualität oder mangelhaft berichtet: Zwei Studien nannten eines von drei empfohlenen Randomisierungsverfahren, 15 verwendeten Placebo, was auf Verblindung hindeute. Ergebnisse: Unter Clonidin war bei Rattenmännchen die Fähigkeit, Nachwuchs zu zeugen, vermindert; in einer Studie zeugten 10 behandelte Ratten keinen Nachwuchs, alle vier Kontrolltiere dagegen schon, in einer anderen begatteten 10 behandelte Ratten neun Weibchen gegenüber 16 bei 10 Kontrolltieren. Unter Methylphenidat war die Vaginalöffnung in zwei Studien verzögert (in einer mit einer mittleren Differenz von 4,0 Tagen, 95-%-Konfidenzintervall 2,5 bis 5,6, und halbierter Zahl von Östruszyklen, in der anderen mit einer Verzögerung von mindestens 6 Tagen), in zwei weiteren Studien ohne Unterschied. Die Beeinträchtigungen besserten sich meist nach einer medikamentenfreien Zeit und waren bei späterem Behandlungsbeginn geringer. Schluss der Autoren: ADHS-Medikamente beeinträchtigten die Fortpflanzung bei Tieren. Stärken: systematisches Vorgehen, drei Datenbanken, offene Bewertung der Berichtsqualität. Schwächen: Die im Abstract genannten Effektgrößen für Methylphenidat betreffen weibliche Tiere (Vaginalöffnung), nicht Spermien; für Männchen werden nur die Clonidin-Befunde mit Zahlen belegt; keine Metaanalyse, kein Maß für Heterogenität im Abstract; die Übertragung vom Tier auf den Menschen bleibt offen. Einordnung: Die Übersicht ist ein Befund über die Qualität der Tierliteratur ebenso wie über die Wirkung; sie liefert keine Aussage über Männer.

**Asghar et al. 2024: Understanding the impact of valproate on male fertility: insights from preclinical and clinical meta-analysis [s37] (BMC Pharmacology & Toxicology).**
Land und Design: China (Chongqing Medical University) und Malaysia, systematische Übersicht mit Metaanalyse. Gegenstand: Valproat bei Epilepsie; die Arbeit ist die einzige Metaanalyse mit Spermienendpunkten im gesamten Material und deshalb als Randgebiet aufgenommen (Valproat wird auch bei bipolarer Störung eingesetzt). Methodik: Suche in PubMed, Web of Science und PsycINFO; Effektmaß war die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) mit 95-%-Konfidenzintervall für Spermienzahl, Beweglichkeit und Anteil abnormer Spermien, bei klinischen Studien zusätzlich für FSH und LH. Eingeschlossen wurden 7 präklinische Studien (112 Tiere) und 5 klinische Studien (274 Männer).
Ergebnisse bei Tieren: Spermienzahl SMD −2,28 (95-%-KI −3,39 bis −1,18), Beweglichkeit SMD −2,32 (−3,34 bis −1,30), Anteil abnormer Spermien SMD 3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht SMD −2,73 (−4,23 bis −1,23). Ergebnisse beim Menschen mit Epilepsie unter Valproat gegenüber Kontrollen: Spermienzahl SMD −0,78 (−1,58 bis 0,03), Beweglichkeit SMD −1,62 (−2,81 bis −0,43), Anteil abnormer Spermien SMD 0,93 (−0,97 bis 2,84), FSH SMD −1,32 (−2,93 bis 0,29), LH SMD −0,96 (−1,95 bis 0,04). Von den klinischen Endpunkten schließt nur das Intervall der Beweglichkeit die Null nicht ein; Spermienzahl, Anteil abnormer Spermien, FSH und LH sind statistisch nicht gesichert.
Auffälligkeit in der Quelle: Der Abstract nennt hinter den Konfidenzintervallen P-Werte (zum Beispiel P = 0,335 bei der Spermienzahl der Tiere, P = 0,368 bei der Beweglichkeit, P = 0,019 beim Anteil abnormer Spermien, P = 0,673 beim Hodengewicht, P = 0,033 bei der klinischen Beweglichkeit), die zu mehreren Intervallen nicht passen: Ein Intervall von −3,39 bis −1,18 schließt die Null deutlich aus, der zugehörige P-Wert von 0,335 würde auf Nichtsignifikanz deuten. Der Abstract beschreibt die Tierbefunde auch widersprüchlich (Spermienzahl und Beweglichkeit „vermindert“, Hodengewicht „nicht signifikant vermindert“, obwohl dessen Intervall die Null ausschließt). Möglicherweise handelt es sich um Heterogenitätstests; das ist eine Vermutung, die der Abstract nicht bestätigt. Die Zahlen werden hier wie veröffentlicht wiedergegeben und nicht korrigiert. Der Abstract nennt weder Heterogenitätsmaße (I²) noch eine Bewertung des Verzerrungsrisikos.
Schluss der Autoren: Valproat verringere die männliche Fertilität und Fortpflanzungsparameter bei Männern mit Epilepsie; Neurologen sollten bei jungen erwachsenen Männern vorsichtig sein. Einordnung: Diese Schlussfolgerung geht über die klinischen Zahlen hinaus, bei denen nur die Beweglichkeit ein Intervall ohne Null hat; die Konfidenzintervalle sind sehr breit, die Zahl der klinischen Studien ist klein (5 Studien, 274 Männer insgesamt), und die Kontrollgruppen sind im Abstract nicht beschrieben; da Epilepsie selbst die Samenqualität mindern kann, wie die Studien [s101] und [s71] mit Messungen vor Therapiebeginn zeigen (siehe unten), bleibt offen, wie viel der Unterschiede auf die Erkrankung entfällt. Die später erschienene große Registerstudie [s26] findet keinen Zusammenhang; beide Arbeiten messen Verschiedenes (Spermiogramm-Mittelwerte kleiner Studien gegenüber Diagnosecodes in einer großen Datenbank).

**Dawid et al. 2025: Psychopharmacological interventions among people who use Assisted Reproductive Technologies [s22] (Reproductive Biology and Endocrinology).**
Design: Scoping-Review, 29 Studien (31 Publikationen) zu Psychopharmakotherapie bei Menschen in assistierter Reproduktion. Die Evidenz betrifft nach dem Abstract hauptsächlich Frauen; am häufigsten wurden Serotoninwiederaufnahmehemmer untersucht (15 von 29 Studien), bei Angst Midazolam (6 von 29). Antipsychotika (Olanzapin, Clozapin, Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol, Haloperidol, Promethazin) und Phasenprophylaktika (Valproinsäure, Lithium, Lamotrigin) kamen ebenfalls vor. Zu Spermienparametern liefert der Abstract keine Ergebnisse. Einordnung: Die Arbeit legt nahe, dass das Thema in der Reproduktionsmedizin überwiegend aus der Sicht der Frau bearbeitet wird; sie ist für die Frage dieser Studie nur als Hinweis auf die Lücke verwertbar.

### Narrative Übersichten zu Psychopharmaka insgesamt

**Drobnis und Nangia 2017: Psychotropics and Male Reproduction [s104] (Advances in Experimental Medicine and Biology; USA).**
Narrative Übersicht zu Antidepressiva, Antipsychotika und Antikonvulsiva. Die Autoren halten fest, dass Psychopharmaka insgesamt die Sexualfunktion und die Samenqualität beeinträchtigen können, mit großer Streuung zwischen Männern und zwischen Substanzen. Für Antipsychotika beschreiben sie einen Anstieg von Prolaktin, einen Abfall von Testosteron und eine Zunahme sexueller Nebenwirkungen einschließlich Ejakulationsstörungen; die stärkste Evidenz bestehe für Chlorpromazin, Haloperidol, Reserpin, Risperidon und Thioridazin, geringere Effekte seien für Aripiprazol und Clozapin beschrieben. Sinngemäß schreiben sie, bemerkenswert wenige Studien hätten die Wirkung von Antipsychotika auf die Samenqualität untersucht, das sei eine wichtige Wissenslücke. Für Lithium nennen sie erhöhtes Prolaktin und LH und erniedrigtes Testosteron, beruhend auf wenigen Studien. Für Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam werde eine verminderte Samenqualität berichtet. Stärken: breiter Überblick, Darstellung der Mechanismen. Schwächen: narrativ, im Abstract keine Suchstrategie, keine Qualitätsbewertung der zugrunde liegenden Studien, keine Zahlen.

**Solomon, Shvartsur und Azab 2019: The Association Between Psychotropic Drug Use and Fertility Problems Among Men [s92] (Journal of Psychiatric Practice; Israel).**
Narrative Übersicht zu sechs Substanzen: Lithium, Valproat, Haloperidol, Olanzapin, Imipramin und Fluoxetin. Die gesichteten Daten legten nahe, dass diese Medikamente mit Störungen der Sexualfunktion und negativen Effekten auf Spermienparameter verbunden sein können. Die Autoren betonen, dass die meisten Daten aus präklinischen Studien und nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Stichproben stammen, sodass eindeutige Schlüsse zur klinischen Bedeutung nicht möglich seien; prospektive randomisierte Studien seien nötig. Stärken: Auswahl häufig verordneter Substanzen aus mehreren Klassen. Schwächen: Auswahl der sechs Substanzen ohne erklärte Systematik, keine Zahlen im Abstract, ein SSRI und ein Trizyklikum sind enthalten, die in diesem Kapitel nicht Gegenstand sind.

**Samplaski und Nangia 2015: Adverse effects of common medications on male fertility [s118] (Nature Reviews Urology).**
Narrative Übersicht zu häufig verwendeten Arzneimitteln. Nach dem Abstract können Antihypertensiva und Psychopharmaka Spermien, Sexualfunktion und Hormonwerte beeinflussen; schlüssige Evidenz am Menschen sei oft begrenzt, und die Effekte seien meist reversibel. Die Autoren empfehlen eine entsprechende Beratung der Patienten (Aussage der Autoren). Der Abstract enthält keine Zahlen und trennt die Wirkstoffklassen nicht auf.

**Hamed, Ekundina und Akhigbe 2023: Psychoactive drugs and male fertility: impacts and mechanisms [s52] (Reproductive Biology and Endocrinology).**
Narrative Übersicht zu psychoaktiven Substanzen und männlicher Infertilität, ausdrücklich einschließlich missbräuchlicher Anwendung. Beschrieben werden die Beeinträchtigung von Libido, Androgensynthese, Spermatogenese und Spermienqualität über oxidative Schädigung, Entzündung, Apoptose und Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse. Schwäche: Der Abstract unterscheidet nicht zwischen therapeutischer Anwendung und Missbrauch; das schränkt die Übertragbarkeit auf verordnete Arzneimittel erheblich ein.

**Belhadga, Elmaataoui und Kisra 2023: Antipsychotics and spermatogenesis, which is the impact? A review of the literature [s49] (European Psychiatry, Kongressabstract; Marokko).**
Literaturübersicht aus einer psychiatrischen Universitätsklinik. Aussage: Antipsychotika führten über Dopaminblockade zu Hyperprolaktinämie und indirekt zu Hypogonadismus; mehrere Studien zeigten veränderte Geschlechtshormone und eine Veränderung des Spermatogenese-Produkts, andere Hodenveränderungen bei Ratten; alle Antipsychotika, klassische wie atypische, könnten Spermatogenesestörungen verursachen. Die Autoren räumen ein, dass die meisten prospektiven Studien an Ratten durchgeführt wurden. Ein Kongressabstract ohne Zahlen: Die Aussagen sind nicht nachprüfbar, und die Formulierung „alle Antipsychotika könnten“ ist durch die Datenlage der Einzelstudien nicht gedeckt.

**Ilgin 2020: The adverse effects of psychotropic drugs as endocrine disrupting chemicals on the hypothalamic-pituitary regulation in male [s85] (Life Sciences; Türkei).**
Narrative Übersicht (Eskişehir). Psychopharmaka (Antipsychotika, Antidepressiva, Stimmungsstabilisierer), die Dopamin, Serotonin und GABA beeinflussen, könnten über die Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Regulation wie endokrine Disruptoren auf Spermatogenese und Sexualfunktion wirken; Studien hätten den Zusammenhang zwischen verminderter Spermienqualität und Psychopharmaka-Behandlung gezeigt. Keine eigenen Daten, keine Zahlen im Abstract.

**Oukhaba 2024: Impact de la prise de psychotropes sur la fertilité masculine (Auswirkung der Einnahme von Psychopharmaka auf die männliche Fertilität) [s42] (Abschlussarbeit, HAL/DUMAS; Frankreich).**
Die Arbeit befasst sich mit dem Einfluss von Psychopharmaka auf die männliche Fertilität einschließlich Erektionsfunktion, Spermienparametern und Folgen für die Nachkommen. Der Abstract nennt als Hintergrund, dass in Frankreich 16 Millionen Menschen schon einmal Psychopharmaka und fünf Millionen Cannabis konsumiert haben, und gibt keine Studienzahlen wieder; die Arbeit selbst wurde nicht ausgewertet.

**Schill und Przybilla 1985: Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf die männliche Fertilität [s185] (Zeitschrift für Hautkrankheiten; Deutschland).**
Die einzige deutschsprachige Übersicht mit abrufbarem Abstract. Er nennt die antispermatogene Wirkung von Zytostatika, Immunsuppressiva, Psychopharmaka und Antibiotika sowie unter den möglichen Mechanismen die Hemmung des Spermientransports durch Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva und die Hemmung der Beweglichkeit durch psychopharmakologische Substanzen; Zahlen fehlen. Ein weiterer deutschsprachiger Titel von 1974 (zu einer Kombination aus Acetylsalicylsäure, Chinidin und Lithium bei Mäusen) wurde gefunden, aber ohne Abstract; der Inhalt ist nicht bekannt und fließt nicht ein. Die deutsche Literatur liefert damit keine Evidenz, die über den englischsprachigen Teil hinausgeht.

**Cohen 1981: Effets des psychotropes sur la fonction testiculaire et ovarienne et sur la reproduction (Wirkungen von Psychopharmaka auf Hoden- und Eierstockfunktion und auf die Fortpflanzung) [s188] (Journal de gynécologie, obstétrique et biologie de la reproduction; Frankreich).**
Übersicht, die Psychopharmaka in drei Gruppen einteilt (Depressiva, Stimulanzien, Modifikatoren der Aktivität des zentralen Nervensystems). Die vorliegende Information lege nahe, dass diese Substanzen die männliche und weibliche Gonadenfunktion beeinflussen, aber beweisende Studien fehlten. Eine Aussage von 1981, die den damaligen Stand wiedergibt.

**Elenitza 2005: Efectos adversos endocrinológicos de los psicofármacos (Endokrinologische Nebenwirkungen von Psychopharmaka) [s160] (Vertex, Buenos Aires; Argentinien).**
Übersicht (Abstract). Hyperprolaktinämie könne unter anderem Galaktorrhö, Amenorrhö, Sexualstörungen, gestörte Spermatogenese und ein erhöhtes Osteoporoserisiko verursachen; atypische Antipsychotika verursachten weniger Hyperprolaktinämie als konventionelle; Lithium wirke deutlich auf die Schilddrüsenfunktion; Valproat könne mit dem polyzystischen Ovarsyndrom zusammenhängen. Keine Zahlen.

**Watanabe und Kikuchi 2014: Adverse events of psychotropic drugs (Unerwünschte Ereignisse von Psychopharmaka) [s130] (Seishin Shinkeigaku Zasshi; Japan).**
Japanischsprachige Übersicht über oft übersehene Nebenwirkungen von Psychopharmaka; Valproat könne androgene Hormone erhöhen, manche Antidepressiva verursachten häufiger Sexualstörungen. Zu Spermien enthält der Abstract keine Aussage.

**Gorobets und Mazo 2014: Neuroendocrine dysfunctions during psychopharmacological treatment: clinical presentations, diagnosis, risk factors and treatment (Neuroendokrine Funktionsstörungen unter psychopharmakologischer Behandlung) [s123] (Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova; Russland).**
Übersicht zu Prolaktinsyndrom, metabolischem Syndrom und Schilddrüsenstörungen unter Psychopharmaka; nur der Abstract wurde gelesen, Spermiendaten enthält er nicht. Therapieaussagen der Autoren werden hier nicht wiedergegeben.

Gemeinsames Bild der narrativen Übersichten zu Psychopharmaka insgesamt: Sie stimmen darin überein, dass Psychopharmaka die männliche Fortpflanzungsachse beeinflussen können, und sie stimmen ebenso darin überein, dass klinische Samenstudien selten und klein sind [s104, s92, s118, s49]. Keine der Übersichten nennt eine Effektgröße für die Samenparameter beim Menschen unter therapeutischer Anwendung einer der vier Klassen. Die Übersichten zitieren zu einem erheblichen Teil Tierversuche und Hormonstudien, sodass die Zahl der unabhängigen Belege hinter der Zahl der Übersichten deutlich zurückbleibt.

### Übersichten zu Antipsychotika, Prolaktin und Sexualfunktion

**Peuskens, Pani, Detraux und De Hert 2014: The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels [s126] (CNS Drugs).**
Narrative Übersicht zum Prolaktin. Die höchsten Hyperprolaktinämieraten werden unter Amisulprid, Risperidon und Paliperidon berichtet, während Aripiprazol und Quetiapin das günstigste Profil haben. Die Erhöhungen seien meist dosisabhängig, bei den stark wirksamen Substanzen aber schon bei niedrigen Dosen ausgeprägt; bei Antipsychotika-naiven Patienten mit erster Episode könne eine Hyperprolaktinämie bereits vor der Behandlung bestehen. Schwäche: narrativ, im Abstract keine Zahlen; Prolaktin ist ein Ersatzmarker und kein Samenbefund.

**Stojkovic, Radmanovic, Jovanovic, Janjic et al. 2022: Risperidone Induced Hyperprolactinemia: From Basic to Clinical Studies [s66] (Frontiers in Psychiatry).**
Narrative Übersicht. Die Risperidon-Hyperprolaktinämie wird als häufige, aber vernachlässigte Nebenwirkung beschrieben, mit Folgen unter anderem für die Fertilität. Keine Samenzahlen im Abstract.

**Matuszewska, Kowalski, Jawień, Tomkalski et al. 2023: The Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Men with Schizophrenia [s56] (International Journal of Molecular Sciences).**
Narrative Übersicht. Bei Männern mit Schizophrenie seien veränderte Testosteronspiegel beobachtet worden, einzelne Studien lieferten aber widersprüchliche Ergebnisse; die Spiegel könnten von Krankheitsphase, Symptomen, Therapie, Stress, Antipsychotika-bedingter Hyperprolaktinämie, Adipositas, Suchtmitteln und Leberschäden abhängen. Die Arbeit stützt damit die Warnung vor Störgrößen (Confounding) bei allen Hormonstudien an behandelten Patienten.

**Dabbous und Atkin 2018: Hyperprolactinaemia in male infertility: Clinical case scenarios [s98] (Arab Journal of Urology).**
Systematische Literaturübersicht nach PRISMA, die Hyperprolaktinämie bei männlicher Infertilität allgemein behandelt und nicht spezifisch durch Antipsychotika verursachte. Nach dem Abstract hemmt erhöhtes Prolaktin die männliche Reproduktion, und die Behandlung bestätigter Hyperprolaktinämie mit Dopaminagonisten verbessere Samenparameter und Hormonwerte deutlich. Das ist ein Befund zur Hyperprolaktinämie allgemein; für medikamentös ausgelöste Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika ist er nicht gesondert belegt.

**Yunilaynen und Dorovskikh 2013: Hyperprolactinemia associated with neuroleptic use (Mit Neuroleptika-Einnahme assoziierte Hyperprolaktinämie) [s140] (Sotsial'naia i klinicheskaia psikhiatriia; Russland).**
Übersicht (Abstract gelesen). Hyperprolaktinämie unter Neuroleptika sei häufig und bei Frauen häufiger; es werden prolaktinsteigernde und prolaktinsparende Wirkstoffe unterschieden; beim Mann zeige sie sich überwiegend in Störungen der Sexualfunktion.

**Park, Kim, Lee et al. 2012: Antipsychotic-induced sexual dysfunction and its management [s142] (World Journal of Men's Health; Korea).**
Übersicht aus der Urologie. Haloperidol, Risperidon und Amisulprid gelten als prolaktinsteigernd, Olanzapin, Clozapin, Quetiapin, Ziprasidon und Aripiprazol als prolaktinneutral; Risperidon und typische Antipsychotika waren nach der Übersicht mit höheren Raten sexueller Funktionsstörung verbunden als Olanzapin, Clozapin, Quetiapin und Aripiprazol. Therapieaussagen der Übersicht werden hier nicht wiedergegeben.

**Atan, Aslan, Güzel et al. 2018: Hiperprolaktinemi ve erektil disfonksiyon (Hyperprolaktinämie und erektile Dysfunktion) [s97] (Androloji Bülteni; Türkei).**
Urologische Übersicht: Übermäßige Prolaktinfreisetzung könne beim Mann vor allem Infertilität und erektile Dysfunktion verursachen; Hyperprolaktinämie sei selten, aber eine korrigierbare Ursache männlicher Sexualstörung. Medikamenteninduzierte Fälle werden im Abstract nicht gesondert genannt.

Zwischenfazit: Diese Übersichten beschreiben übereinstimmend eine Prolaktin-Hypothese (Dopamin-D2-Blockade, Hyperprolaktinämie, Hemmung von GnRH und LH, sekundärer Hypogonadismus) und eine Rangfolge der Wirkstoffe nach Prolaktinwirkung. Dass diese Kette bis zu einer messbaren Verschlechterung der Samenqualität führt, wird in ihnen angenommen; die Humanstudien in Abschnitt „Beobachtungsstudien“ prüfen sie nur teilweise und finden sie nicht durchgängig bestätigt [s167, s143, s99, s113, s88].

### Übersichten zu Benzodiazepinen, Stimulanzien und Lithium

**Rodrigues et al. 2026: Potential Neuroendocrine Disruption by Benzodiazepines and Its Impact on Male Reproductive Health [s16] (Journal of Applied Toxicology).**
Narrative Übersicht. Benzodiazepine seien lipophile Substanzen, die sich in lipidreichen Geweben wie dem Reproduktionstrakt anreichern könnten. Anhaltende Modulation der GABA-A-vermittelten Hemmung könne die Gonadotropinfreisetzung stören, die Testosteronsynthese senken und die Spermatogenese beeinträchtigen. Tier- und In-vitro-Studien deuteten auf Hodenveränderungen, niedrigeres Testosteron, beeinträchtigte Beweglichkeit und oxidativen Stress hin; humane Studien seien begrenzt, der Nachweis von Benzodiazepinen im Samen und ein Zusammenhang mit veränderten Spermienparametern würden noch untersucht. Die Autoren fordern longitudinale Studien zu Dosisabhängigkeit, Reversibilität und transgenerationalen Folgen. Der Abstract nennt keine Zahlen. Damit bestätigt die jüngste Übersicht zu dieser Klasse, was die Primärliteratur dieses Kapitels zeigt: Für Benzodiazepine gibt es am Menschen praktisch keine Samenstudie.

**Rodrigues et al. 2026: Impact of Psychostimulant Exposure on Male Fertility and Spermatogenic Function [s15] (Andrology).**
Narrative Synthese zu Kokain, Methamphetamin, Methylphenidat, Nikotin und Koffein. Die Autoren beschreiben als konsistente Befunde eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, niedrigeres Testosteron, Schädigung von Leydig- und Sertoli-Zellen und, in Spermienanalysen, geringere Konzentration und Beweglichkeit, abnorme Morphologie und mehr DNA-Fragmentierung; sie fordern Beratung sowie Hormon- und Samenüberwachung und weitere Forschung zu Dosisschwellen (Aussagen der Autoren). Schwäche: Der Abstract trennt therapeutische Anwendung und Missbrauch nicht, und die Befunde zu Methylphenidat im therapeutischen Bereich sind darin nicht gesondert ausgewiesen; die dargestellte Konsistenz steht im Kontrast zu den widersprüchlichen Humanstudien zu verordneten ADHS-Stimulanzien [s77, s65, s17, s58].

**Gorokhova et al. 2024: Mechanismen der physiologischen und toxischen Wirkung von Lithiumsalzen (Übersicht) [s48] (Gigiena i Sanitariia; Russland).**
Übersicht (Quellen unter anderem Scopus, MEDLINE, Web of Science, PubMed, Cochrane Library, RINZ, CyberLeninka). Der relevante Absatz hält fest, dass das Lithiumion Beweglichkeit und Stoffwechsel der Spermatozoen hemme. Beschrieben wird ein Rattenversuch (Lithiumcarbonat 500, 800 und 1100 mg/kg Futter über 90 Tage), der zu Degeneration der spermatogenen Zellen, Vakuolisierung der Sertoli-Zellen und signifikant vermehrten abnormen Spermien (p kleiner 0,01) geführt habe; bei Paarung mit gesunden Weibchen sei der Fertilitätsindex auf 50 Prozent gesunken, auch 30 Tage nach Absetzen. Dosen und Dauer entsprechen der Rattenstudie [s166]; die Zahlen werden in der Übersicht aus zweiter Hand referiert. Humandaten zu Spermien unter Lithiumtherapie enthält die Übersicht nicht.

### Übersichten zu Antiepileptika mit Stimmungsstabilisierer-Funktion (Randgebiet)

**Tallon, O'Donovan und Delanty 2021: Reversible male infertility with valproate use: A review of the literature and case report [s78] (Epilepsy & Behavior Reports).**
Übersicht mit einem Fallbericht, der eine dosisabhängige Wirkung von Valproat auf Spermienparameter nahelegt. Die Autoren schreiben, Männer unter Valproat sollten über die Möglichkeit einer fortschreitenden, aber reversiblen Infertilität beraten werden, und Valproat solle bei infertilen Männern mit Kinderwunsch abgesetzt und ersetzt werden, besonders bei auffälligen Spermienparametern. Das ist eine Aussage der Autoren und keine Empfehlung dieser Studie; sie stützt sich auf kleine Studien und Einzelfälle.

**Aldemir und Akdeniz 2009: Valproatın erkek üreme işlevleri üzerine etkileri (Wirkungen von Valproat auf die männliche Fortpflanzungsfunktion) [s156] (Türk Psikiyatri Dergisi; Türkei).**
Türkischsprachige Übersicht: Die Ergebnisse seien widersprüchlich, weil Fortpflanzungsstörungen auch von der Epilepsie selbst unabhängig von Valproat herrühren könnten. Keine eigenen Daten.

**Avakyan, Badalyan und Mitarbeiter 2010: Reproduktive Störungen bei Männern mit Epilepsie [s155] (Epilepsiia i paroksizmal'nye sostoianiia; Russland).**
Übersicht: Die Ursache sei wahrscheinlich multifaktoriell (Epilepsie und Medikamente eng verflochten), mit Störungen der Sexualsteroide, des Hypothalamus-Hypophysen-Systems und der Hodenfunktion. Keine Zahlen im Abstract.

### Leitlinien und Konsensdokumente

Leitlinien sind keine Metaanalysen, sie geben aber den Stand wieder, auf den sich Fachgesellschaften geeinigt haben. Das Ergebnis ist ernüchternd: Keine der gesichteten Leitlinien zur männlichen Infertilität behandelt die hier gesuchten Wirkstoffklassen.

**AUA/ASRM-Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der Infertilität beim Mann [s36].** Die Leitlinie wird auf der Seite der American Urological Association als 2020 veröffentlicht und 2024 ergänzt geführt (online am 15. August 2024). Im abgerufenen Volltext kommen die Wörter Lithium, Benzodiazepin, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS nicht vor. Zu den hier gesuchten Substanzen findet sich eine einzige Aussage, im Abschnitt zur Hyperprolaktinämie: Arzneimittel, die die dopaminerge Hemmung der Prolaktinsekretion vermindern, verursachten ebenfalls Hyperprolaktinämie; genannt werden Opioid-Analgetika, „many antipsychotics and antidepressants“, Antiemetika, Prokinetika und Antihypertensiva. Hyperprolaktinämie wird als gut belegte Ursache eines sekundären Hypogonadismus beschrieben, und die Leitlinie hält als Expertenmeinung fest, bei infertilen Männern mit Hyperprolaktinämie solle die Ursache abgeklärt und entsprechend behandelt werden. Außerdem verweist sie auf Datenbanken zu reproduktiven Wirkungen von Medikamenten (REPROTOX) und hält fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren, einschließlich Medikamenteneinnahme, begrenzt seien. Die Leitlinie trifft keine Aussage zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten und der Samenqualität.

**EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health, Kapitel Male Infertility [s192].** Im abgerufenen Kapitel fehlen die Wörter Antipsychotika, Neuroleptika, Lithium, Benzodiazepine, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS. Die Leitlinie nennt allgemein, bei der Anamnese solle „jede mögliche bekannte gonadotoxische Medikation oder Freizeitdrogen“ ausgeschlossen werden (sinngemäße Übersetzung), und führt unter den Medikamenten als Beispiele anabole Substanzen und Chemotherapeutika an. Zur Hyperprolaktinämie heißt es, sie unterdrücke Gonadotropine und führe zu Subfertilität; als Behandlung unabhängig von der Ursache werden Dopaminagonisten oder das Absetzen des auslösenden Arzneimittels genannt, und eine Empfehlung der Stärke „weak“ betrifft Dopaminagonisten bei nachgewiesener Hyperprolaktinämie zur Verbesserung der Spermienqualität. Ein Bezug zu Antipsychotika wird nicht hergestellt. Die Angaben zu Behandlungen sind hier als Inhalt der Leitlinie berichtet.

**Japanische Leitlinie zur männlichen Infertilität 2024 [s33].** Die Zusammenfassung der Leitlinie der Japanischen Urologischen Gesellschaft (Tsujimura et al. 2025, International Journal of Urology) nennt als häufigste Ursache die Spermatogenesestörung (82,4 % der männlichen Faktoren) und gibt Empfehlungsgrade für Gonadotropine, Clomifen, Antioxidantien, Varikozelenoperation, Mikro-TESE und Sexualfunktionsstörungen (PDE5-Hemmer Grad A; trizyklische Antidepressiva bei retrograder Ejakulation Grad B). Im Abstract kommen Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen nicht vor; der Volltext wurde nicht ausgewertet.

**Koreanische Leitlinie zur antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie [s53].** Kim et al. 2023 (Clinical Psychopharmacology and Neuroscience) entwickelten nach dem ADAPTE-Verfahren aus Leitlinien, die Qualitätskriterien erfüllten, drei Ausgangsleitlinien und gelangten zu 25 Empfehlungen zu 10 Schlüsselfragen mit Evidenzgraden I bis IV und Empfehlungsgraden A bis D. Der Abstract nennt keine einzelne inhaltliche Empfehlung, und eine Aussage zu Fertilität oder Spermien ist dort nicht enthalten.

**Spanischer multidisziplinärer Konsens zur arzneimittelbedingten Hyperprolaktinämie durch Antipsychotika [s111].** Montejo González et al. 2016 (Revista de psiquiatría y salud mental) nennen als kurzfristige Symptome Amenorrhö, Galaktorrhö und sexuelle Dysfunktion (verminderte Lust und erektile Dysfunktion durch sekundären Hypogonadismus) und als mittel- bis langfristige Folgen unter anderem Hypogonadismus, niedrige Knochendichte und kardiovaskuläres Risiko. Die Autorengruppe empfiehlt eine Bestimmung des Prolaktins bei Behandlungsbeginn aller Patienten unter Antipsychotika, zusätzlich FSH, LH, Testosteron und Vitamin D, sowie ein routinemäßiges Erfragen der Sexualfunktion; bei Prolaktin über 150 ng/ml solle ein Prolaktinom ausgeschlossen werden. Das ist eine Konsensaussage der Autorengruppe zur Überwachung und nicht ein Beleg zur Samenqualität; der Abstract nennt keine Spermienparameter und keine Fertilität.

**Nicht auswertbar** waren die ESHRE-Leitlinien (die abgerufene Übersichtsseite enthielt keinen Hinweis auf eine Leitlinie zu männlicher Infertilität oder zu Psychopharmaka) und das Register der AWMF (JavaScript-Anwendung, über Suchabfragen keine Ergebnisse). Eine Aussage zum Inhalt deutscher und europäischer reproduktionsmedizinischer Leitlinien zum Thema kann deshalb nicht gemacht werden. Die Webseite der Società Italiana di Andrologia war erreichbar, lieferte aber über die Suchabfrage keine Inhalte.

### Einordnung der Übersichten

1. Es gibt keine quantitative Zusammenfassung (Metaanalyse) der Humanstudien zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten. Die einzige Metaanalyse betrifft Valproat und hat selbst auffällige Unstimmigkeiten zwischen Konfidenzintervallen und P-Werten [s37].
2. Die systematischen Übersichten [s119, s103] sind jeweils schmal (eine Datenbank, nur englischsprachig, beziehungsweise nur Tierstudien) und kommen zu vorsichtigen Aussagen: Die Humanlage zu Spermien sei uneindeutig [s119], die Tierstudien zu ADHS-Medikamenten seien von schlechter Qualität [s103].
3. Die narrativen Übersichten wiederholen sich in hohem Maß. Die wiederkehrenden Kernaussagen (Prolaktinanstieg unter Antipsychotika, wenige Samenstudien, überwiegend präklinische Evidenz) gehen auf dieselbe kleine Zahl von Primärstudien zurück. Mehrere Übersichten mischen therapeutische Anwendung und Missbrauch [s52, s15] oder behandeln Wirkstoffe außerhalb der vier Klassen [s92, s104].
4. Die Leitlinien der Urologie schweigen zu den vier Klassen oder erwähnen allenfalls Antipsychotika als Ursache einer Hyperprolaktinämie [s36, s192, s33]. Überwachungsempfehlungen zum Prolaktin stammen aus der Psychiatrie [s111, s53] und betreffen Hormone, nicht Samenparameter.
5. Fast alle Übersichten fordern prospektive, kontrollierte Studien; das ist der übereinstimmende Befund der gesamten Übersichtsliteratur [s119, s92, s104, s16, s15].

## Studienlage: Beobachtungsstudien

### Ordnung und Qualität der Humanlage

Zu den hier gesuchten Klassen gibt es keine randomisierte kontrollierte Studie, die einen Einfluss auf Spermienparameter als primären Endpunkt untersucht hätte. Die Humanliteratur besteht aus Beobachtungsstudien, kleinen experimentellen Studien an Gesunden, Fallberichten und Pharmakovigilanz-Auswertungen. Zur besseren Lesbarkeit ist dieser Abschnitt nach Wirkstoffklassen geordnet; innerhalb jeder Klasse stehen zuerst die Studien mit Samenparametern, danach die Studien mit Hormonen und Sexualfunktion und zuletzt die Einzelfälle. Dann folgen die Pharmakovigilanz-Auswertungen, Studien zur psychischen Erkrankung selbst und das Randgebiet der Antiepileptika. Ein durchgehendes methodisches Problem ist die Verzerrung durch die Indikation (Confounding by indication): Wer ein Antipsychotikum, Lithium oder ein Stimulans erhält, hat eine Erkrankung, die selbst mit Fruchtbarkeitsmerkmalen zusammenhängen kann, und das gilt für fast jede der folgenden Studien.

### Studien mit mehreren Klassen und mit Spermienparametern

**Mazzilli et al. 2021: Psychotropic Drugs Levels in Seminal Fluid: A New Therapeutic Drug Monitoring? [s73] (Frontiers in Endocrinology; Italien).**
Design: Beobachtungsstudie mit Fall-Kontroll-Vergleich in einer Andrologie. Population: Zunächst wurden 41 Männer aus infertilen Paaren (idiopathische oder ungeklärte männliche Infertilität, Behandlung mit Psychopharmaka seit mehr als drei Monaten) erfasst; 21 wurden ausgeschlossen (unter anderem wegen weiterer Medikamente oder Nahrungsergänzung, Hypogonadismus, Hyperprolaktinämie, Hypothyreose, schwerer Varikozele, früherer Hodentorsion oder -trauma, obstruktiver Azoospermie). Es verblieben 20 Männer, verglichen mit 10 unbehandelten fertilen Kontrollen. Von den 20 erhielten 6 einen SSRI (Fluoxetin), 4 ein Benzodiazepin (Alprazolam) und 10 Antipsychotika beziehungsweise Antiepileptika (Quetiapin, Olanzapin, Levetiracetam, Aripiprazol); die Behandlungsdauer lag zwischen 10 und 24 Monaten. Mittleres Alter 34,8 ± 3,7 gegenüber 34,1 ± 3,8 Jahre (p = 0,64). Methodik: Entwicklung eines LC-MS/MS-Verfahrens zur Messung von Psychopharmaka im Samenplasma, Standard-Samenanalyse.
Wirkstoffspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung, Serum gegenüber Samenplasma): Alprazolam 17,8 ± 10,8 gegenüber 9,1 ± 8,1 ng/ml (4 Männer); Olanzapin 42,0 ± 19,8 gegenüber 37,4 ± 21,3 ng/ml (2 Männer); Quetiapin 318,0 ± 76,7 gegenüber 34,3 ± 14,9 ng/ml (3 Männer); Aripiprazol 240,3 ± 62,3 gegenüber 39,1 ± 17,2 ng/ml (3 Männer); Levetiracetam 20,5 ± 2,1 gegenüber 10,8 ± 0,4 µg/ml (2 Männer). Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam erreichten also im Samenplasma ähnliche Größenordnungen wie im Serum, Fluoxetin, Quetiapin und Aripiprazol lagen im Samenplasma deutlich unter den Serumwerten.
Samenparameter (behandelte Gesamtgruppe gegenüber Kontrollen): progressive Beweglichkeit 36,8 ± 11,6 % gegenüber 46,3 ± 10,0 % (p = 0,03); Volumen 3,2 ± 1,1 gegenüber 3,2 ± 1,3 ml (p = 0,91); Konzentration 70,8 ± 30,0 gegenüber 82,1 ± 17,6 × 10^6/ml (p = 0,21); Gesamtzahl 228,4 ± 112,3 gegenüber 247,7 ± 99,5 × 10^6 (p = 0,50); abnorme Formen 73,7 ± 6,9 gegenüber 75,1 ± 7,7 % (p = 0,60). In der Untergruppe Antipsychotika/Antiepileptika (n = 10) lag die Konzentration bei 52,6 ± 27,4 × 10^6/ml gegenüber 92,2 ± 23,9 in der SSRI-Gruppe, 84,3 ± 15,3 in der Benzodiazepin-Gruppe und 82,1 ± 16,4 in der Kontrollgruppe (p = 0,01); die Gesamtzahl bei 167,1 ± 101,5 × 10^6 (p = 0,01 beziehungsweise 0,05 und 0,05 gegenüber den drei Vergleichsgruppen); die progressive Beweglichkeit bei 31,3 ± 10,0 % gegenüber 46,3 ± 10,1 % in der Kontrollgruppe (p = 0,003). Die Benzodiazepin-Gruppe (Alprazolam, n = 4) unterschied sich in Konzentration (84,3 ± 15,3), Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) und Gesamtzahl (406,7 ± 169,0 × 10^6) nicht erkennbar von den Kontrollen (82,1 ± 17,6 × 10^6/ml; 46,3 ± 10,0 %; 247,7 ± 99,5 × 10^6). Für Fluoxetin wurde eine Korrelation mit der Spermienzahl berichtet (r = 0,8, in der Studie als p < 0,5 angegeben).
Stärken: erste Messung von Wirkstoffspiegeln im Samenplasma, Ausschluss vieler Störfaktoren, Kontrollgruppe. Schwächen: sehr kleine Gruppen (die Untergruppe mit Antipsychotika/Antiepileptika vereint vier verschiedene Wirkstoffe, darunter das Antiepileptikum Levetiracetam), Kontrollgruppe aus fertilen Männern ohne Behandlungsindikation (Verzerrung durch die Grunderkrankung nicht auszuschließen), Querschnitt, keine Dosisangaben, keine Konfidenzintervalle. Die Autoren nennen die Ergebnisse selbst vorläufig. Einordnung: Es ist die einzige Humanstudie des gesamten Materials, die Wirkstoffspiegel im Samen und Samenparameter bei behandelten Männern gemeinsam erhebt; sie liefert für die Antipsychotika-Untergruppe einen Hinweis auf niedrigere Konzentration und Beweglichkeit, ohne dass die Kausalität zu klären wäre.

**Altiok et al. 2026: Investigating the impact of psychopharmacological agents on spermatozoa parameters, genomic integrity and chromatin architecture [s01] (Zygote).**
Design: Vergleichsstudie. Population: 14 Personen unter psychopharmakologischer Behandlung und 15 Nichtanwender. Untersucht wurden Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Morphologie und Beweglichkeit, ferner DNA-Fragmentierung, Chromatinintegrität und die Expression der Proteinkinase A. Die Autoren berichten signifikante Unterschiede in allen diesen Bereichen zu Ungunsten der behandelten Gruppe. Im Abstract fehlen Wirkstoffe, Dosen, Effektgrößen und p-Werte; eine Bewertung im Einzelnen ist daher nicht möglich. Die Stichprobe ist sehr klein, die Wirkstoffe sind unbekannt, und die Deutung bleibt offen. Die Studie gehört zu den wenigen, die DNA-Fragmentierung und Chromatin am Menschen unter Psychopharmaka betrachten, und ist ein Beleg dafür, wie dünn die Datenlage hier ist.

**Yland et al. 2021: A North American prospective study of depression, psychotropic medication use, and semen quality [s83] (Fertility and Sterility; Nordamerika).**
Design: Prospektive Kohorte (Pregnancy Study Online), Präkonzeptionskohorte. Population: 329 Männer ab 21 Jahren mit 566 Samenproben, gemessen mit einem Heimtest (Volumen, Konzentration, Konzentration beweglicher Spermien). Eine diagnostizierte Depression berichteten 49 Männer (15 %), 41 (12 %) nannten in den letzten vier Wochen Psychopharmaka (Antidepressiva und weitere ohne Aufschlüsselung nach Klassen). Ergebnisse (Risikoverhältnis, RR, 95-%-Konfidenzintervall) für unterschrittene WHO-Grenzwerte: Eine Depressionsdiagnose war mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für ein niedriges Volumen (< 1,5 ml) verbunden (1,16 bis 16). Für die übrigen Parameter ergaben sich keine klaren Zusammenhänge: niedrige Konzentration 0,89 (0,44 bis 1,77), niedrige Beweglichkeit 1,13 (0,77 bis 1,65), niedrige Gesamtzahl 0,75 (0,35 bis 1,61), niedrige Gesamtzahl beweglicher Spermien 0,68 (0,29 bis 1,60). Für die aktuelle Psychopharmaka-Einnahme lagen die adjustierten Risikoverhältnisse im Modell A bei 1,00 (0,14 bis 7,2) für niedriges Volumen, 1,32 (0,65 bis 2,7) für niedrige Konzentration, 1,37 (0,95 bis 1,98) für niedrige Beweglichkeit, 1,14 (0,56 bis 2,3) für niedrige Gesamtzahl und 1,33 (0,64 bis 2,8) für niedrige Gesamtzahl beweglicher Spermien. Nach zusätzlicher Adjustierung für die Depressionsdiagnose (Modell B) lauteten die Punktschätzer 0,44 (0,03 bis 6,7), 1,66 (0,70 bis 4,0), 1,44 (0,89 bis 2,3), 1,40 (0,61 bis 3,2) und 1,84 (0,71 bis 4,8). Alle Konfidenzintervalle schließen 1 ein. Der Zusammenhang zwischen Depression und niedrigem Volumen wurde kaum durch die Medikation vermittelt (indirekter Effekt aRR 0,89; 0,33 bis 2,4). Die Autoren schreiben, die Medikation sei mit schlechterer Samenqualität assoziiert gewesen, und dieser Zusammenhang sei durch die Depressionsdiagnose konfundiert.
Stärken: prospektiv, nicht auf Kinderwunschkliniken beschränkt, viele Kovariaten. Schwächen: sehr wenige Medikamentenanwender, keine Aufschlüsselung nach den hier gesuchten Klassen (zu klein für klassenspezifische Auswertungen), Selbstangabe von Medikation und Volumen, Heimtest ohne Morphologie, Progressivität und DNA-Fragmentierung, sehr breite Konfidenzintervalle. Einordnung: Die Studie ist für die vier Klassen nur indirekt aussagekräftig; sie zeigt aber die Schwierigkeit, Medikation und Grunderkrankung zu trennen, und die Punktschätzer für Beweglichkeit (1,37; 1,44) liegen leicht über 1, ohne dass die Intervalle das stützen.

### Antipsychotika

**Experimentelle Humanstudien zur Prolaktinwirkung.** Die frühesten Humanstudien betreffen gesunde Männer, denen Dopaminantagonisten gegeben wurden, um die Folgen einer Hyperprolaktinämie zu untersuchen.
- *García Díez und González Buitrago 1982 [s186] (Archives of Andrology).* 22 Männer erhielten gleichzeitig Metoclopramid und Sulpirid, um eine Hyperprolaktinämie zu erzeugen; gemessen wurden Samenparameter sowie Serum- und Samenplasmahormone. Die Hyperprolaktinämie führte zu einer Abnahme von Samenvolumen und Samenqualität; das Serum-Testosteron fiel sowohl bei normozoospermen als auch bei oligozoospermen Männern, und die Sekretionsaktivität der akzessorischen Geschlechtsdrüsen sei gehemmt gewesen. Wegen der Kombination zweier Antidopaminergika lässt sich der Effekt nicht einem einzelnen Antipsychotikum zuordnen; der Abstract nennt keine Zahlen zu den Samenparametern. Es ist eine der wenigen Humanstudien, die eine Wirkung auf das Ejakulat nach experimenteller Hyperprolaktinämie beschreibt.
- *Oseko et al. 1988 [s184] (Journal of Andrology).* Fünf gesunde Männer erhielten 64 Tage lang täglich 300 mg Sulpirid (mittlere Prolaktinkonzentration 73,8 ng/ml). Das basale Plasma-Testosteron sank signifikant (p < 0,05) von 1011 ± 148 ng/dl auf 852 ± 13 (2 Wochen), 520 ± 53 (4 Wochen), 572 ± 137 (6 Wochen) und 554 ± 140 ng/dl (8 Wochen). Die Testosteronantwort auf hCG blieb unverändert; die Autoren halten daher einen direkten Hodeneffekt der Hyperprolaktinämie für unwahrscheinlich. Samenparameter wurden nicht berichtet. Schwächen: nur fünf Männer, keine Kontrollgruppe im Abstract.
- *Baptista et al. 1997 [s175] (Pharmacopsychiatry).* Nicht verblindete kontrollierte Studie an gesunden Männern: 200 mg Sulpirid täglich über 30 Tage gegenüber Placebo. Prolaktin und Körpergewicht stiegen an; die übrigen endokrinen Parameter (LH, FSH, Östradiol, freies Testosteron und weitere) waren nicht signifikant verändert. Keine Samenparameter. Die Studie zeigt, dass ein Prolaktinanstieg nicht zwangsläufig eine Veränderung der Gonadenachse nach sich zieht, und widerspricht damit teilweise [s184].

**Postmortale Hodenmorphologie unter Antipsychotika (Russland).**
- *Volkov 2014: Morphologische Veränderungen der männlichen Gonaden unter antipsychotischer Therapie [s131] (Sovremennaia meditsina: aktual'nye voprosy).* Design: morphometrische Autopsiestudie an Hoden von 52 psychisch kranken Männern (Alter 29 bis 62 Jahre), die zu Lebzeiten verschiedene Antipsychotika in Standarddosen, oft in Kombination, erhalten hatten. Gruppen nach Behandlungsdauer: bis 1 Jahr (n = 5), 1 bis 5 Jahre (n = 9), 5 bis 10 Jahre (n = 11), 10 bis 15 Jahre (n = 13), über 15 Jahre (n = 14). Vergleichsgruppe: 24 Männer im Alter von 30 bis 60 Jahren, gestorben ohne Antipsychotika und aus einer früheren Studie des Autors übernommen, Mittelwerte altersstandardisiert als „bedingte Norm“. Alle Verstorbenen waren an akuten Erkrankungen ohne urologische oder endokrine Pathologie gestorben (autoptisch bestätigt). Gemessen wurden der Spermatogenese-Index nach Astrachanzew und Solowjow, Leydig-Zell-Dichte, relative Zahl, Durchmesser von Zellen und Kernen, Kern-Zytoplasma-Index und ein Aktivitätskoeffizient. Ergebnisse: Der Spermatogenese-Index sank unter Therapie von 7,13 ± 0,19 (bedingte Norm) auf 4,94 ± 0,62 in der Gruppe bis 1 Jahr (minus 30,71 Prozent) und 4,61 ± 0,45 bei 1 bis 5 Jahren (minus 35,34 Prozent); nach 10 bis 15 Jahren war er um mehr als 52 Prozent, nach über 15 Jahren um 83,59 Prozent erniedrigt. Die Tabelle der Online-Fassung nennt dazu die Werte 3,42 ± 0,28, 1,17 ± 0,42 und 1,30 ± 0,32; die Zuordnung der Tabellenzeilen zu den Gruppen ist in der Online-Fassung durch die Textumwandlung unsicher. Die Hormonaktivität der Leydig-Zellen verlief nach Beschreibung des Autors wellenförmig: Abfall im ersten Jahr, teilweise Normalisierung bei 1 bis 10 Jahren, erneuter starker Abfall nach 10 Jahren. Die Keimzellfunktion nehme dagegen von Beginn an fortschreitend ab; ab über 15 Jahren nähere sich der Befund einer fast vollständigen Atrophie der Keimzellen. Der Autor diskutiert als Mechanismen einen sekundären Hypogonadismus durch Neuroleptika-bedingte Hyperprolaktinämie, einen möglichen direkten gonadotoxischen Effekt und Störungen der Mikrozirkulation. Stärken: selten (der Autor schreibt, in der Fachliteratur gebe es zuvor keine Angaben zu morphologischen Hodenveränderungen unter Antipsychotika), strukturierte Zeitstaffelung, objektive Histomorphometrie. Schwächen: Autopsiematerial psychisch Schwerkranker (Krankheit, Begleitmedikation, Rauchen, Alkohol, Todesursache und postmortale Veränderungen sind Störfaktoren), keine Aufschlüsselung nach Wirkstoff und Dosis, Kombinationstherapien, kleine und ungleiche Gruppen (die erste Gruppe umfasst nur 5 Männer), eine nicht altersangepasste Vergleichsgruppe aus einer früheren Untersuchung, keine Konfidenzintervalle, kein Spermiogramm, keine Information zur Fertilität; der Spermatogenese-Index ist ein histologischer Index und keine Samenanalyse. Die Gruppenbezeichnung im Text ist zwischen „Gruppe V“ und „Gruppe VI“ nicht einheitlich.
- *Volkov 2014: Funktionelle Morphologie der Gonaden unter antipsychotischer Therapie [s132] (Problemy endokrinologii).* Dieselbe Hodenserie (52 Männer) und zusätzlich Eierstöcke von 55 Frauen unter Antipsychotika im Vergleich zu 24 Männern und 25 Frauen ohne diese Medikamente. Nach den Angaben des Autors sank der Spermatogenese-Index um 30,71 Prozent im ersten Jahr, um 35,34 und 40,95 Prozent in der zweiten und dritten Behandlungsgruppe (1 bis 5 und 5 bis 10 Jahre), um mehr als 52 Prozent nach 10 bis 15 Jahren und um 83,59 Prozent nach über 15 Jahren. Bei den Frauen sinkt die Gesamtzahl der Eierstockstrukturen schon nach einem Jahr; nach über 5 Jahren nimmt der Bestand an Primordialfollikeln ab, nach über 15 Jahren sei die Ovarialreserve stark verringert. Die Arbeit enthält zum Teil identische Daten wie [s131] und ist keine unabhängige Bestätigung; es gelten dieselben Schwächen.
- *Volkov 2015: Funktionelle Morphologie der Leydig-Zellen unter antipsychotischer Therapie in Abhängigkeit vom Alter [s121] (Innovatsii v nauke).* Nur der Abstract wurde abgerufen: Die altersbedingten und die durch Antipsychotika bedingten morphofunktionellen Veränderungen der Leydig-Zellen addieren sich nach Aussage des Autors; die antipsychotische Wirkung sei oft der bestimmende Faktor für Tiefe, Schwere und Zeitpunkt der Schädigung. Daten und Fallzahlen wurden nicht gelesen.
- *Skoliarova 1977: Morphologie der Geschlechtsdrüsen bei Schizophrenie unter Psychopharmaka-Behandlung [s191] (Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii).* Makro- und mikroskopische Untersuchung der Genitaldrüsen von 33 Schizophreniekranken (19 Männer, 14 Frauen), englischer Abstract. In 12 Fällen war die Histologie von Eierstock und Hoden praktisch normal, in 19 Fällen fanden sich unterschiedlich ausgeprägte involutive (atrophische) Veränderungen, in 2 Fällen Tumoren. Der Grad der Veränderungen korrelierte mit Alter und Krankheitsdauer. Ein Zusammenhang zwischen der Histologie der Geschlechtsdrüsen und Dauer oder Intensität der psychopharmakologischen Behandlung (überwiegend Neuroleptika) wurde nicht gefunden. Die Studie widerspricht damit dem Befund von [s131], ist aber fast vierzig Jahre älter, kleiner (19 Männer), ohne Altersmatching beschrieben und nur als Abstract abgerufen.

Einordnung: Die beiden Autopsiestudien stehen im direkten Gegensatz zueinander und sind methodisch nicht vergleichbar (Behandlungsdauer als Gruppierungsmerkmal gegenüber Alter und Krankheitsdauer als Korrelat). Die neuere Serie [s131] ist die einzige Humanarbeit des Materials, die eine Dauerabhängigkeit der Hodenhistologie unter Antipsychotika beschreibt, wegen der Störfaktoren aber nicht kausal deutbar.

**Prolaktin, Testosteron und Sexualfunktion unter Antipsychotika.**
Die folgenden Studien erheben keine Spermienparameter. Sie werden dargestellt, weil sie die breiteste Humanbasis zur männlichen Fortpflanzungsachse unter Antipsychotika bilden und die Prolaktin-Hypothese prüfen, auf die sich die Übersichten stützen.

*Querschnitts- und Registerstudien zur Häufigkeit der Hyperprolaktinämie.*
- *Alosaimi et al. 2018 [s96] (Saudi-Arabien).* Querschnittsstudie mit 997 Patienten (553 Männer, 444 Frauen) aus fünf Regionen, 2012 bis 2014. Mittleres Prolaktin 32,6 ± 44,1 ng/ml, bei Frauen 42,9 ± 61,3, bei Männern 24,4 ± 18,6 (p < 0,001). Prävalenz der Hyperprolaktinämie 44,3 % (Frauen 41,9 %, Männer 46,3 %; p = 0,164). Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika im multivariaten Modell: Odds Ratio 2,08 (95-%-KI 1,26 bis 3,42; p = 0,004). Stärken: große Stichprobe, multivariate Analyse. Schwächen: Querschnitt, Schwelle für Männer (über 20 ng/ml) nur als Laborgrenzwert.
- *Al Harthi et al. 2022 [s57] (Oman).* Retrospektive Beobachtungsstudie in zwei Kliniken, 2016 bis 2019, 1.103 Erwachsene unter Antipsychotika (56,7 % Frauen). Erhöhtes Prolaktin bei 68,3 %; in der psychiatrischen Klinik Al Masarra 76,9 % gegenüber 51,6 % im Universitätsklinikum (p < 0,001). Prädiktoren: Haloperidol gegenüber Risperidon (p < 0,001), höheres Alter (p = 0,03) und Symptome (p < 0,001). Aktenauswertung, daher unvollständige Daten möglich; die Auswertung nach Geschlecht ist im Abstract nicht angegeben.
- *Aly El-Gabry et al. 2026 [s02] (Vereinigte Arabische Emirate).* Retrospektive Querschnittsstudie in Al Ain, 2017 bis 2023, 835 Patienten mit Schizophrenie unter Risperidon oder Paliperidon (53,8 % Männer); Prolaktin im Mittel 1126 ± 1334 mIU/l; 61,9 % mit Hyperprolaktinämie; höchste Werte unter oralem Paliperidon (1369 mIU/l; p = 0,003); sexuelle Nebenwirkungen bei 9,2 %. Die Autoren sprechen von deutlicher Unterschätzung sexueller Nebenwirkungen.
- *Öztürk Yalçın et al. 2026 [s13] (Türkei).* Retrospektive Longitudinalkohorte über zehn Jahre, 251 Patienten mit 539 Prolaktinmessungen; Prolaktin über 20 ng/ml bei Männern in 68,4 %, über 25 ng/ml bei Frauen in 78,7 %; Hochrisiko-Antipsychotika waren mit einem durchschnittlichen Anstieg von etwa 40 ng/ml verbunden; weibliches Geschlecht und Wirkstoffrisiko waren die stärksten Prädiktoren. Nur Abstract.
- *Kim et al. 2023 [s54] (Korea).* Retrospektive Auswertung eines klinischen Data Warehouse, 260 Akten gesichtet, 117 ausgewertet (48 Männer, 69 Frauen). Mittleres Prolaktin 64,6 ± 54,6 ng/ml; Hyperprolaktinämie (über 25 ng/ml) bei 70,1 % (n = 82); bei Männern 32,8 ± 20,9 ng/ml gegenüber 86,8 ± 59,8 ng/ml bei Frauen, Hyperprolaktinämie bei 54,2 % der Männer (26) und 81,6 % der Frauen (56). Nach Wirkstoff (Volltext): Amisulprid 122,4 ± 56,0 ng/ml (n = 10; Hyperprolaktinämie 100 %), Risperidon 80,2 ± 52,0 (n = 43; 88,4 %), Blonanserin 49,8 ± 45,5 (n = 18; 66,7 %), Olanzapin 43,3 ± 47,2 (n = 46; etwa 47,8 %). Schwere Hyperprolaktinämie (über 100 ng/ml) bei 70 % unter Amisulprid, 32,6 % unter Risperidon, 13 % unter Olanzapin und 5,6 % unter Blonanserin. Logistische Regression: Geschlecht (OR 0,115; KI 0,034 bis 0,395; p = 0,001) und Chlorpromazin-Äquivalenzdosis (OR 1,005; KI 1,002 bis 1,008; p < 0,001) waren Prädiktoren, das Alter nicht (p = 0,253). Schwächen: kleine Gruppen, Mischdiagnosen (u. a. 73 bipolare Störungen), Mehrfachzählung von 30 Patienten, nicht kontrolliert.
- *Yunilaynen et al. 2016 [s113] (Russland).* Querschnittsstudie an 244 aufeinanderfolgenden stationären psychiatrischen Patienten (104 Männer, 140 Frauen) unter Antipsychotika; Serumprolaktin, Sexualhormone und Gonadotropine, Nebenwirkungen mit der UKU-Skala, sexuelle Funktionsstörungen mit dem PRSexDQ. Asymptomatische antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie bei 16 % der Frauen und 37 % der Männer. Bei Männern war sie mit erektiler Dysfunktion, bei beiden Geschlechtern mit verminderter Libido und beeinträchtigter Lebensqualität durch sexuelle Funktionsstörungen assoziiert; im Gegensatz zu Hypophysentumor und idiopathischer Hyperprolaktinämie bestand kein Zusammenhang mit Gewichtszunahme oder Hypogonadismus. Stärken: große Stichprobe, validierte Skalen, Hormonmessung. Schwächen: Querschnitt, gemischte Wirkstoffe, Abstract ohne Effektgrößen.
- *Yunilaynen et al. 2014 [s133] (Russland).* Nur Abstract: Die Häufigkeit der Hyperprolaktinämie ist bei Screening aller Patienten deutlich höher als bei Erfassung nach Inanspruchnahme; Risikofaktoren sind weibliches Geschlecht, bei Männern junges Alter und akute psychotische Symptomatik; die Prolaktinerhöhung ist am stärksten unter Risperidon, Sulpirid und Amisulprid, bei Frauen unter Thioridazin, Perizyazin und Trifluoperazin. Zahlen nicht abgerufen.
- *Kornetova et al. 2019 [s95] (Russland, Tomsk).* 98 Patienten (48 Frauen, 50 Männer) mit Schizophrenie, 18 bis 50 Jahre. Prolaktin bei Frauen 52,4 ± 39,1 ng/ml, bei Männern 26,7 ± 19,7 ng/ml; Hyperprolaktinämie bei 47,9 % der Frauen (n = 23) und 50 % der Männer (n = 25); Männer mit Hyperprolaktinämie hatten einen höheren BMI (p = 0,0066); Männer hatten weniger Beschwerden und waren schlechter für Gespräche über sexuelle Störungen erreichbar. Nur Abstract.
- *Smith et al. 2002 [s167].* Querschnittsstudie an 67 ambulanten Patientinnen und Patienten mit Schizophrenie unter typischer Antipsychotika-Medikation seit mindestens zwei Jahren. Die Prolaktinspiegel korrelierten mit der Dosis (p < 0,001). Bei Frauen waren die Prolaktinspiegel negativ mit den Geschlechtshormonen assoziiert (p < 0,05). Bei den Männern lag der mittlere Prolaktinspiegel nach Abstract bei 404,1 (die Einheit ist im Abstract als „m/IU“ angegeben), die Gonadotropine und Geschlechtshormone lagen im Normbereich. Die Autoren schließen, dass bei Männern die Prolaktinspiegel im oberen Normbereich blieben und keine erkennbare Störung der Reproduktionshormone bestand. Das widerspricht der Annahme einer durchgehenden Kette „Antipsychotikum, Hyperprolaktinämie, Hypogonadismus“. Die Zahl der Männer ist im Abstract nicht genannt.

*Studien zu Testosteron und zur Knochendichte.*
- *Redman et al. 2021 [s76] (Pilot-Querschnittsstudie).* 22 Männer unter prolaktinsteigernden Antipsychotika, keine Kontrollgruppe: erhöhtes Prolaktin bei 68 %, niedriges Testosteron bei 55 %, Gynäkomastie bei 50 %, penile Beschwerden bei 73 %. Die Autoren sehen einen Trend, dass Hyperprolaktinämie mit niedrigem Testosteron zusammenhängt, und eine signifikante Korrelation niedriger Testosteronwerte mit penilen Symptomen.
- *Bulanov et al. 2020 [s88] (Russland).* Querschnittsstudie an 64 Männern (18 bis 55 Jahre) mit paranoider Schizophrenie unter Risperidon in Standarddosen. Gewichtszunahme bei 70,3 % im ersten Therapiejahr; mittlerer BMI 27,48 ± 1,24 kg/m², mittlerer Taillenumfang 102,4 ± 18,2 cm; Prolaktin erhöht bei 74,2 % (1069,6 ± 398 mIU/l); bei 53,13 % lag das Testosteron unter 12,0 nmol/l (Mittel 7,82 ± 3,1 nmol/l), Gruppenmittel Testosteron insgesamt 13,3 ± 4,4 nmol/l. Testosteron korrelierte negativ mit dem BMI (r = −0,4959; p = 0,000719) und dem Taillenumfang (r = −0,464; p = 0,014). Männer mit BMI über 30 (n = 26) hatten Testosteron 9,0 ± 1,5 nmol/l gegenüber 16,1 ± 3,4 nmol/l bei BMI unter 30 (n = 38; p = 0,000025); das Prolaktin lag bei 723,1 ± 269,4 gegenüber 948,5 ± 310,6 mIU/l (p = 0,09). Die Autoren führen den Testosteronabfall eher auf die Adipositas als auf die Hyperprolaktinämie zurück. Schwächen: nur Risperidon, keine Kontrollgruppe ohne Medikation; der Abstract beschreibt häufigere Erektions- und Ejakulationsstörungen bei BMI über 30 als „signifikant (p größer 0,05)“, was in sich widersprüchlich ist.
- *Bulut et al. 2016 [s110] (Türkei, Ankara).* Querschnittsstudie mit Kontrollgruppe an Männern mit Schizophrenie: 23 unter prolaktinsteigernden und 19 unter prolaktinsparenden Antipsychotika (mindestens 12 Monate) sowie gesunde Kontrollen. Hyperprolaktinämie bei 65,2 % (n = 15) der ersten gegenüber 15,8 % (n = 3) der zweiten Gruppe; Östradiol in beiden Patientengruppen niedriger als bei Kontrollen; das Gesamttestosteron korrelierte negativ mit den T-Werten der Lendenwirbelsäule (nach Korrektur um Prolaktin und Östradiol). Der Schwerpunkt der Studie ist die Knochendichte.
- *Gorobets und Matrosova 2010 [s153] (Russland).* 50 Patienten in der ersten Krankheitsepisode ohne Vorbehandlung (27 Männer, 23 Frauen) und 17 gesunde Kontrollen; Prolaktin, Östradiol, Testosteron. Bei den Männern waren Prolaktin und Östradiol gegenüber der Kontrolle erhöht; bei Männern mit akuter Symptomatik war das Testosteron erniedrigt; stärkere Symptome gingen mit niedrigerem Prolaktin einher. Die Studie ist als Gegengewicht wichtig: Hormonveränderungen bestehen teilweise schon vor der Antipsychotika-Therapie und können nicht allein dem Medikament zugeschrieben werden. Nur Abstract.
- *Tasaki et al. 2021 [s79] (Japan).* Querschnittsstudie: 94 männliche Schizophrenie-Patienten unter Risperidon oder Paliperidon, 83 unter Aripiprazol. Mittleres Serumprolaktin 27,5 ± 13,1 ng/ml (Risperidon/Paliperidon) gegenüber 3,9 ± 3,5 ng/ml (Aripiprazol), p < 0,001. Hypoprolaktinämie bei 75 % der Aripiprazol-Gruppe, Hyperprolaktinämie bei 65 % der Risperidon-Gruppe. Positive Korrelation Prolaktin mit der Risperidon-Tagesdosis, negative Korrelation Prolaktin mit der Aripiprazol-Dosis. In der Risperidon-Gruppe korrelierte das Gesamttestosteron mit dem Alter, das freie Testosteron invers mit Alter und Prolaktin. Stärke: ordentliche Fallzahl, Testosteron gemessen. Schwäche: Querschnitt, keine Spermien, zwei verschiedene Patientengruppen (Selektion nach Verschreibung).
- *Wu et al. 2021 [s82] (Taiwan).* Querschnittsstudie, 279 Patienten unter Olanzapin-Monotherapie; Hyperprolaktinämie 51,6 %, sexuelle Dysfunktion 53,8 %, metabolisches Syndrom 43,7 %. Höhere ASEX-Werte, höhere Insulinwerte, weibliches Geschlecht und jüngeres Alter waren mit Hyperprolaktinämie assoziiert; sexuelle Dysfunktion mit erhöhtem Prolaktin, begleitendem Antidepressivum, Insulinresistenz, längerer Krankheitsdauer und weiblichem Geschlecht. Männer hatten niedrigere Prolaktinwerte und geringere Raten sexueller Dysfunktion als Frauen.

*Studien zur Sexualfunktion und zu Wirkstoffvergleichen.*
- *Yasui-Furukori et al. 2012 [s143] (Japan).* Querschnitt im Fall-Kontroll-Design: 191 Patienten (108 Männer) und 182 Gesunde (49 Männer), Sexualfunktionsstörung über die UKU-Skala. Die Zahl der Antipsychotika korrelierte mit vermindertem sexuellen Verlangen (standardisiertes Beta 0,241; p < 0,05), die Dosis mit Gynäkomastie (0,277; p < 0,01), gesteigertem Verlangen (0,229; p < 0,05) und Ejakulationsstörung (0,248; p < 0,05). Weder Prolaktin noch Testosteron noch Östradiol korrelierten mit der Sexualfunktionsstörung. Ein bemerkenswertes Gegenstück zur Erwartung, Prolaktin erkläre die Sexualstörung.
- *Martín-Muñoz et al. 2018 [s99] (Spanien).* Querschnittsstudie an 57 ambulanten Patienten mit Schizophrenie unter Antipsychotika-Monotherapie der zweiten Generation. 80 % hatten eine sexuelle Dysfunktion, ein Drittel in starker Ausprägung, nur 30 % berichteten dies spontan. Die multivariate Regression fand keinen Zusammenhang mit Prolaktin, Geschlechtshormonen, Art des Antipsychotikums, psychotischer Psychopathologie oder metabolischem Syndrom, sondern nur mit Alter, Familienstand (ledig oder geschieden) und depressiver Psychopathologie.
- *Kirino 2017 [s107] (Japan).* Querschnitt mit Fragebogen: 48,1 % der Patienten berichteten Sexualfunktionsstörungen; Prolaktin war bei diesen höher. Unter Aripiprazol-Monotherapie war Prolaktin niedriger als unter anderen Antipsychotika; bei Mehrfachtherapie waren aripiprazolhaltige Regime mit niedrigerem Prolaktin verbunden. Fallzahl im Abstract nicht genannt.
- *Zhang et al. 2018 [s102] (China).* Querschnittsstudie, 118 Patienten (55 Männer) mit Schizophrenie unter konventionellen Antipsychotika; 66 (55,9 %) hatten Hyperprolaktinämie, bei sexueller Dysfunktion 91,8 % gegenüber 17,5 % ohne (p < 0,001). Hyperprolaktinämie und subklinische Hypothyreose waren unabhängig mit sexueller Dysfunktion assoziiert, besonders bei Frauen.
- *Lee et al. 2015 [s117] (Korea).* 169 Patienten unter Risperidon-Monotherapie; Sexualfunktion (visuelle Analogskala) hing negativ mit Alter, Krankheitsdauer, weiblichem Geschlecht, Single-Status, Spätdyskinesie und Depressionswert zusammen; Männlichsein und Verheiratetsein waren mit besserer Erregung, Zufriedenheit und/oder Verlangen verbunden. Keine Hormon- oder Spermienwerte im Abstract.
- *Xiang et al. 2011 [s149] (Hongkong, neun asiatische Länder und Gebiete).* Multinationale Querschnittsstudie mit 5.877 Patienten; die berichtete Häufigkeit sexueller Störungen war gering (laut Abstract 3,0 %, 0,8 % und 4,6 %, in der im Abstract genannten Reihenfolge Gesamtstichprobe, Frauen, Männer), und mehr Zweitgenerations-Antipsychotika, Benzodiazepine und Antidepressiva waren unabhängig mit höherer Wahrscheinlichkeit gemeldeter Sexualstörung verbunden. Die Autoren halten offen, ob die niedrige Rate echt oder Folge mangelnder Erfassung ist. Der Befund, dass auch Benzodiazepine mit gemeldeten Sexualstörungen zusammenhingen, ist einer der wenigen humanen Hinweise zu dieser Klasse; er betrifft die Sexualfunktion und nicht die Spermien.
- *Iagubov und Shtark 2011 [s148] und Shtark et al. 2011 [s150] (Russland).* Beide beschreiben 60 Männer mit Schizophrenie oder Spektrumstörungen in den ersten fünf Krankheitsjahren; [s150] beschreibt einen Vergleich von Risperidon, Olanzapin und Quetiapin (ob [s148] und [s150] dieselbe Kohorte betreffen, ist aus den abgerufenen Texten nicht belegt). Ergebnisse aus [s150] (Volltext): Libidoverminderung bei 74 % (Risperidon), 65 % (Olanzapin) und 80 % (Quetiapin; in der vierten Woche); Ausfall von Orgasmus und Ejakulation bei 48 % (Risperidon), 41 % (Olanzapin) und 0 % (Quetiapin); verzögerte Ejakulation bei 26, 24 und 0 %; mittlerer ASEX-Wert 4,77 (Quetiapin) gegenüber 4,69 (Risperidon) und 4,5 (Olanzapin). Das Abstract von [s148] bestätigt Ejakulationsstörungen unter Risperidon und Olanzapin, nicht unter Quetiapin. Stärken: Verlaufsbeobachtung über Wochen, drei Wirkstoffe. Schwächen: kleine Gruppen, soweit abgerufen nicht randomisiert, Krankheitsaktivität als Störfaktor, keine Samenanalyse.
- *Evlice et al. 2010 [s152] (Türkei).* Querschnittsstudie in einer Ambulanz, 43 Patienten (74 % Männer); Probleme bei Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs bei 74,4 %, in Kommunikation bei 48,8 %, in sexueller Zufriedenheit bei 27,9 %, Vermeidung bei 48,8 %; kein Vergleich der Wirkstoffe.
- *Özsoy und Taşçı 2022 [s64] (Türkei).* Querschnittsstudie an 95 Patienten (79 Männer, 16 Frauen) unter Depot-Antipsychotika (Paliperidon-Palmitat, Risperidon-Depot, Zuclopenthixol-Depot): kein Unterschied der Sexualfunktions- und Depressionswerte zwischen den Gruppen; Prolaktin unter Paliperidon-Depot höher als unter Zuclopenthixol-Depot. Nur Abstract.
- *Karslioğlu et al. 2022 [s61] (Türkei).* Prospektive Beobachtungsstudie mit 25 Patienten, Umstellung von Paliperidon-Palmitat 1-Monats- auf 3-Monats-Depot; nach der Umstellung sanken Prolaktin (p < 0,001), ASEX-Gesamtscore (p = 0,015) und Erregungs-Subscore (p = 0,020) sowie PANSS; vorläufige Befunde der ersten drei Monate.
- *Costa et al. 2007 [s157].* 63 stationäre Patienten mit akuter Schizophrenie, randomisiert auf Olanzapin oder konventionelle Antipsychotika, naturalistische Nachbeobachtung über 9 Monate. Nach 3 Monaten war Prolaktin unter Olanzapin niedriger (12,1 ± 6,3 µg/l, p = 0,01) als unter konventioneller Behandlung (18,1 ± 11,2 µg/l, p = 0,564; so im Abstract angegeben). Nach 9 Monaten tendierten beide Gruppen zu Normalwerten; die Häufigkeit sexueller Beschwerden unterschied sich nicht.

*Umstellungsstudien auf Aripiprazol.* Diese Studien sind Beobachtungs- beziehungsweise Interventionsstudien an Patienten mit Prolaktin und Sexualfunktion als Endpunkt.
- *Chen et al. 2011 [s147] (Taiwan).* Fallserie über 16 Wochen: 9 chinesische Männer, die unter Risperidon sexuelle Funktionsstörung berichteten, wurden auf Aripiprazol umgestellt. Prolaktin sank bei allen von 26,54 ± 17,03 auf 3,71 ± 1,87 ng/ml (p = 0,008); fünf berichteten gebesserte Sexualfunktion; der CGI-S sank von 5,11 ± 0,93 auf 3,78 ± 1,39 (p = 0,010). Sehr klein, ohne Kontrollgruppe.
- *Gao et al. 2017 [s105] (China).* Einarmige Umstellungsstudie über 8 Wochen: 75 Männer mit erstmaliger Schizophrenie und sekundärer Sexualfunktionsstörung nach Amisulprid oder Risperidon wurden auf Aripiprazol umgestellt (10 auf 30 mg/Tag in 2 Wochen). Nach 4 Wochen stiegen Sexualfunktionswert (24,3 ± 2,1 auf 32,6 ± 3,6; p < 0,05) und Testosteron (13,3 ± 2,7 auf 17,4 ± 3,0 mmol/l, so im Abstract; die Einheit erscheint ungewöhnlich und wird unverändert wiedergegeben; p < 0,05), Prolaktin sank (38,5 ± 10,5 auf 27,9 ± 8,2 ng/ml; p < 0,05). Nach 8 Wochen lagen Sexualfunktion und Prolaktin wieder auf dem Aufnahmeniveau; der PANSS sank von 62,1 ± 4,9 auf 57,2 ± 5,5 nach 4 Wochen und auf 51,2 ± 5,2 nach 8 Wochen (p < 0,05). Nebenwirkungen: Unruhe, Schwindel, Schlaflosigkeit, Appetitverlust bei 6,7 %, 5,3 %, 4,0 % und 1,3 %. Einarmig und ohne Kontrolle.
- *Zhao et al. 2015 [s120] (China).* Randomisierte offene Vergleichsstudie: 113 Patienten unter stabiler Risperidon-Dosis, randomisiert auf Zusatz von Aripiprazol 10 mg/Tag oder keine Zusatzbehandlung über 8 Wochen (107 beendeten). Der PANSS-Gesamtwert sank in der Aripiprazol-Gruppe stärker (Woche 4 p = 0,003, Woche 8 p = 0,007), ebenso der PANSS-Negativwert (p = 0,005 beziehungsweise p < 0,001); Prolaktin war ab Woche 2 bis Woche 8 signifikant niedriger (jeweils p < 0,001). Keine Unterschiede bei der Nebenwirkungsrate; Registrierung ChiCTR-IOR-15006278. Offen, aber randomisiert; die Endpunkte sind Symptome und Prolaktin, keine Fertilitätsparameter. Es ist die einzige randomisierte Studie dieses Abschnitts.

**Zwischenfazit Hormone und Sexualfunktion.** Die Humanstudien belegen konsistent, dass Risperidon, Paliperidon und Amisulprid das Prolaktin häufig erhöhen und dass Aripiprazol es senkt [s79, s54, s147, s105, s120, s107]. Die Häufigkeit der Hyperprolaktinämie liegt je nach Population und Schwelle zwischen etwa 37 und 69 % [s113, s96, s02, s57, s13]. Dagegen fällt der Zusammenhang zu Testosteron und Sexualfunktion uneinheitlich aus: Teils findet sich ein Zusammenhang [s76, s79, s113], teils keiner [s167, s143, s99], und die Adipositas wird als alternative Erklärung eines niedrigen Testosterons genannt [s88]. Hormonveränderungen bestehen teilweise schon vor der Behandlung [s153]. Ob und in welchem Ausmaß all das für Konzentration, Beweglichkeit oder Morphologie eine Rolle spielt, beantwortet keine dieser Studien.

**Ejakulationsstörungen und Fallberichte.** Ejakulationsstörungen verändern das Ejakulat (Volumen, retrograder Fluss), ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss; für die Beurteilung einer Samenprobe sind sie dennoch relevant.
- *Holtmann et al. 2003 [s165].* Zwei männliche Jugendliche mit teilweiser oder vollständiger retrograder Ejakulation unter Risperidon; bei einem verminderte Ejakulatmenge und Viskosität; bei erneuter Gabe trat die Störung bei Patient A prompt wieder auf. Die Autoren erklären dies mit der α1-antagonistischen Wirkung von Risperidon, die verminderte Menge möglicherweise mit der Hyperprolaktinämie.
- *Loh et al. 2004 [s164].* Fallbericht mit Literaturübersicht: 51-jähriger Mann mit Schizophrenie, retrograde Ejakulation unter Risperidon 8 mg/Tag, prompte Rückbildung nach Dosisreduktion. Da Libido und Erektion erhalten blieben, sehen die Autoren eine α1-Blockade und nicht einen Testosteronmangel als Ursache.
- *Jimeno Orozco et al. 2026: Eyaculación retrógrada por antipsicóticos de segunda generación: reporte de casos (Retrograde Ejakulation durch Antipsychotika der zweiten Generation: Fallberichte) [s09] (IATREIA).* Zwei Patienten unter Quetiapin und Olanzapin mit Aneiakulation bei erhaltenem Orgasmusempfinden; die Diagnose der retrograden Ejakulation wurde durch den Nachweis von Spermien im Urin nach Masturbation gestellt, der Naranjo-Algorithmus kam zur Anwendung; Besserung beim ersten Patienten nach Wechsel des Antipsychotikums und Aufklärung, beim zweiten (Olanzapin, Hyperprolaktinämie ohne Hypophysenläsion) keine Nachbeobachtung.
- *Takeshima et al. 2013: Ein Fall männlicher Infertilität durch arzneimittelbedingte Hyperprolaktinämie [s135] (Hinyokika Kiyo; Japan).* 46-jähriger Mann mit Oligozoospermie, Asthenozoospermie und Hyperprolaktinämie, wahrscheinlich durch Sulpirid wegen einer Depression; die Samenqualität besserte sich nach dem Absetzen allmählich, nach fünf Monaten war das Prolaktin normal, und die Partnerin wurde spontan schwanger. Einzelfall, ohne Zahlen im Abstract, ohne Kontrolle; er illustriert den Prolaktin-Weg, belegt aber keine Häufigkeit.
- *Yıldız und Uğur 2020: Infertility after long-acting paliperidone palmitate treatment: a case report [s87] (Klinik Psikiyatri Dergisi; Türkei).* Ein Patient mit starkem Nutzen unter Paliperidon-Palmitat-Depot, der im Verlauf eine Hyperprolaktinämie entwickelte; nach Wechsel auf ein Aripiprazol-Depot normalisierten sich die Prolaktinwerte. Der Titel nennt Infertilität; der Abstract nennt sie nur als mögliche Folge der Hyperprolaktinämie, Samenanalysedaten sind im Abstract nicht angegeben.
- *Getzoff 1978: Psychotropic drug induced male infertility: a case report [s190] (Infertility).* 35-jähriger Mann nach beidseitiger Hodentorsion mit linksseitiger Varikozele und zahlreichen Psychopharmaka; die Samenqualität besserte sich nach dem Absetzen nur mäßig, deutlich erst nach Varikozelenoperation; danach wiederholt normale Befunde bis auf eine ausgeprägte Beweglichkeitsminderung unter Norpramin (einem Antidepressivum). Nach neun Monaten ohne dieses Präparat blieb die Samenqualität normal, und die Partnerin gebar ein gesundes Kind. Mehrere Störfaktoren; kein Antipsychotikum im Vordergrund.

### Lithium

Für Lithium gibt es in den abgerufenen Quellen genau eine Humanstudie mit Spermienparametern unter Therapie und eine weitere mit Teilauswertung.

**Tollefson und Garvey 1989: Spermatogenesis during extended lithium treatment [s183] (Hillside Journal of Clinical Psychiatry; USA).**
Design: prospektive klinische Studie mit parallelisierter Kontrolle. Population: 10 euthyme ambulante Patienten mit bipolarer Störung unter langjähriger Lithium-Erhaltungstherapie. Methodik: Proben bei Beginn und an den Tagen 35 und 70, um Keimzellen verschiedener Stadien der Spermatogenese zu beurteilen. Ergebnis: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede innerhalb oder zwischen den Personen oder im Vergleich zu einer parallelisierten Kontrolle in einer Reihe analytischer Kriterien. Der Abstract nennt keine Zahlen und keine Spermienparameter im Einzelnen. Stärken: prospektiv, mit Kontrolle, Verlaufsmessung. Schwächen: sehr kleine Stichprobe, Abstract ohne Daten, entsprechend geringe Teststärke, ein Befund von 1989 mit damaligen Methoden. Einordnung: Der einzige Humanbefund zu Lithium und Spermatogenese spricht für keinen Unterschied, ist aber so klein, dass ein Effekt nicht ausgeschlossen werden kann.

**Levin, Amsterdam, Winokur und Wein 1981: Effects of psychotropic drugs on human sperm motility [s189] (Fertility and Sterility).**
Design: In-vivo- und In-vitro-Studie am Menschen mit depressiven Patienten und Samenspendern; die In-vitro-Versuche gehören nicht in dieses Kapitel. Ergebnisse in vivo: Zwischen einer Gruppe von Patienten mit klinischer Depression und Samenspendern mit normalen Spermienmerkmalen bestand kein signifikanter Unterschied in Spermienzahl, Vitalität oder Beweglichkeit. Drei Wochen kontinuierliche Behandlung mit Desmethylimipramin (einem Antidepressivum) oder Lithiumcarbonat führten zu einer signifikanten Abnahme der Spermienvitalität, aber nicht der Spermienzahl oder Beweglichkeit. Der Abstract nennt keine Zahlen und gibt keine Aufschlüsselung der Gruppen nach Wirkstoff. Einordnung: Ein Beleg für eine reversible oder vorübergehende Vitalitätsminderung unter Lithium in drei Wochen, der durch spätere Studien nicht bestätigt oder widerlegt wurde; die Gabe von Desmethylimipramin ist ein Störfaktor, weil der Abstract die Ergebnisse beider Substanzen zusammenfasst.

**Wang et al. 2025: Low-level exposure to environmental lithium element affects male reproductive health [s34] (Reproductive Toxicology; China).**
Dies ist keine Medikationsstudie, sondern eine Umweltexposition, und sie wird nur aufgeführt, weil sie als einzige Humankohorte Lithium und männliche Reproduktionsparameter in Beziehung setzt. Design: Kohorte (Querschnitt, MARHCS) plus Tierversuch. Population: 582 Studierende in Chongqing. Lithium wurde im Urin (Median 18,80 µg/l) und im Samenplasma (Median 5,38 µg/l) gemessen. Pro Anstieg um den Interquartilsabstand veränderte sich das Serum-Testosteron um −2,47 % (95-%-KI −4,52 bis −0,38 %) für Urin-Lithium und um −2,67 % (−4,79 bis −0,50 %) für Samenplasma-Lithium; Progesteron um −6,38 % (−11,09 bis −1,42 %) beziehungsweise −8,78 % (−13,20 bis −4,04 %). Zahlen zu den Samenparametern beim Menschen nennt der Abstract nicht. Bei Mäusen (LiCl 0, 4,3, 12,8 und 38,4 mg/kg über 35 Tage) hatte die höchste Dosis niedrigere Beweglichkeit, Konzentration und niedrigere Testosteron-, Progesteron-, Östradiol- und Prolaktinwerte als die Kontrolle (alle p < 0,05) mit mitochondrialer Vakuolisierung der Leydig-Zellen. Stärken: Messung im Samenplasma, Konfidenzintervalle. Schwächen: Es handelt sich um Umweltkonzentrationen im Mikrogramm-pro-Liter-Bereich, nicht um therapeutische Dosen; die Effekte sind klein (wenige Prozent) und die Intervalle liegen nahe der Null; Störfaktoren in einer Studierendenkohorte lassen sich nicht ausschließen. Die Übertragbarkeit auf Patienten unter Lithiumtherapie ist nicht gegeben.

**Hormone und Sexualfunktion bei bipolarer Störung (Türkei).**
- *Toprak et al. 2014: Comparison of sexual function and hormonal parameters between mood stabilizer treatment modalities in bipolar disorder [s129] (Nöropsikiyatri Arşivi).* Querschnittsstudie an 57 Patienten mit bipolarer Störung in Remission (29 Männer, 28 Frauen) unter Lithium, Quetiapin, Olanzapin oder Kombination. Kein Unterschied der Hormonwerte (Prolaktin, FSH, LH, Östradiol, freies Testosteron) zwischen den Behandlungsgruppen bei beiden Geschlechtern; bei Frauen unter Lithium-Monotherapie niedrigere ASEX-Werte als unter Quetiapin und Olanzapin; bei Männern unter Quetiapin höhere GRISS-Werte als bei Frauen. Kleine Gruppen, keine Spermien.
- *Aldemir et al. 2016: Bipolar bozukluk tanılı hastalarda üreme ve cinsel işlevler (Reproduktive und sexuelle Funktionen bei Patienten mit bipolarer Störung) [s109] (Düşünen Adam; Türkei).* Querschnittsstudie in einer Spezialambulanz der Ege-Universität, 193 Patienten (100 Männer, 93 Frauen). Erektile Funktionsstörung bei 52 % der Männer (n = 39), sexuelle Funktionsstörung bei 31,7 % der Frauen (n = 26); zwischen Gruppen mit Stimmungsstabilisatoren und Antipsychotika kein signifikanter Unterschied, keine Korrelation der Sexualfunktion mit Anwendung und Dauer. Die Autoren schließen, Fortpflanzungs- und Sexualfunktion seien weniger betroffen als angenommen, ohne Prüfung durch kontrollierte Studien.

Einordnung: Zu Lithium und Spermien am Menschen gibt es die Studie mit 10 Männern ohne Unterschied [s183], eine Studie mit Vitalitätsminderung nach drei Wochen [s189] und die Umweltkohorte [s34]. Die Humanbasis ist praktisch leer.

### Benzodiazepine

Die Datenlage ist die dünnste aller vier Klassen.

**Mazzilli et al. 2021 [s73] (Untergruppe Alprazolam).** Vier Männer unter Alprazolam (Behandlungsdauer insgesamt 10 bis 24 Monate in der Studie): Alprazolam war im Samenplasma mit 9,1 ± 8,1 ng/ml nachweisbar, im Serum mit 17,8 ± 10,8 ng/ml. Die Benzodiazepin-Gruppe hatte Spermienkonzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml), progressive Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) und Gesamtzahl (406,7 ± 169,0 × 10^6) im Bereich der Kontrollen (82,1 ± 17,6 × 10^6/ml; 46,3 ± 10,0 %; 247,7 ± 99,5 × 10^6), ohne dass die Studie für diese Gruppe einen Unterschied auswies. Bei vier Männern ist die Aussagekraft sehr gering.

**Baumgartner, Schmid, Schuetz und Adler 2001: Detection of aneuploidy in rodent and human sperm by multicolor FISH after chronic exposure to diazepam [s168] (Mutation Research).**
Der Mauszweig der Studie gehört nicht in dieses Kapitel (Mäuse erhielten 3 mg/kg Diazepam einmalig oder 14 Tage lang täglich; nach wiederholter Gabe stieg die Häufigkeit der Disomie 8 um das 2,4-Fache, P < 0,01). Der Humanteil: Parallel wurden zwei Männer untersucht, die länger als sechs Monate chronisch mehr als 0,3 mg/kg/Tag Diazepam eingenommen hatten (FISH an menschlichen Spermien für die Chromosomen X, Y und 13). Die Häufigkeit von Spermien mit Disomie 13, Disomie X und gonosomalen Disomien insgesamt war bei beiden gegenüber Kontrollpersonen erhöht. Die Autoren schließen, Diazepam wirke bei der männlichen Meiose als Aneugen bei Mäusen und Menschen; der Mensch sei möglicherweise mindestens zehnmal empfindlicher als die Maus. Wegen zwei Männern ist dies kein belastbarer Beleg, aber es ist der einzige in den Quellen gefundene humane genetische Spermienbefund zu einem Benzodiazepin. Er betrifft die Chromosomenzahl der Spermien und nicht Zahl, Beweglichkeit oder Form. Ergänzend: Eine zweite Arbeit derselben Gruppe an Mäusen (Schmid et al. 1999 [s174]) fand nach einmaliger oraler Diazepam-Gabe von 300 mg/kg eine erhöhte Hyperhaploidie, bei niedrigeren Dosen keinen signifikanten Effekt; sie gehört zu den Tierversuchen.

**Zeng, Lin und Zhuang 2025 [s35] (Pharmakovigilanz, FAERS).** Das Signal Diazepam und „small for dates baby“ (Reporting Odds Ratio über 800, N > 10) betrifft das Geburtsgewicht des Kindes bei väterlicher Exposition und nicht die Samenqualität (Einzelheiten unten).

**Xiang et al. 2011 [s149].** Benzodiazepine waren in der multinationalen asiatischen Querschnittsstudie unabhängig mit häufiger gemeldeter Sexualstörung verbunden (siehe oben).

Einordnung: Am Menschen gibt es keine Studie, in der Spermienzahl, Beweglichkeit oder Morphologie unter einem Benzodiazepin das Hauptziel gewesen wäre. Die vier Männer unter Alprazolam und die zwei Männer mit erhöhter Disomie-Rate unter Diazepam tragen keine Aussage zur Häufigkeit oder zum Ausmaß einer Wirkung.

### ADHS-Medikamente (Methylphenidat, Amphetamine)

Bei den ADHS-Medikamenten liegen die meisten Humandaten zu Spermienparametern vor, mit widersprüchlichem Ergebnis.

**Shalev et al. 2021: Does methylphenidate use affect sperm parameters in patients undergoing infertility investigation? A retrospective analysis of 9769 semen samples [s77] (Archives of Gynecology and Obstetrics; Israel).**
Design: retrospektive Analyse. Population: 9.769 Samenproben von Männern ab 18 Jahren, die im Rahmen der Basisuntersuchung von Paaren in einer Kinderwunschklinik gesammelt wurden. Exposition: Einteilung nach Medikamentenkäufen: Methylphenidat in den letzten 90 Tagen gekauft (aktuelle Anwender, n = 83), früher gekauft (n = 293), nie (n = 9.393). Methodik: alle Proben im selben Labor nach WHO analysiert (Volumen, Konzentration, Anteil beweglicher Spermien, Normalformen; ergänzend Gesamtzahl, Gesamtbeweglichkeit, schnelle und langsame Beweglichkeit; Morphologie nach strengen Kruger-Tygerberg-Kriterien). Ergebnisse: Methylphenidat beeinflusste die Morphologie nicht, war aber mit höherer Spermienkonzentration sowie höherer Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bei aktuellen und früheren Anwendern verbunden; progressive Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren signifikant erhöht. Eine multivariable Analyse mit Adjustierung für Alter und Rauchen stützte einen positiven Zusammenhang zwischen aktueller Einnahme und Gesamtzahl sowie Gesamtbeweglichkeit. Der Abstract nennt keine Effektgrößen oder p-Werte. Die Autoren nennen als Schwächen die retrospektive Anlage und dass Kaufdaten die tatsächliche Einnahme nicht widerspiegeln müssen; Patienten könnten das Mittel kaufen, ohne es wie verordnet einzunehmen. Sie schließen, ein negativer Effekt habe sich nicht zeigen lassen, und nehmen an, Methylphenidat beeinträchtige die männliche Fertilität nicht. Einordnung: Die größte humane Samenanalyse zu einer der gesuchten Klassen. Die Untersuchten sind Männer, die wegen Infertilität abgeklärt wurden (Selektion), die Gruppe der aktuellen Anwender ist klein (n = 83), und Angaben zur Grunderkrankung der Vergleichsgruppe (MPH-naive Männer) fehlen im Abstract, sodass eine Kontrolle für die Grunderkrankung nicht erkennbar ist.

**Pham et al. 2022: The adverse association between stimulant use for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and semen parameters [s65] (Andrologia).**
Design: retrospektive Kohorte an einer akademischen Einrichtung (2002 bis 2020). Population: 8.861 Männer ohne spermatotoxische Vormedikation und ohne mehrere bekannte Störfaktoren (Varikozele, Klinefelter-Syndrom, Kryptorchismus, Mukoviszidose, Diabetes, Krebs, Azoospermie); 106 Männer (1,2 %) hatten innerhalb von 90 Tagen vor der Untersuchung eine aktive Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides). Ergebnisse (Mediane, Interquartilsabstand, Exponierte gegenüber Nichtexponierten): Volumen 2,70 (1,90 bis 3,50) gegenüber 3,00 (2,00 bis 4,00) ml, p = 0,025; Konzentration 40,50 gegenüber 42,50 × 10^6/ml (p = 0,46); Beweglichkeit 59 gegenüber 59 % (p = 0,32); Gesamtzahl beweglicher Spermien 71,60 gegenüber 72,49 × 10^6 (p = 0,19); Normalformen 6 gegenüber 7 % (p = 0,39). In der univariablen Regression war die Stimulanzien-Einnahme mit niedrigerem Volumen assoziiert (β −0,32 ml, Standardfehler 0,16, p = 0,048). In der multivariablen Regression (Alter und Einnahme anderer Medikamente) war das Volumen weiterhin niedriger (β −0,35 ml, SE 0,16, p = 0,035) und zusätzlich die Gesamtzahl beweglicher Spermien (β −18,00 Mio./Ejakulat, SE 8,44, p = 0,033); Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht. FSH und Testosteron unterschieden sich nicht. Die Abstinenzzeit war in beiden Gruppen gleich (Median 3 Tage). Die Autoren deuten dies als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt, nennen als mögliche Erklärung eine adrenerge Desensibilisierung und empfehlen, Männer in der Kinderwunschplanung entsprechend zu beraten (Aussage der Autoren). Eine frühere Kongressmitteilung (Patel et al. 2016, nach [s65] zitiert; 86 Stimulanzien-Anwender) berichtete eine Abnahme von Konzentration (−1,2 Mio./ml, p = 0,015), progressiver Gesamtbeweglichkeit (−2,8 %, p = 0,012) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (−1,3 Mio./Ejakulat, p = 0,015) bei unverändertem Volumen. Schwächen: Verordnung statt Einnahme, Dauer unbekannt, mögliche Verunreinigung der Kontrollgruppe, deutlich mehr Begleitmedikation bei Exponierten (75,5 % gegenüber 23,7 %), univariate p-Werte knapp an der Grenze (0,048), Konfidenzintervalle nur als Standardfehler angegeben. Stärke: Ausschluss vieler Störfaktoren, Medianangaben mit Streuung. Einordnung: Wirkstoffmehrheit sind Amphetamine, nicht Methylphenidat; der Befund eines niedrigeren Volumens ist ein Ejakulationsmerkmal und kein Hinweis auf Spermatogenese-Störung.

**Siva et al. 2026: Attention-deficit/hyperactivity disorder stimulant use is associated with decreased semen volume [s17] (International Journal of Impotence Research).**
Design: retrospektive multizentrische Analyse (gematchte Kohorte). Population: 2.039 Männer von 18 bis 40 Jahren mit ADHS-Diagnose und vorliegendem Samenvolumen (1995 bis 2025); Ausschluss von Diagnosen und Behandlungen mit Einfluss auf Spermatogenese oder Ejakulation. Exposition: aktive ambulante Verordnung von Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin, Dextroamphetamin oder Methamphetamin in den 90 Tagen vor der Untersuchung. 388 Exponierte wurden 2:1 nach Alter mit 776 nicht exponierten Männern mit ADHS verglichen (Median 33 Jahre in beiden Gruppen). Ergebnisse: Volumen: Median 2,70 ml (IQR 1,9 bis 3,7) gegenüber 2,95 ml (2,0 bis 4,1), p = 0,02. Andere Samenparameter ohne Unterschied (alle p > 0,25). Univariabel 5,7 % niedrigeres Volumen (p = 0,02), nach Adjustierung 8,4 % (p = 0,01). Die Autoren schließen, dass erhaltene Spermienqualität es unwahrscheinlich mache, dass Stimulanzien während des Kinderwunsches die Fertilität wesentlich beeinträchtigen. Stärke: Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten, wodurch die Verzerrung durch die Grunderkrankung geringer ist; mit 388 Exponierten mehr Exponierte als in [s77] (83) und [s65] (106), bei kleinerer Gesamtstichprobe. Schwächen: Verordnung statt tatsächlicher Einnahme; die Ergebnisse sind im Abstract nicht nach Einzelsubstanz getrennt; Selektion von Männern, die eine Samenanalyse hatten; Konfidenzintervalle im Abstract nicht angegeben. Einordnung: Die Studie bestätigt den Volumenbefund von [s65] in einer anderen Kohorte und mit einem Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten; die Größenordnung (etwa 0,25 ml im Median) ist gering.

**Aliakbari et al. 2022: Relationship between long-term use of Ritalin and semen parameters in patients referred to psychiatric centres [s58] (Andrologia; Iran).**
Design: Fall-Kontroll-Studie. Population: erwachsene Männer (21 bis 31 Jahre) mit Hyperaktivität: 50 frühere Ritalin-Anwender, 50 aktuelle Anwender und 50 Männer ohne Ritalin-Anwendung als Kontrollen (insgesamt 150; der Abstract schreibt zunächst von „100 Männern, aufgeteilt in zwei Gruppen von 50“ und nennt die 50 Kontrollen zusätzlich). Methodik: Varianzanalyse, Pearson-Korrelation und Regression. Ergebnisse nach dem Abstract: Zwischen aktuellen Anwendern und Kontrollen bestand ein signifikanter Unterschied in Spermienzahl, Abnormalität und Beweglichkeit (im Abstract „p < .47“); zwischen früheren Anwendern und Kontrollen kein signifikanter Unterschied der Spermienzahl („p < .59“), aber ein signifikanter Unterschied von Beweglichkeit und Abnormalität (p < .001). Die Autoren schließen, langfristige Ritalin-Anwendung könne negative Effekte auf Spermienparameter haben. Bewertung: Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind so nicht interpretierbar; Effektgrößen, Dosen, Dauer und Adjustierung fehlen; die Zahl der Teilnehmer ist im Abstract in sich unstimmig; die Richtung der Unterschiede wird nicht beschrieben; Störfaktoren (Grunderkrankung, Rauchen, Lebensstil, Begleitmedikation) sind nicht berichtet. Die Studie ist nur mit großem Vorbehalt verwertbar und kann den Befund von [s77] nicht widerlegen. Der Befund bei früheren Anwendern (Beweglichkeit und Anomalien weiterhin verändert, Zahl nicht) wird im Abstract nicht erklärt.

**Wang et al. 2019: Testicular Function After Long-Term Methylphenidate Treatment in Boys with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [s93] (Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology; Taiwan).**
Design: landesweite Kohortenstudie aus der Krankenversicherungsdatenbank Taiwans (1999 bis 2011). Population: 59.746 Jungen mit ADHS und 52.008 Kontrollen. Endpunkt: „Hodendysfunktion“ (testicular dysfunction, TD), definiert über ICD-9-CM-Codes 257.0, 257.1, 257.2, 257.8 oder 257.9, also Diagnosecodes ohne Samenanalyse. Die kumulative Methylphenidat-Einnahme wurde in „keine“, „kurz“ (1 bis 365 Tage) und „lang“ (über 365 Tage) eingeteilt. Ergebnisse: Die TD-Rate lag bei 0,14 % der Jungen mit ADHS gegenüber 0,06 % der Kontrollen (aOR 1,95; 95-%-KI 1,26 bis 3,04; p = 0,003). Methylphenidat selbst erhöhte das Risiko nicht signifikant (adjustiertes Hazard-Ratio 1,40; 95-%-KI 0,77 bis 2,54; p = 0,272); gegenüber ADHS-Jungen ohne Methylphenidat lag die kurzfristige Anwendung bei aOR 0,96 (0,51 bis 1,82; p = 0,900), die langfristige bei aOR 1,40 (0,69 bis 2,83; p = 0,351). Die Autoren schließen, langfristige Behandlung habe keinen schädlichen Einfluss auf die Testosteronfunktion; wegen der höheren Komorbidität von ADHS und TD sei eine frühe Erkennung bedenkenswert. Stärken: sehr große Stichprobe, landesweite Daten, Dosis-Zeit-Einteilung, Vergleich ADHS mit und ohne Wirkstoff (damit teilweise Kontrolle der Grunderkrankung). Schwächen: seltenes Ereignis (0,14 % beziehungsweise 0,06 %), daher breite Konfidenzintervalle; der Punktschätzer 1,40 mit oberer Grenze 2,54 beziehungsweise 2,83 schließt eine Erhöhung nicht aus; Diagnosecode statt Messwerten; keine Spermiendaten; Kinder und Jugendliche, deren Samenqualität als Erwachsene nicht erfasst ist; unbeobachtete Störgrößen (Pubertätsstadium, Begleiterkrankungen). Einordnung: Das Ergebnis zeigt eher eine Verbindung von ADHS selbst mit Hodendysfunktion als eine Wirkung des Medikaments.

**Chen et al. 2024: A bidirectional causal relationship study between mental disorders and infertility [s38] (Frontiers in Psychiatry; China).**
Design: zweiseitige Mendelsche Randomisierung mit zusammenfassenden GWAS-Daten für 15 psychische Erkrankungen sowie männliche und weibliche Infertilität; Hauptmethode: inverse-varianzgewichtet. Ergebnisse: Affektive Störungen waren positiv mit männlicher Infertilität assoziiert (OR 1,4497; 95-%-KI 1,0093 bis 2,0823; p = 0,0444), ebenso ADHS (OR 1,3921; KI 1,0943 bis 1,7709; p = 0,0071); die Zwangsstörung war negativ assoziiert (OR 0,8208; KI 0,7146 bis 0,9429; p = 0,0052). Bei Frauen erhöhten Anorexia nervosa (OR 1,0898), ADHS (1,1013) und Major Depression (1,1423) das Risiko, und weibliche Infertilität erhöhte die Inzidenz der bipolaren Störung (OR 1,0009; KI 1,0001 bis 1,0017; p = 0,0281). Relevanz: Die Studie trennt Erkrankung und Arzneimittel nicht; sie verweist darauf, dass die Grunderkrankung selbst (ADHS, affektive Störungen) mit Infertilität verbunden sein kann, und warnt damit vor Verzerrung durch die Indikation in Arzneimittelstudien. Schwächen: Die Mendelsche Randomisierung beruht auf Annahmen (keine Pleiotropie); ein Teil der Effekte liegt knapp an der Signifikanzgrenze (p = 0,0444); mehrfaches Testen über 15 Erkrankungen ohne im Abstract genannte Korrektur; „männliche Infertilität“ ist ein klinischer Diagnosephänotyp und kein Spermiogramm; die Zahl der Teilnehmer wird im Abstract nicht genannt.

**Fallberichte zu ADHS-Stimulanzien.**
- *Ramasamy et al. 2014: Case Report: Testicular failure possibly associated with chronic use of methylphenidate [s127] (F1000Research).* 20-jähriger Mann mit verzögerter Pubertät (Tanner-Stadium 2), der nach Angabe des Abstracts bereits als Säugling mit Methylphenidat behandelt worden war und die Behandlung 17 Jahre fortgesetzt hatte; niedrige Serumspiegel von FSH, LH und Testosteron; unter Testosteronpellets und hCG nach vier Monaten Besserung. Die Autoren sprechen von einem möglichen Zusammenhang.
- *Abdalla et al. 2021: Stimulant-Induced Pituitary Failure and Reversible Azoospermia [s67] (Cureus).* Mann, dessen Partnerin nach einem Jahr ohne Schwangerschaft vorstellig wurde; er hatte zur Zeit der Zeugung dreier Kinder Methylphenidat erhalten und war acht Monate vor Vorstellung auf Amphetamin-Dextroamphetamin umgestellt worden; Azoospermie in zwei Samenanalysen im Abstand von zwei Wochen, Gesamttestosteron, Prolaktin, LH und FSH unterhalb der Norm; nach fünf Monaten ohne das Präparat normale Samenanalyse, danach natürliche Schwangerschaft. Die Autoren sprechen von einer möglichen medikamenteninduzierten Hypophyseninsuffizienz. Der Befund eines niedrigen Prolaktins unter Stimulanzien ist bemerkenswert; ein Einzelfall belegt keine Häufigkeit.

Einordnung der ADHS-Studien: Vier Studien messen Samenparameter [s77, s65, s17, s58]. Sie unterscheiden sich in Wirkstoff (Amphetamine überwiegen bei [s65]), Population (Kinderwunschklinik gegenüber ADHS-Kohorte), Exposition (Verordnung, Kauf, Selbstangabe) und Adjustierung. Die Ergebnisse sind: höhere Konzentration, Gesamtzahl und Beweglichkeit [s77]; niedrigeres Volumen bei im Wesentlichen unveränderten übrigen Parametern [s65, s17]; verminderte Parameter mit unklarer Statistik [s58]. Die Kohorte ohne Samenanalyse [s93] fand für Methylphenidat kein erhöhtes Risiko einer Hodendysfunktion. Die Mendelsche Randomisierung [s38] weist auf eine Verbindung von ADHS selbst mit männlicher Infertilität hin. Für Atomoxetin und Clonidin gibt es keine Humanstudie zu Spermien.

### Pharmakovigilanz-Auswertungen

Meldesysteme liefern Signale, keine Risikoschätzungen. Es fehlen Nenner (Zahl der Behandelten), Angaben zu Dosis und Dauer, und es gibt Untererfassung, Komedikation und Meldeverzerrung. Die folgenden Auswertungen sind deshalb nur als Hinweisgeber zu lesen.

**Gong et al. 2026: Drug-induced male infertility: a real-world study using FAERS and EudraVigilance databases [s07] (Frontiers in Pharmacology; China).**
Design: Pharmakovigilanz-Auswertung mit 1.955 Fällen aus FAERS (2004 bis 2025) und 1.384 aus EudraVigilance (2002 bis 2025); medianes Alter 35 Jahre, 37 % Männer im reproduktionsfähigen Alter; mediane Zeit bis zum Ereignis 132 Tage, was die Autoren mit dem Spermatogenesezyklus vereinbar nennen. Nach Kreuzvalidierung ergaben sich 19 Hochrisiko-Arzneimittel, darunter Hormonpräparate (Finasterid, Dutasterid, Testosteron), Zytostatika (Bleomycin, Vinblastin, Hydroxycarbamid) und die Antidepressiva Citalopram und Paroxetin; nur Finasterid erfüllte Dechallenge- und Rechallenge-Kriterien. Im Abstract wird keiner der hier gesuchten Wirkstoffe (Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine, ADHS-Mittel) als Beispiel genannt; ob sie unter den 19 Wirkstoffen sind, geht aus dem Abstract nicht hervor, und die vollständige Wirkstoffliste wurde nicht ausgewertet. Die beiden genannten Antidepressiva sind SSRI und liegen außerhalb des Themas.

**Zeng, Lin und Zhuang 2025: Safety concerns of paternal drug exposure on fertility, pregnancy and offspring: An analysis based on the FDA adverse event reporting system [s35] (Andrology; China).**
Design: FAERS 2010 bis 2022, 16.180.533 Berichte, davon 3.210 mit väterlicher Exposition und 7.808 zugehörigen Nebenwirkungen. Es fanden sich 115 Signale zur Reproduktionsgesundheit; besonders deutlich waren Diazepam und „small for dates baby“ sowie Finasterid und Kryptorchismus (jeweils Reporting Odds Ratio über 800, N > 10). Zur männlichen Fertilität nennt der Abstract ausdrücklich nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib als Signalgeber; ein Psychopharmakon ist dort nicht genannt. Einordnung: Das Diazepam-Signal betrifft das Geburtsgewicht des Kindes, nicht die Spermienqualität des Vaters; ein ROR über 800 bei kleinen Fallzahlen ist ein Hinweis auf ein Signal und keine Risikoschätzung. Die Autoren selbst empfehlen, diese Kombinationen besonders zu beachten.

**An et al. 2025: Analysis of ASMs and male infertility using the FDA adverse event reporting system (FAERS) [s20] (Frontiers in Public Health; China).**
Design: Disproportionalitätsanalyse (ROR und BCPNN), FAERS 2004 bis 2024. Population: 81.618 deduplizierte Berichte zu 10 Antiepileptika, davon 60 zur männlichen Infertilität (0,07 %). Fälle: Valproinsäure 20, Carbamazepin 19, Lamotrigin 8, Levetiracetam 7, Oxcarbazepin 3, je 1 für Phenytoin, Clonazepam und Topiramat, keine für Phenobarbital und Diazepam. ROR (95-%-KI): Carbamazepin 8,73 (5,54 bis 13,76; IC 3,10), Valproinsäure 6,82 (4,38 bis 10,63; IC 2,74), Oxcarbazepin 4,72 (1,52 bis 14,65), Lamotrigin 3,39 (1,69 bis 6,81), Levetiracetam 2,64 (1,25 bis 5,55). Phenytoin, Topiramat und Clonazepam zeigten kein Signal; bei Clonazepam liegt dem ein einziger Fall zugrunde. Die Autoren betonen: sehr kleine Fallzahl, fehlende Nenner, Polytherapie und Expositionsdauer nicht berücksichtigt; die Zahlen sind Signale, keine Risikoschätzungen. Die Signale für Oxcarbazepin, Lamotrigin und Levetiracetam beruhen auf 3, 8 und 7 Fällen. Für das Benzodiazepin Clonazepam (als Antiepileptikum geführt) gibt es in dieser Auswertung keinen Hinweis.

**Hocede 2017: Effets indésirables des médicaments sur la fertilité masculine: étude dans la base de données Vigibase (Unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die männliche Fertilität: Studie in der Datenbank Vigibase) [s106] (Abschlussarbeit, Universität Toulouse III; Frankreich).**
Deskriptive Auswertung von 1.923 Meldungen zu Arzneimitteln und männlicher Fertilität in der WHO-Datenbank Vigibase (1981 bis 25. November 2016); die Patienten waren überwiegend 18 bis 44 Jahre alt; die häufigsten Klassen waren Urogenitalsystem und Sexualhormone, Nervensystem, Dermatologika, Herz-Kreislauf, Antineoplastika und Immunmodulatoren sowie Verdauung und Stoffwechsel; an der Spitze der Wirkstoffe standen Finasterid, Testosteron, Valproinsäure, Acetylsalicylsäure und Dutasterid. Die Autorin nennt außerdem „gewisse Psychotropika“ unter den weniger erwarteten Wirkstoffen, ohne dass der Abstract diese benennt.

Einordnung: In keiner der Pharmakovigilanz-Auswertungen ist ein Antipsychotikum, Lithium, ein Benzodiazepin oder ein ADHS-Mittel im Abstract als Signalgeber für männliche Infertilität genannt; als einziger Hinweis im weiteren Sinn steht Valproinsäure [s106, s20] und das Diazepam-Signal zum Geburtsgewicht [s35]. Das ist ein negativer Befund über die Abstracts, nicht über die Gesamtdaten.

### Psychische Erkrankung selbst als Einflussgröße

**Zhang et al. 2024: Association between mental health and male fertility: depression, rather than anxiety, may be the key contributor to reduced semen quality [s47] (Frontiers in Endocrinology; China).**
Querschnittsstudie an Männern einer Kinderwunschsprechstunde (Wuhan). Depression (PHQ-9) war mit schlechteren Samenparametern assoziiert, Angst (GAD-7) nur mit geringerer Spermienkonzentration bei mäßiger bis schwerer Angst (minus 25,60 Mio./ml; 95-%-KI 1,226 bis 49,965; p = 0,040). Bei Schlafdauer unter 7 Stunden fielen bei mäßiger bis schwerer Depression progressive Beweglichkeit, Gesamtbeweglichkeit, Konzentration und Gesamtspermienzahl deutlich ab. Der Abstract berichtet nichts zu Medikamenten. Wer Psychopharmaka-Effekte beurteilen will, muss die Grunderkrankung herausrechnen; eine solche Anpassung ist in den meisten Humanstudien dieses Kapitels nicht möglich gewesen. Die Zahl der Teilnehmer ist im Abstract nicht genannt. Der Befund steht in einem Spannungsverhältnis zu [s83] und [s119], wo Depression beim Mann die Spermien nicht oder nur für das Volumen beeinflusste.

### Antiepileptika mit Stimmungsstabilisierer-Funktion (Randgebiet)

Valproat und Carbamazepin gehören nicht zu den vier gesuchten Klassen, werden aber bei bipolarer Störung eingesetzt, und nur für diese Klasse liegen mehrere Humanstudien mit Samenparametern vor. Die Ergebnisse sind nicht auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente übertragbar. Ob die Epilepsie selbst die Fruchtbarkeit beeinflusst, ist in mehreren Arbeiten ein Störfaktor.

**Mbizvo et al. 2025: A retrospective cohort study of valproate and infertility in men with epilepsy or bipolar disorder using international health data [s26] (Nature Communications; Großbritannien).**
Design: retrospektive Kohorte in der TriNetX-Datenbank. Population: Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung, 91.917 mit Valproat-Exposition und 535.803 ohne; propensity-score-gematcht für einen umfangreichen Satz von Basisvariablen, Cox-Regression. Ergebnisse: Kein signifikanter Unterschied im Lebenszeitrisiko für Infertilität, Hodenhypofunktion, Hodenatrophie und einen zusammengesetzten Endpunkt aus niedriger Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Vitalität, Normalformen oder Volumen (p > 0,05). Gesamtendpunkt über die Lebenszeit: HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142). Zeitfenster: nach 30 Tagen HR 0,741 (0,461 bis 1,189), 60 Tagen 0,703 (0,485 bis 1,018), 90 Tagen 0,848 (0,620 bis 1,160), 180 Tagen 0,951 (0,747 bis 1,210), 360 Tagen 0,910 (0,746 bis 1,110), 2 Jahren 0,919 (0,790 bis 1,069), 5 Jahren 0,949 (0,848 bis 1,061), 10 Jahren 0,942 (0,849 bis 1,045). Teilkohorte Epilepsie (je 50.102 gematchte Männer): Infertilität HR 1,099 (0,826 bis 1,462), Hodenhypofunktion 0,922 (0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 0,985 (0,601 bis 1,613), zusammengesetzte Samenparameter 0,633 (0,366 bis 1,096); das mittlere Gesamttestosteron war unter Valproat niedriger (338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl). Teilkohorte bipolare Störung (je 22.826): Infertilität HR 0,721 (0,510 bis 1,019), Hodenhypofunktion 0,943 (0,793 bis 1,121), Hodenatrophie 0,703 (0,296 bis 1,669), Samenparameter 0,948 (0,493 bis 1,823); keine Unterschiede bei Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol. Eine Positivkontrolle (Männer unter bekanntermaßen infertilitätsfördernden Arzneimitteln) zeigte in der Datenbank signifikante Anstiege aller Endpunkte, womit die Datenbank Effekte grundsätzlich erkennen kann. Autoren: Die Ergebnisse stützten keinen Zusammenhang zwischen Valproat und Infertilität. Stärken: sehr große Fallzahl, Matching, Positivkontrolle, Aufschlüsselung nach Indikation und Zeitfenster. Schwächen: Diagnosecodes statt Samenanalysen; Dosis und Behandlungsdauer standen nach Angabe der Autoren nicht zur Verfügung; Ereignisse müssen ärztlich codiert worden sein, sodass nicht untersuchte Männer möglicherweise nicht erfasst sind (mögliche Untererfassung). Einordnung: Die größte Studie dieser Gruppe; sie steht im Gegensatz zu den kleinen Spermiogramm-Studien, die ein Signal sahen. Dass in der Teilkohorte bipolare Störung ein Punktschätzer von 0,721 (0,510 bis 1,019) für Infertilität unter Valproat unter 1 liegt, ist kein Schutzeffekt, sondern spiegelt Unsicherheit und Codierungsverhalten.

**Xiaotian et al. 2013: Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy [s138] (Journal of Clinical Neuroscience; China).**
Querschnittsvergleich: Valproat (VPA, n = 32), Levetiracetam (LEV, n = 20) und Kontrollen (n = 30) bei chinesischen Han-Männern mit Epilepsie. Unter VPA waren LH und FSH signifikant niedriger als bei Kontrollen, das Verhältnis von bioaktivem Testosteron zu LH und das Prolaktin signifikant erhöht. Die Raten morphologisch abnormer Spermien (Kopf-, Mittelstück- und Flagellumdefekte) waren in der VPA-Gruppe signifikant höher als bei Kontrollen, nicht in der LEV-Gruppe. Die Beweglichkeit war unter VPA signifikant niedriger (Grad-A-Beweglichkeit unter 25 %, Grad A+B unter 50 %), und die Grad-A-Beweglichkeit auch in der LEV-Gruppe unter 25 %. Der IIEF-Gesamtwert war in beiden Behandlungsgruppen niedriger. Der Abstract nennt keine Mittelwerte oder p-Werte. Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt (keine Vorher-nachher-Messung), Epilepsie selbst kann die Samenqualität beeinträchtigen (siehe [s71, s101]), Dosis und Dauer im Abstract nicht berichtet.

**Guo et al. 2021: A Comparative Study of the Effects of Valproate and Oxcarbazepine on Sperm Quality and Sex Hormone in Male Adults with Epilepsy [s71] (BioMed Research International; China).**
Design: prospektive Studie bei neu diagnostizierten Männern mit Epilepsie (April 2015 bis November 2016); Zuteilung zu VPA oder Oxcarbazepin (OXC) „randomly treated“, Messung vor Therapie und nach 6 Monaten, dazu 30 gesunde Kontrollen. Ausschlusskriterien unter anderem Hormone, Antidepressiva, Varikozele, Kryptorchismus, Rauchen und Alkohol. Es wurden 44 Patienten (23 VPA, 21 OXC) und 30 Kontrollen ausgewertet. Mittlere Tagesdosen: VPA 1190 ± 295 mg, OXC 706 ± 182 mg. Epilepsie vor Therapie gegenüber Kontrollen: Spermienkonzentration 37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml (p = 0,005); Gesamtspermienzahl 128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio./Ejakulat (p = 0,004); Vorwärtsbeweglichkeit 42,31 ± 3,93 gegenüber 43,97 ± 5,67 % (nicht signifikant); IIEF-5 19,05 ± 2,65 gegenüber 21,70 ± 3,64 (p = 0,001); Heiratsrate 43 % gegenüber 87 % und Fertilitätsrate 16 % gegenüber 70 % (jeweils p < 0,001). VPA nach 6 Monaten (vorher gegenüber nachher): Konzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003); Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012); Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001); Normalformen 2,58 ± 0,73 auf 2,33 ± 0,79 % (nicht signifikant); Prolaktin 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029); FSH, LH, Testosteron und Östradiol unverändert. OXC nach 6 Monaten: Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 % (jeweils nicht signifikant); FSH 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014); LH, Testosteron, Prolaktin und Östradiol unverändert. Stärken: Vorher-nachher-Design mit zwei Wirkstoffen, Abstinenzzeit 2 bis 7 Tage, Methodik nach WHO-Handbuch (5. Auflage), Dosisangaben. Schwächen: kleine Stichprobe, keine Fallzahlplanung im abgerufenen Text, nur 6 Monate Beobachtung, Verblindung wird nicht erwähnt, Nachweis nur an einer Klinik, Normalform-Anteile um 2,6 % ohne Referenzbereich. Die Autoren schließen, VPA könne die Spermienqualität verschlechtern, OXC nicht. Die Studie ist die methodisch aussagekräftigste Humanstudie dieses Randgebiets: Sie zeigt zugleich, dass die Samenqualität bei Epilepsie schon vor der Therapie vermindert ist, und eine Verschlechterung unter Valproat danach.

**Wu et al. 2018: The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy [s101] (Epilepsia; China).**
38 neu diagnostizierte erwachsene Männer, zufällig OXC, LEV oder LTG zugeteilt, Samenqualität und Hormone vor und 6 Monate nach Therapie, Vergleich mit gesunden Kontrollen. Vor der Therapie waren Gesamtspermienzahl, schnell vorwärtsbewegliche Spermien (FFMR), Überlebensrate und Normalformen bei Epilepsie niedriger als bei Kontrollen (P < 0,05); Heirats- und Fertilitätsrate ebenfalls (P < 0,05). Unter OXC stiegen FFMR und Überlebensrate (P < 0,05); unter LEV und LTG zeigten alle Parameter eine nicht signifikante Besserungstendenz. Sexualfunktion und Hormonspiegel unterschieden sich weder vor und nach Therapie noch gegenüber Kontrollen. Besonderheit: Die Samenqualität war bereits vor der Therapie vermindert, also nicht durch die Arzneimittel erklärbar, was die Deutung aller Epilepsiestudien ohne Basismessung erschwert. Schwächen: kleine Gruppen je Wirkstoff (38 insgesamt), ohne Placebo.

**Hamed et al. 2015: Seminal fluid analysis and testicular volume in adults with epilepsy receiving valproate [s115] (Journal of Clinical Neuroscience; Ägypten).**
55 Männer mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat (Alter 31,86 ± 6,55 Jahre, Krankheitsdauer 12,50 ± 5,10 Jahre, Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) im Vergleich zu Kontrollen. Niedriger waren freies Testosteron (p < 0,01), Spermienkonzentration und -zahl (je p < 0,0001), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01); höher waren der Anteil unbeweglicher Spermien (p < 0,001) und abnormer Formen (p < 0,0001). In der multivariablen Analyse waren Dauer der Valproat-Behandlung, Spermienzahl, Beweglichkeit und abnorme Formen mit dem Carnitin im Seminalplasma assoziiert. Stärken: relativ große Gruppe, Hormone, Hodenvolumen und Samenanalyse. Schwächen: Querschnitt mit Kontrollen, Epilepsie als Störfaktor, ein Fehlen der Messung vor Therapie, die Vergleichsgruppe wird im Abstract nicht näher beschrieben.

**Ocek et al. 2018: Evaluation of sex hormones and sperm parameters in male epileptic patients [s100] (Acta Neurologica Scandinavica; Türkei).**
Querschnittsstudie: 30 Männer unter Valproat-, 29 unter Carbamazepin-Monotherapie (zusammen 59 Patienten) und 30 gesunde Kontrollen im Zeitraum Januar 2015 bis März 2016. Östradiol und DHEAS höher in beiden Gruppen (p < 0,001; p = 0,014); freies Testosteron unter Valproat niedriger (p = 0,038); SHBG, LH und FSH ohne Unterschied; Verhältnis bioaktives Testosteron zu bioaktivem Östradiol niedrig in beiden Gruppen (je p < 0,001), das Verhältnis bioaktives Testosteron zu LH nur in der Carbamazepin-Gruppe niedrig (p = 0,033). Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien niedriger bei Antiepileptika-Patienten (p < 0,05), kein Unterschied bei abnormer Morphologie; IIEF-5 niedriger in beiden Gruppen (p < 0,001).

**Asadi-Pooya, Farazdaghi und Ashjazadeh 2015: Effects of carbamazepine on semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy [s114] (Iranian Journal of Neurology; Iran).**
Prospektive Vorher-nachher-Studie an 8 Männern im Alter von 20 bis 40 Jahren (28,5 ± 3,5), die 2009 bis 2012 wegen neu aufgetretener Anfälle behandelt wurden: Spermiogramm vor Beginn und nach mindestens drei Monaten Carbamazepin (mittlere Nachbeobachtung 5,5 ± 0,9 Monate). Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie änderten sich signifikant (p = 0,012 für alle Indizes, Wilcoxon-Test); die Richtung der Änderung ist im abgerufenen Text nicht genannt. Der Abstract schließt auf einen direkten Effekt von Carbamazepin. Mit n = 8 sind Aussagen unsicher; der identische p-Wert für alle drei Indizes ist mit dem Befund vereinbar, dass bei jedem Index alle acht Männer in dieselbe Richtung wechselten (der asymptotische Wilcoxon-Wert bei acht Paaren ohne Gleichstand beträgt 0,012); er sagt nichts über die Größe der Änderung aus (diese Einordnung ist eine Rechenfolgerung aus der Fallzahl und keine Angabe der Autoren).

**Markoula et al. 2020: An open study of valproate in subfertile men with epilepsy [s86] (Acta Neurologica Scandinavica; Griechenland).**
Prospektive Beobachtungsstudie, alle aufeinanderfolgenden infertilen Männer mit Epilepsie der Epilepsieambulanz Ioannina (17 Männer): Wechsel von Valproat auf Levetiracetam (n = 9) oder Lamotrigin (n = 8); erste Probe unter Valproat, zweite nach der Umstellung. Nach dem Absetzen stieg die mittlere Spermienzahl (P = 0,06, nicht signifikant); Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (P = 0,03) nahmen zu, Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (P = 0,03); bei drei Partnerinnen traten spontane Schwangerschaften auf. Schwächen: ohne Kontrollgruppe, Auswahl infertiler Männer (Regression zur Mitte nicht auszuschließen), kleine Zahl, zwei verschiedene Zielsubstanzen gemeinsam ausgewertet, Wechsel der Substanz und Dauer der Nachbeobachtung im Abstract nicht angegeben.

**Fallberichte und Fallserien zu Antiepileptika.**
- *Kose-Ozlece et al. 2015 [s116] (Türkei).* Fallbericht eines 34-jährigen Mannes mit juveniler myoklonischer Epilepsie: Mit steigender Valproatdosis sanken Spermienzahl und Beweglichkeit deutlich; nach Absetzen und Umstellung auf Lamotrigin war die Samenanalyse nach neun Monaten im Normbereich; das Paar bekam ein gesundes Kind.
- *Niwa et al. 1996: Durch Wechsel des Antikonvulsivums von Phenytoin auf Valproat gebesserte Oligospermie [s176] (Rinsho Shinkeigaku; Japan).* 30-jähriger Mann, über 6 Jahre Phenytoin, Abnahme von Spermienzahl und Beweglichkeit; nach Absetzen von Phenytoin und 3 Monaten Valproat normalisierte sich die Spermienaktivität. Das Verhältnis der Konzentrationen von Antiepileptikum in Plasma und Samen betrug 0,21 für Phenytoin und 0,08 für Valproat (so im Abstract); die Autoren empfehlen, die Konzentration von Antiepileptika im Samen bei infertilen Männern zu messen (Aussage der Autoren).
- *Hayashi et al. 2005 [s161] (Japan).* 29-jähriger Mann, 13 Jahre Antiepileptika, Carbamazepin 400 mg/Tag, normale Spermienzahl, aber keine beweglichen Spermien; nach Umstellung auf Phenytoin-Monotherapie Beweglichkeit 65 % nach einem Monat, Empfängnis fünf Monate später.
- *Hayashi et al. 2005 [s162] (Japan).* Zwei Männer mit Oligoasthenozoospermie, vollständige Rückbildung und Empfängnis nach Absetzen von Natriumvalproat.
- *Wu et al. 2016 [s112] (China).* 39-jähriger Chinese, Topiramat 100 mg/Tag; ab Tag 11 Spermatorrhö (unwillkürlicher Samenabgang) alle 2 bis 3 Tage mit Libidoverlust, Rückbildung nach Absetzen. Das ist kein Spermiogrammbefund.
Die Fallberichte [s176, s161, s162] zeigen eine widersprüchliche Richtung: Phenytoin wird in einem Bericht als Ursache, in zwei anderen als Lösung beschrieben, Valproat in einem als Lösung und in zweien als Ursache. Das spricht gegen eine einfache Wirkstoffrangfolge und für individuelle Unterschiede oder Zufall bei Einzelfällen; Schlüsse auf Häufigkeiten sind nicht möglich.

**Väterliche Exposition und Nachkommen.** *Feng et al. 2026: Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes [s06] (Neurology; Taiwan).* Nationale Geburtskohorte (Geburtsjahre 2001 bis 2016, Nachbeobachtung bis 2021), 2.583.503 Personen, davon 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den 3 Monaten vor der Zeugung (Spermatogenese-Fenster) und 548 diskordante Geschwistergruppen. Keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen: HR 0,86 (KI 0,61 bis 1,22) für Autismus, 1,02 (0,88 bis 1,18) für ADHS, 0,80 (0,53 bis 1,20) für Tic-Störungen, 0,81 (0,55 bis 1,19) für Intelligenzminderung; angeborene Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37). Gleiches bei Beschränkung auf Väter mit Epilepsie und im Geschwistervergleich; bei anderen Antiepileptika verschwanden nominale Assoziationen im Geschwistervergleich. Das ist keine Studie zur Spermienqualität, sondern zur Frage, ob eine Exposition während der Spermatogenese Folgen für die Kinder hat. Stärken: sehr große Kohorte, Geschwistervergleich, Kontrolle der Grunderkrankung. Schwächen: Verwaltungsdaten, Exposition aus Verschreibungen, geringe Zahl exponierter Väter relativ zur Gesamtkohorte. Der Abstract verweist darauf, dass die bisherige Evidenz zu väterlichem Valproat vor allem aus nordischen Ländern stammt; deren Zahlen werden dort nicht berichtet und sind hier nicht übernommen.

### Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

1. **Antipsychotika.** Samenparameter am Menschen liegen nur in zwei Studien mit sehr kleinen, gemischten Gruppen vor [s73, s01]; die erste findet in der Untergruppe Antipsychotika/Antiepileptika (n = 10) niedrigere Konzentration und Beweglichkeit, die zweite nennt keine Zahlen. Hinzu kommen experimentelle Studien an gesunden Männern mit Dopaminantagonisten (Testosteronabfall, Verminderung von Volumen und Samenqualität in einer Studie) [s186, s184, s175] und die Autopsiestudien [s131, s132, s191]. Die große Mehrheit der Humanarbeiten (mehr als 30 Studien in diesem Kapitel) erhebt Prolaktin, Testosteron und Sexualfunktion; sie belegen die Prolaktinwirkung einzelner Wirkstoffe, aber keinen durchgehenden Zusammenhang mit Testosteron, Sexualfunktion oder Fertilität.
2. **Lithium.** Eine Studie mit 10 Männern ohne Unterschied [s183], eine Studie mit Vitalitätsminderung nach drei Wochen [s189], eine Umweltkohorte [s34]; zwei Hormonvergleiche bei bipolarer Störung ohne Unterschied zwischen Behandlungsgruppen [s129, s109].
3. **Benzodiazepine.** Vier Männer unter Alprazolam ohne erkennbaren Unterschied [s73], zwei Männer mit erhöhten Disomie-Raten in Spermien unter Diazepam [s168], ein Signal zum Geburtsgewicht in der Pharmakovigilanz [s35]. Keine Samenstudie als Hauptziel.
4. **ADHS-Medikamente.** Vier Studien mit Samenparametern und widersprüchlichem Ergebnis [s77, s65, s17, s58], dazu eine große Kohorte ohne Samenanalyse [s93], eine Mendelsche Randomisierung zur Grunderkrankung [s38] und zwei Fallberichte [s127, s67]. Der wiederkehrende Befund eines niedrigeren Ejakulatvolumens unter Stimulanzien [s65, s17] ist von geringer Größe.
5. **Randgebiet Antiepileptika.** Die dichteste Humanliteratur: kleine Studien mit Hinweisen auf Verschlechterung der Samenparameter unter Valproat und Carbamazepin [s71, s138, s115, s100, s114, s86] einerseits, eine sehr große Registerstudie ohne Zusammenhang [s26] andererseits; Epilepsie selbst vermindert die Samenqualität schon vor der Therapie [s101, s71]. Die Befunde sind nicht auf die vier gesuchten Klassen übertragbar.
6. **Übergreifende Einschränkungen.** Fehlende Randomisierung, Verzerrung durch die Grunderkrankung (Depression, ADHS und affektive Störungen sind selbst mit niedrigerem Volumen beziehungsweise Infertilität assoziiert [s83, s38, s47]), Verordnungs- oder Kaufdaten statt Einnahmedaten, kleine Gruppen, überwiegend Abstracts als Quelle, in den Registerstudien Diagnosecodes statt Samenanalysen, fehlende Nachbeobachtung bis zur Schwangerschaft oder Geburt (nur Einzelfallberichte [s135, s67, s116, s86]). Auffällig ist die Unterschiedlichkeit der Befundrichtung zwischen den Studien und den Übersichten, die sie zusammenfassen.
7. **Lücken.** Prospektive, kontrollierte Studien mit Spermienparametern als Primärziel für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine; Samenspiegel- und Dosis-Wirkungs-Studien über [s73] hinaus; Studien zu DNA-Fragmentierung am Menschen; Studien zu Schwangerschaftsraten und Nachkommen nach väterlicher Exposition (für Valproat gibt es eine taiwanische Studie [s06], für die vier Klassen keine); nicht englischsprachige Primärstudien mit Spermiogrammen; Zugang zu SciELO, LILACS, Cairn, CNKI, Wanfang, KCI, eLIBRARY.ru und arabischsprachigen Datenbanken, die bei der Recherche nicht möglich war. Die Aussage „keine Studie gefunden“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

### Wie dieser Abschnitt zu lesen ist

Dieses Kapitel behandelt Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente (vor allem Methylphenidat, daneben Amphetamine, Atomoxetin und verwandte Substanzen). SSRI sind ausgeschlossen. Als Randgebiet werden Valproat, Carbamazepin und Oxcarbazepin mitgeführt, weil sie in der Psychiatrie als Phasenprophylaktika eingesetzt werden und weil nur für diese Gruppe überhaupt Spermiogramme an behandelten Patienten in nennenswerter Zahl vorliegen. Ihre Ergebnisse lassen sich nicht auf die vier Kernklassen übertragen.

Die Darstellung ist beschreibend. Sie gibt keine Therapieempfehlung. Wo Autorinnen, Autoren oder Leitlinien selbst Empfehlungen formulieren, steht das als deren Aussage da. Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts und Volltexten. Bei Arbeiten, von denen nur der Abstract gelesen wurde, fehlen oft Gruppengrößen, Dosen und p-Werte; das wird jeweils genannt. Originaltitel nicht englischer und nicht deutscher Arbeiten stehen im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern.

**Die Datenlage in einem Satz.** Kontrollierte Untersuchungen am Menschen mit echten Samenparametern sind für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine selten und winzig, für ADHS-Medikamente zahlreicher, aber widersprüchlich; der Großteil der Befunde stammt aus Tierversuchen, aus Hormonstudien (Prolaktin, Testosteron) und aus In-vitro-Versuchen an Spermien. In den abgerufenen Quellen fand sich keine randomisierte kontrollierte Studie, die den Einfluss einer der vier Kernklassen auf Spermienparameter als primären Endpunkt untersucht, und keine Cochrane-Übersicht zum Thema [s73, s119, s92].

### Übersichtsarbeiten und Metaanalysen

**Worly und Gur 2015, systematische Übersicht [s119].** Eine PubMed-Suche ergab 3.603 Treffer, 37 Studien wurden ausgewertet (nur englischsprachige Artikel). Zu Spermien waren die klinischen Studien uneindeutig: Mehrere deuteten auf höhere Beweglichkeit und Menge unter bestimmten Psychopharmaka hin, andere (in vitro und in vivo) auf verminderte Menge und Beweglichkeit. Eine Depression beim Mann schien die Spermien nicht zu beeinflussen, Angst hatte in einer Studie einen Effekt. Das Fazit der Autorinnen: Die Literatur sei nicht robust genug, um den Einsatz von Psychopharmaka bei Männern oder Frauen mit Kinderwunsch zu beeinflussen.

**Drobnis und Nangia 2017, narrative Übersicht [s104].** Für Antipsychotika beschreiben die Autoren Prolaktinanstieg, Testosteronabfall und mehr sexuelle Nebenwirkungen einschließlich Ejakulationsstörungen; die stärkste Evidenz bestehe für Chlorpromazin, Haloperidol, Reserpin, Risperidon und Thioridazin, geringere Effekte für Aripiprazol und Clozapin. Sinngemäß halten sie fest, bemerkenswert wenige Studien hätten die Wirkung von Antipsychotika auf die Samenqualität untersucht, und nennen das eine wichtige Wissenslücke. Lithium erhöhe Prolaktin und LH und senke Testosteron, beruhend auf wenigen Studien. Für Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Levetiracetam werde verminderte Samenqualität berichtet. Die Übersicht ist narrativ; im Abstract fehlen Angaben zu Suchstrategie und Qualitätsbewertung.

**Solomon, Shvartsur und Azab 2019 [s92].** Sechs Substanzen wurden gesichtet: Lithium, Valproat, Haloperidol, Olanzapin, Imipramin und Fluoxetin. Sie könnten mit Sexualfunktionsstörungen und negativen Effekten auf Spermienparameter verbunden sein. Die Autoren betonen, die meisten Daten stammten aus präklinischen und nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Stichproben; eindeutige Schlüsse zur klinischen Bedeutung seien nicht möglich, prospektive randomisierte Studien seien nötig.

**Samplaski und Nangia 2015 [s118].** Die Übersicht zu häufig verwendeten Medikamenten hält fest, dass Psychopharmaka Spermien, Sexualfunktion und Hormonwerte beeinflussen könnten, schlüssige Evidenz am Menschen aber oft begrenzt und die Effekte meist reversibel seien; die Autoren empfehlen eine entsprechende Beratung.

**Weitere narrative Übersichten.** Hamed, Ekundina und Akhigbe 2023 [s52] beschreiben Beeinträchtigung von Libido, Androgensynthese, Spermatogenese und Spermienqualität über oxidative Schädigung, Entzündung, Apoptose und Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse, unterscheiden aber im Abstract nicht zwischen verordneter Anwendung und Missbrauch. Ilgin 2020 [s85] ordnet Psychopharmaka, die Dopamin, Serotonin und GABA beeinflussen, als mögliche endokrine Disruptoren der Hypothalamus-Hypophysen-Regulation beim Mann ein. Belhadga und Mitarbeiter 2023 [s49], ein Kongressabstract, schreiben, alle Antipsychotika könnten Spermatogenesestörungen verursachen, räumen aber ein, dass die meisten prospektiven Studien an Ratten durchgeführt wurden; Zahlen enthält der Abstract nicht. Dawid und Mitarbeiter 2025 [s22] werteten in einem Scoping-Review 29 Studien zur Psychopharmakotherapie bei assistierter Reproduktion aus; die Evidenz betrifft hauptsächlich Frauen, und für Spermienparameter liefert der Abstract keine Ergebnisse. Rodrigues und Mitarbeiter 2026 zu Psychostimulanzien [s15] und zu Benzodiazepinen [s16] sind narrative Übersichten ohne Zahlen im Abstract; sie fordern longitudinale Studien zu Dosisabhängigkeit, Reversibilität und transgenerationalen Folgen. Die russischsprachigen und türkischen Übersichten [s123, s48, s140, s97, s156, s155] liefern keine eigenen Daten; sie wiederholen im Wesentlichen die Prolaktin-Hypothese und, bei Lithium, Tierbefunde aus zweiter Hand [s48].

**Übersichten zu Prolaktin und Sexualfunktion.** Matuszewska und Mitarbeiter 2023 [s56] schreiben, bei Männern mit Schizophrenie seien veränderte Testosteronspiegel beobachtet worden, einzelne Studien lieferten aber widersprüchliche Ergebnisse; die Spiegel könnten von Krankheitsphase, Symptomen, Therapie, Stress, Antipsychotika-bedingter Hyperprolaktinämie, Adipositas, Suchtmitteln und Leberschäden abhängen. Stojkovic und Mitarbeiter 2022 [s66] beschreiben die Risperidon-Hyperprolaktinämie als häufige, aber vernachlässigte Nebenwirkung mit Folgen unter anderem für die Fertilität. Dabbous und Atkin 2018 [s98] stellen fest, erhöhtes Prolaktin hemme die männliche Reproduktion und eine Behandlung bestätigter Hyperprolaktinämie mit Dopaminagonisten verbessere Samenparameter und Hormonwerte deutlich; die Arbeit behandelt Hyperprolaktinämie allgemein und nicht spezifisch durch Antipsychotika verursachte. Park und Mitarbeiter 2012 [s142] ordnen Haloperidol, Risperidon und Amisulprid als prolaktinsteigernd, Olanzapin, Clozapin, Quetiapin, Ziprasidon und Aripiprazol als prolaktinneutral ein und berichten höhere Raten sexueller Funktionsstörung unter Risperidon und typischen Antipsychotika. Watanabe und Kikuchi 2014 [s130] (Übersicht über Nebenwirkungen von Psychopharmaka, japanisch) enthält im Abstract keine Aussage zu Spermien. Ein Zebrafisch-Versuch von Hong und Mitarbeitern 2022 [s60] mit Venlafaxin (ein SNRI, außerhalb der SSRI-Klasse) fand bei Lebenszyklus-Exposition in 0,1 bis 100 µg/l keine Beeinflussung der Spermienqualität, aber ein vermindertes Fortpflanzungsverhalten bei 1 bis 10 µg/l; er gehört in die Umwelttoxikologie und nicht in die Humanmedizin.

**Systematische Übersicht zu Tierstudien (ADHS-Medikamente).** Danborg, Simonsen und Gøtzsche 2017 [s103] schlossen 17 Studien ein, die sie überwiegend als von schlechter Qualität oder mangelhaft berichtet bewerteten. Bei Clonidin war die Zeugungsfähigkeit männlicher Ratten vermindert: In einer Studie zeugten 10 behandelte Ratten keine Nachkommen, alle vier Kontrolltiere schon. Für Methylphenidat betreffen die im Abstract genannten Effektgrößen weibliche Tiere (verzögerte Vaginalöffnung, mittlere Differenz 4,0 Tage, 95-%-KI 2,5 bis 5,6); die Beeinträchtigungen besserten sich nach medikamentenfreier Zeit und waren bei späterem Behandlungsbeginn weniger ausgeprägt. Die Autoren schließen, ADHS-Medikamente beeinträchtigten die Reproduktion bei Tieren.

**Metaanalyse zu Valproat.** Asghar und Mitarbeiter 2024 [s37] (Randgebiet) fassten 7 präklinische Studien (112 Tiere) und 5 klinische Studien (274 Männer) zusammen. Ergebnisse in Abschnitt „Randgebiet“.

### Humanstudien mit Samenparametern über mehrere Klassen hinweg

**Mazzilli und Mitarbeiter 2021 [s73] (Frontiers in Endocrinology).** Die Studie ist die informativste Humanarbeit des gesamten Themenfeldes, weil sie Wirkstoffspiegel im Samenplasma misst. Eine italienische Andrologie entwickelte ein LC-MS/MS-Verfahren für Psychopharmaka im Samenplasma. Von 41 Männern aus infertilen Paaren (idiopathische oder ungeklärte männliche Infertilität, Psychopharmaka seit mehr als drei Monaten) wurden 21 ausgeschlossen, unter anderem wegen weiterer Medikamente, Hypogonadismus, Hyperprolaktinämie, Hypothyreose, schwerer Varikozele, früherer Hodentorsion oder -trauma und obstruktiver Azoospermie. Es verblieben 20 Männer, verglichen mit 10 unbehandelten fertilen Kontrollen: 6 unter einem SSRI (Fluoxetin), 4 unter einem Benzodiazepin (Alprazolam) und 10 unter Antipsychotika beziehungsweise Antiepileptika (Quetiapin, Olanzapin, Levetiracetam, Aripiprazol); die Behandlungsdauer lag zwischen 10 und 24 Monaten, das Alter bei 34,8 ± 3,7 gegenüber 34,1 ± 3,8 Jahren.

Die Konzentrationen (Mittelwert ± Standardabweichung) im Serum gegenüber dem Samenplasma: Alprazolam 17,8 ± 10,8 gegenüber 9,1 ± 8,1 ng/ml (4 Männer), Olanzapin 42,0 ± 19,8 gegenüber 37,4 ± 21,3 ng/ml (2 Männer), Quetiapin 318,0 ± 76,7 gegenüber 34,3 ± 14,9 ng/ml (3 Männer), Aripiprazol 240,3 ± 62,3 gegenüber 39,1 ± 17,2 ng/ml (3 Männer), Levetiracetam 20,5 ± 2,1 gegenüber 10,8 ± 0,4 µg/ml (2 Männer). Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam erreichten also ähnliche Serum- und Samenspiegel, Quetiapin und Aripiprazol lagen im Samenplasma deutlich darunter.

Bei den Samenparametern war die progressive Beweglichkeit in der Gesamtgruppe der Behandelten niedriger (36,8 ± 11,6 % gegenüber 46,3 ± 10,0 %; p = 0,03). Volumen (3,2 ± 1,1 gegenüber 3,2 ± 1,3 ml), Konzentration (70,8 ± 30,0 gegenüber 82,1 ± 17,6 × 10^6/ml), Gesamtzahl (228,4 ± 112,3 gegenüber 247,7 ± 99,5 × 10^6) und der Anteil abnormer Formen (73,7 ± 6,9 gegenüber 75,1 ± 7,7 %) unterschieden sich nicht. In der Untergruppe Antipsychotika/Antiepileptika (n = 10) waren Konzentration (52,6 ± 27,4 × 10^6/ml gegenüber 82,1 ± 16,4 bei den Kontrollen; gegenüber 92,2 ± 23,9 in der SSRI-Gruppe, p = 0,01 im Gruppenvergleich) und Gesamtzahl (167,1 ± 101,5 × 10^6) niedriger, die progressive Beweglichkeit lag bei 31,3 ± 10,0 % gegenüber 46,3 ± 10,1 % (p = 0,003). Die Benzodiazepin-Gruppe (Alprazolam, n = 4) unterschied sich in Konzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml) und Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) nicht erkennbar von den Kontrollen.

Stärken: erste Messung von Wirkstoffspiegeln im Samenplasma, Ausschluss vieler Störfaktoren, Kontrollgruppe. Schwächen: Die Untergruppe vereint vier verschiedene Wirkstoffe, darunter das Antiepileptikum Levetiracetam; die Kontrollen sind fertile Männer ohne Behandlungsindikation, sodass die Grunderkrankung als Störfaktor bleibt; Querschnitt, keine Dosisangaben. Die Autoren selbst bezeichnen die Ergebnisse als vorläufig.

**Altiok und Mitarbeiter 2026 [s01] (Zygote).** 14 Behandelte wurden mit 15 Nichtanwendern verglichen; untersucht wurden Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Morphologie, Beweglichkeit, DNA-Fragmentierung, Chromatinintegrität und die Expression der Proteinkinase A. Die Autoren berichten signifikante Unterschiede zu Ungunsten der Behandelten. Im Abstract fehlen Wirkstoffe, Dosen, Effektgrößen und p-Werte; eine Bewertung im Einzelnen ist nicht möglich.

**Yland und Mitarbeiter 2021 [s83] (Fertility and Sterility).** Prospektive Präkonzeptionskohorte (Pregnancy Study Online): 329 Männer, 566 Samenproben, Heimtest (Volumen, Konzentration, Konzentration beweglicher Spermien). 49 Männer (15 %) berichteten eine Depressionsdiagnose, 41 (12 %) Psychopharmaka in den letzten vier Wochen (Antidepressiva und weitere Psychopharmaka, ohne Aufschlüsselung nach Klassen). Eine Depressionsdiagnose war mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für niedriges Volumen verbunden (RR 4,3; 95-%-KI 1,16 bis 16); für Konzentration (0,89; 0,44 bis 1,77), Beweglichkeit (1,13; 0,77 bis 1,65), Gesamtzahl (0,75; 0,35 bis 1,61) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (0,68; 0,29 bis 1,60) ergab sich nichts Klares. Für die Medikation lauteten die adjustierten Risikoverhältnisse im Modell A 1,00 (0,14 bis 7,2) für niedriges Volumen, 1,32 (0,65 bis 2,7) für niedrige Konzentration, 1,37 (0,95 bis 1,98) für niedrige Beweglichkeit, 1,14 (0,56 bis 2,3) für niedrige Gesamtzahl und 1,33 (0,64 bis 2,8) für niedrige Gesamtzahl beweglicher Spermien; im Modell B (zusätzlich für die Depressionsdiagnose adjustiert) 0,44 (0,03 bis 6,7), 1,66 (0,70 bis 4,0), 1,44 (0,89 bis 2,3), 1,40 (0,61 bis 3,2) und 1,84 (0,71 bis 4,8). Alle Konfidenzintervalle schließen 1 ein. Der Zusammenhang zwischen Depression und niedrigem Volumen wurde kaum über die Medikation vermittelt (indirekter Effekt aRR 0,89; 0,33 bis 2,4). Die Autoren schreiben, die Medikation sei mit schlechterer Samenqualität assoziiert gewesen, dies sei aber durch die Depressionsdiagnose konfundiert. Schwächen: sehr wenige Medikamentenanwender, keine klassenspezifische Auswertung, Selbstangaben, kein Heimtest für Morphologie oder DNA-Fragmentierung.

**Depression selbst als Störfaktor.** Zhang und Mitarbeiter 2024 [s47] (Querschnitt, Kinderwunschsprechstunde, Wuhan) fanden Depression (PHQ-9) mit schlechteren Samenparametern assoziiert, Angst nur mit geringerer Konzentration bei mäßiger bis schwerer Angst (minus 25,60 Mio./ml; KI 1,226 bis 49,965; p = 0,040); der Abstract berichtet nichts zu Medikamenten. Die Mendelsche Randomisierung von Chen und Mitarbeitern 2024 [s38] (GWAS-Daten zu 15 psychischen Erkrankungen) fand affektive Störungen (OR 1,4497; KI 1,0093 bis 2,0823; p = 0,0444) und ADHS (OR 1,3921; KI 1,0943 bis 1,7709; p = 0,0071) positiv, die Zwangsstörung negativ (OR 0,8208; KI 0,7146 bis 0,9429; p = 0,0052) mit männlicher Infertilität assoziiert. Diese Studie trennt Erkrankung und Arzneimittel nicht; sie warnt aber vor Confounding by indication in allen Arzneimittelstudien. Ein Teil der Effekte liegt knapp an der Signifikanzgrenze, mehrfaches Testen über 15 Erkrankungen ohne im Abstract genannte Korrektur.

### Antipsychotika

#### Hormonstudien am Menschen

Der am häufigsten genannte Mechanismus ist die Blockade der D2-Rezeptoren an den laktotrophen Zellen der Hypophyse mit nachfolgender Hyperprolaktinämie [s126]. Die Humandaten zur Frage, ob daraus Testosteronmangel und Samenveränderungen folgen, sind widersprüchlich. Studien dieser Gruppe messen keine Spermien; sie stehen hier, weil sie die einzige Humanliteratur zur männlichen Fortpflanzungsachse unter Antipsychotika bilden.

*Experimentelle Studien an gesunden Männern.* García Díez und González Buitrago 1982 [s186] erzeugten bei 22 Männern durch Metoclopramid und Sulpirid gemeinsam eine Hyperprolaktinämie: Samenvolumen und Samenqualität nahmen ab, das Serumtestosteron fiel sowohl bei normozoospermen als auch bei oligozoospermen Männern, die Sekretion der akzessorischen Drüsen war gehemmt. Wegen der Kombination lässt sich der Effekt keinem einzelnen Antipsychotikum zuordnen; der Abstract nennt keine Zahlen. Oseko und Mitarbeiter 1988 [s184] gaben fünf gesunden Männern 64 Tage lang täglich 300 mg Sulpirid (mittleres Prolaktin 73,8 ng/ml). Das basale Plasmatestosteron sank signifikant (p < 0,05) von 1011 ± 148 ng/dl auf 852 ± 13 (2 Wochen), 520 ± 53 (4 Wochen), 572 ± 137 (6 Wochen) und 554 ± 140 ng/dl (8 Wochen); die Testosteronantwort auf hCG blieb unverändert, weshalb die Autoren einen direkten Hodeneffekt der Hyperprolaktinämie für unwahrscheinlich halten. Samenparameter wurden nicht berichtet. Baptista und Mitarbeiter 1997 [s175] fanden unter 200 mg Sulpirid täglich über 30 Tage gegenüber Placebo (nicht verblindet) Prolaktin- und Gewichtsanstieg, aber keine signifikanten Änderungen von LH, FSH, Östradiol und freiem Testosteron.

*Querschnitt- und Verlaufsstudien bei Patienten.* Smith und Mitarbeiter 2002 [s167] untersuchten 67 ambulante Patienten unter typischen Antipsychotika seit mindestens zwei Jahren; das Prolaktin korrelierte mit der Dosis (p < 0,001), bei den Männern blieben Gonadotropine und Geschlechtshormone im Normbereich, und die Autoren sahen keine erkennbare Störung der Reproduktionshormone. Costa und Mitarbeiter 2007 [s157] randomisierten 63 stationäre Patienten auf Olanzapin oder konventionelle Antipsychotika (9 Monate); nach 3 Monaten war das Prolaktin unter Olanzapin niedriger (12,1 ± 6,3 µg/l gegenüber 18,1 ± 11,2 µg/l), nach 9 Monaten tendierten beide Gruppen zu Normalwerten, und die Häufigkeit sexueller Beschwerden unterschied sich nicht. Redman und Mitarbeiter 2021 [s76] fanden in einer Pilotstudie an 22 Männern unter prolaktinsteigernden Antipsychotika ohne Kontrollgruppe erhöhtes Prolaktin bei 68 %, niedriges Testosteron bei 55 %, Gynäkomastie bei 50 % und penile Beschwerden bei 73 %. Zhang und Mitarbeiter 2018 [s102] fanden bei 118 Patienten (55 Männer) unter konventionellen Antipsychotika Hyperprolaktinämie bei 55,9 %; Hyperprolaktinämie und subklinische Hypothyreose waren unabhängig mit sexueller Dysfunktion assoziiert, besonders bei Frauen.

*Ostasien.* Tasaki und Mitarbeiter 2021 [s79] (94 Männer unter Risperidon oder Paliperidon, 83 unter Aripiprazol): mittleres Prolaktin 27,5 ± 13,1 gegenüber 3,9 ± 3,5 ng/ml (p < 0,001); Hypoprolaktinämie bei 75 % der Aripiprazol-Gruppe, Hyperprolaktinämie bei 65 % der Risperidon-Gruppe; das freie Testosteron korrelierte in der Risperidon-Gruppe invers mit Alter und Prolaktin. Kim und Mitarbeiter 2023 [s54] (117 Patienten, davon 48 Männer; Prolaktin im Mittel 64,6 ± 54,6 ng/ml) fanden Hyperprolaktinämie bei 54,2 % der Männer (26) und 81,6 % der Frauen (56); nach Wirkstoff lag das mittlere Prolaktin unter Amisulprid bei 122,4 ± 56,0 ng/ml (n = 10), Risperidon 80,2 ± 52,0 (n = 43), Blonanserin 49,8 ± 45,5 (n = 18) und Olanzapin 43,3 ± 47,2 (n = 46); die Chlorpromazin-Äquivalenzdosis war Prädiktor (OR 1,005; KI 1,002 bis 1,008). Wu und Mitarbeiter 2021 [s82] (279 Patienten unter Olanzapin-Monotherapie): Hyperprolaktinämie 51,6 %, sexuelle Dysfunktion 53,8 %; Männer hatten niedrigere Prolaktinwerte und geringere Raten sexueller Dysfunktion als Frauen. Eine Fallserie von Chen und Mitarbeitern 2011 [s147] stellte 9 Männer mit Risperidon-bedingter Sexualfunktionsstörung auf Aripiprazol um; das Prolaktin sank von 26,54 ± 17,03 auf 3,71 ± 1,87 ng/ml (p = 0,008), fünf berichteten gebesserte Sexualfunktion. Gao und Mitarbeiter 2017 [s105] stellten 75 Männer von Amisulprid oder Risperidon auf Aripiprazol um (einarmig): Nach 4 Wochen stiegen Sexualfunktionswert (24,3 ± 2,1 auf 32,6 ± 3,6) und Testosteron (13,3 ± 2,7 auf 17,4 ± 3,0; die Einheit „mmol/l“ steht so in der Quelle), das Prolaktin sank (38,5 ± 10,5 auf 27,9 ± 8,2 ng/ml); nach 8 Wochen lagen Sexualfunktion und Prolaktin wieder auf dem Ausgangsniveau. Zhao und Mitarbeiter 2015 [s120] randomisierten 113 Patienten unter Risperidon auf Zusatz von Aripiprazol 10 mg/Tag oder keine Zusatzbehandlung; das Prolaktin war ab Woche 2 bis Woche 8 signifikant niedriger (jeweils p < 0,001); Endpunkte waren Symptome und Prolaktin, keine Fertilitätsparameter.

*Gegenbefunde zur Kausalkette Prolaktin, Testosteron, Sexualfunktion.* Yasui-Furukori und Mitarbeiter 2012 [s143] (191 Patienten, 108 Männer; 182 Gesunde): Weder Prolaktin noch Testosteron noch Östradiol korrelierten mit der Sexualfunktionsstörung. Martín-Muñoz und Mitarbeiter 2018 [s99] (57 Patienten, 80 % mit sexueller Dysfunktion): kein Zusammenhang mit Prolaktin, Geschlechtshormonen, Wirkstoff oder Psychopathologie, nur mit Alter, Familienstand und depressiver Symptomatik. Yunilaynen und Mitarbeiter 2016 [s113] (244 Patienten, 104 Männer): asymptomatische Hyperprolaktinämie bei 37 % der Männer; sie war mit erektiler Dysfunktion und verminderter Libido assoziiert, aber nicht mit Gewichtszunahme oder Hypogonadismus. Bulanov und Mitarbeiter 2020 [s88] (64 Männer unter Risperidon): Prolaktin bei 74,2 % erhöht (1069,6 ± 398 mIU/l), Testosteron bei 53,13 % unter 12,0 nmol/l; Testosteron korrelierte negativ mit BMI (r = minus 0,4959; p = 0,000719), und Männer mit BMI über 30 (n = 26) hatten 9,0 ± 1,5 gegenüber 16,1 ± 3,4 nmol/l bei BMI unter 30 (n = 38); die Autoren führen den Testosteronabfall eher auf die Adipositas zurück. Gorobets und Matrosova 2010 [s153] (27 Männer, 23 Frauen in der ersten Episode ohne Vorbehandlung, 17 Gesunde): Prolaktin und Östradiol waren bei den Männern bereits vor der Behandlung erhöht, bei akuter Symptomatik das Testosteron erniedrigt; ein Teil der Hormonveränderungen ist demnach nicht dem Medikament zuzuschreiben. Toprak und Mitarbeiter 2014 [s129] (57 Patienten mit bipolarer Störung, 29 Männer) sahen keinen Hormonunterschied zwischen Lithium, Quetiapin, Olanzapin und Kombinationen; Aldemir und Mitarbeiter 2016 [s109] (193 Patienten) fanden erektile Funktionsstörung bei 52 % der Männer ohne Zusammenhang mit Anwendung und Dauer.

*Prolaktinprävalenz in Querschnittsstudien.* Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika fand sich bei 44,3 % (Saudi-Arabien, 997 Patienten; 46,3 % der Männer [s96]), 68,3 % (Oman, 1103 Patienten [s57]), 61,9 % (Emirate, 835 Patienten unter Risperidon oder Paliperidon [s02]) und bei 68,4 % der Männer in einer zehnjährigen Ankaraer Kohorte [s13]. Die Populationen und Schwellenwerte sind nicht vergleichbar. Bulut und Mitarbeiter 2016 [s110] fanden bei Männern unter prolaktinsteigernden Antipsychotika Hyperprolaktinämie bei 65,2 % (n = 15 von 23) gegenüber 15,8 % (n = 3 von 19) unter prolaktinneutralen. Kornetova und Mitarbeiter 2019 [s95] in Tomsk: 50 % der Männer. Weitere Studien mit Prolaktin und Sexualfunktion ohne Spermienbezug: [s61, s64, s107, s117, s148, s150, s152, s149, s133, s140]; Xiang und Mitarbeiter 2011 [s149] berichteten bei 5.877 Patienten in 9 asiatischen Ländern nur 4,6 % gemeldete Sexualstörungen bei Männern und lassen offen, ob dies echt oder mangelnde Erfassung ist.

#### Ejakulationsstörungen und Fallberichte

Ejakulationsstörungen verändern das Ejakulat, ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss; für die Beurteilung einer Samenprobe sind sie dennoch relevant. Holtmann und Mitarbeiter 2003 [s165] beschrieben zwei Jugendliche mit teilweiser oder vollständiger retrograder Ejakulation unter Risperidon; bei erneuter Gabe trat die Störung bei einem prompt wieder auf, die Autoren führen sie auf die α1-antagonistische Wirkung zurück. Loh und Mitarbeiter 2004 [s164]: 51-jähriger Mann, retrograde Ejakulation unter Risperidon 8 mg/Tag, Rückbildung nach Dosisreduktion; da Libido und Erektion erhalten blieben, sehen die Autoren α1-Blockade und keinen Testosteronmangel als Ursache. Jimeno Orozco und Mitarbeiter 2026 [s09] (Eyaculación retrógrada por antipsicóticos de segunda generación: reporte de casos; Retrograde Ejakulation durch Antipsychotika der zweiten Generation: Fallberichte): zwei Patienten unter Quetiapin und Olanzapin mit Aneiakulation bei erhaltenem Orgasmus, Diagnose über Spermiennachweis im Urin. Takeshima und Mitarbeiter 2013 [s135] (japanisch): 46-jähriger Mann mit Oligozoospermie, Asthenozoospermie und Hyperprolaktinämie, vermutlich durch Sulpirid; nach Absetzen besserte sich die Samenqualität allmählich, nach fünf Monaten war das Prolaktin normal und die Partnerin wurde spontan schwanger. Getzoff 1978 [s190] beschreibt einen Mann mit mehreren Störfaktoren (Torsion, Varikozele, zahlreiche Psychopharmaka) ohne Antipsychotikum im Vordergrund. Der Fallbericht Yıldız 2020 [s87] (Infertilität nach Paliperidon-Palmitat-Depot) nennt im Abstract Infertilität nur als mögliche Folge der Hyperprolaktinämie; Samenanalysedaten fehlen.

#### Histologie am Menschen (Autopsiestudien)

Die einzigen Humandaten zur Hodenstruktur stammen aus Russland. Volkov 2014 [s131] (Морфологические изменения мужских гонад при антипсихотической терапии; Morphologische Veränderungen der männlichen Gonaden unter antipsychotischer Therapie) untersuchte Hoden von 52 psychisch kranken Männern (29 bis 62 Jahre), die zu Lebzeiten Antipsychotika in Standarddosen, meist als Kombination, erhalten hatten. Gruppen nach Behandlungsdauer: bis 1 Jahr (n = 5), 1 bis 5 Jahre (n = 9), 5 bis 10 Jahre (n = 11), 10 bis 15 Jahre (n = 13), über 15 Jahre (n = 14); Vergleich mit 24 Männern ohne Antipsychotika aus einer früheren Studie des Autors, altersstandardisiert als „bedingte Norm“. Der Spermatogenese-Index sank von 7,13 ± 0,19 auf 4,94 ± 0,62 in der Gruppe bis 1 Jahr (minus 30,71 %) und 4,61 ± 0,45 bei 1 bis 5 Jahren (minus 35,34 %); nach 10 bis 15 Jahren war er um mehr als 52 %, nach über 15 Jahren um 83,59 % erniedrigt. Die Leydig-Zell-Aktivität verlief nach Beschreibung des Autors wellenförmig, die Keimzellfunktion nehme von Beginn an fortschreitend ab. Die zweite Veröffentlichung derselben Serie [s132] (Функциональная морфология гонад при антипсихотической терапии; Funktionelle Morphologie der Gonaden unter antipsychotischer Therapie), die zusätzlich Eierstöcke von 55 Frauen betrachtet, nennt minus 40,95 % für die Gruppe 5 bis 10 Jahre; sie enthält teils identische Daten und ist keine unabhängige Bestätigung. Ein weiterer Beitrag [s121] (Funktionelle Morphologie der Leydig-Zellen unter antipsychotischer Therapie in Abhängigkeit vom Alter) berichtet nur im Abstract, altersbedingte und antipsychotikabedingte Veränderungen der Leydig-Zellen addierten sich. Schwächen der Serie: Autopsiematerial psychisch Schwerkranker (Krankheit, Begleitmedikation, Rauchen, Alkohol, Todesursache, postmortale Veränderungen), keine Aufschlüsselung nach Wirkstoff und Dosis, kleine ungleiche Gruppen, nicht altersangepasste Vergleichsgruppe aus früherer Untersuchung, keine Konfidenzintervalle, kein Spermiogramm; die Tabellenzeilen der Online-Fassung sind durch die Textumwandlung nicht sicher den Gruppen zuzuordnen. Skoliarova 1977 [s191] (Sex gland morphology of schizophrenic patients during treatment with psychotropic drugs) untersuchte die Gonaden von 33 Schizophrenen (19 Männer, 14 Frauen): 12 Fälle mit praktisch normaler Histologie, 19 mit involutiven Veränderungen, 2 mit Tumoren; der Grad korrelierte mit Alter und Krankheitsdauer, ein Zusammenhang mit Dauer oder Intensität der psychopharmakologischen Behandlung wurde nicht gefunden. Das widerspricht [s131], ist aber fast vierzig Jahre älter, kleiner und nur als Abstract verfügbar.

#### Tierversuche zu Antipsychotika

Alle folgenden Versuche stammen von Nagern oder anderen Modellorganismen. Die Dosen (mg/kg Körpergewicht und Tag) sind auf den Menschen nur eingeschränkt übertragbar; eine Umrechnung zwischen Tier und Mensch ist in den Abstracts nicht dargestellt.

**Olanzapin.** Ardıç und Mitarbeiter 2021 [s68] gaben Ratten 28 Tage lang 2,5, 5 oder 10 mg/kg oral (Volltext gelesen; Gruppengrößen im gelesenen Text nicht berichtet). Relative Hoden- und Nebenhodengewichte unterschieden sich nicht. Die Spermienkonzentration lag in den behandelten Gruppen niedriger, aber nicht signifikant (1,67 ± 0,24 gegenüber 1,32 ± 0,12, 1,40 ± 0,50 und 1,31 ± 0,32 × 10^6/ml; Mittelwert ± Standardfehler), ebenso die Beweglichkeit (87,46 ± 3,15 % gegenüber 84,78, 84,97 und 84,45 %). Der Anteil normal geformter Spermien sank dosisabhängig: 84,00 ± 4,55 % bei den Kontrollen, 77,16 ± 7,40 % bei 2,5 mg/kg (nicht signifikant), 64,86 ± 6,87 % bei 5 mg/kg und 66,81 ± 5,00 % bei 10 mg/kg (jeweils p < 0,05). Der Comet-Test auf DNA-Schäden zeigte keinen Gruppenunterschied; die Autoren führen die Morphologieveränderung deshalb nicht auf DNA-Schäden zurück. FSH, LH und Testosteron waren in den behandelten Gruppen erniedrigt (FSH 25,55 ± 1,24 gegenüber 20,07 ± 1,73 IU/l bei 10 mg/kg; LH 15,86 ± 0,84 gegenüber 13,07 ± 1,60 mIU/ml und Testosteron 619,58 ± 95,10 gegenüber 482,63 ± 107,86 pg/ml bei 2,5 mg/kg); histologisch zeigten sich bei 10 mg/kg große Vakuolen in den Samenkanälchen und geschwollene Leydig-Zellen, dazu Zeichen oxidativen Stresses (verminderte Glutathionspiegel im Hoden). Die Studie nennt als frühere Arbeit de Siqueira Bringel und Mitarbeiter 2013 [s134]: reduzierte Testosteronspiegel, reduzierte Hoden-, Nebenhoden- und Prostatagewichte und Zeichen der Hodendegeneration (Keimzellablösung, mehrkernige Riesenzellen, Vakuolisierung der Sertoli-Zellen, nekrotische und apoptotische Keimzellen); nach der Beschreibung in [s68] fand diese Arbeit bei 1 bis 10 mg/kg über 45 Tage keine Veränderung der täglichen Spermienproduktion.

Die Arbeit von Habeeb Qayssar und Louei Monfared 2026 [s08] (28 Ratten, Olanzapin 5 mg/kg über 60 Tage, Schutzversuch mit 100 mg/kg Vitamin E) berichtet mit Konfidenzintervallen eine Spermienzahl von 115,8 (113,4 bis 118,2) × 10^6/ml in der Kontrolle gegenüber 57,57 (51,87 bis 63,27) unter Olanzapin, 71,67 (62,75 bis 80,59) unter Olanzapin plus Vitamin E und 111,9 (109 bis 114,8) unter Vitamin E allein; progressive Beweglichkeit 91,57 % (87,7 bis 95,3) gegenüber 7,28 % (4,05 bis 10,5) unter Olanzapin und 60,57 % (55,2 bis 65,8) mit Vitamin E; abnorme Spermien 7 % (3,04 bis 11) gegenüber 13,3 % (11,31 bis 15,26); Epithelhöhe 92,29 gegenüber 36,84 µm, Tubulusdurchmesser 307,7 gegenüber 116,3 µm, Leydig-Zellzahl 233 gegenüber 110,7. Dies ist der stärkste Effekt auf Spermienzahl und Beweglichkeit in der gesamten Quellenreihe und steht in deutlichem Kontrast zu [s68] (keine signifikante Änderung von Zahl und Beweglichkeit nach 28 Tagen bis 10 mg/kg). Unterschiede in Dauer (60 gegenüber 28 Tage), Stamm und Labor erlauben keinen direkten Vergleich; die sehr engen Intervalle bei n = 7 je Gruppe sind nicht überprüfbar, und der Versuch ist als Schutzversuch angelegt, das Olanzapin-Modell ist Nebenprodukt. Weitere Schutzversuche: Cankara und Mitarbeiter 2023 [s50] (Olanzapin ve L-karnitinin rat testis dokusu üzerindeki etkisinin araştırılması; Untersuchung der Wirkung von Olanzapin und L-Carnitin auf Rattenhodengewebe; 48 Ratten, Olanzapin 2 und 4 mg/kg, L-Carnitin 200 mg/kg): Die Spermienzahl sank, Malondialdehyd, IL-1beta und totale oxidative Kapazität stiegen, es traten dosisabhängige histologische Veränderungen auf, die mit L-Carnitin weniger ausgeprägt waren; Zahlen stehen im Abstract nicht. Khattab und Mitarbeiter 2025 [s25] (56 Ratten): verzerrte Hodenstruktur, vermindertes Hodengewicht, erniedrigtes Testosteron und verschlechterte Samenparameter unter Olanzapin, Umbelliferon besserte alle Parameter, G-CSF in geringerem Maße; der Abstract nennt ein vermindertes Malondialdehyd unter Olanzapin, was der übrigen Literatur (Anstieg) widerspricht und ohne Volltext nicht prüfbar ist. Chen und Mitarbeiter 2026 [s03] beschreiben bei Mäusen einen Mechanismus der Hodenfibrose unter Olanzapin über GLUT5/AMPK/mTOR (Darm-Hoden-Achse) und CD28/PI3K/AKT/mTOR, den Dapagliflozin umkehrte; Dosis, Tierzahl und Spermienparameter stehen nicht im Abstract. Eine saudi-arabische Arbeit zu Olanzapin mit Zinksulfat [s23] ist inzwischen zurückgezogen (Rückziehungsvermerk [s05]; der Grund wird im Vermerk nicht genannt) und wird nicht als Beleg verwendet.

**Aripiprazol und Olanzapin im Vergleich (Histologie).** Soliman und Mitarbeiter 2014 [s128] (60 Ratten, je 20; Aripiprazol 2 mg/kg beziehungsweise Olanzapin 0,5 mg/kg über 14 Wochen; Licht- und Elektronenmikroskopie): Die Aripiprazol-Gruppe zeigte laut Abstract geringeres Hodengewicht, kleineren Kanälchendurchmesser, niedrigere Epithelhöhe, geringere Keimzellzahl und niedrigeren Spermatogenese-Index bei erhöhter Zahl der Sertoli-Zellen; unter Olanzapin fanden sich Ablösung des Epithels, apoptotische Keimzellen, Vakuolisierung der Sertoli-Zellen, Lipidtropfen und abnorme späte Spermatiden. Das Fazit lautet, Aripiprazol verursache weniger ungünstige Veränderungen als Olanzapin; die Zuordnung der Befunde zu den Gruppen ist im Abstract nicht ganz eindeutig. de Moura und Mitarbeiter 2026 [s04] (36 Ratten; 3 oder 6 mg/kg über 28 Tage): Samenbläschengewicht bei 6 mg/kg erhöht; progressive Beweglichkeit niedriger und Kanälchendurchmesser größer bei 3 mg/kg; Fertilitätstest bei 6 mg/kg vermindert; die Autoren sprechen von „subtilen“ Effekten. Mukherjee und Mitarbeiter 2025 [s28] (Drosophila): Aripiprazol erhöhte mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies, führte zu Verlust von Spermatogoniencysten und Defekten in späten Spermatiden und senkte die Fertilität; Antioxidantien milderten dies; die Übertragbarkeit auf den Menschen ist stark eingeschränkt.

**Risperidon.** Görmüş und Mitarbeiter 2021 [s70]: 1,25, 2,5 und 3 mg/kg über 28 Tage; der Anteil normaler Spermien war vermindert, die Hodenhistologie dosisabhängig degeneriert (vor allem Leydig-Zellen), LH unverändert, FSH und Testosteron in der Hochdosisgruppe erniedrigt, Glutathion erniedrigt, Malondialdehyd erhöht; nur Abstract, ohne Zahlen. Mohyeldin und Mitarbeiter 2025 [s27] (36 Ratten, Risperidon 2,5 mg/kg über 4 Wochen, Schutzversuch mit Memantin 5 oder 10 mg/kg): Hodengewebe-Malondialdehyd 13,4 ± 0,67 (Kontrolle) gegenüber 38,73 ± 2,99 unter Risperidon, Superoxiddismutase 40,40 ± 0,66 gegenüber 19,94 ± 0,70, Glutathion 112,8 ± 2,15 gegenüber 68,83 ± 2,61, IL-6 14,60 ± 0,79 gegenüber 34,33 ± 1,58, NF-kappaB 99,58 ± 3,08 gegenüber 304,50 ± 7,00; das Testosteron war vermindert (Zahlen nur in Abbildungen); Spermienparameter wurden nicht berichtet.

**Quetiapin.** Korkut Celikates und Mitarbeiter 2022 [s62] (10, 20 und 40 mg/kg über 28 Tage): relatives Nebenhodengewicht und Spermienkonzentration sanken, der Anteil abnormer Spermien stieg; bei 20 und 40 mg/kg unregelmäßige Tubulusarchitektur, Desorganisation der Keimzellen, erniedrigte LH- und Testosteronwerte; Katalase und Superoxiddismutase im Hoden vermindert, Malondialdehyd bei 40 mg/kg erhöht; nur Abstract. Yousof und Mitarbeiter 2024 [s46] (48 Ratten, 30 Tage; Quetiapin in einem Modell des Missbrauchs): Spermienzahl 80,143 ± 0,553 Mio./ml (Kontrolle), 66,429 ± 1,307 (55 mg/kg) und 41,571 ± 1,462 (100 mg/kg); Beweglichkeit 83,714 ± 1,409 %, 72,571 ± 0,649 % und 66,786 ± 1,011 %; normale Morphologie 82,143 ± 1,100 %, 66,857 ± 1,503 % und 54,714 ± 1,769 %; der intrakavernöse Druck war vermindert; ein Akazienblütenextrakt besserte die Befunde bei 55 mg/kg (Beweglichkeit 81,571 ± 1,088 %), nicht aber die Spermienzahl bei 100 mg/kg (44,571 ± 0,997). Die Dosen sind nicht auf Patientendosen umgerechnet, die Standardfehler sind sehr klein.

**Haloperidol und Clozapin.** Samadi und Mitarbeiter 2019 [s91] (je 10 Ratten, 0,5 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage gegenüber Kochsalz): Hodengewicht 1,69 ± 0,04 g (Kontrolle) gegenüber 1,61 ± 0,04 (Clozapin) und 1,62 ± 0,03 g (Haloperidol), beide signifikant niedriger; Nebenhoden 2,67 ± 0,10 gegenüber 2,54 ± 0,12 g (Clozapin, signifikant); Prostata 0,58 ± 0,09 gegenüber 0,47 ± 0,08 g (Clozapin, signifikant). Das Testosteron lag nach der Tabelle des Volltextes bei 6,04 ± 0,46 (Kontrolle), 0,94 ± 0,33 (Clozapin) und 0,70 ± 0,34 ng/ml (Haloperidol; p < 0,001), während der Abstract abweichende Wertepaare nennt („Clozapin 1,00-0,58, Haloperidol 0,65-0,62“); die Quelle ist an dieser Stelle in sich nicht einheitlich. Eine Spermienanalyse wurde nicht berichtet. Zwei japanische Industrie-Toxikologiestudien nutzten weit höhere Dosen: Imanishi und Mitarbeiter 1995 [s177] (Haloperidol oral 0, 3, 10, 30 und 60 mg/kg über 4 Wochen sowie 0, 3, 10 und 30 mg/kg über 9 Wochen, Sprague-Dawley-Ratten): ab 3 mg/kg verringerte Spontanaktivität und Körpergewicht; das absolute Hodengewicht sank bei 60 mg/kg (4 Wochen) beziehungsweise bei 10 und 30 mg/kg (9 Wochen); in der 4-Wochen-Studie sank der Fertilitätsindex bei 60 mg/kg, der Präimplantationsverlust stieg ab 30 mg/kg, der Kopulationsindex blieb unauffällig; bei 60 mg/kg zeigten sich leichte Hodenveränderungen (Nekrose pachytäner Spermatozyten im Stadium VII, Ablösung runder Spermatiden, Atrophie der Leydig-Zellen), Leydig-Zell-Atrophie schon bei 30 mg/kg; nach 9 Wochen waren bis 30 mg/kg weder Fortpflanzungsfähigkeit noch Histologie verändert. Kohge und Mitarbeiter 2000 [s171] (Haloperidol 30 und 60 mg/kg über 4 Wochen, 30, 60 und 80 mg/kg über 2 Wochen): Gewichte von Hoden und Nebenhoden ab 30 mg/kg erniedrigt; bereits nach 2 Wochen bei 30 mg/kg Leydig-Zell-Atrophie, zahlreiche nekrotische pachytäne Spermatozyten, Retention reifer Spermatiden und Zelltrümmer in den Nebenhodenlumina. Gruppengrößen stehen in beiden Abstracts nicht; Haloperidol erhöht das Prolaktin, und die Studien trennen eine direkte Hodenwirkung nicht von prolaktinvermittelten Effekten.

**Weitere Antipsychotika im Tiermodell.** Nikolić-Kokić und Mitarbeiter 2022 [s63]: Clozapin, Ziprasidon und Sertindol über 28 Tage in therapeutisch üblicher Tagesdosis verursachten histopathologische Hodenveränderungen, die die Autoren auf ein gestörtes antioxidatives System und ein verändertes Verhältnis von Prolaktin zu Testosteron zurückführen; die Prostata blieb unverändert. Dincer und Mitarbeiter 2023 [s51] (50 Ratten, fünf Gruppen: Kontrolle, Haloperidol, Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol): Die Spermienparameter waren in allen Antipsychotika-Gruppen signifikant verschlechtert; Haloperidol und Risperidon senkten Testosteron; alle senkten Inhibin B und die Superoxiddismutase; Glutathion sank unter Haloperidol und Risperidon und stieg unter Quetiapin und Aripiprazol; Dosen und Zahlen stehen nicht im Abstract. Oyovwi und Mitarbeiter 2021 [s75] (Chlorpromazin 30 mg/kg über 56 Tage): Hemmung von Hodendehydrogenasen, Ionenpumpen, Kapazitation und Akrosomreaktion, durch Taurin und Coenzym Q10 gemildert; Zahlen fehlen. Keleş und Mitarbeiter 2021 [s72] (Siyamemazin, Blonanserin ve Nemonaprid'in Farelerde Vas Deferens Kasılmaları Üzerine Etkileri; Wirkungen von Cyamemazin, Blonanserin und Nemonaprid auf Kontraktionen des Vas deferens bei Mäusen; je 7 Mäuse, 21 Tage): Serotonin-induzierte Kontraktionen waren unter Cyamemazin und Blonanserin erhöht; die Arbeit betrifft den Samentransport, nicht die Spermienqualität. Der einzige tierexperimentelle Befund ohne Schädigung bei einem Antipsychotikum stammt von Gorokhova und Mitarbeitern 2019 [s94] (Экспериментальное изучение токсичности сульпирида при различных формах его поступления в организм; Experimentelle Untersuchung der Toxizität von Sulpirid bei verschiedenen Aufnahmewegen): Bei einer Prüfung auf dominante Letalmutationen mit 2 g/kg oral an Ratten wurde kein schädigender Effekt auf Hoden und Spermien und kein Anstieg postimplantativer Embryonenverluste berichtet; die Dosis ist eine sehr hohe Einmaldosis, der Rahmen ist arbeitshygienisch, Gruppengrößen fehlen.

**Exposition über die Laktation.** Vieira und Mitarbeiter 2013 [s137]: Sulpirid 2,5 oder 25 mg/kg bei laktierenden Rattenmüttern; mütterliche Fürsorge unverändert, bei den männlichen Nachkommen mit 90 Tagen verminderte Hodengewichte und Kanälchenvolumina und mehr abnorme Hodenkanälchen. Mishra und Mohanty 2010 [s154]: Olanzapin und Risperidon über die Milch bei Mäusen; regredierte Hoden, spärliche Spermien, erhöhtes Prolaktin, erniedrigtes LH und Testosteron am Tag 28; bei höheren Dosen persistierten die Veränderungen bis Tag 63. Lima und Mitarbeiter 2023 [s55]: Olanzapin 2,5, 5 oder 10 mg/kg an Muttertiere; bei den männlichen Jungen verminderte Hoden- und Nebenhodengewichte, kleineres Volumen von Kanälchen und Leydig-Zellen, erniedrigtes Testosteron, erhöhtes Prolaktin, dosisabhängig.

#### In-vitro-Versuche an menschlichen Spermien

Hong und Mitarbeiter 1982 [s187]: Von Chlorpromazin, Diazepam, Phenytoin und Phenobarbiton hemmte nur Chlorpromazin die Beweglichkeit menschlicher Spermien (Konzentration für 50 % Hemmung 0,22 mM); die Autoren halten diese Hemmung für eine unwahrscheinliche Ursache verminderter Fertilität unter Chlorpromazin. Levin und Mitarbeiter 1981 [s189] fanden In-vitro-Hemmung der Beweglichkeit durch Imipramin, Desmethylimipramin, Chlorpromazin, Trifluoperazin und Nortriptylin. Shen und Mitarbeiter 1992 [s180]: Haloperidol in einer als therapeutisch bezeichneten Konzentration von 0,027 µM erhöhte die Beweglichkeit auf 127 % der Kontrolle. Wang und Mitarbeiter 2024 [s45] (Trifluoperazin 12,5, 25, 50 und 100 µM): 50 und 100 µM führten zu Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies, Abfall des mitochondrialen Membranpotenzials und verminderter Vitalität; 25 µM hemmte nur Penetrationsvermögen sowie Gesamt- und progressive Beweglichkeit; 12,5 und 25 µM erhöhten das intrazelluläre Calcium, ohne Kapazitation oder Akrosomreaktion zu beeinflussen. Torres Juárez und Mitarbeiter 2026 [s18]: Pimozid hemmt den Spermienkanal CatSper, die Hyperaktivierung und die Akrosomreaktion; die Arbeit verfolgt die Frage eines nichthormonellen männlichen Kontrazeptivums und nicht klinische Expositionsbedingungen. Ob die mikromolaren Konzentrationen den Samenplasmaspiegeln entsprechen, ist in den Abstracts nicht geprüft; in [s73] lagen die Samenplasmaspiegel von Quetiapin, Olanzapin und Aripiprazol bei 34,3, 37,4 und 39,1 ng/ml.

### Lithium

**Humandaten.** Tollefson und Garvey 1989 [s183]: 10 euthyme ambulante Patienten mit bipolarer Störung unter langjähriger Lithium-Erhaltungstherapie, Proben bei Beginn und an den Tagen 35 und 70; keine signifikanten Unterschiede innerhalb oder zwischen den Personen oder im Vergleich zu einer parallelisierten Kontrolle; der Abstract nennt keine Zahlen. Levin und Mitarbeiter 1981 [s189]: Kein Unterschied in Zahl, Vitalität oder Beweglichkeit zwischen depressiven Patienten und Samenspendern; drei Wochen Desmethylimipramin oder Lithiumcarbonat verminderten die Spermienvitalität signifikant, aber nicht Zahl oder Beweglichkeit; in vitro hatte Lithiumcarbonat keinen Effekt auf die Beweglichkeit. Dem stehen andere In-vitro-Befunde gegenüber: Raoof und Mitarbeiter 1989 [s182] fanden eine Hemmung der Beweglichkeit in Konzentrationen, die mit den nach oraler Gabe im Samen erreichten vergleichbar seien; Shen und Mitarbeiter 1992 [s180] eine dosisabhängige Hemmung mit EC50 von 10 mM nach Inkubation (beide mit Transmembran-Migrationsmethode, für [s189] nennt der Abstract kein Messverfahren; die Ursache des Widerspruchs bleibt offen). Humane Spermienparameter unter Lithium-Dauertherapie liegen damit nur aus einer Studie mit 10 Männern vor. Der Hormon- und Sexualfunktionsvergleich bei bipolarer Störung [s129, s109] ist oben beschrieben.

**Umweltexposition.** Wang und Mitarbeiter 2025 [s34] (MARHCS-Kohorte, 582 Studierende in Chongqing) ist keine Medikationsstudie. Lithium wurde im Urin (Median 18,80 µg/l) und im Samenplasma (Median 5,38 µg/l) gemessen; pro Interquartilsabstand veränderte sich das Serumtestosteron um minus 2,47 % (KI minus 4,52 bis minus 0,38) für Urin-Lithium und minus 2,67 % (minus 4,79 bis minus 0,50) für Samenplasma-Lithium, Progesteron um minus 6,38 % (minus 11,09 bis minus 1,42) beziehungsweise minus 8,78 % (minus 13,20 bis minus 4,04). Bei Mäusen (LiCl 0, 4,3, 12,8 und 38,4 mg/kg über 35 Tage) hatte die höchste Dosis niedrigere Beweglichkeit, Konzentration und Hormonwerte und mitochondriale Vakuolisierung der Leydig-Zellen. Zahlen zu Samenparametern beim Menschen nennt der Abstract nicht; es handelt sich um Umweltkonzentrationen, nicht um therapeutische Dosen.

**Tierversuche mit Schädigung.** Thakur und Mitarbeiter 2003 [s166]: Ratten, Lithiumcarbonat 500, 800 und 1100 mg/kg Futter über 90 Tage; ab 800 mg/kg verminderte Gewichte von Hoden, Nebenhoden und akzessorischen Drüsen, erniedrigte Spermienzahl im Nebenhoden und tägliche Spermienproduktion, erniedrigtes Testosteron; bei 1100 mg/kg Keimzelldegeneration; der Fertilitätsindex fiel auf 50 % noch 30 Tage nach Absetzen (500 mg/kg ohne Wirkung). Toghyani und Mitarbeiter 2013 [s136] (24 Ratten, 10, 20 und 30 mg/kg über 48 Tage): dosisabhängig verminderte Spermatogenese und Spermienqualität, bei 30 mg/kg die geringste Spermiendichte und mehr Spermien mit Flagellum-Anomalien (aufgerollte Form); im Text keine Zahlen. Perez Romera und Mitarbeiter 2000 [s173]: Viscacha, 1 mmol/kg intraperitoneal über 35 Tage: Hypospermatogenese, Spermienzahl 315 ± 77 gegenüber 693 ± 39 × 10^6/ml in der Kontrolle (p < 0,05), auch Beweglichkeit und Vitalität betroffen; unter derselben Behandlung waren Hoden und Spermien der Ratten nicht geschädigt, und die Veränderungen traten bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen auf. Allagui und Mitarbeiter 2005 [s159] (Effets secondaires de faibles concentrations sériques de lithium sur les fonctions rénale, thyroïdienne et sexuelle chez le rat mâle et femelle; Nebenwirkungen niedriger Lithium-Serumkonzentrationen auf Nieren-, Schilddrüsen- und Sexualfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten): Lithiumcarbonat 2000 oder 4000 mg/kg Futter; das Serumlithium stieg von 0,44 mM (Tag 7) auf 1,34 mM (Tag 28) in der niedrigeren Gruppe; die höhere Gruppe wurde wegen hoher Sterblichkeit am Tag 14 beendet; Testosteron sank und die Spermatogenese kam laut Abstract zum Stillstand, bei starker Allgemeintoxizität (Niere, Schilddrüse), sodass hodenspezifische Effekte nicht isolierbar sind. Ommati und Mitarbeiter 2021 [s74] (Mäuse, 0, 10, 50, 100 ppm Lithium im Trinkwasser über fünf Wochen, isolierte Leydig-Zellen): Zytotoxizität, gestörte Testosteronsynthese, mitochondriale Schädigung, oxidativer Stress, mehrere Spermienanomalien. Shoghi und Mitarbeiter 2024 [s44] (72 Ratten in 12 Gruppen; Lithium 10 oder 40 mg/kg intraperitoneal): Spermienzahl („Quantity“, Einheit nicht benannt) 1516,80 ± 85,66 (Kontrolle), 932,66 ± 54,82 (10 mg/kg) und 243,45 ± 23,03 (40 mg/kg); progressive Beweglichkeit 3,20 ± 0,37 % gegenüber 1,20 ± 0,37 % (40 mg/kg); unbewegliche Spermien 33,00 ± 2,09 gegenüber 58,66 ± 0,95 (10 mg/kg) und 75,60 ± 4,06 % (40 mg/kg); Testosteron 218,00 ± 0,54 gegenüber 45,50 ± 0,10 (40 mg/kg), LH 154,40 ± 0,04 gegenüber 14,33 ± 0,08; FSH ohne signifikanten Unterschied; Magnesiumsulfat und Training besserten einige Parameter (Schutzversuch; die sehr kleinen Standardfehler und die Einheit „pg/dl“ lassen Zweifel an Einheiten und Messung offen). Ghajari und Mitarbeiter 2021 [s69] (Mäuse, Lithiumcarbonat 30 mg/kg über 35 Tage): Spermienzahl, Beweglichkeit und Vitalität signifikant vermindert (p < 0,001), Malondialdehyd und Bax erhöht, c-Kit vermindert; Ganoderma-lucidum-Extrakt verhinderte die Schäden. Saad und Mitarbeiter 2017 [s108] (Ratten, 25 mg/kg intraperitoneal zweimal täglich): Hoden- und Nebengeschlechtsorgangewichte, Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron signifikant erniedrigt (p < 0,01); Malva-sylvestris-Extrakt brachte die Werte annähernd auf Normalniveau. Kayhan Kaya 2014 [s124] (Dissertation, 28 Ratten, Lithiumcarbonat 100 mg/kg über 20 Tage; Erişkin erkek sıçanlarda lityum karbonat ile oluşturulan testis hasarı üzerine E vitamininin etkisi; Wirkung von Vitamin E auf durch Lithiumcarbonat verursachte Hodenschäden bei erwachsenen männlichen Ratten): geringere Hodengewichte und weniger Spermien im Kanälchenlumen, durch Vitamin E vermindert; Zahlen fehlen im Abstract. Hatzis und Mitarbeiter 2024 [s40] (Caenorhabditis elegans, vermehrte Eiretention unter Lithiumchlorid) sind auf Säuger kaum übertragbar.

**Tierversuche ohne Schädigung und mit Schutzwirkung.** Van Deun und Mitarbeiter 2021 [s81] führten zwei leitlinienkonforme Studien (OECD 416 und 414) an Ratten durch. Zwei-Generationen-Studie: 5, 15 und 45 mg/kg Lithiumcarbonat täglich (0,95, 2,9 und 8,6 mg Li+/kg); NOAEL 15 mg/kg für systemische Elterntoxizität (Leber, Niere) und 45 mg/kg für Reproduktions- und Fetaltoxizität. Es wurden keine nachteiligen Wirkungen auf Spermien (Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Morphologie von Hoden- und Nebenhodenspermien), Fertilitätsindizes oder Wurfgrößen beobachtet. In der Entwicklungstoxizitätsstudie (10, 30, 90 mg/kg) lagen die NOAEL bei 30 mg/kg (maternale Toxizität) und 90 mg/kg (fetale Toxizität und Teratogenität); bei 90 mg/kg lagen die Plasmaspiegel im toxischen Bereich (über 1,0 mEq/l). Die Autoren sehen keinen unmittelbaren Anlass zur Sorge um reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen. Dies ist die methodisch am stärksten standardisierte Studie des Abschnitts; sie betrifft eine Spezies, die nach [s173] weniger empfindlich sein könnte. In zwei weiteren Modellen wirkte Lithium dagegen schützend: Ghasemi und Mitarbeiter 2025 [s24] (Hodentorsion, 72 Ratten): Lithiumchlorid 60 mg/kg senkte Malondialdehyd, IL-6, TNF-alpha und Stickstoffmonoxid-Metaboliten um 44, 78, 55 und 65 % gegenüber der Vehikelgruppe; Al-Azemi und Mitarbeiter 2010 [s151] (24 Ratten, Cadmiumvergiftung): Lithium verminderte die cadmiuminduzierte Keimzellapoptose und steigerte Testosteron. Beide Modelle betreffen Ausnahmesituationen, nicht die Dauertherapie.

**Einordnung.** Die Tierversuche widersprechen sich: Eine standardisierte Zwei-Generationen-Studie fand keine Spermienschäden, mehrere andere Studien dagegen schon; Unterschiede in Dosis, Applikationsweg (Futter, Trinkwasser, intraperitoneal), Dauer und Spezies sind plausible, in den Abstracts nicht geprüfte Erklärungen. Gorokhova und Mitarbeiter 2024 [s48] verweisen in ihrer Übersicht auf Schäden bei hohen Dosen und referieren die Befunde von [s166] und [s159].

### Benzodiazepine

Die Datenlage ist die dünnste der vier Kernklassen. Humandaten bestehen aus vier mit Alprazolam behandelten Männern in der gemischten Studie [s73] und zwei Männern in einer Chromosomenanalyse der Spermien [s168]; dazu kommen In-vitro- und Tierbefunde.

**Mazzilli und Mitarbeiter 2021 [s73].** Vier Männer unter Alprazolam: im Samenplasma 9,1 ± 8,1 ng/ml, im Serum 17,8 ± 10,8 ng/ml. Konzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml), progressive Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) und Gesamtzahl (406,7 ± 169,0 × 10^6) lagen im Bereich der Kontrollen (82,1 ± 17,6; 46,3 ± 10,0 %; 247,7 ± 99,5), ohne dass die Studie für diese Gruppe einen Unterschied auswies. Bei vier Männern ist die Aussagekraft sehr gering.

**Aneuploidie.** Baumgartner und Mitarbeiter 2001 [s168] gaben Mäusen 3 mg/kg Diazepam einmalig oder 14 Tage lang täglich; 22 Tage nach der letzten Gabe wurden Nebenhodenspermien mit Multicolor-FISH untersucht (Chromosomen X, Y, 8; je 10.000 Spermien pro Tier). Nach wiederholter Gabe stieg die Häufigkeit der Disomie 8 auf das 2,4-Fache (P < 0,01), Gonosomen-Hyperhaploidien nahmen nicht zu, nach einmaliger Gabe war kein Effekt vorhanden. Parallel wurden zwei Männer untersucht, die länger als sechs Monate chronisch mehr als 0,3 mg/kg/Tag Diazepam eingenommen hatten (FISH für X, Y und 13): Disomie 13, Disomie X und gonosomale Disomien insgesamt waren bei beiden gegenüber Kontrollpersonen erhöht. Die Autoren schließen, Diazepam wirke bei der männlichen Meiose als Aneugen bei Mäusen und Menschen und der Mensch sei möglicherweise mindestens zehnmal empfindlicher als die Maus. Mit zwei Männern ist das kein belastbarer Beleg; es ist aber der einzige humane genetische Spermienbefund zu einem Benzodiazepin, und er betrifft die Chromosomenzahl, nicht Zahl, Beweglichkeit oder Form. Schmid und Mitarbeiter 1999 [s174] (je fünf Mäuse, Diazepam einmalig oral 75, 150 oder 300 mg/kg): Bei 300 mg/kg war die Gesamt-Hyperhaploidie erhöht (0,081 gegenüber 0,050 %; P < 0,05), ebenso die Diploidie; bei den niedrigeren Dosen kein signifikanter Effekt; Positivkontrolle Colchicin.

**Tierversuche mit Strukturbefunden.** Kishi und Mitarbeiter 1995 [s178] (Nitrazepam bei Sprague-Dawley-Ratten: 80 mg/kg über 2 Wochen oder 20, 40, 80 mg/kg über 4 Wochen, mit Paarung und Erholungsphasen): Der Fertilitätsindex war bei 80 mg/kg schon nach 2 Wochen signifikant vermindert und blieb es bis zu 4 Wochen Erholung, der Paarungsindex blieb unverändert; weniger Spermienköpfe im Hoden und mehr Spermien mit abnormen Köpfen bei 80 mg/kg nach 2 Wochen sowie bei 40 und 80 mg/kg nach 4 Wochen; Plasma- und Hodentestosteron nicht signifikant verändert, FSH bei 80 mg/kg erhöht, LH nur nach 2 Wochen. Die Autoren folgern, die Hypospermatogenese sei am ehesten durch direkte Wirkung auf Keim- und/oder Sertoli-Zellen und nicht über die Hemmung der Testosteronsekretion verursacht. Zakharenkov und Mitarbeiter 2012 [s144] und Gorokhova und Mitarbeiter 2013 [s139] (russische arbeitshygienische Studien; Ratten, vier Wochen, 0,1 LD50 von Alprazolam 160 mg/kg, Diazepam 220 mg/kg, Mezapam 223,5 mg/kg und Nozepam 560 mg/kg): Bei Alprazolam zeigte der Hoden Zeichen eines Hypofunktionszustands (unregelmäßige Kanälchen, nekrotischer Zelldetritus ohne aktive Spermatogenese und ohne reife Spermatozoen); für die anderen Substanzen nennt der gelesene Absatz keinen eigenen Hodenbefund. Beide Veröffentlichungen enthalten fast wörtlich denselben Hodenabsatz und beruhen vermutlich auf demselben Versuch; die Dosen sind extrem, die Histologie ist qualitativ. Fogliano und Mitarbeiter 2024 [s39] (Seeigel, Delorazepam 1, 5 und 10 µg/l): verminderte Befruchtungsfähigkeit männlicher und weiblicher Gameten und gestörte Embryonalentwicklung; eine Übertragung auf den Menschen ist nicht ohne Weiteres möglich. Rodrigues und Mitarbeiter 2026 [s16] beschreiben Benzodiazepine als lipophile Substanzen, die sich in lipidreichen Geweben wie dem Reproduktionstrakt anreichern könnten, und vermuten über die GABA-A-vermittelte Hemmung eine Störung der Gonadotropinfreisetzung; der Abstract nennt keine Zahlen, und die Befunde am Menschen seien begrenzt.

### ADHS-Medikamente (Methylphenidat, Amphetamine, Atomoxetin)

In dieser Klasse liegen die meisten Humandaten vor, und sie sind zugleich die widersprüchlichsten: Eine Studie fand bei Methylphenidat höhere Konzentration und Beweglichkeit [s77], zwei fanden ein niedrigeres Samenvolumen bei sonst weitgehend unveränderten Parametern [s65, s17], eine verschlechterte Parameter bei statistisch unklarer Darstellung [s58].

#### Studien am Menschen

**Shalev und Mitarbeiter 2021 [s77] (Archives of Gynecology and Obstetrics).** Retrospektive Analyse von 9.769 Samenproben von Männern ab 18 Jahren, die in einer Kinderwunschklinik abgeklärt wurden. Einteilung nach Medikamentenkäufen: Methylphenidat in den letzten 90 Tagen gekauft (aktuelle Anwender, n = 83), früher gekauft (n = 293), nie (n = 9.393). Methylphenidat beeinflusste die Morphologie nicht, war aber mit höherer Spermienkonzentration sowie höherer Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bei aktuellen und früheren Anwendern verbunden; progressive Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren signifikant erhöht. Eine multivariable Analyse (Alter, Rauchen) stützte einen positiven Zusammenhang zwischen aktueller Einnahme und Gesamtzahl sowie Gesamtbeweglichkeit. Die Autoren nennen als Schwächen die retrospektive Anlage und dass Kaufdaten die tatsächliche Einnahme nicht widerspiegeln müssen, und schließen, ein negativer Effekt habe sich nicht zeigen lassen. Der Abstract nennt keine Effektgrößen oder p-Werte; die Untersuchten sind Männer in einer Infertilitätsabklärung, die Gruppe der aktuellen Anwender ist klein.

**Pham und Mitarbeiter 2022 [s65] (Andrologia).** Retrospektive Kohorte an einer akademischen Einrichtung (2002 bis 2020), 8.861 Männer ohne spermatotoxische Vormedikation und ohne mehrere bekannte Störfaktoren (Varikozele, Klinefelter-Syndrom, Kryptorchismus, Mukoviszidose, Diabetes, Krebs, Azoospermie); 106 Männer (1,2 %) hatten innerhalb von 90 Tagen vor der Untersuchung eine aktive Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides). Mediane bei Exponierten gegenüber Nichtexponierten: Volumen 2,70 (Interquartilsabstand 1,90 bis 3,50) gegenüber 3,00 (2,00 bis 4,00) ml, p = 0,025; Konzentration 40,50 gegenüber 42,50 × 10^6/ml (p = 0,46); Beweglichkeit 59 gegenüber 59 % (p = 0,32); Gesamtzahl beweglicher Spermien 71,60 gegenüber 72,49 × 10^6 (p = 0,19); Normalformen 6 gegenüber 7 % (p = 0,39). Univariabel war die Stimulanzien-Einnahme mit niedrigerem Volumen assoziiert (β minus 0,32 ml, p = 0,048); multivariabel (Alter, andere Medikamente) blieb das Volumen niedriger (β minus 0,35 ml, SE 0,16, p = 0,035), und zusätzlich die Gesamtzahl beweglicher Spermien (β minus 18,00 Mio./Ejakulat, SE 8,44, p = 0,033); Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich nicht, ebenso wenig FSH und Testosteron; die Abstinenzzeit war gleich (Median 3 Tage). Die Autoren deuten dies als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt, nennen eine adrenerge Desensibilisierung als mögliche Erklärung und empfehlen, Männer in der Kinderwunschplanung entsprechend zu beraten. Schwächen: Verordnung statt Einnahme, Dauer unbekannt, mögliche Verunreinigung der Kontrollgruppe, deutlich mehr Begleitmedikation bei Exponierten (75,5 % gegenüber 23,7 %). Eine frühere Kongressmitteilung (Patel und Mitarbeiter 2016, nach [s65] zitiert; 86 Stimulanzien-Anwender) berichtete eine Abnahme von Konzentration (minus 1,2 Mio./ml, p = 0,015), progressiver Gesamtbeweglichkeit (minus 2,8 %, p = 0,012) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (minus 1,3 Mio./Ejakulat, p = 0,015) bei unverändertem Volumen.

**Siva und Mitarbeiter 2026 [s17] (International Journal of Impotence Research).** Multizentrische retrospektive Analyse: 2.039 Männer von 18 bis 40 Jahren mit ADHS-Diagnose und vorliegendem Samenvolumen (1995 bis 2025), Ausschluss von Diagnosen und Behandlungen mit Einfluss auf Spermatogenese oder Ejakulation. Exposition: aktive ambulante Verordnung von Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin, Dextroamphetamin oder Methamphetamin in den 90 Tagen vor der Untersuchung. 388 Exponierte wurden 2:1 nach Alter mit 776 nicht exponierten Männern mit ADHS verglichen (Median 33 Jahre in beiden Gruppen). Volumen: Median 2,70 ml (IQR 1,9 bis 3,7) gegenüber 2,95 ml (2,0 bis 4,1), p = 0,02; alle anderen Samenparameter ohne Unterschied (p > 0,25). Univariabel 5,7 % niedrigeres Volumen (p = 0,02), nach Adjustierung 8,4 % (p = 0,01). Die Autoren schließen, die erhaltene Spermienqualität mache eine wesentliche Beeinträchtigung der Fertilität durch Stimulanzien während des Kinderwunsches unwahrscheinlich. Stärke: Vergleich innerhalb von ADHS-Patienten (weniger Verzerrung durch die Grunderkrankung). Schwächen: Verordnung statt Einnahme, keine Auswertung nach Einzelsubstanz im Abstract.

**Aliakbari und Mitarbeiter 2022 [s58] (Andrologia, Iran).** Fall-Kontroll-Studie an erwachsenen Männern von 21 bis 31 Jahren mit Hyperaktivität: 50 frühere und 50 aktuelle Ritalin-Anwender sowie 50 Männer ohne Ritalin-Anwendung als Kontrollen (der Abstract nennt im Text „100 adult men“, die Gruppen summieren sich aber auf 150). Aktuelle Anwender unterschieden sich von den Kontrollen in Spermienzahl, Abnormalität und Beweglichkeit (im Abstract „p < .47“); frühere Anwender unterschieden sich in der Spermienzahl nicht („p < .59“), wohl aber in Beweglichkeit und Abnormalität (p < .001). Die Autoren schließen, langfristige Ritalin-Anwendung könne negative Effekte auf Spermienparameter haben. Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind so nicht interpretierbar; Effektgrößen, Dosen, Dauer und Adjustierung fehlen. Die Studie ist nur mit Vorbehalt verwertbar. Auffällig ist, dass der Befund bei früheren Anwendern (Beweglichkeit und Abnormalität weiterhin verändert, Zahl nicht) im Abstract nicht erklärt wird.

**Wang und Mitarbeiter 2019 [s93] (Taiwan, Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology).** Landesweite Kohorte der Krankenversicherung (1999 bis 2011): 59.746 Jungen mit ADHS und 52.008 Kontrollen. Zielgröße war eine Hodendysfunktion, definiert über ICD-9-CM-Diagnosecodes (257.x), also ohne Samenanalyse. Sie fand sich bei 0,14 % der Jungen mit ADHS gegenüber 0,06 % der Kontrollen (aOR 1,95; 95-%-KI 1,26 bis 3,04; p = 0,003). Methylphenidat selbst erhöhte das Risiko nicht signifikant (aHR 1,40; 0,77 bis 2,54; p = 0,272); gegenüber ADHS-Jungen ohne Methylphenidat lag die aOR bei kurzfristiger Anwendung (1 bis 365 Tage) bei 0,96 (0,51 bis 1,82; p = 0,900), bei langfristiger (über 365 Tage) bei 1,40 (0,69 bis 2,83; p = 0,351). Die Autoren schließen, langfristige Behandlung habe keinen schädlichen Einfluss auf die Testosteronfunktion, und weisen auf die höhere Komorbidität von ADHS und Hodendysfunktion hin. Stärke: sehr große Stichprobe, Vergleich mit und ohne Wirkstoff innerhalb von ADHS. Schwächen: seltenes Ereignis (kleine Ereigniszahlen und breite Intervalle, ein Risikoanstieg von 1,40 ist mit oberen Grenzen von 2,54 beziehungsweise 2,83 nicht ausgeschlossen), Diagnosecode statt Messwerte, keine Spermiendaten, Kinder und Jugendliche.

**Fallberichte.** Ramasamy und Mitarbeiter 2014 [s127]: 20-jähriger Mann mit verzögerter Pubertät (Tanner-Stadium 2), nach Angabe des Abstracts bereits als Säugling mit Methylphenidat behandelt und 17 Jahre fortgesetzt, niedrige Serumspiegel von FSH, LH und Testosteron; unter Testosteronpellets und hCG nach vier Monaten Besserung; die Autoren sprechen von einem möglichen Zusammenhang. Abdalla und Mitarbeiter 2021 [s67]: Mann, dessen Partnerin nach einem Jahr ohne Schwangerschaft vorstellig wurde; er hatte zur Zeit der Zeugung dreier Kinder Methylphenidat erhalten und war acht Monate vor Vorstellung auf Amphetamin-Dextroamphetamin umgestellt worden; Azoospermie in zwei Samenanalysen im Abstand von zwei Wochen, Gesamttestosteron, Prolaktin, LH und FSH unterhalb der Norm; nach fünf Monaten Absetzen normale Samenanalyse, danach natürliche Schwangerschaft; die Autoren sprechen von einer möglichen medikamenteninduzierten Hypophyseninsuffizienz.

**In vitro an menschlichen Spermien.** Harlev und Mitarbeiter 2020 [s84] (13 gesunde Spender): Ritalinsäure, der Hauptmetabolit von Methylphenidat, steigerte in Konzentrationen von 1, 10, 100 und 1.000 ng/ml die Beweglichkeit zeitabhängig (Maximum nach 240 Minuten) und erhielt die Vitalität; die Autoren halten eine Anwendung bei Asthenozoospermie für denkbar, das ist eine Hypothese und kein Behandlungsbefund. Liu und Mitarbeiter 2026 [s12] (Atomoxetin 1 bis 500 µM): Die Beweglichkeit wurde konzentrations- und zeitabhängig gehemmt; ab 100 µM traten Zytotoxizität, mitochondriale Depolarisation und eine mehr als sechsfache ROS-Zunahme auf; bei 50 µM sank die progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten auf 27,8 % (Kontrolle 53,0 %), ohne wesentliche Minderung der Vitalität (68,9 % gegenüber 74,4 %); der progesteroninduzierte Calciumeinstrom war aufgehoben, und der PKC-Agonist PMA kehrte dies zu etwa 58 % um. Liu und Mitarbeiter 2026 zu Clonidin [s11] (Spender mit Normozoospermie, n ≥ 4 je Experiment, 6,25 bis 200 µM): bis 50 µM blieben Vitalität und Beweglichkeit erhalten, ab 100 µM war die Substanz zytotoxisch; Clonidin hemmte die progesteroninduzierte Calciumsignalgebung, Kapazitation und Akrosomreaktion, während spontane Prozesse erhalten blieben. In beiden Studien ist offen, ob die Konzentrationen im Samen behandelter Patienten erreicht werden; die Spenderzahl ist klein, die Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und sind nicht unabhängig.

#### Tierversuche

**Methylphenidat.** Cansu und Mitarbeiter 2011 [s145] (42 Wistar-Ratten, je 14, 90 Tage per Schlundsonde: Wasser, 5 oder 10 mg/kg): Bei 5 mg/kg verminderte sich die Zahl runder Spermatiden im Stadium II, bei 10 mg/kg in den Stadien II und V; bei 10 mg/kg zusätzlich niedrigeres Hodengewicht und erhöhte p53-Expression; in beiden Gruppen weniger TGF-β1 und mehr Apoptose; das Körpergewicht blieb stabil; die Autoren mahnen zu vorsichtiger Interpretation. Fazelipour und Mitarbeiter 2012 [s141] (27 Balb/c-Mäuse, 2 oder 10 mg/kg über 40 Tage; Abstract im Original gegengeprüft): Körpergewicht und Zahl der Leydig-Zellen sanken (p < 0,01); Serumtestosteron 67,72 ± 8,24 ng/ml in der Kontrolle gegenüber 0,302 ± 0,416 ng/ml bei 2 mg/kg und Fertilitätsrate 95,42 ± 4,68 % gegenüber 64,96 ± 18,51 % bei 2 mg/kg (jeweils p < 0,01); Hodengewicht und morphometrische Parameter unverändert. Der etwa 200-fache Abfall des Testosterons wirkt physiologisch unplausibel und könnte auf ein Einheiten- oder Messproblem hindeuten; geprüft wurden nur sechs Mäuse pro Gruppe, die Fertilität an drei Männchen je Gruppe, eine Spermienanalyse fehlt. Fazelipour und Mitarbeiter 2014 [s122] (36 Mäuse, 2 und 10 mg/kg über 40 Tage): Dicke des Keimepithels und Körpergewicht sanken signifikant, während Spermatogonien, Serumgonadotropine und Testosteron anstiegen; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und widersprechen sich in der Richtung der Testosteronveränderung. Adriani und Mitarbeiter 2006 [s158] (Ratten, Tag 30 bis 44, 2 mg/kg intraperitoneal): Hoden wogen mehr und enthielten mehr Spermien, das Hodentestosteron war deutlich vermindert, der hepatische Testosteronabbau gesteigert; die Autoren sehen nur vorübergehende Veränderungen. Montagnini und Mitarbeiter 2014 [s125] (Wistar-Ratten, Tag 21 bis 60, 2,5 oder 5,0 mg/kg): Am Tag 100 war der Anteil von Spermien mit abnormer Flagellum-Morphologie bei 2,5 mg/kg erhöht, das Volumen des Interstitialgewebes in beiden Gruppen und die Zahl der Typ-A-Spermatogonien bei 5,0 mg/kg. Iqbal und Mitarbeiter 2019 [s89] (Ratten, 10 mg/kg über 40 Tage): Durchmesser der Hodenkanälchen 296,86 ± 14,70 µm, Höhe des Keimepithels 51,73 ± 3,15 µm (Kontrollwerte nicht im Abstract); Vitamin E (50 mg/kg) schützte. da Costa Nunes Gomes und Mitarbeiter 2022 [s59] (Wistar-Ratten ab Tag 38, 5 mg/kg über 30 Tage, Paarung ab Tag 107): hohe Spiegel an Spermien-DNA-Schäden, 40 % geringere frühe Embryoqualität und weniger lebende Junge am 20. Trächtigkeitstag; die Autoren führen dies nicht auf oxidativen Stress im Fortpflanzungsgewebe zurück und schließen, subchronische Anwendung in der Vorpubertät könne langfristig die Fruchtbarkeit mindern. Rodrigues und Mitarbeiter 2025 [s31] (24 Balb/c-Mäuse, je 8; 20 oder 40 mg/kg/Tag): Körpergewicht und Plasmatestosteron sanken; verminderte Spermatiden, Spermatozoen, Spermienproduktion und Transitzeit im Nebenhoden; die Dissertation von 2019 [s90] beschreibt dasselbe Design, vermutlich dieselben Daten.

**Weitere Stimulanzien.** Roustaee und Mitarbeiter 2024 [s43] (Lisdexamfetamin 30 mg/kg über 3 Wochen, Ratten): verminderte Beweglichkeit, erhöhte DNA-Fragmentierung, deutlicher Testosteronabfall, erhöhte Caspase-3- und TNF-alpha-Expression; Zahlen im Abstract nicht angegeben. Shehata und Mitarbeiter 2025 [s32] (Modafinil 300 oder 600 mg/kg/Tag über 14 Tage, Ratten; Modafinil ist ein Wachheitsmittel und kein klassisches ADHS-Medikament): dosisabhängig verschlechterte Erektionsfunktion und Spermienqualität, veränderte Hormone, erhöhtes Malondialdehyd, Selen 0,2 mg/kg besserte die Parameter; die Dosen sind sehr hoch. Bromantan und Ladasten (nicht gebräuchliche russische Stimulanzien): Khamidova 2000 [s170] (Männchen zwei Monate, 30 und 200 mg/kg): 30 mg/kg verringere „unzuverlässig“ (nicht signifikant) die Spermienzahl, Fertilisierungsfähigkeit und Nachkommen blieben unbeeinflusst; Khamidova 2005 [s163]: bei gestressten Rattenmännchen Normalisierung von Zahl und Beweglichkeit der Spermien; beide nur als Abstract, ohne Zahlen.

**Epigenetische Befunde bei Mäusen.** Akaike und Mitarbeiter 2025 [s19] (Kongressabstract, J-STAGE; Methylphenidat 28 Tage, danach 40 Tage Auswaschphase): Die DNMT- und HDAC-Expression im Hoden und die Gesamt-DNA-Methylierung entsprachen direkt nach der Behandlung der Kontrolle; die Analyse kleiner nichtkodierender RNAs in Spermien fand direkt nach 28 Tagen Unterschiede bei 5245 sncRNAs, vor allem miRNAs, nach der Auswaschphase bei 712 sncRNAs mit nahezu unveränderter miRNA-Expression; die Nachkommen (F1) unterschieden sich nach Auswaschphase im Verhalten nicht von Kontrollen. Die Autoren folgern, die Veränderungen seien reversibel; das ist eine Folgerung aus einem Kongressabstract mit nur einer Tierart und ohne Gruppengrößen und p-Werte. Nakano und Mitarbeiter 2025 [s29] (Mäuse, väterliche Methylphenidat-Exposition, F2): keine Änderung von Geburtenzahlen und Überleben, aber geringeres Körpergewicht, vorübergehend verzögerte motorische Entwicklung und ausgeprägt verminderte angstbezogene Verhaltensweisen (besonders bei weiblichen Mäusen); da die F1-Männchen selbst kein Methylphenidat erhielten, deuten die Autoren auf epigenetische Keimzellveränderungen. Das ist ein Befund zur Keimbahn, nicht zur Spermienqualität im klassischen Sinn.

**Einordnung der ADHS-Medikamente.** Am Menschen stehen vier Studien mit Samenparametern zu Stimulanzien nebeneinander: höhere Konzentration, Gesamtzahl und Beweglichkeit bei Methylphenidat [s77]; niedrigeres Volumen bei im Übrigen unveränderten Parametern [s65, s17]; verminderte Parameter mit unklarer Statistik [s58]. Sie unterscheiden sich in Wirkstoff (bei [s65] überwiegen Amphetamine), Population (Kinderwunschklinik gegenüber ADHS-Kohorte), Exposition (Kauf, Verordnung, Selbstangabe) und Adjustierung. Die große Kohorte ohne Samenanalyse [s93] fand für Methylphenidat kein signifikant erhöhtes Risiko einer Hodendysfunktion. Tierversuche zeigen überwiegend Beeinträchtigungen bei Dosen von 2 bis 40 mg/kg; die Befunde zur Hormonrichtung sind uneinheitlich [s141, s122, s158]. Für Atomoxetin und Clonidin gibt es nur In-vitro-Daten [s12, s11]. Rodrigues und Mitarbeiter 2026 [s15] beschreiben in einer Übersicht, die therapeutische Anwendung und Missbrauch nicht trennt, Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, niedrigeres Testosteron und in Spermienanalysen geringere Konzentration und Beweglichkeit; die Befunde zu Methylphenidat im therapeutischen Bereich sind darin nicht gesondert ausgewiesen.

### Randgebiet: Valproat, Carbamazepin und Oxcarbazepin

Diese Wirkstoffe gehören nicht zu den vier Kernklassen; sie werden hier knapp dargestellt, weil sie in der Psychiatrie als Stimmungsstabilisierer dienen und weil sie die einzigen Substanzen mit nennenswerten Spermiogrammen an behandelten Männern sind. Ein durchgehendes Problem ist, dass Epilepsie selbst die Samenqualität beeinträchtigen kann.

**Große Registerkohorte.** Mbizvo und Mitarbeiter 2025 [s26] (Nature Communications, TriNetX): 91.917 Valproat-exponierte und 535.803 nicht exponierte Männer mit Epilepsie oder bipolarer Störung vor dem Matching, propensity-score-gematcht, Cox-Regression. Kein signifikanter Unterschied im Lebenszeitrisiko für Infertilität, Hodenhypofunktion, Hodenatrophie und einen zusammengesetzten Endpunkt aus niedriger Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Vitalität, Normalformen oder Volumen. Gesamtendpunkt über die Lebenszeit: HR 0,932 (95-%-KI 0,849 bis 1,024; p = 0,142). Zeitfenster: nach 30 Tagen HR 0,741 (0,461 bis 1,189), 60 Tagen 0,703 (0,485 bis 1,018), 90 Tagen 0,848 (0,620 bis 1,160), 180 Tagen 0,951 (0,747 bis 1,210), 360 Tagen 0,910 (0,746 bis 1,110), 2 Jahren 0,919 (0,790 bis 1,069), 5 Jahren 0,949 (0,848 bis 1,061), 10 Jahren 0,942 (0,849 bis 1,045). Teilkohorte Epilepsie (je 50.102): Infertilität HR 1,099 (0,826 bis 1,462), Hodenhypofunktion 0,922 (0,792 bis 1,073), Hodenatrophie 0,985 (0,601 bis 1,613), zusammengesetzte Samenparameter 0,633 (0,366 bis 1,096); das mittlere Gesamttestosteron war unter Valproat niedriger (338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl). Teilkohorte bipolare Störung (je 22.826): Infertilität 0,721 (0,510 bis 1,019), Hodenhypofunktion 0,943 (0,793 bis 1,121), Hodenatrophie 0,703 (0,296 bis 1,669), Samenparameter 0,948 (0,493 bis 1,823); keine Unterschiede bei Testosteron, LH, FSH, Prolaktin und Östradiol. Eine Positivkontrolle mit bekanntermaßen infertilitätsfördernden Arzneimitteln zeigte in der Datenbank signifikante Anstiege aller Endpunkte, womit die Datenbank Effekte grundsätzlich erkennen kann. Schwächen: Diagnosecodes statt Samenanalysen; Dosis und Behandlungsdauer standen nach Angabe der Autoren nicht zur Verfügung.

**Metaanalyse.** Asghar und Mitarbeiter 2024 [s37]: Tiere (7 Studien, 112 Tiere): Spermienzahl SMD minus 2,28 (95-%-KI minus 3,39 bis minus 1,18), Beweglichkeit minus 2,32 (minus 3,34 bis minus 1,30), Anteil abnormer Spermien plus 3,27 (1,98 bis 4,56), Hodengewicht minus 2,73 (minus 4,23 bis minus 1,23). Klinisch (5 Studien, 274 Männer): Spermienzahl minus 0,78 (minus 1,58 bis 0,03; nicht signifikant), Beweglichkeit minus 1,62 (minus 2,81 bis minus 0,43; signifikant), abnorme Spermien 0,93 (minus 0,97 bis 2,84), FSH minus 1,32 (minus 2,93 bis 0,29), LH minus 0,96 (minus 1,95 bis 0,04). Die im Abstract genannten P-Werte (zum Beispiel 0,335 bei der Spermienzahl der Tiere) passen bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen; sie werden hier nicht wiedergegeben, weil sie sich nicht als Effekttests lesen lassen. Die Autoren schließen, Valproat verringere die männliche Fertilität; das geht über das hinaus, was die klinische Spermienzahl und Morphologie (jeweils nicht signifikant) stützen.

**Klinische Studien.** Guo und Mitarbeiter 2021 [s71] (prospektiv, 23 Valproat, 21 Oxcarbazepin, 30 gesunde Kontrollen; mittlere Tagesdosen 1190 ± 295 beziehungsweise 706 ± 182 mg): Schon vor der Therapie waren bei Epilepsie Konzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml; p = 0,005) und Gesamtzahl (128,93 ± 40,15 gegenüber 157,93 ± 41,23 Mio./Ejakulat; p = 0,004) niedriger als bei Kontrollen. Unter Valproat nach 6 Monaten: Konzentration 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003), Gesamtzahl 130,37 ± 43,81 auf 97,29 ± 42,29 Mio. (p = 0,012), Vorwärtsbeweglichkeit 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001), Prolaktin von 226,33 ± 57,54 auf 282,17 ± 103,67 mIU/l (p = 0,029); unter Oxcarbazepin keine signifikanten Änderungen (Konzentration 36,38 auf 37,57 Mio./ml, Gesamtzahl 120,97 auf 125,62 Mio., Vorwärtsbeweglichkeit 42,70 auf 44,66 %), FSH stieg von 3,08 ± 1,01 auf 4,21 ± 1,74 mIU/ml (p = 0,014). Schwächen: kleine Stichprobe, nur 6 Monate, Verblindung nicht erwähnt. Wu und Mitarbeiter 2018 [s101] (38 neu diagnostizierte Männer, zufällig Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin, 6 Monate): Die Samenqualität war bereits vor der Therapie niedriger als bei Kontrollen; unter Oxcarbazepin stiegen schnell vorwärtsbewegliche Spermien und Überlebensrate (p < 0,05), unter Levetiracetam und Lamotrigin zeigte sich eine nicht signifikante Besserungstendenz. Xiaotian und Mitarbeiter 2013 [s138] (Valproat n = 32, Levetiracetam n = 20, Kontrollen n = 30): unter Valproat niedrigere LH und FSH, höheres Prolaktin, mehr morphologisch abnorme Spermien (Kopf-, Mittelstück- und Flagellumdefekte) und niedrigere Beweglichkeit; Mittelwerte und p-Werte stehen nicht im Abstract. Hamed und Mitarbeiter 2015 [s115] (55 Männer unter Valproat, Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre): niedrigere Spermienkonzentration und -zahl (je p < 0,0001), freies Testosteron (p < 0,01), Carnitin im Seminalplasma (p < 0,01) und Hodenvolumen (p < 0,01); höherer Anteil unbeweglicher (p < 0,001) und abnormer Spermien (p < 0,0001). Ocek und Mitarbeiter 2018 [s100] (30 Valproat, 29 Carbamazepin, 30 Kontrollen): Ejakulatvolumen und Zahl normaler Spermien niedriger (p < 0,05), kein Unterschied bei abnormer Morphologie; freies Testosteron unter Valproat niedriger (p = 0,038). Markoula und Mitarbeiter 2020 [s86] (17 infertile Männer mit Epilepsie, Wechsel von Valproat auf Levetiracetam n = 9 oder Lamotrigin n = 8): nach dem Absetzen stieg die mittlere Spermienzahl (P = 0,06, nicht signifikant), die Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02) und nicht progressive Beweglichkeit (P = 0,03) nahmen zu, Spermiendefekte, vor allem Kopfdefekte, nahmen ab (P = 0,03); bei drei Partnerinnen traten spontane Schwangerschaften auf; ohne Kontrollgruppe, mit Auswahl infertiler Männer (Regression zur Mitte nicht auszuschließen). Asadi-Pooya und Mitarbeiter 2015 [s114] (8 Männer unter Carbamazepin, vorher und nachher): Konzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie änderten sich signifikant (p = 0,012 für alle Indizes); die Richtung nennt der gelesene Text nicht. Fallberichte: Kose-Ozlece [s116], Hayashi [s161, s162], Niwa [s176], Tallon [s78] (siehe Abschnitt Reversibilität); Wu [s112] beschreibt Spermatorrhö und Libidoverlust unter Topiramat.

**In vitro und Tier.** Peng und Mitarbeiter 2026 [s14] (Natriumvalproat 10, 20, 50, 100 µM, als Eingrenzung geschätzter Samenplasmaspiegel): konzentrationsabhängig verminderte progressive und Gesamtbeweglichkeit und Penetrationsfähigkeit ohne Einfluss auf Vitalität oder spontane Akrosomreaktion; erhöhter oxidativer Stress, vermindertes ATP, Depolarisation der Mitochondrienmembran; Resveratrol milderte teilweise; die Autoren betonen, dies sei kein Beleg für chronische Mechanismen. Shen 1990 [s181] und Chen 1992 [s179]: Nach 2 Stunden Vorinkubation hemmten Phenytoin, Carbamazepin und Valproat die Beweglichkeit auf 50 % bei 1,59, 4,23 und 5,00 mmol/l; Phenobarbital hemmte bis 12,92 mmol/l nicht unter 50 %. Meng 2001 [s169]: Phenytoin 10, 20 und 40 µg/ml erhöhte strukturelle Chromosomenaberrationen menschlicher Spermien, signifikant nur bei 40 µg/ml. Nishimura und Mitarbeiter 2000 [s172] (Valproinsäure 250, 500, 1000 mg/kg/Tag an Ratten): 1000 mg/kg war letal; bis 500 mg/kg nach 10 Wochen keine Wirkung auf die Fertilität, aber bei 500 mg/kg geringere Nebenhoden- und Hodengewichte und weniger bewegliche Spermien. Cansu und Mitarbeiter 2011 [s146] (Valproat 300 mg/kg, Oxcarbazepin 100 mg/kg, 90 Tage): Hodengewicht unter Valproat niedriger, Apoptose und p53 erhöht, Oxcarbazepin mit minimaler Wirkung. Nunes und Mitarbeiter 2025 [s30] (Carbamazepin 20 mg/kg/Tag, Ratten, F0 und F1): verminderte Beweglichkeit und Vitalität, mehr DNA-Fragmentierung, niedrigeres Testosteron, geringere tägliche Spermienproduktion, ähnliche Veränderungen in F1. Li und Mitarbeiter 2026 [s10] und 2024 [s41] (Carbamazepin 100 bis 400 mg/kg, 12 Wochen; derselbe Arbeitskreis): Strukturschäden in Hypothalamus, Hypophyse und Hoden, erniedrigte GnRH-, FSH-, LH- und Testosteronwerte über einen GABBR2-vermittelten Hemmweg beziehungsweise den cAMP/PKA/CREB-Weg. Tektemur und Mitarbeiter 2021 [s80]: Carbamazepin verminderte bei Ratten die Beweglichkeit und erhöhte abnorme Morphologie.

**Väterliche Exposition und Nachkommen.** Feng und Mitarbeiter 2026 [s06] (Taiwan, 2.583.503 Personen, 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung, 548 diskordante Geschwistergruppen): keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen (HR 0,86; 0,61 bis 1,22 für Autismus, 1,02; 0,88 bis 1,18 für ADHS, 0,80; 0,53 bis 1,20 für Tic-Störungen, 0,81; 0,55 bis 1,19 für Intelligenzminderung), angeborene Fehlbildungen OR 1,07 (0,83 bis 1,37). Dies ist keine Studie zur Spermienqualität.

**Ein weiteres Antidepressivum.** Brito und Mitarbeiter 2025 [s21] (Bupropion, nicht serotonerg; Spermien von 45 normozoospermen Männern, zwei Stunden mit der IC50-Konzentration von Hydroxybupropion, 1,9 µM): Vitalität und Beweglichkeit sanken, die DNA-Fragmentierung nahm zu, Akrosomintegrität und mitochondriales Membranpotenzial nahmen ab; eine kurze In-vitro-Exposition erlaubt keine Aussage zur Behandlung.

### Pharmakovigilanz, Registerdaten und Mendelsche Randomisierung

Meldesysteme erlauben keine Aussage zur Häufigkeit, weil Nenner, Dosis und Expositionsdauer fehlen und Untererfassung wie Meldeverzerrung bestehen. An et al. 2025 [s20] (FAERS 2004 bis 2024, 81.618 deduplizierte Berichte zu 10 Antiepileptika, davon 60 zu männlicher Infertilität): Valproinsäure 20 Fälle, Carbamazepin 19, Lamotrigin 8, Levetiracetam 7, Oxcarbazepin 3; ROR Carbamazepin 8,73 (5,54 bis 13,76), Valproinsäure 6,82 (4,38 bis 10,63), Oxcarbazepin 4,72 (1,52 bis 14,65), Lamotrigin 3,39 (1,69 bis 6,81), Levetiracetam 2,64 (1,25 bis 5,55); Phenytoin, Topiramat und Clonazepam (ein einziger Fall) zeigten kein Signal, für Diazepam und Phenobarbital wurde kein Fall gemeldet. Zeng und Mitarbeiter 2025 [s35] (FAERS 2010 bis 2022, 16.180.533 Berichte, davon 3.210 mit väterlicher Exposition): Das auffälligste Signal von Diazepam betrifft „small for dates baby“ (ROR über 800), also das Geburtsgewicht des Kindes und nicht die Spermienqualität; zur männlichen Fertilität nennt der Abstract nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Gong und Mitarbeiter 2026 [s07] (FAERS 1.955 Fälle, EudraVigilance 1.384 Fälle; 19 Wirkstoffe mit Signal in beiden Datenbanken): Genannt werden Finasterid, Dutasterid, Testosteron, Bleomycin, Vinblastin, Hydroxycarbamid sowie die SSRI Citalopram und Paroxetin; ob Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente unter den 19 sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Hocede 2017 [s106] (Vigibase, 1.923 Meldungen) nennt unter den häufigsten Wirkstoffen Finasterid, Testosteron, Valproinsäure, Acetylsalicylsäure und Dutasterid und erwähnt „gewisse Psychotropika“ ohne Zahlen. Das Fehlen der vier Kernklassen in den ausgewiesenen Signallisten ist ein Befund über die Auswertungen, nicht über die Arzneimittel.

### Leitlinien und Konsensdokumente

Die Leitlinienlage ist dünn; keine der abgerufenen Leitlinien enthält eine inhaltliche Aussage zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten und Samenqualität.

**AUA/ASRM-Leitlinie zu Diagnostik und Behandlung der Infertilität beim Mann [s36].** 2020 veröffentlicht, 2024 ergänzt (online 15. August 2024). Im abgerufenen Volltext kommen die Wörter Lithium, Benzodiazepin, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS nicht vor. Die einzige einschlägige Aussage steht im Abschnitt zur Hyperprolaktinämie: Arzneimittel, die die dopaminerge Hemmung der Prolaktinsekretion vermindern, verursachten ebenfalls Hyperprolaktinämie; genannt werden Opioid-Analgetika, „many antipsychotics and antidepressants“, Antiemetika, Prokinetika und Antihypertensiva. Hyperprolaktinämie wird als gut belegte Ursache eines sekundären Hypogonadismus beschrieben, und als Expertenmeinung wird festgehalten, bei infertilen Männern mit Hyperprolaktinämie solle die Ursache abgeklärt und entsprechend behandelt werden. Die Leitlinie verweist auf Datenbanken zu reproduktiven Medikamentenwirkungen (REPROTOX) und hält fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren einschließlich Medikamenteneinnahme begrenzt seien.

**EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health, Kapitel Male Infertility [s192].** Im abgerufenen Kapitel fehlen die Wörter Antipsychotika, Neuroleptika, Lithium, Benzodiazepine, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS. Bei der Anamnese solle „jede mögliche bekannte gonadotoxische Medikation oder Freizeitdrogen“ ausgeschlossen werden (sinngemäße Übersetzung); als Beispiele stehen anabole Substanzen und Chemotherapeutika. Hyperprolaktinämie unterdrücke Gonadotropine und führe zu Subfertilität; als Behandlung unabhängig von der Ursache werden Dopaminagonisten oder das Absetzen des auslösenden Arzneimittels genannt, und eine Empfehlung der Stärke „weak“ betrifft Dopaminagonisten bei nachgewiesener Hyperprolaktinämie zur Verbesserung der Spermienqualität. Ein Bezug zu Antipsychotika wird nicht hergestellt.

**Japanische Leitlinie 2024 [s33].** Die Zusammenfassung der Leitlinie der Japanischen Urologischen Gesellschaft nennt als häufigste Ursache die Spermatogenesestörung (82,4 % der männlichen Faktoren) und gibt Empfehlungsgrade für Gonadotropine, Clomifen, Antioxidantien, Varikozelenoperation, Mikro-TESE und Sexualfunktionsstörungen (PDE5-Hemmer Grad A, trizyklische Antidepressiva bei retrograder Ejakulation Grad B). Im Abstract kommen Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen nicht vor; der Volltext wurde nicht ausgewertet. Die Angaben sind als Inhalt der Leitlinie berichtet.

**Koreanische Leitlinie zur antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie [s53].** Kim und Mitarbeiter 2023 adaptierten nach dem ADAPTE-Verfahren drei Leitlinien zu 25 Empfehlungen zu 10 Schlüsselfragen mit Evidenzgraden I bis IV und Empfehlungsgraden A bis D; der Abstract nennt keine einzelne inhaltliche Empfehlung und keine Aussage zu Fertilität oder Spermien.

**Spanischer Konsens [s111].** Montejo González und Mitarbeiter 2016 nennen als kurzfristige Symptome Amenorrhö, Galaktorrhö und sexuelle Dysfunktion (verminderte Lust und erektile Dysfunktion durch sekundären Hypogonadismus) und als mittel- bis langfristige Folgen unter anderem Hypogonadismus, niedrige Knochendichte und kardiovaskuläres Risiko. Die Gruppe empfiehlt eine Bestimmung des Prolaktins bei Behandlungsbeginn aller Patienten unter Antipsychotika, zusätzlich FSH, LH, Testosteron und Vitamin D, ein routinemäßiges Erfragen der Sexualfunktion und bei Prolaktin über 150 ng/ml den Ausschluss eines Prolaktinoms. Das ist eine Konsensaussage zur Überwachung, kein Beleg zur Samenqualität; der Abstract nennt keine Spermienparameter.

**Nicht auffindbar.** Für die ESHRE enthielt die abgerufene Übersichtsseite keinen Hinweis auf eine Leitlinie zu männlicher Infertilität oder Psychopharmaka; das AWMF-Register war über die Suche nicht abrufbar. Aussagen zu ESHRE- oder AWMF-Leitlinien sind deshalb nicht möglich. Auch die Cochrane-Suche über Europe PMC ergab keine Übersicht zu Psychopharmaka und Spermienqualität.

### Nicht englischsprachige Quellen, Lücken und Grenzen

Primärstudien mit Spermienparametern in einer anderen Sprache als Englisch wurden nicht gefunden; alle fremdsprachigen Treffer sind Übersichten, Fallberichte, Konsensdokumente, Abschlussarbeiten oder Kongressbeiträge. Deutsch: Schill und Przybilla 1985 [s185] nennen im Abstract eine antispermatogene Wirkung von Psychopharmaka, eine Hemmung des Spermientransports durch Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva und eine Hemmung der Beweglichkeit, ohne Zahlen. Französisch: Cohen 1981 [s188] hält fest, die vorliegende Information lege einen Einfluss von Psychopharmaka auf die Gonadenfunktion nahe, beweisende Studien fehlten; die Abschlussarbeit Oukhaba 2024 [s42] wurde nicht ausgewertet. Spanisch: Elenitza 2005 [s160] schreibt, Hyperprolaktinämie könne unter anderem gestörte Spermatogenese verursachen; Dialnet-Suchen zu Spermien und Psychopharmaka ergaben keine Treffer. Portugiesisch und Italienisch: eine Dissertation zu Methylphenidat [s90] beziehungsweise die englischsprachige Studie [s73]. Russisch, türkisch, arabisch, japanisch, koreanisch, chinesisch: siehe die jeweiligen Studien oben; die Primärliteratur der ostasiatischen und arabischen Datenbanken (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark, arabische Plattformen) war über die genutzten Zugänge nicht auswertbar, sodass die Aussage „keine Studie gefunden“ nur für die erreichbaren Quellen gilt. Eine arabischsprachige Studie zum Thema wurde in keiner erreichbaren Datenbank gefunden.

Übergreifende Grenzen: überwiegend Abstracts, daher fehlende Gruppengrößen und p-Werte; viele Tierversuche sind Schutzversuche, in denen das Psychopharmakon nur das Schadensmodell ist; Dosen sind nicht auf Patientendosen umgerechnet; die Tierversuche aus wenigen Arbeitskreisen sind nicht unabhängig voneinander; eine Studie ist zurückgezogen [s23, s05]; und die Samenqualität psychisch Kranker kann schon durch die Grunderkrankung verändert sein [s83, s38, s47, s101, s71, s153].

## Mechanismen und biologische Plausibilität

### Vorgehen bei der Einstufung

Die folgende Einstufung in bewiesen, plausibel und spekulativ ist eine redaktionelle Ordnung der berichteten Befunde, keine Aussage der Primärstudien. „Bewiesen“ heißt hier: am Menschen oder in einer kontrollierten Untersuchung direkt gezeigt, nicht notwendig mit Bedeutung für die Spermienqualität. „Plausibel“ heißt: in mehreren unabhängigen Tier- oder In-vitro-Versuchen konsistent beschrieben, am Menschen aber nicht für Samenparameter belegt. „Spekulativ“ heißt: einzelne Arbeit, Hypothese der Autoren oder starke Übertragungslücke. Die entscheidende Trennlinie liegt zwischen der Frage, ob ein Arzneimittel biologisch auf die Hoden-Hypophysen-Achse oder auf Spermien wirken kann, und der Frage, ob es bei Männern unter Standarddosis die Samenparameter messbar verändert. Für die erste Frage gibt es zahlreiche Belege, für die zweite kaum.

### Bewiesen

**Dopamin-D2-Blockade, Hyperprolaktinämie.** Antipsychotika mit starker D2-Blockade erhöhen das Prolaktin; dies wird in sehr vielen Querschnitts- und Verlaufsstudien übereinstimmend gefunden. Das Prolaktin lag bei Männern unter Risperidon oder Paliperidon im Mittel bei 27,5 ± 13,1 ng/ml gegenüber 3,9 ± 3,5 ng/ml unter Aripiprazol [s79]; unter Amisulprid bei 122,4, unter Risperidon bei 80,2, unter Blonanserin bei 49,8 und unter Olanzapin bei 43,3 ng/ml (beide Geschlechter) [s54]. Das Prolaktin stieg mit der Risperidon-Dosis und fiel mit der Aripiprazol-Dosis [s79], und die Chlorpromazin-Äquivalenzdosis war ein Prädiktor [s54]; nach Umstellung auf Aripiprazol sank es [s147, s105, s61, s120]. Die höchsten Raten werden nach einer Übersicht unter Amisulprid, Risperidon und Paliperidon berichtet, das günstigste Profil haben Aripiprazol und Quetiapin [s126]. Bewiesen ist damit die Prolaktinwirkung, nicht deren Folge für den Samen.

**Prolaktinanstieg kann das Testosteron senken (experimentell, klein).** Bei fünf gesunden Männern fiel unter 300 mg Sulpirid täglich das Testosteron von 1011 ± 148 auf 520 bis 572 ng/dl (Wochen 4 bis 8), während die hCG-Antwort unverändert blieb [s184]; bei 22 Männern mit Metoclopramid und Sulpirid nahmen Samenvolumen und Samenqualität ab, und Testosteron fiel [s186]. Dem stehen Befunde gegenüber, in denen Prolaktin und Testosteron nicht zusammenhingen oder im Normbereich blieben [s167, s175, s143, s113], und eine Studie, die den Testosteronabfall eher auf die Adipositas zurückführt [s88]. Die Kette „Antipsychotikum, Prolaktin, Testosteron, Samenqualität“ ist deshalb in ihren ersten beiden Gliedern gesichert, in den folgenden nur für kurze, experimentelle Konstellationen und uneinheitlich im klinischen Alltag. Die klinische Rückwirkung auf die Samenparameter bleibt offen; ein Fallbericht beschreibt Oligo- und Asthenozoospermie mit Besserung nach Absetzen von Sulpirid [s135].

**α1-adrenerge Blockade und Ejakulationsstörung.** Retrograde Ejakulation unter Risperidon trat nach erneuter Gabe wieder auf [s165] und bildete sich nach Dosisreduktion zurück [s164]; da Libido und Erektion erhalten blieben, sehen die Autoren α1-Blockade und nicht Testosteronmangel als Ursache. Der Nachweis stützt sich auf Absetz- und Wiederholungsbeobachtungen in Fallberichten; die Häufigkeit ist unbekannt. Ejakulationsstörungen verändern die Probe (Volumen, Spermien im Urin), ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss [s09].

**Wirkstoffe erreichen das Ejakulat.** Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam fanden sich im Samenplasma in ähnlicher Größenordnung wie im Serum, Quetiapin (34,3 gegenüber 318,0 ng/ml) und Aripiprazol (39,1 gegenüber 240,3 ng/ml) deutlich darunter [s73]. Auch Phenytoin und Valproat wurden im Samen gemessen (Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Samen 0,21 beziehungsweise 0,08, so im Abstract; die Richtung des Verhältnisses ist dort nicht eindeutig) [s176]. Das ist die Voraussetzung dafür, dass In-vitro-Befunde überhaupt relevant sein könnten; die In-vitro-Konzentrationen in den meisten Studien liegen im mikromolaren bis millimolaren Bereich und sind mit den gemessenen Samenspiegeln in den Abstracts nicht verglichen.

**Die Grunderkrankung beeinflusst die Samenqualität selbst.** Bei neu diagnostizierter Epilepsie waren Spermienkonzentration (37,07 gegenüber 41,77 Mio./ml) und Gesamtzahl (128,93 gegenüber 157,93 Mio.) schon vor der Therapie niedriger als bei Kontrollen [s71]; ähnlich Wu und Mitarbeiter [s101]. Bei Depression war das Risiko für niedriges Volumen erhöht (RR 4,3; 1,16 bis 16) [s83]; genetisch prädizierte affektive Störungen und ADHS waren mit männlicher Infertilität assoziiert [s38]; bei Schizophrenie ohne Vorbehandlung waren Prolaktin und Östradiol bei Männern schon erhöht und Testosteron bei akuter Symptomatik erniedrigt [s153]. Das ist als Störfaktor (Confounding by indication) bewiesen, jedoch ohne Quantifizierung für die vier Kernklassen.

### Plausibel

**Oxidativer Stress im Hoden.** In Rattenversuchen finden sich bei Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Clozapin, Haloperidol, Lithium und Methylphenidat übereinstimmend Zeichen oxidativen Stresses: erhöhtes Malondialdehyd, vermindertes Glutathion, verminderte Superoxiddismutase und Katalase [s68, s70, s62, s51, s63, s27, s108, s74, s43]. Bei Risperidon lag Malondialdehyd bei 38,73 gegenüber 13,4 in der Kontrolle [s27]. Auch in vitro an menschlichen Spermien erzeugten Trifluoperazin ab 50 µM [s45], Atomoxetin ab 100 µM [s12] und Valproat [s14] reaktive Sauerstoffspezies und mitochondriale Depolarisation. Die Einstufung als plausibel statt bewiesen hat mehrere Gründe: Viele der Arbeiten sind Schutzversuche, die den Schaden voraussetzen (Vitamin E, Zink, Memantin, Pflanzenextrakte, L-Carnitin, Umbelliferon) [s08, s27, s50, s25, s46, s108, s69]; die Dosen sind hoch; Gegenbefunde existieren: Unter Quetiapin und Aripiprazol stieg das Glutathion [s51], und bei Olanzapin wurde ein erniedrigtes Malondialdehyd berichtet [s25]; bei Methylphenidat führen die Autoren den DNA-Schaden nicht auf oxidativen Stress im Gewebe zurück [s59]. Am Menschen wurde oxidativer Stress unter diesen Substanzen nicht gemessen.

**Direkte Wirkung auf Leydig- und Keimzellen unabhängig vom Prolaktin.** Nach den Rattenstudien betrifft die Histologie vor allem Leydig-Zellen [s70, s177, s171], und bei Nitrazepam schließen die Autoren aus normalem Testosteron bei erhöhtem FSH auf eine direkte Wirkung auf Keim- und Sertoli-Zellen [s178]. Dazu passt, dass die hCG-Antwort unter Sulpirid-induzierter Hyperprolaktinämie erhalten blieb [s184]. Gleichzeitig verändern Haloperidol, Risperidon und Olanzapin das Prolaktin; die Studien trennen direkte und prolaktinvermittelte Effekte nicht [s177, s171, s63]. Der Befund einer Arbeit, bei der die Spermienkonzentration nicht, die Morphologie aber dosisabhängig verändert war, ohne dass der Comet-Test Unterschiede zeigte, spricht gegen einen einfachen DNA-Schaden-Mechanismus [s68].

**Funktionsstörung ejakulierter Spermien über Calcium, CatSper und Mitochondrien.** Atomoxetin hob den progesteroninduzierten Calciumeinstrom auf, und der PKC-Agonist PMA kehrte dies zu etwa 58 % um [s12]; Clonidin hemmte die progesteroninduzierte Calciumsignalgebung, Kapazitation und Akrosomreaktion [s11]; Pimozid hemmt CatSper, Hyperaktivierung und Akrosomreaktion [s18]; Trifluoperazin erhöhte bei 12,5 und 25 µM das intrazelluläre Calcium [s45]; Valproat depolarisierte die Mitochondrien und senkte ATP [s14]. Diese Befunde stammen aus wenigen Arbeitsgruppen mit teils überlappender Autorenschaft und kleinen Spenderzahlen. Sie zeigen eine biologische Angriffsmöglichkeit reifer Spermien; ob die Konzentrationen (50 bis 500 µM bei Atomoxetin) im Samen behandelter Männer erreicht werden, ist in den Abstracts nicht belegt.

**Apoptose und gestörte Zelldifferenzierung im Hoden.** Methylphenidat führte bei Ratten zu mehr TUNEL-positiven Zellen und p53-Expression bei weniger TGF-β1 [s145]; Lithium zu erhöhter Bax- und verminderter c-Kit-Expression [s69]; Chlorpromazin zu Hemmung von Ionenpumpen und Dehydrogenasen [s75]; Olanzapin zu Hodenfibrose über GLUT5/AMPK/mTOR [s03]. Das sind Einzelbefunde mit konsistenter Richtung, aber ohne Replikation durch unabhängige Gruppen.

**Hypothalamische und hypophysäre Effekte.** Für Carbamazepin wurde bei Ratten eine Hochregulation von GABBR2 mit Hemmung des AC/cAMP/PKA-Wegs und Apoptose hypothalamischer GnRH-Neurone beschrieben [s10] und eine Hemmung des cAMP/PKA/CREB-Wegs mit verminderter Expression Testosteron-synthetisierender Enzyme [s41]; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe. Für Benzodiazepine vermuten Rodrigues und Mitarbeiter über die GABA-A-vermittelte Hemmung eine Störung der Gonadotropinfreisetzung [s16]; bei Nitrazepam waren FSH bei 80 mg/kg über den ganzen Versuch und LH nur nach 2 Wochen erhöht, bei unverändertem Testosteron [s178]. Das ist für die Kernklasse Benzodiazepine eine Hypothese mit schwacher experimenteller Grundlage.

**Metabolische Zwischenglieder.** Antipsychotika-assoziierte Gewichtszunahme und Adipositas senken das Testosteron: Bei Männern unter Risperidon korrelierte das Testosteron negativ mit BMI und Taillenumfang, und Männer mit BMI über 30 hatten 9,0 gegenüber 16,1 nmol/l [s88]. Das ist ein plausibler indirekter Weg, der zusätzlich zur Prolaktinwirkung oder an deren Stelle wirken könnte; ein Zusammenhang mit der Samenqualität ist nicht untersucht.

**Exposition in der Entwicklung (Laktation, Pubertät).** Sulpirid, Olanzapin und Risperidon über die Milch führten bei männlichen Jungtieren zu kleineren Hoden, erhöhtem Prolaktin und erniedrigtem Testosteron, teils bis in das Erwachsenenalter anhaltend [s137, s154, s55]. Methylphenidat in der Vorpubertät führte bei Ratten zu DNA-Schäden der Spermien, 40 % geringerer früher Embryoqualität und weniger lebenden Jungen [s59]; in zwei weiteren Rattenstudien traten bei Gabe im Jugendalter Veränderungen auf [s158, s125]. Beim Menschen fehlen Daten zu Spermienparametern nach Exposition in diesen Lebensphasen; die einzige große Humanstudie betrifft Diagnosecodes bei Jungen [s93].

**Adrenerge Wirkung von Stimulanzien auf das Volumen.** Die konsistent niedrigeren Samenvolumina unter Stimulanzien (Median 2,70 gegenüber 3,00 ml [s65]; 2,70 gegenüber 2,95 ml [s17]) wurden von Pham und Mitarbeitern als Folge einer adrenergen Desensibilisierung gedeutet und nicht als spermatotoxisch. Das passt zu einem Effekt auf Akzessorik und Ejakulation. Eine Messung, die diesen Mechanismus belegt, liegt nicht vor; ein Volumenunterschied von etwa 0,3 ml bei unveränderter Konzentration ist außerdem weit von einer Spermatogenesestörung entfernt.

### Spekulativ

**Aneuploidie durch Diazepam.** Bei Mäusen stieg nach 14 Tagen Diazepam 3 mg/kg die Disomie 8 auf das 2,4-Fache, bei zwei Männern mit langer Diazepam-Einnahme waren Disomie 13 und X erhöht, und die Autoren vermuten eine bis zu zehnfach höhere Empfindlichkeit des Menschen [s168]; bei einmaliger Gabe von 300 mg/kg stieg die Hyperhaploidie von 0,050 auf 0,081 % [s174]. Mit zwei Männern ist die Übertragung offen.

**Mitochondriale Komplex-I-Hemmung durch Aripiprazol.** Bei der Fruchtfliege band Aripiprazol an Komplex I, erhöhte mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies und senkte die Fertilität [s28]. Bei Ratten nannten die Autoren die Effekte „subtil“ [s04], und in einer Histologiestudie schnitt Aripiprazol günstiger ab als Olanzapin [s128]; das widerspricht einem starken mitochondrialen Mechanismus bei Säugern nicht, belegt ihn aber nicht.

**Darm-Hoden-Achse.** Der Mechanismus über GLUT5 und Tight-Junction-Proteine des Darms bei Olanzapin ist eine einzelne Mausstudie ohne berichtete Dosis- und Spermiendaten [s03].

**Epigenetische Veränderungen der Spermien und transgenerationale Folgen.** Bei Mäusen waren nach 28 Tagen Methylphenidat 5245 kleine nichtkodierende RNAs in Spermien verändert, nach 40 Tagen Auswaschphase nur noch 712 [s19]; Enkel väterlich exponierter Mäuse zeigten verändertes Verhalten bei unveränderter Geburtenzahl [s29]. Beides ist für den Menschen offen; eine große Humanstudie zu väterlichem Valproat, die die Frage nach Kindern stellt, fand keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen [s06]. Für Methylphenidat existiert eine solche Humanstudie in den abgerufenen Quellen nicht.

**Hypophyseninsuffizienz unter Stimulanzien.** Zwei Fallberichte [s127, s67] beschreiben niedrige Gonadotropine und Testosteron unter Methylphenidat beziehungsweise Amphetamin mit Normalisierung nach Absetzen; ein kausaler Mechanismus ist von den Autoren als möglich bezeichnet, aber nicht belegt.

**Nutzen von Ritalinsäure bei Asthenozoospermie.** Die Beweglichkeitszunahme in vitro bei 1 bis 1.000 ng/ml [s84] ist ein Laborbefund; die Autoren schlagen eine Anwendung vor, die Studie belegt sie nicht.

**Nichthormonelle Kontrazeption.** Die CatSper-Hemmung durch Pimozid wird als Ansatz für ein männliches Kontrazeptivum verfolgt [s18]; das zeigt die biologische Angriffsmöglichkeit, aber keine Wirkung unter therapeutischen Bedingungen.

### Zusammenfassende Tabelle

| Mechanismus | Wirkstoffe | Einstufung | Stütze | Hauptgrenze |
|---|---|---|---|---|
| D2-Blockade, Hyperprolaktinämie | Risperidon, Paliperidon, Amisulprid, Sulpirid, Haloperidol; weniger Olanzapin; Aripiprazol senkt | bewiesen | viele Humanstudien [s79, s54, s147, s105, s120] | Folge für Samen offen |
| Prolaktin senkt Testosteron | Sulpirid | bewiesen nur experimentell, klinisch uneinheitlich | [s184, s186]; Gegenbefunde [s167, s175, s143, s113] | 5 bzw. 22 Männer |
| α1-Blockade, retrograde Ejakulation | Risperidon, Quetiapin, Olanzapin | bewiesen auf Fallebene | [s165, s164, s09] | Häufigkeit unbekannt |
| Wirkstoff im Samenplasma | Alprazolam, Olanzapin, Quetiapin, Aripiprazol | bewiesen | [s73] | 2 bis 4 Männer je Wirkstoff |
| Grunderkrankung als Störfaktor | Epilepsie, Depression, ADHS, Schizophrenie | bewiesen | [s71, s101, s83, s38, s153] | nicht quantifiziert für Kernklassen |
| Oxidativer Stress im Hoden | Antipsychotika, Lithium, Methylphenidat | plausibel | Ratte, In vitro [s68, s70, s62, s51, s27, s12, s14] | Schutzversuche, hohe Dosen, nicht am Menschen |
| Direkte Leydig- und Keimzellwirkung | Haloperidol, Risperidon, Nitrazepam | plausibel | [s70, s177, s171, s178] | Prolaktin nicht getrennt |
| Calcium, CatSper, Mitochondrien in Spermien | Atomoxetin, Clonidin, Pimozid, Trifluoperazin, Valproat | plausibel (In vitro) | [s12, s11, s18, s45, s14] | hohe Konzentrationen |
| Apoptose, p53, Bax | Methylphenidat, Lithium, Chlorpromazin | plausibel | [s145, s69, s75] | Einzelstudien |
| Adipositas, niedriges Testosteron | Risperidon | plausibel | [s88] | Querschnitt, ohne Samen |
| Entwicklungsexposition | Sulpirid, Olanzapin, Risperidon, Methylphenidat | plausibel (Tier) | [s137, s154, s55, s59] | keine Humanspermiendaten |
| Adrenerge Wirkung auf Volumen | Stimulanzien | plausibel | [s65, s17] | Mechanismus nicht gemessen |
| Aneuploidie | Diazepam | spekulativ | [s168, s174] | 2 Männer |
| Komplex-I-Hemmung | Aripiprazol | spekulativ | [s28] | Fruchtfliege |
| Darm-Hoden-Achse | Olanzapin | spekulativ | [s03] | eine Mausstudie |
| Epigenetik, transgenerational | Methylphenidat | spekulativ | [s19, s29] | Maus, Kongressabstract |

## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

### Grundsätzliche Einschränkungen

Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Beziehung für Samenparameter beim Menschen liegt für keine der vier Kernklassen vor. In den abgerufenen Quellen fehlen Dosisangaben in den Humanstudien zu Samenparametern weitgehend: Die Studie mit Samenplasmaspiegeln nennt keine Dosen [s73], die Registerstudien hatten Dosis und Dauer nicht zur Verfügung [s26, s93], und die großen ADHS-Studien kennen nur Verordnung oder Kauf in den letzten 90 Tagen [s77, s65, s17]. Dosisabhängigkeit ist deshalb vor allem im Tierversuch und bei Hormonmarkern sichtbar. Die Tierdosen sind in keiner der Arbeiten auf den Menschen umgerechnet, und die folgenden Tabellen geben die Dosen so wieder, wie sie in den Quellen stehen. Ein Vergleich mit Patientendosen wird hier nicht vorgenommen.

### Tierversuche: Antipsychotika

| Wirkstoff | Dosis (mg/kg und Tag) und Dauer | Tier | Befund | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Olanzapin | 2,5 / 5 / 10, 28 Tage | Ratte | Normalformen 84,00 % (Kontrolle), 77,16 % (nicht signifikant), 64,86 %, 66,81 %; Konzentration und Beweglichkeit nicht signifikant verändert | [s68] |
| Olanzapin | 5, 60 Tage | Ratte (n = 7) | Spermienzahl 115,8 auf 57,57 Mio./ml; progressive Beweglichkeit 91,57 auf 7,28 % | [s08] |
| Olanzapin | 2 / 4, Dauer im Abstract nicht genannt | Ratte (je 8) | Spermienzahl sank, dosisabhängige Histologie | [s50] |
| Olanzapin | 0,5, 14 Wochen | Ratte (je 20) | Epithelablösung, Keimzellapoptose, Lipidtropfen | [s128] |
| Olanzapin | 2,5 / 5 / 10 über Muttertiere (Laktation) | Ratte | kleinere Hoden und Nebenhoden, mehr Prolaktin, weniger Testosteron, dosisabhängig | [s55] |
| Risperidon | 1,25 / 2,5 / 3, 28 Tage | Ratte | Normalformen vermindert, Histologie dosisabhängig degeneriert, FSH und Testosteron nur in der Hochdosisgruppe erniedrigt | [s70] |
| Risperidon | 2,5, 4 Wochen | Ratte (je 6) | Malondialdehyd 38,73 gegenüber 13,4; Testosteron vermindert | [s27] |
| Quetiapin | 10 / 20 / 40, 28 Tage | Ratte | Konzentration sinkt, Anteil abnormer Spermien steigt; Histologie ab 20; Testosteron ab 20 | [s62] |
| Quetiapin | 55 / 100, 30 Tage | Ratte (Missbrauchsmodell) | Spermienzahl 80,143 auf 66,429 auf 41,571 Mio./ml; Beweglichkeit 83,7 auf 72,6 auf 66,8 % | [s46] |
| Aripiprazol | 3 / 6, 28 Tage | Ratte (36) | progressive Beweglichkeit niedriger bei 3, Fertilität vermindert bei 6, Samenbläschen schwerer bei 6 | [s04] |
| Aripiprazol | 2, 14 Wochen | Ratte (je 20) | geringeres Hodengewicht, Epithelhöhe und Spermatogenese-Index | [s128] |
| Haloperidol, Clozapin | 0,5 intraperitoneal, 28 Tage | Ratte (je 10) | Hodengewicht, androgenabhängige Organe, Testosteron erniedrigt | [s91] |
| Haloperidol | 3 / 10 / 30 / 60, 4 Wochen; 3 / 10 / 30, 9 Wochen | Ratte | Fertilitätsindex nur bei 60 (4 Wochen) erniedrigt; Hodengewicht ab 10 (9 Wochen); keine Fortpflanzungswirkung bis 30 nach 9 Wochen | [s177] |
| Haloperidol | 30 / 60 / 80, 2 und 4 Wochen | Ratte | ab 30 Hodengewicht erniedrigt, Leydig-Zell-Atrophie, nekrotische pachytäne Spermatozyten | [s171] |
| Sulpirid | 2,5 / 25 über Muttertiere | Ratte | Hodengewicht und Kanälchenvolumen bei Jungen vermindert | [s137] |
| Sulpirid | 2.000 (2 g/kg), oral | Ratte | kein Befund an Hoden und Spermien, keine Embryonenverluste | [s94] |

### Tierversuche: Lithium

| Dosis und Applikation | Dauer | Tier | Befund | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| 5 / 15 / 45 mg/kg Lithiumcarbonat täglich (0,95 / 2,9 / 8,6 mg Li+/kg) | Zwei-Generationen-Studie, OECD 416 | Ratte | keine Wirkung auf Spermien, Fertilität, Wurfgrößen; NOAEL Reproduktion 45 | [s81] |
| 500 / 800 / 1100 mg/kg Futter | 90 Tage | Ratte | ab 800 weniger Spermien und Gewichte; bei 1100 Degeneration; Fertilitätsindex 50 % noch 30 Tage nach Absetzen | [s166] |
| 10 / 20 / 30 mg/kg | 48 Tage | Ratte (je 6) | dosisabhängig weniger Spermien, mehr Anomalien | [s136] |
| 10 / 40 mg/kg intraperitoneal | Dauer im Abstract nicht angegeben | Ratte (je 6) | Spermienzahl 1516,80 auf 932,66 auf 243,45 (Einheit nicht benannt) | [s44] |
| 30 mg/kg | 35 Tage | Maus | Zahl, Beweglichkeit, Vitalität vermindert | [s69] |
| 100 mg/kg | 20 Tage | Ratte (je 7) | Hoden- und Körpergewicht, Spermien im Lumen vermindert | [s124] |
| 25 mg/kg intraperitoneal zweimal täglich | Dauer im Abstract nicht genannt | Ratte | Gewichte, Zahl, Beweglichkeit, Testosteron erniedrigt | [s108] |
| 1 mmol/kg intraperitoneal | 35 Tage | Viscacha | Spermienzahl 315 gegenüber 693 Mio./ml; bei Ratten unter derselben Behandlung kein Schaden | [s173] |
| 2000 / 4000 mg/kg Futter | bis 28 Tage | Ratte | Serumlithium bis 1,34 mM; Testosteron sinkt, Spermatogenese kam zum Stillstand; hohe Sterblichkeit in der Hochdosisgruppe | [s159] |
| 4,3 / 12,8 / 38,4 mg/kg LiCl | 35 Tage | Maus | nur bei 38,4 niedrigere Beweglichkeit, Konzentration, Hormone | [s34] |

Auffällig ist die Spannweite: Zwischen der Dosis ohne Wirkung in der standardisierten Studie (bis 45 mg/kg Lithiumcarbonat) und Schäden in anderen Versuchen bei 10 bis 40 mg/kg liegt kein klarer Dosisunterschied; Spezies, Applikationsweg (intraperitoneal gegenüber oral), Dauer und die Frage nach Allgemeintoxizität unterscheiden sich. Die Autoren der standardisierten Studie berichten, dass bei 90 mg/kg in der Entwicklungstoxizitätsstudie die Plasmaspiegel im toxischen Bereich lagen (über 1,0 mEq/l) [s81]; in [s159] stiegen die Serumspiegel auf 1,34 bis 1,45 mM mit hoher Sterblichkeit. Bei der Viscacha waren die Veränderungen bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen aufgetreten, bei Ratten unter derselben Behandlung nicht [s173].

### Tierversuche: ADHS-Medikamente und Benzodiazepine

| Wirkstoff | Dosis (mg/kg und Tag) und Dauer | Tier | Befund | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Methylphenidat | 5 / 10, 90 Tage | Ratte (je 14) | 5: weniger runde Spermatiden Stadium II; 10: Stadien II und V, geringeres Hodengewicht, p53 erhöht | [s145] |
| Methylphenidat | 2 / 10, 40 Tage | Maus (27) | Testosteron 67,72 auf 0,302 ng/ml (2 mg/kg); Fertilitätsrate 95,42 auf 64,96 % | [s141] |
| Methylphenidat | 2 / 10, 40 Tage | Maus (36) | Keimepitheldicke sinkt; Testosteron und Gonadotropine steigen | [s122] |
| Methylphenidat | 2,5 / 5,0, Tag 21 bis 60 | Ratte | abnorme Flagellum-Morphologie bei 2,5; weniger Typ-A-Spermatogonien bei 5,0 | [s125] |
| Methylphenidat | 2 intraperitoneal, Tag 30 bis 44 | Ratte | Hodentestosteron vermindert, Hoden schwerer, mehr Spermien | [s158] |
| Methylphenidat | 5, 30 Tage ab Tag 38 | Ratte | Spermien-DNA-Schäden, 40 % geringere Embryoqualität | [s59] |
| Methylphenidat | 10, 40 Tage | Ratte | Kanälchendurchmesser 296,86 µm, Keimepithel 51,73 µm; Vitamin E schützt | [s89] |
| Methylphenidat | 20 / 40, Dauer in den Abstracts nicht genannt | Maus (je 8) | Körpergewicht, Testosteron, Spermatiden, Spermienproduktion sinken | [s31] |
| Lisdexamfetamin | 30, 3 Wochen | Ratte | Beweglichkeit vermindert, DNA-Fragmentierung erhöht, Testosteron fällt | [s43] |
| Modafinil | 300 / 600, 14 Tage | Ratte | dosisabhängig verschlechterte Spermienqualität | [s32] |
| Bromantan | 30 / 200, zwei Monate | Ratte | 30 mg/kg: nicht signifikante Abnahme der Spermienzahl; Fertilisierung unbeeinflusst | [s170] |
| Diazepam | 3, einmalig oder 14 Tage | Maus | Disomie 8 auf das 2,4-Fache nur nach 14 Tagen | [s168] |
| Diazepam | 75 / 150 / 300 einmalig | Maus (je 5) | Hyperhaploidie nur bei 300 erhöht | [s174] |
| Nitrazepam | 20 / 40 / 80, 2 bis 4 Wochen | Ratte | Fertilitätsindex nur bei 80 erniedrigt; abnorme Köpfe ab 40 | [s178] |
| Alprazolam, Diazepam, Mezapam, Nozepam | 0,1 LD50 (160 bis 560), 4 Wochen | Ratte | Hodenbefund nur für Alprazolam beschrieben | [s144, s139] |

Der Testosteronbefund bei 2 mg/kg Methylphenidat [s141] steht in Gegensatz zum Anstieg bei denselben Dosen in der Schwesterarbeit [s122]; die Höhe des Abfalls ist physiologisch unplausibel und deutet auf ein Mess- oder Einheitenproblem hin. Aus beiden Arbeiten lässt sich keine Dosis-Wirkungs-Aussage ableiten.

### Muster der Tierdaten

Aus den Tabellen lassen sich fünf Muster ablesen, die als Beobachtungen und nicht als Gesetzmäßigkeiten zu lesen sind. Erstens ist die Dosisabhängigkeit bei mehreren Substanzen sichtbar (Quetiapin 55 und 100 mg/kg [s46]; Lithium bis 40 mg/kg [s44]; Methylphenidat 5 gegenüber 10 mg/kg [s145]; Olanzapin über die Laktation [s55]), aber nicht durchgängig: Beim Olanzapin war die Morphologie bei 5 und 10 mg/kg praktisch gleich verändert [s68], beim Aripiprazol zeigte sich der Beweglichkeitseffekt bei 3, nicht bei 6 mg/kg [s04], bei Haloperidol schwand der Befund nach 9 gegenüber 4 Wochen [s177]. Zweitens hängt der Endpunkt von der Untersuchungstiefe ab: Histologie, Hormonwerte und oxidative Marker sind früher und häufiger verändert als Konzentration und Beweglichkeit [s68, s70, s27]. Drittens unterscheidet sich die Behandlungsdauer stark: Bei Olanzapin halbierte sich die Spermienzahl nach 60 Tagen mit 5 mg/kg [s08], während sie nach 28 Tagen bis 10 mg/kg nicht signifikant verändert war [s68]; das ist ein Vergleich über Labore und Stämme hinweg und keine kontrollierte Beobachtung. Viertens liegen sehr hohe Dosen vor, die zum Teil Allgemeintoxizität erzeugen [s159, s177, s172]. Fünftens betreffen viele Arbeiten Schutzversuche, bei denen die Dosisfindung des Schadensmodells nicht Ziel der Untersuchung war.

### Humanstudien: Dosis-, Dauer- und Expositionsbezug

| Befund | Dosis- oder Expositionsbezug | Quelle |
|---|---|---|
| Prolaktin steigt mit Risperidon-Tagesdosis, fällt mit Aripiprazol-Dosis | Tagesdosis, Querschnitt, 94 beziehungsweise 83 Männer | [s79] |
| Hyperprolaktinämie nach Chlorpromazin-Äquivalenzdosis | OR 1,005 je Dosiseinheit (KI 1,002 bis 1,008) | [s54] |
| Prolaktin mit der Dosis korreliert (typische Antipsychotika, mindestens zwei Jahre) | p < 0,001 | [s167] |
| Prolaktin über 20 ng/ml bei Männern | 68,4 % in zehnjähriger Kohorte; Hochrisiko-Antipsychotika mit etwa 40 ng/ml höherem Mittelwert | [s13] |
| Sulpirid 300 mg täglich | Testosteron fällt in Woche 4 bis 8 auf etwa die Hälfte | [s184] |
| Sulpirid 200 mg täglich über 30 Tage gegenüber Placebo | keine signifikanten Änderungen der Gonadenhormone | [s175] |
| Antipsychotika-Dosis und Ejakulationsstörung | standardisiertes Beta 0,248 (p < 0,05); Zahl der Antipsychotika mit Verlangen 0,241 | [s143] |
| Retrograde Ejakulation unter Risperidon | Dosisreduktion von 8 mg/Tag beseitigte sie | [s164] |
| Methylphenidat, Behandlungsdauer bei Jungen | kurz (1 bis 365 Tage) aOR 0,96; lang (über 365 Tage) aOR 1,40, beide nicht signifikant | [s93] |
| Valproat, Dauer und Dosis | Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre; Zusammenhang mit Dauer und Dosis laut Abstract | [s115] |
| Valproat, mittlere Tagesdosis | 1190 ± 295 mg; Konzentration 37,70 auf 30,00 Mio./ml nach 6 Monaten | [s71] |
| Valproat, Registerdaten | Dosis und Dauer nicht verfügbar; keine Zeitfenster mit signifikantem Effekt (30 Tage bis 10 Jahre) | [s26] |
| Diazepam | mehr als 0,3 mg/kg/Tag über mehr als 6 Monate (2 Männer) | [s168] |
| Valproat im Einzelfall | Spermienzahl und Beweglichkeit sanken mit steigender Dosis | [s116, s78] |

Das Bild ist einheitlich in einem Punkt: Dosis und Dauer erklären beim Prolaktin einen Teil der Streuung, für die Samenparameter fehlen jedoch Dosis-Wirkungs-Daten.

### In-vitro-Konzentrationen im Vergleich zu gemessenen Samenspiegeln

| Substanz | Wirksame In-vitro-Konzentration (Befund) | Gemessener Spiegel im Samenplasma (falls berichtet) | Quelle |
|---|---|---|---|
| Atomoxetin | 50 µM: progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten 27,8 % gegenüber 53,0 %; ab 100 µM Zytotoxizität | nicht berichtet | [s12] |
| Clonidin | bis 50 µM Beweglichkeit erhalten; Hemmung der Calciumsignale; ab 100 µM zytotoxisch | nicht berichtet | [s11] |
| Trifluoperazin | 25 µM hemmt Beweglichkeit; 50 und 100 µM ROS und Vitalitätsverlust | nicht berichtet | [s45] |
| Chlorpromazin | EC50 0,22 mM | nicht berichtet | [s187] |
| Lithium | EC50 10 mM; teils Hemmung bei im Samen nach oraler Gabe erreichten Konzentrationen; bei Levin keine Wirkung | Samenplasma-Lithium Median 5,38 µg/l (Umweltkohorte, keine Therapie) | [s180, s182, s189, s34] |
| Haloperidol | 0,027 µM: Beweglichkeit 127 % der Kontrolle (als therapeutisch bezeichnet) | nicht berichtet | [s180] |
| Ritalinsäure | 1 bis 1.000 ng/ml: Beweglichkeit steigt | nicht berichtet | [s84] |
| Valproat | 10 bis 100 µM: Beweglichkeit, Penetration, ATP sinken | als Eingrenzung geschätzter Samenspiegel angesetzt | [s14] |
| Valproat, Carbamazepin, Phenytoin | EC50 nach 2 Stunden Vorinkubation 5,00, 4,23, 1,59 mmol/l | Konzentrationsverhältnis Plasma/Samen 0,08 (Valproat), 0,21 (Phenytoin) im Fallbericht (Richtung nicht eindeutig) | [s181, s176] |
| Alprazolam | nicht In vitro geprüft | 9,1 ± 8,1 ng/ml | [s73] |
| Olanzapin, Quetiapin, Aripiprazol | nicht In vitro geprüft | 37,4; 34,3; 39,1 ng/ml | [s73] |

Ein Vergleich in Mol pro Liter ist aus den Abstracts nicht möglich, weil die Samenspiegel in ng/ml angegeben sind; die Autoren der In-vitro-Studien ziehen ihn nicht. Auffällig ist der Größenunterschied zwischen dem Haloperidol-Befund im therapeutischen Bereich (Beweglichkeitszunahme) [s180] und den Befunden bei Atomoxetin, Trifluoperazin und Lithium im mikro- bis millimolaren Bereich.

### Subgruppen

| Subgruppe | Befund | Quelle |
|---|---|---|
| Alter (Jungen, Pubertät) | Hodendysfunktion (Diagnosecode) bei ADHS erhöht (aOR 1,95), Methylphenidat nicht signifikant (aHR 1,40; 0,77 bis 2,54); keine Samenparameter | [s93] |
| Jugend- und Vorpubertät (Tier) | Methylphenidat: DNA-Schäden, schlechtere Embryoqualität, Hormonveränderungen | [s59, s158, s125] |
| Exposition über die Laktation (Tier) | kleinere Hoden, Hormonänderungen, teils bleibend | [s137, s154, s55] |
| Epilepsie gegenüber bipolarer Störung (Valproat) | Epilepsie: Testosteron 338 gegenüber 385 ng/dl, Samenendpunkt HR 0,633 (0,366 bis 1,096); bipolar: keine Hormonunterschiede, HR 0,948 | [s26] |
| Infertilitätsklinik gegenüber ADHS-Kohorte (Stimulanzien) | Klinik: höhere Zahl und Beweglichkeit [s77]; Kohorte: niedrigeres Volumen [s65, s17] | [s77, s65, s17] |
| Aktuelle gegenüber frühere Anwender (Methylphenidat) | Konzentration und Beweglichkeit höher bei beiden Gruppen [s77]; im anderen Design frühere Anwender mit weiter veränderter Beweglichkeit und Abnormalität, Zahl unverändert [s58] | [s77, s58] |
| Wirkstoff (Prolaktin) | steigernd: Risperidon, Paliperidon, Amisulprid, Haloperidol; neutral oder senkend: Aripiprazol, Quetiapin, Olanzapin (geringer) | [s126, s79, s54, s46] |
| Geschlecht (Prolaktin) | Frauen höhere Prävalenz; Männer in Saudi-Arabien 46,3 %, Frauen 41,9 % (p = 0,164) | [s54, s82, s96] |
| Depression | Depressionsdiagnose, nicht Medikation, war mit niedrigem Volumen verbunden | [s83] |
| Begleitmedikation | Exponierte hatten mehr Begleitmedikation (75,5 gegenüber 23,7 %) | [s65] |
| Adipositas | BMI über 30: Testosteron 9,0 gegenüber 16,1 nmol/l | [s88] |
| Männer mit Schlafmangel und Depression | stärkere Abnahme von Beweglichkeit und Zahl in einer Querschnittsstudie ohne Medikationsangabe | [s47] |

Für Subgruppen nach Dosis, Behandlungsdauer bei Erwachsenen, Alter bei Beginn, Rauchen, Körpergewicht oder Begleiterkrankungen liegen keine wirkstoffspezifischen Auswertungen für Samenparameter vor. Die Studie von Yland und Mitarbeitern konnte klassenspezifische Auswertungen wegen der kleinen Zahl an Medikamentenanwendern nicht durchführen [s83].

### Reversibilität

Direkte Daten zur Reversibilität beim Menschen bestehen fast nur aus Einzelfällen und aus dem Randgebiet der Antiepileptika.

| Befund | Zeitraum | Art der Evidenz | Quelle |
|---|---|---|---|
| Sulpirid-assoziierte Oligo-/Asthenozoospermie, Prolaktin nach 5 Monaten normal, spontane Schwangerschaft der Partnerin | 5 Monate nach Absetzen | Fallbericht | [s135] |
| Stimulanzien-assoziierte Azoospermie und niedrige Hormone, nach Absetzen normale Samenanalyse, danach Schwangerschaft | 5 Monate | Fallbericht | [s67] |
| Retrograde Ejakulation unter Risperidon, prompte Rückbildung nach Dosisreduktion; Wiederauftreten bei erneuter Gabe | Tage bis Wochen | Fallberichte | [s164, s165] |
| Niedrige Gonadotropine und Testosteron unter Methylphenidat, Besserung unter Testosteron und hCG | 4 Monate | Fallbericht, mit Hormontherapie | [s127] |
| Valproat: Spermienzahl und Beweglichkeit sanken mit Dosis, nach Absetzen und Lamotrigin Normalbefund; Kind geboren | 9 Monate | Fallbericht | [s116] |
| Valproat, Wechsel auf Levetiracetam oder Lamotrigin: Gesamtbeweglichkeit stieg (P = 0,02), Zahl nicht signifikant (P = 0,06), drei spontane Schwangerschaften | nicht im Abstract genannt | Beobachtungsstudie, 17 Männer, ohne Kontrolle | [s86] |
| Valproat/Phenytoin/Carbamazepin: Besserung nach Wechsel in mehreren Fällen, teils in entgegengesetzter Richtung | Monate | Fallberichte | [s161, s162, s176] |
| Valproat-assoziierte Infertilität als „fortschreitend, aber reversibel“ beschrieben | Übersicht | Übersicht mit Fallbericht | [s78] |
| Prolaktin sinkt nach Umstellung auf Aripiprazol oder Paliperidon-3-Monats-Depot | 4 bis 16 Wochen | Fallserien, einarmig | [s147, s105, s61, s87] |
| Sexualfunktion und Prolaktin nach 8 Wochen wieder auf Ausgangsniveau (Umstellung Aripiprazol) | 8 Wochen | einarmige Studie | [s105] |
| Mausspermien: kleine nichtkodierende RNAs nach 40 Tagen Auswaschphase kaum noch verändert (712 gegenüber 5245) | 40 Tage | Kongressabstract, Maus | [s19] |
| Ratte: Fertilitätsindex unter Lithium 50 % noch 30 Tage nach Absetzen | 30 Tage | Tierversuch | [s166] |
| Ratte: Nitrazepam senkte den Fertilitätsindex, er blieb bis zu 4 Wochen Erholung vermindert | 4 bis 11 Wochen Erholung | Tierversuch | [s178] |
| Mäuse: Laktationsexposition, Hodenveränderungen persistierten bis Tag 63 | Wochen | Tierversuch | [s154] |
| Ratte, ADHS-Mittel: Beeinträchtigungen besserten sich nach medikamentenfreier Zeit (weibliche Tiere im Abstract) | nicht genannt | Systematische Übersicht Tierstudien | [s103] |

Die Beobachtungen zeigen in den Einzelfällen Erholung innerhalb weniger Monate, was mit der Dauer der Spermatogenese vereinbar ist; die Autoren einer Pharmakovigilanzauswertung nennen die mediane Zeit bis zum Ereignis von 132 Tagen mit dem Spermatogenesezyklus vereinbar [s07]. Einzelfälle unterliegen Berichtsverzerrung (erfolgreiche Verläufe werden eher publiziert), und in mehreren Fällen wurden gleichzeitig weitere Maßnahmen ergriffen [s127, s190]. Einige Tierversuche zeigen dagegen bleibende oder verzögert rückläufige Befunde nach Absetzen [s166, s178, s154]. Eine kontrollierte Studie, die Samenparameter nach Absetzen von Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten verfolgt, wurde nicht gefunden; die Übersichten von Samplaski und Nangia [s118] und Tallon und Mitarbeitern [s78] beschreiben die Effekte als meist reversibel beziehungsweise reversibel, beruhen aber auf den genannten Einzelbefunden.

### Was die Evidenz zu Dosis, Subgruppen und Reversibilität nicht hergibt

Aus den abgerufenen Quellen lässt sich weder eine Effektgröße für Samenparameter unter therapeutischer Dosis von Antipsychotika, Lithium oder Benzodiazepinen angeben noch eine Reihenfolge der Wirkstoffe nach Spermientoxizität. Für ADHS-Medikamente zeichnet sich das einzige wiederholte Muster ab, ein um etwa 0,3 ml (8,4 % nach Adjustierung in [s17]) niedrigeres Samenvolumen bei sonst unveränderten Parametern in zwei retrospektiven Analysen [s65, s17], bei gegenläufigem Befund in einer dritten [s77] und unklarer Statistik in einer vierten [s58]. Die Frage, ob diese Befunde klinisch bedeutsam sind, ist in den Quellen nicht beantwortet; die Autoren von [s17] folgern, die erhaltene Spermienqualität mache eine wesentliche Beeinträchtigung der Fertilität unwahrscheinlich, die von [s65] empfehlen eine Beratung. Diese beiden Aussagen sind die der Autoren und werden hier nicht bewertet. Sicher ist nur, dass die Datenlage für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine dünn, überwiegend präklinisch und durch die Grunderkrankung konfundiert ist [s119, s92, s104].

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Dieses Kapitel ordnet die Literatur zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen und ADHS-Medikamenten (vor allem Methylphenidat) nach Sprachräumen. Es fragt in jedem Raum nach den gleichen Dingen: Gibt es eigene Kohorten oder Register, gibt es Leitlinien, in welchen Fachzeitschriften erscheinen die Arbeiten, welche regionalen Besonderheiten prägen die Forschung, wie gut ist der Raum über Datenbanken erreichbar, und wo gibt es kaum eigene Literatur. Es beschreibt Studien und gibt keine Behandlungsempfehlung. Wo Autorinnen, Autoren oder Leitlinien selbst etwas empfehlen, ist dies als deren Aussage gekennzeichnet.

**Wie die Zuordnung zu einem Sprachraum erfolgt.** Maßgeblich ist die Veröffentlichungssprache, bei englischsprachigen Arbeiten ersatzweise die Herkunft der Erstautorinnen und Erstautoren, wie sie in den Rechercheberichten angegeben ist. Eine Arbeit kann deshalb in mehreren Räumen auftauchen, etwa eine ägyptische Rattenstudie in englischer Sprache im Englischen und im Arabischen. Die Zählung in der Quellentabelle der Studie (192 Einträge) kennzeichnet 154 Einträge mit „en“, von denen 110 ausschließlich diesem Raum zugeordnet sind. Es folgen Türkisch (24 Einträge), Russisch (20), Arabisch (14), Persisch als Nachbarraum (9), Spanisch (4), Japanisch (4), Französisch (4), Chinesisch (2), Deutsch (1) und Portugiesisch (1). Für Italienisch und Koreanisch trägt kein Eintrag das Kennzeichen des jeweiligen Raums. Diese Zahlen beschreiben die Zusammensetzung der gefundenen Quellen. Sie sind kein Maß dafür, wie viel Forschung in einer Sprache tatsächlich existiert, denn die Suche war je nach Raum unterschiedlich gut möglich, was in den Abschnitten zur Erreichbarkeit offen dargestellt wird.

**Zwei Vorbemerkungen, die für alle Räume gelten.** Erstens sind die Fragen, die in den Räumen bearbeitet werden, nicht dieselben. Humane Samenanalysen unter Psychopharmaka sind in allen Räumen selten. Häufig sind dagegen Tierversuche, Hormonstudien (Prolaktin, Testosteron) und Befragungen zur Sexualfunktion. Prolaktin ist ein Zwischenmarker und kein Fertilitätsbefund. Zweitens ist die Randgruppe der Antiepileptika (Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin), die auch in der Psychiatrie als Stimmungsstabilisierer dienen, besser untersucht als die vier eigentlich gesuchten Wirkstoffgruppen. Sie erscheint hier nur dort, wo sie für die Einordnung eines Raums nötig ist, und ist nicht auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente übertragbar.

### Englisch

**Umfang und Rolle.** Die englischsprachige Literatur trägt fast die gesamte Evidenz: alle großen Registerstudien, alle Metaanalysen, alle Pharmakovigilanzauswertungen und die große Mehrheit der Tierversuche. In den Rechercheberichten fand sich keine Primärstudie mit Spermienparametern, die in einer anderen Sprache veröffentlicht wurde und über Fallberichte, Übersichten, Konsensdokumente oder Abschlussarbeiten hinausginge. Das heißt auch: Wer das Thema verstehen will, liest im Kern englischsprachige Arbeiten. Die übrigen Räume liefern Ergänzungen, Gegenstimmen und regionale Datenquellen.

**Humane Kohorten und Studien mit echten Samenparametern.** Hier zeigt sich zugleich die Stärke und die Grenze der Literatur.

- *Gemischte Psychopharmaka.* Yland und Kollegen (2021) werteten die nordamerikanische Präkonzeptionskohorte Pregnancy Study Online aus: 329 Männer mit 566 Samenproben, gemessen mit einem Heimtest für Volumen, Konzentration und Konzentration beweglicher Spermien [s83]. 49 Männer (15 %) berichteten eine diagnostizierte Depression, 41 (12 %) die Einnahme von Psychopharmaka in den letzten vier Wochen. Eine Depressionsdiagnose war mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für ein niedriges Volumen (unter 1,5 ml) verbunden (95-%-Konfidenzintervall 1,16 bis 16); für Konzentration, Beweglichkeit und Gesamtzahl blieben alle Konfidenzintervalle um 1. Für die aktuelle Medikation lagen die adjustierten Risikoverhältnisse zwischen 1,00 und 1,37 mit Konfidenzintervallen, die 1 einschlossen (zum Beispiel niedrige Beweglichkeit 1,37; 0,95 bis 1,98). Die Zahl der Anwender war nach Angabe der Autoren zu klein für klassenspezifische Auswertungen, sodass die Studie die hier gesuchten Wirkstoffgruppen nicht getrennt zeigt.
- *Methylphenidat und Stimulanzien.* Das größte humane Datenmaterial zu einer der gesuchten Klassen stammt ebenfalls aus dem englischsprachigen Schrifttum. Shalev und Kollegen (2021, Archives of Gynecology and Obstetrics) analysierten 9.769 Samenproben von Männern ab 18 Jahren aus einer Kinderwunschklinik in Beer-Sheva, Israel, und teilten nach Medikamentenkäufen ein: Methylphenidat in den letzten 90 Tagen gekauft (aktuelle Anwender, n = 83), früher gekauft (n = 293), nie (n = 9.393) [s77]. Methylphenidat beeinflusste die Morphologie nicht und war mit höherer Konzentration, Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit assoziiert; die Autoren sahen keinen negativen Effekt. Pham und Kollegen (2022) fanden in einer retrospektiven Kohorte aus einer akademischen Einrichtung (2002 bis 2020) unter 8.861 Männern 106 (1,2 %) mit aktiver Stimulanzienverordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides) und ein niedrigeres Volumen (Median 2,70 gegenüber 3,00 ml; p = 0,025), in der multivariablen Analyse außerdem eine geringere Gesamtzahl beweglicher Spermien (β −18,00 Mio. je Ejakulat; p = 0,033), bei unveränderter Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie [s65]. Siva und Kollegen (2026) verglichen in einer multizentrischen Analyse 388 exponierte mit 776 nicht exponierten Männern mit ADHS-Diagnose (Alter 18 bis 40 Jahre, Median 33 Jahre) und fanden ein niedrigeres Volumen (Median 2,70 gegenüber 2,95 ml; p = 0,02) ohne Unterschiede bei den anderen Parametern (alle p über 0,25) [s17]. Die drei Studien messen Verordnung oder Kauf und nicht die tatsächliche Einnahme, und die Ergebnisse widersprechen sich teilweise: höhere Spermienwerte in [s77], ein niedrigeres Volumen in [s65] und [s17].
- *Antipsychotika, Benzodiazepine, Lithium.* Die Humanlage in englischer Sprache ist hier sehr dünn. Mazzilli und Kollegen (2021) untersuchten 20 behandelte Männer und 10 unbehandelte fertile Kontrollen, darunter 10 unter Antipsychotika oder Antiepileptika und 4 unter Alprazolam [s73]; sie wird im Abschnitt Italienisch ausführlicher dargestellt. Altiok und Kollegen (2026) verglichen 14 behandelte Männer mit 15 Nichtanwendern und berichten Unterschiede in allen untersuchten Bereichen, doch fehlen im Abstract Wirkstoffe, Dosen und Effektgrößen [s01]. Für Lithium gibt es eine prospektive Studie mit 10 Männern [s183] und eine Untersuchung der Spermienvitalität nach drei Wochen Therapie [s189]. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Spermienparametern als primärem Endpunkt wurde für keine der vier Klassen gefunden, und eine Cochrane-Übersicht zum Thema ebenfalls nicht.

**Die frühen Humanarbeiten (1978 bis 1989).** Ein auffälliger Teil der englischen Literatur ist alt. Levin und Kollegen (1981) fanden bei depressiven Patienten und Samenspendern keinen Unterschied in Zahl, Vitalität oder Beweglichkeit; drei Wochen Desmethylimipramin oder Lithiumcarbonat senkten die Vitalität, nicht Zahl oder Beweglichkeit [s189]. Hong und Kollegen (1982) fanden in vitro, dass von vier geprüften Substanzen nur Chlorpromazin die Beweglichkeit hemmte (Konzentration für 50 % Hemmung 0,22 mM) [s187]. Raoof und Kollegen (1989) beschrieben eine Hemmung der Beweglichkeit durch Lithium in vitro [s182], was im Widerspruch zu [s189] steht; dazu passt Shen 1992 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration von 10 mM [s180]. García Díez und Gonzalez Buitrago (1982) führten bei 22 Männern durch Metoclopramid und Sulpirid eine Hyperprolaktinämie herbei und sahen weniger Samenvolumen und eine geringere Samenqualität [s186]; Oseko und Kollegen (1988) gaben fünf gesunden Männern 64 Tage lang 300 mg Sulpirid täglich, das basale Testosteron fiel von 1011 auf Werte zwischen 520 und 572 ng/dl, Samenparameter wurden nicht berichtet [s184].

**Hormonstudien und Befragungen.** Die englischsprachige psychiatrische Literatur liefert viele Prolaktinstudien, die keine Spermien messen. Smith und Kollegen (2002) fanden bei 67 Patienten unter typischen Antipsychotika bei den Männern normale Gonadotropine und Geschlechtshormone [s167]. Redman und Kollegen (2021) fanden in einer Pilotstudie mit 22 Männern erhöhtes Prolaktin bei 68 % und niedriges Testosteron bei 55 % [s76]. Costa und Kollegen (2007) randomisierten 63 Patienten auf Olanzapin oder konventionelle Antipsychotika [s157]. Die Übersichten zeichnen ein einheitliches Bild der Ungewissheit: Drobnis und Nangia (2017) halten fest, bemerkenswert wenige Studien hätten die Wirkung von Antipsychotika auf die Samenqualität untersucht [s104]; Solomon und Kollegen (2019) betonen, die meisten Daten stammten aus präklinischen und nicht randomisierten klinischen Studien mit kleinen Stichproben [s92]; Worly und Gur (2015) werteten 37 Studien systematisch aus und kamen zu dem Schluss, die Literatur sei nicht robust genug, um den Einsatz von Psychopharmaka bei Kinderwunsch zu beeinflussen [s119]. Hier liegt auch eine Verzerrung des englischen Raums: Worly und Gur schlossen nur englischsprachige Artikel ein, sodass die systematische Übersicht die übrigen Räume per Konstruktion nicht abbildet.

**Register, Pharmakovigilanz und genetische Analysen.** Das größte Register in der Gruppe der Stimmungsstabilisierer ist die TriNetX-Auswertung von Mbizvo und Kollegen (2025, Nature Communications): 91.917 Männer mit Valproat-Exposition und 535.803 ohne, nach Propensity-Matching verglichen [s26]. Der Gesamtendpunkt über die Lebenszeit ergab ein Hazard-Ratio von 0,932 (95-%-Konfidenzintervall 0,849 bis 1,024), die Autoren sahen keinen Zusammenhang zwischen Valproat und Infertilität; Schwächen sind Diagnosecodes statt Samenanalysen und fehlende Dosisangaben. Pharmakovigilanz-Auswertungen sind Meldesysteme und erlauben keine Häufigkeitsaussage: Gong und Kollegen (2026) werteten 1.955 FAERS-Fälle und 1.384 Fälle aus EudraVigilance aus und nennen unter den Signalgebern keinen der gesuchten Wirkstoffe [s07]; An und Kollegen (2025) fanden unter 81.618 deduplizierten Antiepileptika-Berichten 60 zur männlichen Infertilität [s20]; Zeng und Kollegen (2025) werteten 3.210 Berichte mit väterlicher Exposition aus 16.180.533 aus [s35]. Eine bidirektionale Mendelsche Randomisierung (Chen 2024) fand für ADHS und affektive Störungen einen Zusammenhang mit männlicher Infertilität, ohne Medikamente zu untersuchen [s38]; das erinnert daran, dass die Grunderkrankung selbst ein Störfaktor sein kann.

**Leitlinien.** Zwei englischsprachige Leitlinien wurden im Volltext geprüft. Die AUA/ASRM-Leitlinie zur Infertilität beim Mann (2020, ergänzt 2024; online am 15. August 2024) enthält im abgerufenen Volltext die Begriffe Lithium, Benzodiazepin, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS nicht [s36]. Sie nennt „many antipsychotics and antidepressants“ nur im Abschnitt zur Hyperprolaktinämie unter den Arzneimitteln, die über den Wegfall der dopaminergen Prolaktinhemmung eine Hyperprolaktinämie verursachen, und hält fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren einschließlich Medikamenten begrenzt seien. Das Kapitel Male Infertility der EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health enthält die Wörter Antipsychotika, Neuroleptika, Lithium, Benzodiazepine, Methylphenidat, Psychopharmaka und ADHS ebenfalls nicht [s192]. Es verlangt allgemein, jede mögliche gonadotoxische Medikation auszuschließen, und nennt anabole Substanzen und Chemotherapeutika als Beispiele; zur Hyperprolaktinämie führt es Dopaminagonisten oder das Absetzen des auslösenden Arzneimittels auf (Stärke der Empfehlung „weak“), ohne Antipsychotika zu nennen. Beide Leitlinien treffen also keine Aussage zu den vier Wirkstoffgruppen und der Samenqualität.

**Fachzeitschriften und regionale Besonderheiten.** Die Arbeiten erscheinen in toxikologischen, andrologischen und psychiatrischen Zeitschriften, etwa Reproductive Toxicology [s11, s12, s34], Andrology [s15, s65], Fertility and Sterility [s83], Frontiers in Endocrinology [s73] oder Epilepsy & Behavior Reports [s78]. Der englische Raum ist zugleich der Ort, an dem die Erkenntnislücke am deutlichsten benannt wird: Es gibt keine kontrollierte Studie, die Samenparameter unter Antipsychotika, Lithium oder Benzodiazepinen als Hauptzielgröße misst, und keine Studie, die Schwangerschaften oder Geburten nach väterlicher Exposition nachverfolgt (nur Einzelfallberichte [s135, s67]).

**Tierversuche und In-vitro-Arbeiten.** Der Großteil der englischsprachigen Befunde zu Antipsychotika, Lithium und Methylphenidat entstammt Nagerversuchen mit Dosen von etwa 2 bis 40 mg/kg und Körpergewicht und Tag; eine Umrechnung auf den Menschen ist in den Abstracts nicht dargestellt. Beispiele sind Olanzapin 2,5, 5 und 10 mg/kg über 28 Tage, wobei der Anteil normal geformter Spermien von 84,00 % auf 64,86 % (5 mg/kg) und 66,81 % (10 mg/kg) sank, Konzentration und Beweglichkeit sich aber nicht signifikant änderten [s68], und eine GLP-konforme Zwei-Generationen-Studie zu Lithiumcarbonat, die keine nachteiligen Wirkungen auf die Spermien fand [s81]. Mehrere Arbeiten sind Schutzversuche, in denen das Antipsychotikum nur als Schädigungsmodell dient [s08, s27]. In-vitro-Arbeiten an menschlichen Spermien zeigen bei hohen Konzentrationen Funktionsminderungen, etwa für Atomoxetin ab 50 µM (progressive Beweglichkeit 27,8 % gegenüber 53,0 % nach 120 Minuten) [s12] oder Natriumvalproat [s14]; ob solche Konzentrationen im Samen behandelter Männer erreicht werden, geben die Abstracts nicht an.

**Erreichbarkeit der Datenbanken.** Der englische Raum ist über PubMed (Webseite gesperrt, deshalb nur über die NCBI-E-utilities), Europe PMC und über die Volltexte frei zugänglicher Artikel am besten erreichbar. Zwei Besonderheiten sind zu nennen. Die E-utilities lieferten bei dichter Abfolge zeitweise Fehlerantworten ohne Daten, und Abstracts in Europe PMC verlieren teils Text hinter dem Zeichen „<“, sodass Zahlen mit der PubMed-Fassung abgeglichen werden mussten. Für zwei nicht frei zugängliche Studien (Yland 2021, Pham 2022) ließen sich Autorenmanuskripte über PMC abrufen. Die Cochrane Library lieferte per Abruf keine auswertbaren Suchergebnisse; die ersatzweise Suche in Europe PMC nach Cochrane-Übersichten ergab keine Übersicht zu Psychopharmaka und Spermienqualität.

### Deutsch

**Befund in einem Satz.** Die deutschsprachige Literatur ist in den abgerufenen Quellen praktisch nicht vorhanden: Es fand sich genau eine deutschsprachige Arbeit mit auswertbarem Abstract, und sie stammt aus dem Jahr 1985.

**Die einzige Quelle.** Schill und Przybilla (1985) schrieben in der Zeitschrift für Hautkrankheiten über Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf die männliche Fertilität [s185]. Der Abstract zählt unter den Mechanismen die antispermatogene Wirkung von Zytostatika, Immunsuppressiva, Psychopharmaka und Antibiotika auf, ferner eine Hemmung des Spermientransports durch Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva und eine Hemmung der Beweglichkeit durch psychopharmakologische Substanzen. Er nennt keine Zahlen, keine Wirkstoffe im Einzelnen und keine Kohorte; die Arbeit ist eine Übersicht aus einer dermatologischen Zeitschrift und keine eigene Untersuchung. Ein weiterer deutschsprachiger Titel von 1974, der die Wirkung einer Kombination aus Acetylsalicylsäure, Chinidin und Lithium auf die Fertilität von Mäusen betrifft, wurde gefunden, aber ohne abrufbaren Abstract; sein Inhalt ist nicht bekannt und fließt nicht in die Bewertung ein.

**Kohorten und Register.** Eigene deutschsprachige Kohorten oder Register mit Samenparametern unter Psychopharmaka wurden nicht gefunden. Ob es deutsche Registerdaten, etwa aus Kinderwunsch- oder Andrologieambulanzen, gibt, die das Thema berühren, lässt sich aus den Recherchen nicht beantworten: Gesucht wurde in Literaturdatenbanken, nicht in den Berichten einzelner Zentren. Auf europäischer Ebene ist die Pharmakovigilanzdatenbank EudraVigilance in eine englischsprachige Auswertung eingegangen (1.384 Fälle zu arzneimittelbedingter männlicher Infertilität); im Abstract dieser Studie wird keiner der gesuchten Wirkstoffe als Beispiel genannt [s07].

**Leitlinien.** Das Register der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist eine JavaScript-Anwendung; über die Suche per Abruf kamen keine Ergebnisse zurück. Eine Aussage zum Inhalt deutscher Leitlinien zum Thema kann deshalb ausdrücklich nicht gemacht werden. Das ist eine Lücke der Recherche und kein Befund; wer den deutschen Leitlinienstand beurteilen will, muss das Register direkt einsehen. Die europäische Leitlinie der EAU enthält zu den vier Wirkstoffgruppen keine Aussage [s192].

**Fachzeitschriften und Erreichbarkeit.** Die einzige abgerufene Quelle erschien in einer dermatologischen Fachzeitschrift. Europe PMC war mit dem Sprachfilter für Deutsch durchsuchbar; außer den beiden genannten Titeln wurde dabei nichts Einschlägiges berichtet. Es gibt in den Berichten keinen Hinweis auf deutschsprachige psychiatrische, andrologische oder reproduktionsmedizinische Primärstudien zum Thema.

**Einordnung.** Die deutsche Literatur liefert keine Evidenz, die über den englischsprachigen Teil hinausgeht. Das ist eine Aussage über das, was in den durchsuchten Datenbanken auffindbar war, und keine darüber, was in deutschsprachigen Zentren in der Praxis bekannt ist oder untersucht wird.

### Französisch

**Befund in einem Satz.** Das Französische liefert eine alte Übersicht, eine Tierstudie aus Tunesien und zwei Abschlussarbeiten, aber keine humane Samenstudie unter den gesuchten Wirkstoffen.

**Übersicht.** Cohen (1981) ordnete im Journal de gynécologie, obstétrique et biologie de la reproduction die Psychopharmaka in drei Gruppen (Depressiva, Stimulanzien, Modifikatoren der Aktivität des zentralen Nervensystems) und hielt fest, dass die vorliegende Information einen Einfluss auf die männliche und weibliche Gonadenfunktion nahelege, aber beweisende Studien fehlten [s188]. Der Abstract nennt keine Zahlen. Die Aussage entspricht der Einschätzung, die in englischsprachigen Übersichten von 2015 und 2019 wiederkehrt [s119, s92].

**Tierstudie aus Tunesien.** Allagui und Kollegen (2005) veröffentlichten in den Comptes Rendus Biologies einen Rattenversuch zu Lithium: Lithiumcarbonat 2000 oder 4000 mg/kg Futter [s159]. Der Serumspiegel stieg in der niedrigeren Gruppe von 0,44 mM (Tag 7) auf 1,34 mM (Tag 28); in der höheren wurde der Versuch am Tag 14 wegen hoher Sterblichkeit beendet. Testosteron sank, und die Spermatogenese kam laut Abstract zum Stillstand. Die Autoren schließen, Lithium könne rasch toxische Effekte bei Konzentrationen auslösen, wie sie in der Behandlung bipolarer Störungen verwendet werden. Nach der Einordnung in den Rechercheberichten lagen nur Abstracts vor, und die starke Allgemeintoxizität (Nierenfunktionsstörung, Sterblichkeit) macht hodenspezifische Effekte nicht isolierbar.

**Abschlussarbeiten.** Oukhaba (2024, HAL/DUMAS) befasst sich in einer Literaturübersicht mit dem Einfluss von Psychopharmaka auf die männliche Fertilität einschließlich Erektionsfunktion, Spermienparametern und Folgen für die Nachkommen [s42]. Der Abstract nennt, dass in Frankreich 16 Millionen Menschen schon einmal Psychopharmaka und fünf Millionen Cannabis konsumiert haben, und gibt keine Studienzahlen wieder; die Arbeit selbst wurde nicht ausgewertet. Hocede (2017, Université Toulouse III) wertete 1.923 Meldungen zu Arzneimitteln und männlicher Fertilität in der WHO-Datenbank Vigibase aus (1981 bis 25. November 2016); die Patienten waren überwiegend 18 bis 44 Jahre alt [s106]. An der Spitze der Wirkstoffe standen Finasterid, Testosteron, Valproinsäure, Acetylsalicylsäure und Dutasterid; die Autorin nennt außerdem „gewisse Psychotropika“ unter den weniger erwarteten Wirkstoffen. Es sind Meldungen ohne Nenner, und die gesuchten Wirkstoffklassen sind im Abstract nicht aufgeschlüsselt. Mit Valproinsäure erscheint ein Stimmungsstabilisierer unter den häufigsten Meldungen.

**Kohorten, Register, Leitlinien.** Eigene französische Kohorten mit Samenparametern unter Psychopharmaka wurden nicht gefunden. Als Register kommt die internationale Vigibase in der Toulouser Arbeit vor [s106]. Eine französische Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden; Webseiten französischer Fachgesellschaften sind in den Berichten nicht eigens geprüft worden, sodass dazu keine Aussage möglich ist. Eine französischsprachige Übersicht zu Ejakulationsstörungen (Progrès en Urologie, 2013) wurde über OpenAlex gefunden, aber ohne Abstract nicht ausgewertet.

**Fachzeitschriften und Erreichbarkeit.** Die Comptes Rendus Biologies und das Journal de gynécologie, obstétrique et biologie de la reproduction sind die Fundstellen der beiden Zeitschriftenarbeiten. Die HAL-Schnittstelle war erreichbar: Von sieben französischsprachigen Abfragen ergab eine (fertilité masculine médicaments psychotropes) einen einschlägigen Treffer, die Abschlussarbeit [s42]. Eine Abfrage zu spermatozoïdes psychotropes lieferte eine Doktorarbeit über ein Anxiolytikum bei einer Süßwasserschnecke, die für den Menschen nicht einschlägig ist, und eine Abfrage zu „méthylphénidate“ ergab 201 Treffer, deren erste Titel nicht das Thema betrafen. Europe PMC war mit dem Sprachfilter für Französisch durchsuchbar. Die Datenbank Cairn war nicht erreichbar (Zugriff mit 403 und Bot-Schutz verweigert); Belhadga und Kollegen nennen Cairn unter den Quellen ihrer Übersicht [s49], was zeigt, dass dort Literatur liegt, die hier nicht gesichtet werden konnte. Der Raum ist also wegen des Datenbankzugangs eher unterbewertet als belegt dünn; dennoch gilt: Was erreichbar war, enthält keine humane Samenstudie.

**Regionale Besonderheit.** Aus dem frankophonen Maghreb stammen zwei Arbeiten: die genannte tunesische Lithiumstudie [s159] und das Kongressabstract aus einer marokkanischen psychiatrischen Universitätsklinik (European Psychiatry, Supplement), das Antipsychotika und Spermatogenese behandelt [s49]. Es ist englischsprachig und enthält keine Zahlen; die Autoren räumen ein, dass die meisten prospektiven Studien an Ratten durchgeführt wurden.

### Italienisch

**Befund in einem Satz.** Der italienische Raum liefert eine einzige, dafür besonders informative Humanstudie, und sie ist englischsprachig.

**Die Studie von Mazzilli und Kollegen (2021).** Die Andrologie der Sapienza-Universität Rom (Klinikum Sant'Andrea) und ein Labor für Massenspektrometrie entwickelten ein LC-MS/MS-Verfahren, um Psychopharmaka im Samenplasma zu messen, und veröffentlichten die Beobachtungsstudie in Frontiers in Endocrinology [s73]. Von 41 Männern aus infertilen Paaren (idiopathische oder ungeklärte männliche Infertilität, Psychopharmaka seit mehr als drei Monaten) wurden 21 ausgeschlossen, unter anderem wegen weiterer Medikamente, Hypogonadismus, Hyperprolaktinämie, Hypothyreose, schwerer Varikozele, früherer Hodentorsion oder -trauma und obstruktiver Azoospermie. Es blieben 20 Männer, verglichen mit 10 unbehandelten fertilen Kontrollen (mittleres Alter 34,8 ± 3,7 gegenüber 34,1 ± 3,8 Jahre). Sechs erhielten einen SSRI (Fluoxetin), vier ein Benzodiazepin (Alprazolam) und zehn Antipsychotika beziehungsweise Antiepileptika (Quetiapin, Olanzapin, Levetiracetam, Aripiprazol); die Behandlungsdauer lag zwischen 10 und 24 Monaten.

*Wirkstoffspiegel.* Alprazolam, Olanzapin und Levetiracetam erreichten im Samenplasma ähnliche Konzentrationen wie im Serum: Alprazolam 9,1 ± 8,1 ng/ml im Samenplasma gegenüber 17,8 ± 10,8 ng/ml im Serum, Olanzapin 37,4 ± 21,3 gegenüber 42,0 ± 19,8 ng/ml. Quetiapin (34,3 ± 14,9 gegenüber 318,0 ± 76,7 ng/ml) und Aripiprazol (39,1 ± 17,2 gegenüber 240,3 ± 62,3 ng/ml) lagen im Samenplasma deutlich unter den Serumwerten. Mit zwei bis vier Männern je Wirkstoff sind das Beobachtungen und keine Verteilungsstudien.

*Samenparameter.* Die progressive Beweglichkeit war in der gesamten behandelten Gruppe niedriger (36,8 ± 11,6 % gegenüber 46,3 ± 10,0 %; p = 0,03). Volumen, Konzentration, Gesamtzahl und Anteil abnormer Formen unterschieden sich nicht. In der Untergruppe Antipsychotika/Antiepileptika (n = 10) waren Konzentration (52,6 ± 27,4 × 10^6/ml; p = 0,01) und Gesamtzahl (167,1 ± 101,5 × 10^6) niedriger, und die progressive Beweglichkeit betrug 31,3 ± 10,0 % gegenüber 46,3 ± 10,1 % bei den Kontrollen (p = 0,003). Die Alprazolam-Gruppe (n = 4) unterschied sich in Konzentration (84,3 ± 15,3 × 10^6/ml) und Beweglichkeit (41,3 ± 11,1 %) nicht erkennbar von den Kontrollen (82,1 ± 17,6 × 10^6/ml; 46,3 ± 10,0 %).

*Grenzen.* Die Untergruppe vereint vier verschiedene Wirkstoffe, darunter das Antiepileptikum Levetiracetam; Dosen sind nicht angegeben; die Kontrollen sind fertile Männer ohne Behandlungsindikation, sodass die Grunderkrankung als Störfaktor nicht auszuschließen ist; die Studie ist ein Querschnitt. Die Autoren nennen die Ergebnisse selbst vorläufig. Weil sie Wirkstoffspiegel im Samenplasma misst, erlaubt sie einen Blick auf die Frage, die In-vitro-Arbeiten offen lassen: Trifluoperazin wurde in vitro in 12,5 bis 100 µM eingesetzt [s45]; ob diese mikromolaren Konzentrationen den im Samenplasma gemessenen Nanogramm-Spiegeln entsprechen, geht aus dem Abstract jener Arbeit nicht hervor.

**Weitere Literatur, Leitlinien, Register.** Italienischsprachige Treffer in Europe PMC und OpenAlex waren für das Thema nicht einschlägig; ein Übersichtsartikel zu „Fattori maschili dei disturbi della fertilità“ (männliche Faktoren von Fruchtbarkeitsstörungen) wurde im Volltext durchsucht und enthielt keine Aussage zu Psychopharmaka. Die Webseite der Società Italiana di Andrologia war erreichbar, lieferte aber über die Suchabfrage keine Inhalte; Leitlinien oder Positionspapiere zum Thema wurden dort nicht gefunden. Italienische Kohorten oder Register außerhalb der einen beschriebenen Studie wurden nicht gefunden.

**Einordnung.** Eigene Literatur in italienischer Sprache zu dieser Frage war nicht auffindbar. Das ist offen zu sagen, ohne daraus zu schließen, dass dort nichts geforscht würde: Die Suche beschränkte sich auf Europe PMC, OpenAlex und die Webseite einer Fachgesellschaft. Die Studie aus Rom ist in der Gesamtlage dennoch gewichtig, weil sie zeigt, wie wenig bisher gemessen wurde: In der Antipsychotika-Untergruppe stützt sie sich auf zehn Männer [s73].

### Portugiesisch

**Befund in einem Satz.** In portugiesischer Sprache fand sich genau eine Quelle, eine Dissertation zu Methylphenidat bei Mäusen; Humandaten gibt es nicht.

**Die Dissertation.** Rodrigues (2019) legte an der Universidade Federal de Viçosa eine Dissertation vor, die über das Repositorienportal LA Referencia mit portugiesischem Abstract und englischem Titel auffindbar war: Wirkungen von Methylphenidat-Chlorhydrat (Ritalin) auf die Hoden von Balb/c-Mäusen [s90]. Der Abstract beschreibt 24 Mäuse und Tagesdosen von 20 und 40 mg/kg. Körpergewicht und Plasma-Testosteron sanken; vermindert waren auch Spermatiden, Spermatozoen, Spermienproduktion und die Transitzeit der Spermien im Nebenhoden. Durchmesser der Hodenkanälchen und des Lumens blieben unverändert, wesentliche pathologische Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Autorin schließt, Methylphenidat könne die männliche Fertilität beeinträchtigen. Eine englischsprachige Zeitschriftenfassung (Reproductive Biology, 2025) hat dasselbe Design mit 24 Mäusen und dieselbe Richtung der Befunde (weniger Körpergewicht, weniger Testosteron, geringere Spermienproduktion) [s31]; nach den Rechercheberichten handelt es sich vermutlich um dieselben Daten, sodass beide Quellen nicht als unabhängige Bestätigung zählen.

**Übrige Nagerstudien.** Die Berichte weisen für die englischsprachigen Nagerstudien die Herkunft der Gruppen nicht im Einzelnen aus. Sie werden deshalb hier nicht geografisch dem portugiesischen Raum zugeordnet, sondern im Abschnitt Englisch behandelt. Als Beispiele für Arbeiten zu den gesuchten Wirkstoffen, bei denen sich eine Zuordnung nach den Namen der Autorinnen und Autoren aufdrängen könnte, seien genannt: Methylphenidat 5 mg/kg über 30 Tage ab dem 38. Lebenstag mit Paarung ab Tag 107, wobei hohe Spiegel an Spermien-DNA-Schäden und eine um 40 % verminderte frühe Embryoqualität beschrieben werden [s59]; Methylphenidat 2,5 oder 5,0 mg/kg vom 21. bis 60. Lebenstag mit mehr Spermien mit abnormer Flagellum-Morphologie bei 2,5 mg/kg [s125]; Olanzapin in der Laktation mit kleineren Hoden und niedrigerem Testosteron bei den männlichen Jungtieren [s55]; Sulpirid in der Laktation mit geringeren Hodengewichten der Nachkommen [s137]. Das sind Tierversuche an Nagern ohne Aussage zum Menschen.

**Übersichten.** In zwei englischsprachigen Übersichten desselben Autorenkreises (Rodrigues und Kollegen, 2026) werden Benzodiazepine als lipophile Substanzen beschrieben, die sich in lipidreichen Geweben wie dem Reproduktionstrakt anreichern könnten, wobei die humanen Studien begrenzt seien und longitudinale Untersuchungen zu Dosisabhängigkeit, Reversibilität und transgenerationalen Folgen fehlten [s16]; die Übersicht zu Psychostimulanzien trennt im Abstract therapeutische Anwendung und Missbrauch nicht [s15].

**Kohorten, Register, Leitlinien.** Portugiesischsprachige Kohorten, Register oder Leitlinien zum Thema wurden nicht gefunden. Aussagen zu brasilianischen oder portugiesischen Fachgesellschaften sind nicht möglich, weil sie nicht geprüft wurden.

**Erreichbarkeit.** Die wichtigsten Regionaldatenbanken, SciELO und LILACS (BVS), waren nicht erreichbar (Zugriff mit 403 und Bot-Schutz verweigert). Die ArticleMeta-Schnittstelle von SciELO war erreichbar, bietet aber keine Textsuche. Die portugiesischsprachige Suche über OpenAlex ergab nur die genannte Dissertation. Der portugiesische Raum ist damit der Raum, in dem die Lücke am deutlichsten durch den Datenbankzugang mitbestimmt ist: Dass dort mehr existiert, ist möglich, aber mit den verfügbaren Mitteln nicht prüfbar.

### Spanisch

**Befund in einem Satz.** Die spanischsprachige Literatur ist klein und besteht aus einer Übersicht, einem Konsensdokument, einer Querschnittsstudie ohne Samenparameter und einer Fallserie.

**Übersicht und Konsens.** Elenitza (2005, Vertex, Buenos Aires) fasste die endokrinologischen Nebenwirkungen von Psychopharmaka zusammen: Hyperprolaktinämie könne unter anderem Galaktorrhö, Amenorrhö, Sexualstörungen, gestörte Spermatogenese und ein erhöhtes Osteoporoserisiko verursachen; atypische Antipsychotika verursachten weniger Hyperprolaktinämie als konventionelle; Lithium wirke deutlich auf die Schilddrüsenfunktion [s160]. Der spanische multidisziplinäre Konsens zur arzneimittelbedingten Hyperprolaktinämie durch Antipsychotika (Montejo González und Kollegen 2016, Revista de psiquiatría y salud mental) nennt als kurzfristige Symptome Amenorrhö, Galaktorrhö und sexuelle Dysfunktion (verminderte Lust und erektile Dysfunktion durch sekundären Hypogonadismus) und als mittel- bis langfristige Folgen unter anderem Hypogonadismus, niedrige Knochendichte und kardiovaskuläres Risiko [s111]. Die Autorengruppe empfiehlt eine Prolaktinbestimmung bei Behandlungsbeginn aller Patienten unter Antipsychotika, zusätzlich FSH, LH, Testosteron und Vitamin D sowie ein routinemäßiges Erfragen der Sexualfunktion; bei Prolaktin über 150 ng/ml solle ein Prolaktinom ausgeschlossen werden. Das ist eine Aussage der Autorengruppe zur Überwachung und kein Beleg zur Samenqualität; der Abstract nennt keine Spermienparameter und keine Fertilität. Es ist eines der wenigen Konsensdokumente der Recherche, die die Fortpflanzungsachse unter Antipsychotika ausdrücklich ansprechen.

**Querschnittsstudie.** Martín-Muñoz und Kollegen (2018, Actas españolas de psiquiatría; über Dialnet nachgewiesen) untersuchten 57 ambulante Patienten mit Schizophrenie unter Antipsychotika-Monotherapie der zweiten Generation [s99]. 80 % hatten eine sexuelle Dysfunktion, ein Drittel in starker Ausprägung, und nur 30 % berichteten dies spontan. Die multivariate Regression fand keinen Zusammenhang der sexuellen Dysfunktion mit Prolaktin, Geschlechtshormonen, Art des Antipsychotikums, psychotischer Psychopathologie oder metabolischem Syndrom, sondern nur mit Alter, Familienstand (ledig oder geschieden) und depressiver Psychopathologie. Das ist ein Gegengewicht zur verbreiteten Kette Antipsychotikum, Hyperprolaktinämie, Sexualstörung; Samenparameter wurden nicht untersucht.

**Fallserie.** Jimeno Orozco und Kollegen (2026, IATREIA, über DOAJ nachgewiesen) berichten über zwei Patienten unter Quetiapin und Olanzapin mit Aneiakulation bei erhaltenem Orgasmusempfinden [s09]. Die retrograde Ejakulation wurde über den Nachweis von Spermien im Urin nach Masturbation diagnostiziert und mit dem Naranjo-Algorithmus bewertet; der erste Patient besserte sich nach Wechsel des Antipsychotikums und Aufklärung, beim zweiten (Olanzapin, Hyperprolaktinämie ohne Hypophysenläsion) gab es keine Nachbeobachtung. Zwei Fälle erlauben keine Häufigkeitsaussage. Wichtig ist der Befund für die Beurteilung einer Samenprobe, denn eine retrograde Ejakulation verändert das Ejakulat, ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss; ähnliche Berichte gibt es auf Englisch für Risperidon bei Jugendlichen und bei einem 51-jährigen Mann [s165, s164].

**Kohorten, Register, Leitlinien, Zeitschriften.** Spanischsprachige Kohorten oder Register mit Samenparametern wurden nicht gefunden. Eine spanische Leitlinie zur Samenqualität unter Psychopharmaka wurde nicht gefunden; das Konsensdokument [s111] ist das nächstliegende Dokument. Die Fundstellen sind Fachzeitschriften der Psychiatrie und Allgemeinmedizin (Actas españolas de psiquiatría, Revista de psiquiatría y salud mental, IATREIA, Vertex).

**Erreichbarkeit.** Dialnet war erreichbar. Suchen zu Spermien und Psychopharmaka (esperma und espermatozoides in Verbindung mit psicofármacos, antipsicóticos, litio, metilfenidato) ergaben keine Treffer; Suchen zu Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika ergaben 25 Dokumente. Das ist ein deutlicher Hinweis, dass der Raum zur Spermienfrage kaum eigene Literatur hat, aber über die Hyperprolaktinämie und die Sexualfunktion sehr wohl publiziert. Die Datenbanken SciELO und LILACS, die für lateinamerikanische Zeitschriften wichtig sind, waren nicht erreichbar.

### Chinesisch

**Befund in einem Satz.** Aus dem chinesischen Raum kommt viel englischsprachige Literatur, aber kaum Zugang zur chinesischsprachigen; für die vier gesuchten Wirkstoffgruppen fand sich keine Studie mit Spermiogrammen an behandelten Patienten.

**Chinesischsprachige Quellen.** Zwei Einträge der Studie sind in chinesischer Sprache erschienen. Gao und Kollegen (2017, Zhonghua Nan Ke Xue, Foshan; Abstract auch englisch) stellten in einer einarmigen Studie 75 Männer mit erstmaliger Schizophrenie und sekundärer Sexualfunktionsstörung nach Amisulprid oder Risperidon auf Aripiprazol (10 auf 30 mg/Tag in zwei Wochen) um [s105]. Nach vier Wochen stiegen der Sexualfunktionswert (24,3 ± 2,1 auf 32,6 ± 3,6) und das Testosteron (13,3 ± 2,7 auf 17,4 ± 3,0, in der Quelle in mmol/l angegeben, eine ungewöhnliche Einheit, die unverändert übernommen wird), Prolaktin sank (38,5 ± 10,5 auf 27,9 ± 8,2 ng/ml); nach acht Wochen lagen Sexualfunktion und Prolaktin wieder auf dem Aufnahmeniveau. Die Studie hat keine Kontrollgruppe und misst keine Spermienparameter. Meng und Kollegen (2001, Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi) setzten menschliche Spermienchromosomen in vitro Phenytoin (10, 20 und 40 µg/ml) aus; strukturelle Aberrationen waren in allen drei Gruppen häufiger als in der Blindkontrolle, signifikant aber nur bei 40 µg/ml [s169]. Phenytoin ist ein Antiepileptikum und liegt außerhalb der vier gesuchten Gruppen.

**Englischsprachige Arbeiten aus Festlandchina.** Der größte Teil der neueren Arbeiten erscheint auf Englisch. Auffällig ist eine Gruppe in Jiangxi und Nanchang, die menschliche Spermien in vitro mit häufig verordneten Substanzen exponiert und Kalzium-, CatSper-, Mitochondrien- und ROS-Befunde erhebt: Atomoxetin [s12], Clonidin [s11], Trifluoperazin [s45] und, in Yichun, Natriumvalproat [s14]. Die Studien nutzen ähnliche Methodik und teils überlappende Autorenschaft; sie sind nicht unabhängig voneinander, und die Zahl der Spender ist in den Abstracts meist nicht genannt. Beispielhaft: Bei 50 µM Atomoxetin sank die progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten auf 27,8 % (Kontrolle 53,0 %) ohne wesentliche Minderung der Vitalität (68,9 % gegenüber 74,4 %) [s12]; Trifluoperazin führte bei 50 und 100 µM zu ROS-Anhäufung und Abfall des Membranpotenzials der Mitochondrien [s45]. Hinzu kommen Tierstudien zu Carbamazepin aus Anhui (100, 200, 400 mg/kg über 12 Wochen; Hormone und Hoden betroffen) [s10, s41] und eine Studie zu Olanzapin und Hodenfibrose aus Xuzhou ohne Zahlen im Abstract [s03]. Pharmakovigilanz-Auswertungen aus China sind zunehmend häufig [s07, s20, s35], ebenso eine Mendelsche Randomisierung [s38] und eine Querschnittsstudie aus Wuhan, nach der Depression, nicht Angst, mit schlechteren Samenparametern verbunden war [s47].

**Klinische Samenstudien aus China: Antiepileptika.** Die einzigen gemessenen Spermiogramme an behandelten Männern aus dem chinesischen Raum stammen aus epileptologischen Zentren und betreffen die Randgruppe. Guo und Kollegen (2021, Sichuan) untersuchten 44 neu diagnostizierte Männer (23 unter Valproat, 21 unter Oxcarbazepin) und 30 gesunde Kontrollen vor und sechs Monate nach Therapiebeginn [s71]. Unter Valproat sanken Konzentration von 37,70 ± 7,64 auf 30,00 ± 9,17 Mio./ml (p = 0,003) und Vorwärtsbeweglichkeit von 41,95 ± 4,64 auf 34,73 ± 8,15 % (p = 0,001); unter Oxcarbazepin änderten sich diese Werte nicht. Wichtig ist die Basismessung: Schon vor der Therapie lagen Konzentration (37,07 ± 6,54 gegenüber 41,77 ± 7,19 Mio./ml; p = 0,005) und Gesamtzahl bei den Epilepsiepatienten unter den Kontrollwerten, was die Deutung aller Epilepsiestudien ohne Basismessung erschwert. Wu und Kollegen (2018) fanden bei 38 neu diagnostizierten Männern unter Oxcarbazepin, Levetiracetam oder Lamotrigin ebenfalls schon vor der Therapie verminderte Samenqualität [s101]; Xiaotian und Kollegen (2013, Yangzhou) verglichen Valproat (n = 32), Levetiracetam (n = 20) und Kontrollen (n = 30) [s138]. Die Metaanalyse von Asghar und Kollegen (2024, Chongqing) mit 7 präklinischen (112 Tiere) und 5 klinischen Studien (274 Männer) zeigte für die klinische Beweglichkeit eine standardisierte Mittelwertdifferenz von −1,62 (−2,81 bis −0,43), für Spermienzahl (−0,78; −1,58 bis 0,03) und abnorme Spermien (0,93; −0,97 bis 2,84) keine signifikante Wirkung [s37]. Eine Übertragung auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente ist nicht möglich.

**Taiwan und Hongkong.** Taiwan liefert zwei Dinge. Erstens die frühen Laborarbeiten aus Kaohsiung zu menschlichen Spermien in vitro: Shen und Kollegen (1992) fanden für Lithium eine halbmaximale Hemmkonzentration der Beweglichkeit von 10 mM, während Haloperidol bei 0,027 µM die Beweglichkeit auf 127 % der Kontrolle steigerte [s180]; Chen und Kollegen (1992) und Shen und Chen (1990) prüften Antiepileptika [s179, s181]. Zweitens große Kohortenstudien aus der nationalen Krankenversicherung. Wang und Kollegen (2019) untersuchten 59.746 Jungen mit ADHS und 52.008 Kontrollen (Beobachtung 1999 bis 2011); die Hodendysfunktion, kodiert über ICD-9-CM 257.x, kam bei 0,14 % der Jungen mit ADHS und 0,06 % der Kontrollen vor (adjustiertes Odds-Ratio 1,95; 1,26 bis 3,04), unter Methylphenidat jedoch nicht signifikant häufiger (adjustiertes Hazard-Ratio 1,40; 0,77 bis 2,54) [s93]. Das ist ein Diagnosecode und kein Spermiogramm. Feng und Kollegen (2026) werteten eine Geburtskohorte (2001 bis 2016) mit 2.583.503 Personen aus, darunter 1.701 mit väterlicher Valproat-Exposition in den drei Monaten vor der Zeugung, ohne Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen (zum Beispiel ADHS HR 1,02; 0,88 bis 1,18) [s06]; auch das ist keine Studie zur Spermienqualität. Psychiatrische Prolaktinstudien kommen aus Taipeh (279 Patienten unter Olanzapin-Monotherapie, Hyperprolaktinämie bei 51,6 %) [s82], Taichung (Fallserie mit 9 Männern) [s147] und Xinxiang/Zhengzhou (randomisierte offene Studie mit 113 Patienten) [s120]. Aus Hongkong stammt eine Querschnittsstudie an 5.877 Patienten in neun asiatischen Ländern und Gebieten, in der die berichtete Häufigkeit sexueller Störungen gering war; ob dies echt oder Folge mangelnder Erfassung ist, lassen die Autoren offen [s149].

**Leitlinien und Fachzeitschriften.** Eine chinesische Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden. Chinesischsprachige Fachzeitschriften sind nur mit den beiden genannten Zeitschriften vertreten. Die psychiatrische Literatur aus China konzentriert sich auf Prolaktin und Sexualfunktion bei Schizophrenie; klinische Samenstudien stammen aus der Neurologie.

**Erreichbarkeit.** Sie ist der entscheidende Punkt. CNKI lieferte auf der Startseite nur eine kleine Ladeseite von 381 Byte, und die Suchadresse antwortete nicht (Verbindungsfehler). Wanfang lieferte eine große, skriptgesteuerte Seite von rund 171 KB, aus der keine Trefferliste ausgelesen wurde. Chinesische Suchbegriffe in Europe PMC lieferten Tausende themenfremde Treffer, vermutlich wegen der Zeichenverarbeitung; die Auswahl stützt sich deshalb auf englische Wirkstoff- und Spermienbegriffe in Kombination mit Affiliations- und Zeitschriftenfiltern. Dass keine chinesischsprachige Studie mit Spermiogrammen unter den gesuchten Wirkstoffen gefunden wurde, ist deshalb kein Beleg für ihre Abwesenheit, sondern die Folge eines Zugangs, der die chinesischsprachigen Datenbanken nicht erschloss.

### Japanisch

**Befund in einem Satz.** Japan trägt eine eigene Gattung bei, nämlich standardisierte reproduktionstoxikologische Tierversuche der 1990er Jahre aus der pharmazeutischen Industrie, dazu urologische Einzelfallberichte und neuere Keimbahnstudien an Mäusen; Humanstudien mit Spermiogrammen unter den gesuchten Wirkstoffgruppen fehlen.

**Standardisierte Tierversuche.** Die Arbeiten im Journal of Toxicological Sciences entstanden im Rahmen einer japanischen Gemeinschaftsstudie zur Frage, welcher Behandlungszeitraum und welche Parameter für den Nachweis männlicher Reproduktionstoxizität optimal sind. Imanishi und Kollegen (1995) gaben Haloperidol Sprague-Dawley-Ratten, über vier Wochen in Dosen von 0, 3, 10, 30 und 60 mg/kg täglich und über neun Wochen in Dosen von 0, 3, 10 und 30 mg/kg täglich, mit Histopathologie oder Paarung [s177]. Bei 60 mg/kg sanken der Fertilitätsindex (vier Wochen) und das absolute Hodengewicht; der Präimplantationsverlust stieg ab 30 mg/kg. Es gab leichte Hodenveränderungen (Nekrose pachytäner Spermatozyten im Stadium VII, Atrophie der Leydig-Zellen); nach neun Wochen waren weder Fortpflanzungsfähigkeit noch Histologie bis 30 mg/kg verändert. Kohge und Kollegen (2000) fanden bei 30 und 60 mg/kg histologische Veränderungen schon nach zwei Wochen, nämlich Leydig-Zell-Atrophie und zahlreiche nekrotische pachytäne Spermatozyten [s171]. Kishi und Kollegen (1995) prüften Nitrazepam, das einzige in den Berichten gefundene Benzodiazepin mit direkter Prüfung der Spermatogenese: Bei 80 mg/kg war der Fertilitätsindex schon nach zwei Wochen vermindert; bei 80 mg/kg nach zwei und bei 40 und 80 mg/kg nach vier Wochen fanden sich weniger Spermienköpfe im Hoden und mehr Spermien mit abnormen Köpfen; Plasma- und Hodentestosteron waren nicht signifikant verändert [s178]. Die Autoren folgerten, die Hypospermatogenese sei am ehesten eine direkte Wirkung auf Keim- oder Sertoli-Zellen. Nishimura und Kollegen (2000) prüften Valproinsäure (250, 500, 1000 mg/kg), wobei die Tiere der höchsten Dosis nach drei bis vier Tagen starben oder moribund wurden [s172]. Schwächen aller dieser Arbeiten: sehr hohe Dosen, Gruppengrößen in den Abstracts nicht genannt, keine humanäquivalenten Dosen oder Plasmaspiegel, und bei Haloperidol lässt sich eine direkte Hodenwirkung nicht von einer Prolaktin-vermittelten trennen.

**Urologische Fallberichte.** Takeshima und Kollegen (2013, Hinyokika Kiyo, japanisch) beschrieben einen 46-jährigen Mann mit Oligozoospermie, Asthenozoospermie und Hyperprolaktinämie, wahrscheinlich durch Sulpirid wegen einer Depression; die Samenqualität besserte sich nach dem Absetzen allmählich, nach fünf Monaten war Prolaktin normal, und die Partnerin wurde spontan schwanger [s135]. Zu Antiepileptika liegen drei Berichte vor, die in entgegengesetzte Richtungen weisen: Niwa und Kollegen (1996, Rinsho Shinkeigaku) sahen eine Normalisierung nach dem Wechsel von Phenytoin auf Valproat [s176], Hayashi und Kollegen (2005) berichten eine Verbesserung nach dem Wechsel von Carbamazepin auf Phenytoin [s161] und bei zwei Männern eine vollständige Rückbildung nach dem Absetzen von Valproat [s162]. Phenytoin erscheint damit in einem Bericht als Ursache und in zwei anderen als Lösung, Valproat umgekehrt; das spricht gegen eine einfache Rangfolge der Wirkstoffe und für individuelle Unterschiede oder Zufall bei Einzelfällen.

**Neuere Keimbahnstudien.** Akaike und Kollegen (2025) berichteten auf der Jahrestagung der Japanischen Gesellschaft für Toxikologie (J-STAGE, japanischer Titel, Abstract) über Mäuse, die 28 Tage Methylphenidat erhielten und teils danach eine 40-tägige Auswaschphase hatten [s19]. In den Spermien fanden sich nach 28 Tagen Unterschiede bei 5245 kleinen nichtkodierenden RNAs, nach der Auswaschphase bei 712 mit nahezu unveränderter miRNA-Expression; die Nachkommen unterschieden sich im Verhalten nicht von den Kontrollen. Die Autoren folgern, die Veränderungen seien reversibel. Das ist ein Kongressabstract mit nur einer Tierart und ohne Angabe von Gruppengrößen und p-Werten, nicht auf den Menschen übertragbar. Nakano und Kollegen (2025, Journal of Toxicological Sciences, Showa Medical University) fanden bei den Enkeln väterlich exponierter Mäuse (F2) unveränderte Geburtenzahlen, aber ein geringeres Körpergewicht, vorübergehend verzögerte motorische Entwicklung und vermindertes angstbezogenes Verhalten; da die F1-Männchen selbst kein Methylphenidat erhielten, deuten die Autoren auf epigenetische Veränderungen in Keimzellen [s29]. Das ist ein Befund zur Keimbahn und nicht zur Spermienqualität im klassischen Sinn.

**Psychiatrische Studien, Übersicht und Leitlinie.** Tasaki und Kollegen (2021) verglichen 94 Männer unter Risperidon oder Paliperidon mit 83 unter Aripiprazol: Prolaktin 27,5 ± 13,1 gegenüber 3,9 ± 3,5 ng/ml (p unter 0,001), Hypoprolaktinämie bei 75 % der Aripiprazol-Gruppe und Hyperprolaktinämie bei 65 % der Risperidon-Gruppe [s79]. Yasui-Furukori und Kollegen (2012) fanden bei 191 Patienten (108 Männer) und 182 Gesunden keinen Zusammenhang von Prolaktin, Testosteron oder Östradiol mit sexueller Funktionsstörung [s143]. Kirino (2017) fand bei etwa der Hälfte der Patienten (48,1 %) Sexualfunktionsstörungen, mit höherem Prolaktin unter diesen [s107]. Watanabe und Kikuchi (2014, Seishin Shinkeigaku Zasshi) schrieben eine Übersicht über oft übersehene Nebenwirkungen von Psychopharmaka, ohne Aussage zu Spermien im Abstract [s130]. Die Zusammenfassung der Leitlinie der Japanischen Urologischen Gesellschaft zur männlichen Infertilität (2024; Tsujimura und Kollegen 2025, International Journal of Urology) nennt als häufigste Ursache die Spermatogenesestörung (82,4 % der männlichen Faktoren) und gibt Empfehlungsgrade für Gonadotropine, Clomifen, Antioxidantien, Varikozelenoperation, Mikro-TESE und Sexualfunktionsstörungen; im Abstract kommen Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen nicht vor, der Volltext wurde nicht ausgewertet [s33]. Es ist eine Aussage der Leitlinie und keine Empfehlung dieses Kapitels, dass dort für Sexualfunktionsstörungen PDE5-Hemmer mit Grad A und trizyklische Antidepressiva bei retrograder Ejakulation mit Grad B bewertet werden.

**Erreichbarkeit.** J-STAGE war erreichbar, und die Ergebnislisten für japanische Stichwörter waren lesbar, zum Beispiel 113 Treffer für die Kombination Spermien und Antipsychotika, 8 für Psychopharmaka und Samenbefund, 24 für Lithium und Spermienbeweglichkeit und 50 für Benzodiazepine und Spermien. Die Treffer waren überwiegend themenfremd (Tagungsbände, Sammelbände). Ein Kongressabstract war lesbar und wurde übernommen [s19]. Zwei Berichte der Japanischen Teratologie-Gesellschaft (1980 und 1981) zu Haloperidol und frühen Entwicklungsstadien bei Mäusen waren wegen der Schriftkodierung nicht lesbar; ein Kongressbeitrag von Hayashi und Mitarbeitern zu arzneimittelbedingten Spermatogenesestörungen (2007) war nur in einzelnen Zahlen lesbar; eine japanische Übersicht von T. Hayashi in Nihon Rinsho (2006) lag ohne Abstract vor. Diese Titel wurden nicht als Quellen aufgenommen und sind Hinweise auf Literatur, die im Original zu sichten wäre. CiNii antwortete mit einem leeren Inhalt (die Seite erwartet Skriptausführung). Europe PMC lieferte für japanische Begriffe nur wenige Treffer. Die Kongressabstracts auf J-STAGE zeigen, dass Forschung existiert, die in PubMed nicht auftaucht.

### Koreanisch

**Befund in einem Satz.** Für Korea wurde keine Studie mit Spermien- oder Hodenbefunden unter Psychopharmaka gefunden, und koreanischsprachige Literatur konnte nicht erschlossen werden.

**Was es gibt.** Vorhanden sind englischsprachige psychiatrische Arbeiten aus Korea zu Prolaktin und Sexualfunktion, eine adaptierte nationale Leitlinie und eine Übersicht aus der Urologie. Kim und Kollegen (2023, Catholic University) werteten ein klinisches Data Warehouse aus: 260 Akten gesichtet, 117 Patienten ausgewertet (48 Männer, 69 Frauen) [s54]. Das mittlere Prolaktin betrug 64,6 ± 54,6 ng/ml, bei 70,1 % bestand eine Hyperprolaktinämie (über 25 ng/ml); bei den Männern lag der Mittelwert bei 32,8 ± 20,9 ng/ml, die Hyperprolaktinämie bei 54,2 % (26 Männer). Nach Wirkstoff lagen die Mittelwerte bei Amisulprid 122,4 ± 56,0 ng/ml (n = 10), Risperidon 80,2 ± 52,0 (n = 43), Blonanserin 49,8 ± 45,5 (n = 18) und Olanzapin 43,3 ± 47,2 (n = 46); die Chlorpromazin-Äquivalenzdosis war ein Prädiktor (OR 1,005; 1,002 bis 1,008). Schwächen: kleine Gruppen, Mischdiagnosen, Mehrfachzählung von 30 Patienten, keine Kontrolle. Lee und Kollegen (2015, Chonnam National University) fanden bei 169 Patienten unter Risperidon-Monotherapie, dass die selbst bewertete Sexualfunktion mit Alter, Krankheitsdauer, weiblichem Geschlecht, Single-Status, Spätdyskinesie und Depressionswert zusammenhing [s117]; Hormon- oder Spermienwerte stehen im Abstract nicht. Park und Kollegen (2012, World Journal of Men's Health) schrieben aus dem Polizeikrankenhaus Seoul eine Übersicht zu antipsychotikabedingter Sexualfunktionsstörung [s142].

**Leitlinie.** Kim und Kollegen (2023, Chung-Ang University) entwickelten nach dem ADAPTE-Verfahren eine koreanische Leitlinie zur antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie [s53]. Aus den Leitlinien, die Qualitätskriterien erfüllten, wurden drei adaptiert; das Ergebnis waren 25 Empfehlungen zu 10 Schlüsselfragen mit Evidenzgraden I bis IV und Empfehlungsgraden A bis D. Der Abstract nennt keine einzelne inhaltliche Empfehlung, und eine Aussage zur Fertilität oder zu Spermien ist dort nicht enthalten. Sie widmet sich ausdrücklich dem Hormonweg unter Antipsychotika und nicht der Samenqualität.

**Fachzeitschriften.** Genannt sind Clinical Psychopharmacology and Neuroscience [s53, s54], Human Psychopharmacology [s117] und World Journal of Men's Health [s142]. Die Zeitschrift World Journal of Men's Health wird koreanisch herausgegeben; sie veröffentlichte auch die Ritalinsäure-Studie von Harlev und Kollegen (2020) mit Autoren aus anderen Ländern [s84]. Dabei steigerte der Hauptmetabolit des Methylphenidats die Beweglichkeit von Spermien von 13 gesunden Spendern bei 1, 10, 100 und 1.000 ng/ml zeitabhängig (Maximum nach 240 Minuten) bei erhaltener Vitalität; die Autoren halten eine Anwendung bei Asthenozoospermie für denkbar, was eine Hypothese und kein Befund aus Behandlungen ist. Diese Studie gehört nur wegen der Fundstelle in diesen Abschnitt, nicht wegen der Herkunft der Autoren.

**Erreichbarkeit.** Sie ist die schwächste aller Räume. Koreanische Suchbegriffe lieferten in Europe PMC keinen einzigen Treffer. Die verwendete Adresse des Korea Citation Index (KCI) lieferte HTTP 404, wobei andere Adressen nicht ausprobiert wurden; KoreaMed lieferte nur die statische Startseite von rund 11 KB ohne Trefferliste; DBpia lieferte einen Verbindungsfehler. Koreanischsprachige Literatur ist damit weder über Europe PMC noch über KCI, KoreaMed oder DBpia erschlossen worden. Die Aussage lautet daher nur: In englischsprachigen Datenbanken fand sich aus Korea nichts zur Spermienqualität unter Psychopharmaka; über koreanischsprachige Literatur lässt sich nichts sagen.

### Russisch

**Befund in einem Satz.** Die russischsprachige Literatur ist klein und klinisch-endokrinologisch geprägt, enthält aber die einzige gefundene Humanstudie zur Hodenstruktur unter Antipsychotika, und sie hat eine eigene arbeitshygienische Tradition bei der Prüfung von Benzodiazepinen.

**Hodenstruktur beim Menschen (Autopsiestudien).** Volkov (2014) untersuchte in einer morphometrischen Autopsiestudie die Hoden von 52 psychisch kranken Männern (Alter 29 bis 62 Jahre), die zu Lebzeiten verschiedene Antipsychotika in Standarddosen, oft in Kombination, erhalten hatten [s131]. Die Gruppen nach Behandlungsdauer waren bis 1 Jahr (n = 5), 1 bis 5 Jahre (n = 9), 5 bis 10 Jahre (n = 11), 10 bis 15 Jahre (n = 13) und über 15 Jahre (n = 14); als Vergleich dienten 24 Männer ohne Antipsychotika aus einer früheren Studie des Autors. Der Spermatogenese-Index sank von 7,13 ± 0,19 in der Vergleichsgruppe auf 4,94 ± 0,62 bei bis zu einem Jahr Therapie (minus 30,71 %) und 4,61 ± 0,45 bei 1 bis 5 Jahren (minus 35,34 %); nach 10 bis 15 Jahren war er um mehr als 52 %, nach über 15 Jahren um 83,59 % erniedrigt. Die Hormonaktivität der Leydig-Zellen verlief nach dem Autor wellenförmig, die Keimzellfunktion nahm von Beginn an fortschreitend ab. Die Parallelpublikation bezieht Eierstöcke von 55 Frauen unter Therapie ein (24 Männer und 25 Frauen als Vergleich) [s132]; eine dritte Arbeit (2015, nur Abstract) beschreibt, dass sich altersbedingte und antipsychotikabedingte Veränderungen der Leydig-Zellen addieren [s121]. Die Parallelpublikation enthält zum Teil identische Daten und ist keine unabhängige Bestätigung. Starke Einschränkungen: Autopsiematerial psychisch Schwerkranker mit vielen Störfaktoren (Krankheit, Begleitmedikation, Rauchen, Alkohol, Todesursache, postmortale Veränderungen), keine Aufschlüsselung nach Wirkstoff und Dosis, kleine und ungleiche Gruppen, nicht altersangepasste Vergleichsgruppe, keine Konfidenzintervalle, kein Spermiogramm und keine Information zur Fertilität. Der Spermatogenese-Index ist ein histologischer Index und keine Samenanalyse. Der Autor schreibt selbst, in der Fachliteratur gebe es zuvor keine Angaben zu morphologischen Hodenveränderungen unter Antipsychotika. Ein Gegenpol ist die ältere Untersuchung von Skoliarova (1977) an 33 Schizophreniekranken (19 Männer, 14 Frauen) unter Psychopharmaka: In 19 Fällen fanden sich involutive Veränderungen, deren Grad mit Alter und Krankheitsdauer, aber nicht mit Dauer oder Intensität der Behandlung korrelierte [s191].

**Prolaktin, Testosteron, Sexualfunktion.** Yunilainen und Kollegen (2016) untersuchten 244 stationäre Patienten unter Antipsychotika (104 Männer, 140 Frauen): asymptomatische Hyperprolaktinämie bei 16 % der Frauen und 37 % der Männer, bei Männern mit erektiler Dysfunktion assoziiert, aber, anders als bei Hypophysentumor und idiopathischer Hyperprolaktinämie, ohne Zusammenhang mit Hypogonadismus [s113]. Bulanov und Kollegen (2020) fanden bei 64 Männern unter Risperidon eine Prolaktinerhöhung bei 74,2 % und ein Testosteron unter 12,0 nmol/l bei 53,13 %, führten den Testosteronabfall aber eher auf die Adipositas als auf die Hyperprolaktinämie zurück (Männer mit BMI über 30: Testosteron 9,0 ± 1,5 gegenüber 16,1 ± 3,4 nmol/l bei BMI unter 30) [s88]. Kornetova und Kollegen (2019, Tomsk) fanden bei 98 Patienten Hyperprolaktinämie bei 50 % der Männer (25) und 47,9 % der Frauen (23) [s95]. Gorobets und Matrosova (2010) untersuchten 50 Patienten in der ersten Episode ohne Vorbehandlung und 17 gesunde Kontrollen: Hormonveränderungen bestanden teilweise schon vor der Antipsychotika-Therapie [s153]. Iagubov und Shtark (2011) sowie Shtark und Kollegen (2011) verglichen bei 60 Männern Risperidon, Olanzapin und Quetiapin: Libidoverminderung bei 74, 65 und 80 %, Ausfall von Orgasmus und Ejakulation bei 48, 41 und 0 % [s148, s150]. Übersichten stammen von Yunilainen und Dorovskikh (2013) [s140] und von Gorobets und Mazo (2014) [s123]; epidemiologisch hielt Yunilainen (2014) fest, dass die Häufigkeit bei Screening aller Patienten deutlich höher sei als bei Erfassung nach Inanspruchnahme [s133].

**Arbeitshygienische Toxikologie.** Eine Besonderheit der russischen Pharmakologie ist der toxikologisch-hygienische Ansatz, der Grenzwerte für Arbeitsplatzluft, Wasser und Ähnliches prüft. Gorokhova und Kollegen (2019) prüften Sulpirid an fünf Tierarten und testeten bei 2 g/kg oral an Ratten auf dominante Letalmutationen; der Text berichtet keinen schädigenden Effekt auf Hoden und Spermien und keinen Anstieg der Embryonenverluste [s94]. Das ist der einzige gefundene tierexperimentelle Beleg ohne Schädigung unter einem Antipsychotikum in den von dieser Quellengruppe abgedeckten Räumen, mit einem anderen Wirkstoff und einem anderen Prüfdesign als die türkischen Rattenstudien; die Gruppengrößen sind im gelesenen Abschnitt nicht berichtet. Für Benzodiazepine gibt es zwei Studien aus Nowokusnezk: Ratten erhielten vier Wochen lang 0,1 LD50 von Alprazolam, Diazepam, Mezapam und Nozepam (Alprazolam 160 mg/kg) [s144, s139]. Bei Alprazolam zeigte der Hoden Zeichen eines Hypofunktionszustands, nämlich unregelmäßige Samenkanälchen, nekrotischen Detritus ohne Zeichen aktiver Spermatogenese und ohne reife Spermatozoen; für die drei anderen Substanzen nennt der gelesene Hodenabsatz keinen eigenen Befund. Die beiden Texte enthalten fast wörtlich denselben Hodenabsatz und beruhen vermutlich auf demselben Versuch (80 Ratten laut [s139]); die Dosen sind extrem hoch, die Histologie qualitativ, und die Übertragbarkeit auf Patienten ist nicht gegeben. Zu Lithium fasst eine russische Übersicht (Gorokhova 2024) zusammen, das Lithiumion hemme Beweglichkeit und Stoffwechsel der Spermatozoen, und referiert einen Rattenversuch (Fertilitätsindex 50 %), wobei die Zahlen aus zweiter Hand stammen [s48]. Zu Stimulanzien liegen Tierstudien zu Bromantan beziehungsweise Ladasten vor, einem in Russland verwendeten Psychostimulans, das kein Standard-ADHS-Medikament ist: Bromantan 30 mg/kg verringerte nicht signifikant die absolute Spermienzahl [s170], Ladasten aktivierte bei gestressten Ratten die Spermatogenese [s163]. Eine Übersicht zu Männern mit Epilepsie [s155] ist wegen Valproat und Carbamazepin Randgebiet.

**Leitlinien, Kohorten, Register.** Eine russische Leitlinie oder ein Register zum Thema wurde nicht gefunden. Die Studien kommen aus psychiatrischen Kliniken (Moskau, Tomsk) und von den Gruppen um Gorobets und Shtark, nicht aus andrologischen Zentren. Samenanalysen unter den gesuchten Wirkstoffen fehlen.

**Fachzeitschriften und Erreichbarkeit.** Genannt sind Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S. S. Korsakova [s113, s148, s153, s123], Sotsial'naia i klinicheskaia psikhiatriia [s88, s140, s150], Problemy endokrinologii [s132], Gigiena i sanitariia [s48] und Meditsina v Kuzbasse [s94, s139]. Die Europe-PMC-Suche mit kyrillischen Begriffen lieferte keine Treffer, weil die Datenbank vorwiegend lateinische Titel und englische Abstracts indexiert; russische PubMed-Artikel waren nur über englische Begriffe und den Sprachfilter für Russisch auffindbar. CyberLeninka war über die JSON-Schnittstelle nutzbar, und die Artikelseiten mit Volltext waren abrufbar; die normale Suchseite lieferte nur eine Werbe- und Skriptseite. Die Plattform eLIBRARY.ru war nicht erreichbar: Die Abfrage wurde auf eine Sitzungsseite umgeleitet und endete mit einer Fehlermeldung. Zeitschriften, die nur dort indexiert sind, konnten nicht geprüft werden. Ältere Arbeiten von 1977 bis 2005 sind über englische Abstracts in Europe PMC sichtbar [s191, s163, s170].

### Arabisch

**Befund in einem Satz.** Die auffindbare Literatur aus dem arabischen Raum ist ausnahmslos englischsprachig; sie besteht aus großen klinischen Prolaktinstudien und aus Rattenstudien, in denen das Antipsychotikum meist als Schädigungsmodell für einen Schutzstoff dient, und eine arabischsprachige Studie zum Thema wurde nicht gefunden.

**Eigene Kohorten (Prolaktin, keine Spermien).** Drei große Querschnitts- oder Aktenstudien messen die Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika, keine misst Spermien. In Saudi-Arabien untersuchten Alosaimi und Kollegen 997 Patienten (553 Männer, 444 Frauen) aus fünf Regionen (2012 bis 2014): mittleres Prolaktin 32,6 ± 44,1 ng/ml, bei Männern 24,4 ± 18,6, Prävalenz der Hyperprolaktinämie 44,3 % (Männer 46,3 %, Frauen 41,9 %; p = 0,164); die Einnahme von Antipsychotika war im multivariaten Modell mit einem Odds-Ratio von 2,08 (1,26 bis 3,42) verbunden [s96]. In Oman fanden Al Harthi und Kollegen bei 1103 Erwachsenen unter Antipsychotika (2016 bis 2019; 56,7 % Frauen) erhöhtes Prolaktin bei 68,3 %, in der psychiatrischen Klinik Al Masarra bei 76,9 % gegenüber 51,6 % im Universitätsklinikum; Haloperidol war gegenüber Risperidon ein Prädiktor, die Auswertung nach Geschlecht ist im Abstract nicht angegeben [s57]. Aus den Vereinigten Arabischen Emiraten stammt die Studie von Aly El-Gabry und Kollegen mit 835 Patienten mit Schizophrenie unter Risperidon oder Paliperidon (53,8 % Männer, retrospektiv, Al Ain, 2017 bis 2023): Prolaktin im Mittel 1126 ± 1334 mIU/l, Hyperprolaktinämie bei 61,9 %, die höchsten Werte unter oralem Paliperidon (1369 mIU/l; p = 0,003), sexuelle Nebenwirkungen bei 9,2 %; die Autoren sprechen von einer deutlichen Unterschätzung sexueller Nebenwirkungen und betonen, die Evidenz aus arabischen Populationen sei spärlich [s02]. Die Zahlen sind wegen unterschiedlicher Populationen, Wirkstoffe und Schwellenwerte nicht direkt vergleichbar. Einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen Hyperprolaktinämie und Spermienqualität zeigt keine der Studien.

**Humane Samenstudie (Randgebiet).** Hamed und Kollegen (2015, Assiut) untersuchten 55 Männer mit idiopathischer Epilepsie unter Valproat (Behandlungsdauer 9,55 ± 0,85 Jahre) im Vergleich zu Kontrollen: freies Testosteron (p unter 0,01), Spermienkonzentration und -zahl (je p unter 0,0001) und Hodenvolumen waren niedriger, der Anteil unbeweglicher und abnormer Spermien höher [s115]. Epilepsie ist als Störfaktor zu bedenken, und die Befunde gelten für Valproat, nicht für die vier gesuchten Gruppen.

**Tierstudien (Ägypten, Saudi-Arabien, Tunesien, Kuwait).** Der Großteil der Evidenz sind Rattenversuche. Soliman und Kollegen untersuchten in einer Arbeit mit Autoren der Taibah-Universität (Saudi-Arabien) und einer ägyptischen Fakultät 60 Ratten (je 20) unter Aripiprazol 2 mg/kg und Olanzapin 0,5 mg/kg über 14 Wochen mit Licht- und Elektronenmikroskopie [s128]; unter Olanzapin zeigten sich Ablösung des Epithels und apoptotische Keimzellen, das Fazit lautet, Aripiprazol habe weniger ungünstige histologische Veränderungen verursacht, doch ist die Zuordnung der Befunde zu den Gruppen im Abstract nicht ganz eindeutig. Yousof und Kollegen (2024) gaben 48 Ratten über 30 Tage Quetiapin 55 oder 100 mg/kg, begründet als Missbrauchsmodell, und fanden eine Spermienzahl von 80,143 ± 0,553 Mio./ml in der Kontrolle gegenüber 66,429 ± 1,307 (55 mg/kg) und 41,571 ± 1,462 (100 mg/kg), eine Beweglichkeit von 83,7 % gegenüber 72,6 % und 66,8 % und einen Anteil normaler Morphologie von 82,1 % gegenüber 66,9 % und 54,7 %; ein Akazienextrakt milderte den Befund [s46]. Khattab und Kollegen (2025, Zagazig) prüften an 56 Ratten Olanzapin mit G-CSF und Umbelliferon [s25]; im Abstract steht ein vermindertes Hoden-Malondialdehyd unter Olanzapin, was der übrigen Literatur (Anstieg) entgegensteht und ohne Volltext nicht prüfbar ist. Mohyeldin und Kollegen (2025, Minia) gaben 36 Ratten Risperidon 2,5 mg/kg über vier Wochen mit Memantin als Schutzstoff; im Hodengewebe stieg Malondialdehyd von 13,4 ± 0,67 auf 38,73 ± 2,99, Spermienparameter wurden nicht berichtet [s27]. Eine saudi-arabische Arbeit zu Olanzapin und Zinksulfat (24 Ratten) ist als zurückgezogen gekennzeichnet, ein Rückziehungsvermerk liegt vor [s23, s05]; der Grund der Rückziehung steht im abgerufenen Vermerk nicht, und die Ergebnisse werden nicht berücksichtigt. Shehata und Kollegen (2025) beschreiben für Modafinil 300 oder 600 mg/kg dosisabhängig verschlechterte Spermienqualität und Erektionsfunktion, mit Selen als Schutzstoff; Modafinil ist ein Wachheitsmittel und kein klassisches ADHS-Medikament [s32]. Zu Lithium stammen aus Tunesien die Studien von Saad und Kollegen (2017; 25 mg/kg intraperitoneal zweimal täglich, Spermienzahl und Beweglichkeit sowie Testosteron gesenkt, Malva-sylvestris-Extrakt als Schutzstoff) [s108] und Allagui und Kollegen (2005) [s159]; aus Kuwait stammt eine Studie zu Lithium als Schutzstoff gegen Cadmium (24 Ratten) [s151]. Das Muster ist auffällig: Das Antipsychotikum dient meist als Schädigungsmodell, die Befunde zu Spermien sind ein Nebenergebnis, und Dosen sind nicht auf Patienten umgerechnet.

**Nachbarraum Iran.** Der Iran gehört nicht zu den angefragten Sprachräumen; seine Arbeiten wurden über die regionale Suche gefunden und mit „fa“ gekennzeichnet. Sie machen einen beträchtlichen Teil der Lithium- und Methylphenidat-Evidenz aus. Aliakbari und Kollegen (2022) fanden in einer Fall-Kontroll-Studie an 150 Männern (21 bis 31 Jahre) mit Hyperaktivität (50 aktuelle, 50 frühere Ritalin-Anwender, 50 Kontrollen) Unterschiede in Spermienzahl, Anomalien und Beweglichkeit; die im Abstract angegebenen p-Werte („p < .47“) sind jedoch nicht interpretierbar, sodass die Studie nur mit Vorbehalt verwertbar ist [s58]. Fazelipour und Kollegen berichten für Methylphenidat bei Mäusen einen Abfall des Serumtestosterons von 67,72 ± 8,24 auf 0,302 ± 0,416 ng/ml und eine Fertilitätsrate von 64,96 % gegenüber 95,42 % (2 mg/kg; je drei Männchen für die Fertilität) [s141], während eine zweite Arbeit derselben Gruppe einen Anstieg von Testosteron und Gonadotropinen fand [s122]. Roustaee und Kollegen (2024) fanden unter Lisdexamfetamin 30 mg/kg über drei Wochen verminderte Beweglichkeit, mehr DNA-Fragmentierung und einen deutlichen Testosteronabfall [s43]. Zu Lithium gibt es Studien aus Teheran, Zahedan und anderen Orten [s136, s44, s69, s24]; so sank in der Studie von Shoghi und Kollegen mit 72 Ratten die Spermienzahl von 1516,80 ± 85,66 auf 243,45 ± 23,03 bei 40 mg/kg, die Einheiten sind in der Quelle unklar, und die sehr kleinen Standardfehler lassen Zweifel an den Hormonwerten offen [s44]. Habeeb Qayssar und Kollegen (28 Ratten, Olanzapin 5 mg/kg über 60 Tage) fanden eine Spermienzahl von 57,57 (51,87 bis 63,27) gegenüber 115,8 (113,4 bis 118,2) Mio./ml in der Kontrolle und eine progressive Beweglichkeit von 7,28 % gegenüber 91,57 %; es ist ein Schutzversuch zu Vitamin E, und die Plausibilität der sehr engen Intervalle ist nicht überprüfbar [s08]. Asadi-Pooya und Kollegen (2015, Shiraz) untersuchten 8 Männer vor und nach Carbamazepin [s114].

**Leitlinien und Fachzeitschriften.** Eine Leitlinie aus dem arabischen Raum zum Thema wurde nicht gefunden. Die Arbeiten erscheinen in internationalen englischsprachigen Zeitschriften wie International Clinical Psychopharmacology [s02], Cureus [s57], International Journal of Psychiatry in Clinical Practice [s96], Scientific Reports [s27], Ultrastructural Pathology [s25] und Heliyon [s46].

**Erreichbarkeit.** Für den arabischen Sprachraum konnte keine regionale Datenbank durchsucht werden. Die Arab World Research Source (EBSCO) zeigte eine Anmeldeseite, weil die IP-Adresse keiner Institution zugeordnet werden konnte; Dar Al Mandumah antwortete mit „Too Many Requests“ (HTTP 429); die algerische Plattform ASJP war nicht erreichbar. Arabische Suchbegriffe lieferten in OpenAlex keine Treffer, und Europe PMC enthielt keinen arabischsprachigen Treffer mit Bezug zu Spermien und Psychopharmaka (der einzige Treffer mit dem Sprachfilter für Arabisch war eine Arbeit von 1959 zur männlichen Sterilität ohne Medikamentenbezug und wurde nicht verwendet). Die Befunde beruhen deshalb ausschließlich auf englischsprachigen Veröffentlichungen mit arabischer Affiliation, und das Fehlen arabischsprachiger Literatur ist ein Zugangsproblem, kein Beleg.

### Türkisch

**Befund in einem Satz.** Die Türkei trägt in internationalen Zeitschriften den größten Anteil an Rattenstudien zu Antipsychotika und eine Reihe türkischsprachiger klinischer Arbeiten zu Hormonen und Sexualfunktion; humane Samenanalysen unter Antipsychotika, Lithium oder Methylphenidat wurden in der Türkei nicht gefunden.

**Eigene Forschungslinien (Rattenstudien).** Eine Arbeitsgruppe am Fachbereich Pharmazeutische Toxikologie der Anadolu-Universität in Eskişehir prüfte nacheinander drei Antipsychotika an männlichen Wistar-Ratten, jeweils 28 Tage mit oraler Gabe und demselben Messprogramm. Olanzapin (2,5, 5 und 10 mg/kg) senkte den Anteil normal geformter Spermien von 84,00 ± 4,55 % auf 64,86 ± 6,87 % (5 mg/kg) und 66,81 ± 5,00 % (10 mg/kg), ohne signifikante Änderung von Konzentration oder Beweglichkeit und ohne Unterschied im Kometentest auf DNA-Schäden; FSH, LH und Testosteron waren erniedrigt [s68]. Bei Risperidon (1,25, 2,5 und 3 mg/kg) war der Anteil normaler Spermien vermindert und die Hodenhistologie dosisabhängig degeneriert, wobei Zahlen im Abstract fehlen [s70]; bei Quetiapin (10, 20 und 40 mg/kg) sanken relatives Nebenhodengewicht und Spermienkonzentration, und der Anteil abnormer Spermien stieg [s62]. Eine Gruppe der Ondokuz-Mayıs-Universität in Samsun verglich an 50 Ratten in fünf Gruppen Haloperidol, Risperidon, Quetiapin und Aripiprazol: Die Spermienparameter waren in allen Antipsychotikagruppen signifikant verschlechtert, Haloperidol und Risperidon senkten das Testosteron, alle vier Wirkstoffe Inhibin B [s51]; Zahlen stehen im Abstract nicht. Eine Gruppe der Hacettepe-Universität in Ankara (30 Ratten, je 10, Clozapin oder Haloperidol 0,5 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage) fand geringere Hoden- und Prostatagewichte und in der Tabelle ein Testosteron von 6,04 ± 0,46 ng/ml in der Kontrolle gegenüber 0,94 ± 0,33 (Clozapin) und 0,70 ± 0,34 (Haloperidol); eine Spermienanalyse wurde nicht berichtet, und die Testosteronzahlen im Abstract weichen von der Tabelle des Volltextes ab, die Quelle ist an dieser Stelle in sich nicht einheitlich [s91]. In TR Dizin fanden sich ferner eine Studie zu Olanzapin (2 und 4 mg/kg) mit und ohne L-Carnitin an 48 Ratten (sechs Gruppen zu je acht), in der die Spermienzahl in den Olanzapingruppen sank und L-Carnitin die histologischen Veränderungen milderte [s50], und eine ex-vivo-Arbeit zu Cyamemazin, Blonanserin und Nemonaprid am Vas deferens von Mäusen (n = 7 je Gruppe), die den Spermientransport und nicht die Spermienqualität betrifft [s72]. Zu Lithium legte Kayhan Kaya (2014, Eskişehir, Dissertation) einen Versuch an 28 Ratten vor (Lithiumcarbonat 100 mg/kg über 20 Tage, mit und ohne Vitamin E), in dem Hoden- und Körpergewicht sanken und der Schaden mit Vitamin E geringer ausfiel; der Abstract enthält keine Zahlen [s124]. Cansu und Kollegen (2011, Trabzon) prüften Methylphenidat 5 und 10 mg/kg über 90 Tage an 42 Ratten (je 14) und fanden weniger runde Spermatiden und mehr Apoptose [s145] sowie für Valproat 300 mg/kg und Oxcarbazepin 100 mg/kg ein niedrigeres Hodengewicht unter Valproat [s146]. Tektemur und Kollegen (Elazığ, 2021) beschrieben bei Carbamazepin verminderte Beweglichkeit, mehr abnorme Morphologie und Veränderungen der Expression von KCNJ11 und miR-let-7a [s80]. Mehrere dieser Arbeiten sind Schutzversuche, in denen das Medikament ein Schädigungsmodell ist.

**Humanstudien (Hormone, Sexualfunktion).** Die humanen türkischen Arbeiten messen keine Spermien. Öztürk Yalçın und Kollegen (Hacettepe) werteten eine zehnjährige Kohorte mit 251 Patienten und 539 Prolaktinmessungen aus: Prolaktin über 20 ng/ml bei 68,4 % der Männer, bei Hochrisiko-Antipsychotika ein durchschnittlicher Anstieg von etwa 40 ng/ml [s13]. Bulut und Kollegen (Ankara) verglichen 23 Männer unter prolaktinsteigernden und 19 unter prolaktinneutralen Antipsychotika mit Kontrollen: Hyperprolaktinämie bei 65,2 % (n = 15) gegenüber 15,8 % (n = 3), mit Schwerpunkt auf der Knochendichte [s110]. Özsoy und Taşçı untersuchten 95 Patienten (79 Männer) unter Depot-Antipsychotika [s64], Karslioğlu und Kollegen 25 Patienten nach Umstellung von Paliperidon-Palmitat 1-Monats- auf 3-Monats-Depot, wobei Prolaktin und ASEX-Wert sanken [s61]; Yıldız und Uğur berichteten einen Fall unter Paliperidon-Palmitat, dessen Titel Infertilität nennt, dessen Abstract Infertilität aber nur als mögliche Folge der Hyperprolaktinämie anführt und keine Samenanalyse enthält [s87]. Für die Lithium-Frage am Menschen ist die Arbeit von Toprak und Kollegen (2014, Nöropsikiyatri Arşivi) wichtig: 57 Patienten mit bipolarer Störung in Remission (29 Männer), unter Lithium, Quetiapin, Olanzapin oder Kombination, ohne Unterschied der Hormonwerte (Prolaktin, FSH, LH, Östradiol, freies Testosteron) zwischen den Gruppen [s129]. Aldemir und Kollegen (2016, Ege-Universität) fanden bei 193 Patienten mit bipolarer Störung (100 Männer) eine erektile Funktionsstörung bei 52 % der Männer (n = 39) und keinen Unterschied zwischen Gruppen mit Stimmungsstabilisatoren und Antipsychotika; sie schließen, Fortpflanzungs- und Sexualfunktion seien weniger betroffen als angenommen [s109]. Evlice und Kollegen untersuchten 43 Patienten mit Schizophrenie [s152]. Ocek und Kollegen (2018, Uşak) fanden bei 30 Männern unter Valproat, 29 unter Carbamazepin und 30 Kontrollen ein niedrigeres Ejakulatvolumen und weniger normale Spermien bei den Behandelten [s100]; es ist eine Antiepileptika-Studie. Dazu kommen ein Fallbericht von Kose-Ozlece und Kollegen zu Valproat [s116] und eine türkischsprachige Übersicht von Aldemir und Akdeniz (2009) zu Valproat, die auf widersprüchliche Ergebnisse und die Epilepsie als eigenen Störfaktor hinweist [s156]. Übersichten stammen von Atan und Kollegen (Androloji Bülteni, Hyperprolaktinämie und erektile Dysfunktion) [s97] und Ilgin (2020, Psychopharmaka als endokrine Disruptoren der Hypothalamus-Hypophysen-Regulation, ohne eigene Daten) [s85].

**Leitlinien, Register.** Eine türkische Leitlinie oder ein Register zum Thema wurde nicht gefunden. Gemeinsam ist den türkischen Arbeiten, dass sie in Fakultäts- und Universitätslabors entstanden und die klinische Forschung auf Hormone und Sexualfunktion zielt.

**Fachzeitschriften.** Neben internationalen Titeln (Scientific Reports [s68], Drug and Chemical Toxicology [s62], Andrologia [s70, s80], Chemistry & Biodiversity [s51], Psychoneuroendocrinology [s13], Human Psychopharmacology [s61]) erscheinen türkischsprachige Zeitschriften mit englischen und türkischen Abstracts: Klinik Psikiyatri Dergisi [s87, s152], Düşünen Adam [s109], Nöropsikiyatri Arşivi [s129], Androloji Bülteni [s97], Cukurova Medical Journal [s64], Sakarya Tıp Dergisi [s72], die Zeitschrift der medizinischen Fakultät der Süleyman-Demirel-Universität [s50] und das Turk Psikiyatri Dergisi [s156].

**Erreichbarkeit.** TR Dizin war über die JSON-Schnittstelle erreichbar, und Abstracts auf Türkisch und Englisch waren abrufbar. Die Suche arbeitet wortbasiert; türkische Wortendungen und ausgeschriebene Wirkstoffnamen führen zu wenigen Treffern, viele Treffer sind fachfremd (zum Beispiel Lithium-Ionen-Akkus), sodass für lithiumbezogene Treffer nach „lityum“ gefiltert werden musste. DergiPark war nicht nutzbar: Die Suche wurde auf eine Verifizierungsseite umgeleitet, die für Abfragen ohne Browser-Sitzung nicht lösbar war; einzelne DergiPark-Zeitschriften wurden indirekt über TR Dizin und OpenAlex sichtbar. Suchbegriffe in türkischer Schrift lieferten in Europe PMC keine Treffer, weil dort vorwiegend lateinische Titel und englische Abstracts indexiert sind. Ein Teil der türkischen Literatur ist daher nicht erfasst. Die Rattenstudien aus der Türkei, dem arabischen Raum und dem Iran verwenden ähnliche Endpunkte (Hodenhistologie, Malondialdehyd, Superoxiddismutase, Testosteron) und oxidativen Stress als Mechanismus beschreiben, ohne dass die Dosen auf den Menschen umgerechnet wären.

# Kapitel 05: Widersprüche, Grenzen und Einordnung der Evidenz

Dieses Kapitel fasst zusammen, wo sich die Studien zu Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen und ADHS-Medikamenten widersprechen, wie belastbar die Datenlage insgesamt ist und was daraus für eine vorsichtige Einordnung folgt. Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen aus dem Quellenverzeichnis am Ende, zum Beispiel [s77]. Das Kapitel gibt keine Therapieempfehlung und ersetzt keine Diagnose. Wo Autorinnen und Autoren einer Studie selbst etwas empfehlen, ist das ausdrücklich als deren Aussage gekennzeichnet. Wo eine Erklärung für einen Widerspruch nur eine plausible Vermutung ist und in den Quellen nicht geprüft wurde, steht das dabei.

Einige Quellen betreffen Valproat, Carbamazepin und Oxcarbazepin. Diese Antiepileptika gehören nicht zu den vier gesuchten Klassen, werden aber in der Psychiatrie als Stimmungsstabilisierer eingesetzt und sind die einzige Gruppe, für die gemessene Spermiogramme an behandelten Männern in nennenswerter Zahl vorliegen. Sie werden deshalb als Randgebiet mitgeführt und sind nicht auf Lithium, Antipsychotika, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente übertragbar.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

### 1. ADHS-Stimulanzien: vier Humanstudien, keine einheitliche Richtung

Für Stimulanzien liegen die meisten Studien am Menschen mit gemessenen Samenparametern vor, und sie zeigen kein einheitliches Bild.

- Shalev et al. werteten 9.769 Samenproben aus einer Kinderwunschklinik aus: 83 aktuelle Methylphenidat-Anwender (Kauf in den letzten 90 Tagen), 293 frühere und 9.393 Männer ohne Methylphenidat. Aktuelle und frühere Anwender hatten höhere Spermienkonzentration, Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit; nach Adjustierung für Alter und Rauchen blieb der positive Zusammenhang für Gesamtzahl und Gesamtbeweglichkeit bestehen. Die Autoren sahen keinen negativen Effekt [s77].
- Pham et al. fanden bei 8.861 Männern, davon 106 mit aktiver Stimulanzien-Verordnung (86,7 % Amphetamine, 16,9 % Methylphenidat, 3,8 % beides), ein niedrigeres Volumen (Median 2,70 gegenüber 3,00 ml). In der multivariablen Regression waren Volumen (−0,35 ml) und Gesamtzahl beweglicher Spermien (−18,00 Mio. pro Ejakulat) niedriger, Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie dagegen nicht [s65]. Die Studie wurde im Abstract mit der Formulierung zusammengefasst, Stimulanzien seien mit verminderter Gesamtzahl beweglicher Spermien bei vermindertem Volumen assoziiert.
- Siva et al. verglichen innerhalb von Männern mit ADHS 388 Exponierte mit 776 nicht exponierten Männern: Volumen 2,70 gegenüber 2,95 ml (5,7 % niedriger, nach Adjustierung 8,4 % niedriger), alle anderen Samenparameter ohne Unterschied (p > 0,25) [s17].
- Aliakbari et al. berichten bei 150 iranischen Männern (je 50 aktuelle, frühere und nie Anwender von Ritalin) verschlechterte Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie. Die im Abstract genannten p-Werte (zum Beispiel „p < .47“ als Beleg für Signifikanz) sind nicht interpretierbar [s58].
- Die taiwanische Kohorte von Wang et al. misst keine Spermien, sondern Diagnosecodes für Hodendysfunktion bei Jungen: ADHS gegenüber Kontrollen aOR 1,95 (95-%-KI 1,26 bis 3,04), Methylphenidat gegenüber keiner Methylphenidat-Behandlung aHR 1,40 (0,77 bis 2,54) [s93].

**Mögliche Erklärungen.** Erstens unterscheiden sich die Wirkstoffe: In [s65] überwiegt Amphetamin, in [s77] geht es nur um Methylphenidat, in [s17] werden die Ergebnisse nicht nach Einzelsubstanz getrennt. Zweitens unterscheiden sich Population und Vergleichsgruppe. In [s77] und [s65] stammen die Männer aus Kinderwunsch- beziehungsweise Samenanalyse-Kontexten, in [s17] besteht die Vergleichsgruppe ebenfalls aus Männern mit ADHS, was eine Verzerrung durch die Grunderkrankung verringert. Die Mendelsche Randomisierung von Chen et al. fand für genetisch prädiziertes ADHS ein erhöhtes Risiko männlicher Infertilität (OR 1,3921; 1,0943 bis 1,7709) [s38]; das spricht dafür, dass die Erkrankung selbst eine Rolle spielen kann. Drittens ist die Exposition unterschiedlich definiert: Kaufdaten [s77], Verordnungen [s65, s17]. Das sagt nichts über die tatsächliche Einnahme. Viertens liegt das Volumen in beiden großen US-Studien bei exponierten Männern mit einem Median von jeweils 2,70 ml; das ist die einzige Beobachtung, die in zwei unabhängigen Datensätzen übereinstimmt [s65, s17]. Pham et al. deuten sie als Folge des geringeren Volumens und nicht als spermatotoxischen Effekt und nennen als mögliche Erklärung eine adrenerge Desensibilisierung; das ist eine Hypothese der Autoren [s65]. Fünftens berichtete eine frühere Kongressmitteilung mit 86 Anwendern (zitiert in [s65]) eine Abnahme von Konzentration und Beweglichkeit bei unverändertem Volumen. Schon innerhalb derselben Forschungsrichtung zeigt sich also keine stabile Richtung. Die iranische Studie [s58] kann wegen der unplausiblen Statistik nicht als Gegengewicht gewertet werden.

### 2. Methylphenidat im Tierversuch: dieselbe Substanz, entgegengesetzte Hormonbefunde

Bei Mäusen mit 2 und 10 mg/kg über 40 Tage fand eine Gruppe ein Serum-Testosteron von 67,72 ± 8,24 ng/ml in der Kontrolle gegenüber 0,302 ± 0,416 ng/ml bei 2 mg/kg und eine Fertilitätsrate von 95,42 ± 4,68 gegenüber 64,96 ± 18,51 % [s141]. Dieselbe Gruppe berichtete in einer zweiten Arbeit mit gleicher Dosierung und Dauer, dass Spermatogonien, Serumgonadotropine und Testosteron anstiegen, während die Dicke des Keimepithels sank [s122]. Bei Jungratten (30. bis 44. Lebenstag, 2 mg/kg intraperitoneal) waren die Hoden schwerer und enthielten mehr Spermien, das Hodentestosteron war aber deutlich niedriger [s158]. Bei Wistar-Ratten stieg der Anteil abnormer Flagellum-Formen bei 2,5 mg/kg [s125], bei 5 und 10 mg/kg über 90 Tage sanken runde Spermatiden, bei 10 mg/kg zusätzlich das Hodengewicht [s145], bei Balb/c-Mäusen mit 20 und 40 mg/kg sanken Testosteron, Spermatiden und Spermienproduktion [s31]. Nach Gabe in der Jugend (5 mg/kg über 30 Tage ab Tag 38) fanden sich später hohe Spermien-DNA-Schäden, eine um 40 % verminderte frühe Embryoqualität und weniger lebende Junge [s59].

**Mögliche Erklärungen.** Die Studien unterscheiden sich in Dosis (2 bis 40 mg/kg), Alter bei Behandlungsbeginn (Jungtiere gegenüber Erwachsenen), Spezies und Stamm, Applikationsweg (oral gegenüber intraperitoneal) und Dauer. Die Autoren von [s158] sehen die Veränderungen als vorübergehend. Der Testosteronabfall in [s141] um etwa das 200-Fache ist physiologisch kaum plausibel und könnte auf ein Mess- oder Einheitenproblem hindeuten; geprüft wurden zudem nur drei Männchen je Gruppe für die Fertilität. Eine systematische Übersicht über Tierstudien zu ADHS-Medikamenten bewertete die Studien überwiegend als von schlechter Qualität oder mangelhaft berichtet [s103]. Hinzu kommt der Befund aus der Zellkultur, dass der Hauptmetabolit Ritalinsäure die Beweglichkeit menschlicher Spermien bei 1 bis 1.000 ng/ml zeitabhängig steigerte (13 Spender) [s84], während Atomoxetin bei 50 µM die progressive Beweglichkeit nach 120 Minuten von 53,0 auf 27,8 % senkte [s12]. Das sind verschiedene Substanzen, Konzentrationen und Fragestellungen und kein Widerspruch im engeren Sinn, aber sie lassen sich nicht zu einer Aussage über die Wirkung von Methylphenidat beim Mann verbinden. Zu epigenetischen Veränderungen in Spermien nach Methylphenidat bei Mäusen liegt ein Kongressabstract vor, nach dem die Veränderungen nach 40 Tagen Auswaschphase weitgehend verschwunden waren (5245 gegenüber 712 unterschiedlich ausgeprägte kleine RNAs) [s19]; eine andere Mausstudie fand Verhaltensänderungen bei den Enkeln väterlich exponierter Tiere [s29]. Beide Befunde betreffen die Keimbahn und nicht die klassischen Samenparameter.

### 3. Lithium: eine standardisierte Studie ohne Spermienbefund, viele Studien mit Befund

Die methodisch am stärksten standardisierte Untersuchung, zwei Leitlinien-konforme Studien an Ratten (5, 15 und 45 mg/kg Lithiumcarbonat), fand keine nachteiligen Wirkungen auf Spermienbeweglichkeit und -morphologie, Fertilitätsindizes oder Wurfgrößen; die Autoren sahen keinen Anlass zur Sorge hinsichtlich reproduktionstoxischer Wirkungen beim Menschen [s81]. Dem stehen mehrere Arbeiten mit Befund gegenüber: Ab 800 mg/kg Futter über 90 Tage sanken Hoden- und Nebenhodengewichte, Spermienzahl und Testosteron, der Fertilitätsindex fiel auf 50 % [s166]; bei 10, 20 und 30 mg/kg über 48 Tage waren Spermatogenese und Spermienqualität dosisabhängig vermindert [s136]; bei der Viscacha fiel die Spermienzahl auf 315 gegenüber 693 Mio./ml [s173]; weitere Befunde liegen für Mäuse und Ratten vor [s74, s44, s69, s108, s124]. Beim Menschen fand die einzige prospektive Studie mit 10 euthymen Patienten keine signifikanten Unterschiede [s183].

**Mögliche Erklärungen.** Die Quellen nennen selbst mehrere Faktoren. Die Spezies unterscheiden sich: Bei der Viscacha traten die Schäden bei Plasmaspiegeln im therapeutischen Bereich des Menschen auf, während Hoden und Spermien der Ratten unter derselben Behandlung nicht geschädigt waren [s173]; daraus lässt sich ableiten, dass die Ratte weniger empfindlich sein könnte, und das passt zur Studie [s81]. Dosis, Applikationsweg (Futter, Trinkwasser, intraperitoneal), Dauer und Gesamttoxizität unterscheiden sich stark. In der tunesischen Studie stieg das Serumlithium von 0,44 auf 1,34 mM, die Nierenfunktion war gestört, und die Gruppe mit der höheren Dosis wurde wegen hoher Sterblichkeit am Tag 14 beendet [s159]; hodenspezifische Effekte lassen sich unter solcher Allgemeintoxizität nicht isolieren. Eine Reihe der positiven Befunde stammt aus Schutzversuchen, in denen das Lithium-Modell als Schädigung für ein Schutzmittel dient (Vitamin E, Magnesiumsulfat, Pflanzenextrakte) [s44, s69, s108, s124]. Umgekehrt wirkte Lithium in Torsions- und Cadmium-Modellen schützend [s24, s151]; die Wirkung hängt also vom Kontext ab.

Auch in vitro widersprechen sich die Studien: Lithiumcarbonat hatte in einer älteren Untersuchung keinen Effekt auf die Spermienbeweglichkeit [s189], während andere Gruppen eine Hemmung fanden (EC50 10 mM) [s182, s180]. Die beiden Letztgenannten verwenden eine Transmembran-Migrationsmethode; für [s189] nennt der Abstract kein Messverfahren. Dieselbe Studie [s189] fand nach drei Wochen Desmethylimipramin oder Lithiumcarbonat eine Abnahme der Spermienvitalität, aber nicht der Zahl oder Beweglichkeit. Zu den Hormonen berichtet eine Übersicht, Lithium erhöhe Prolaktin und LH und senke Testosteron, beruhend auf wenigen Studien [s104], während ein Vergleich von Lithium, Quetiapin und Olanzapin bei 57 Patienten in Remission keinen Unterschied der Hormonwerte zwischen den Behandlungsgruppen fand [s129]. Die Umweltstudie mit Lithium im Mikrogramm-pro-Liter-Bereich (582 Studierende) fand einen Rückgang des Serum-Testosterons um 2,47 bis 2,67 % pro Interquartilsabstand [s34]; sie betrifft keine therapeutischen Dosen.

### 4. Antipsychotika: die Kette Prolaktin, Testosteron, Spermien ist nicht durchgängig belegt

Der meistgenannte Mechanismus ist die Blockade von D2-Rezeptoren mit Hyperprolaktinämie und nachfolgender Störung der Gonadenachse [s126]. Die Humandaten sind uneinheitlich.

- **Für die Kette:** Eine experimentelle Hyperprolaktinämie durch Metoclopramid und Sulpirid bei 22 Männern senkte Samenvolumen und Samenqualität sowie das Serum-Testosteron [s186]. Fünf gesunde Männer unter 300 mg Sulpirid täglich hatten nach 4 bis 8 Wochen ein Testosteron von 520 bis 572 ng/dl gegenüber 1011 ± 148 ng/dl zu Beginn; die hCG-Antwort blieb unverändert, weshalb die Autoren einen direkten Hodeneffekt für unwahrscheinlich hielten [s184]. In einer Pilotstudie mit 22 Männern hatten 68 % ein erhöhtes Prolaktin und 55 % ein niedriges Testosteron [s76]. In der Risperidon-Gruppe einer japanischen Studie korrelierte das freie Testosteron invers mit dem Prolaktin [s79].
- **Gegen die Kette:** Unter 200 mg Sulpirid über 30 Tage stiegen Prolaktin und Körpergewicht, die übrigen Hormone änderten sich nicht signifikant [s175]. Bei langfristig mit typischen Antipsychotika behandelten Männern lagen Gonadotropine und Geschlechtshormone im Normbereich [s167]. In einer japanischen Studie (191 Patienten) korrelierten weder Prolaktin noch Testosteron noch Östradiol mit der Sexualfunktionsstörung [s143]. In einer spanischen Studie (57 Patienten) hatten 80 % eine sexuelle Dysfunktion, aber ohne Zusammenhang mit Prolaktin oder Geschlechtshormonen [s99]. In Moskau war die asymptomatische Hyperprolaktinämie (37 % der Männer) mit erektiler Dysfunktion und verminderter Libido assoziiert, nicht aber mit Hypogonadismus [s113]. Bei 64 Männern unter Risperidon führen die Autoren den Testosteronabfall eher auf die Adipositas als auf das Prolaktin zurück (Testosteron 9,0 gegenüber 16,1 nmol/l bei BMI über beziehungsweise unter 30) [s88].

**Mögliche Erklärungen.** Die Studien messen verschiedene Dinge: Prolaktin, Testosteron, Sexualfunktion oder Samenparameter, und keine der Humanstudien zur Prolaktin-Achse hat Spermienparameter erhoben. Gesunde Probanden unter kurzer Einzelgabe sind mit langjährig behandelten Patienten nicht vergleichbar. Erkrankung, Gewichtszunahme und Begleitumstände wirken als Störfaktoren: Bei unbehandelten Männern in der ersten Krankheitsepisode waren Prolaktin und Östradiol gegenüber Gesunden bereits erhöht und das Testosteron bei akuter Symptomatik erniedrigt [s153], und eine Übersicht hält fest, dass eine Hyperprolaktinämie bei Erstepisode-Patienten schon vor der Behandlung bestehen kann [s126]. Die Substanzen unterscheiden sich stark: Die höchsten Raten werden unter Amisulprid, Risperidon und Paliperidon berichtet, die niedrigsten unter Aripiprazol und Quetiapin [s126]; gemessen wurden etwa 27,5 gegenüber 3,9 ng/ml unter Risperidon/Paliperidon beziehungsweise Aripiprazol [s79] und 122,4 ng/ml unter Amisulprid (beide Geschlechter) [s54]. Zugleich zeigen Tierstudien auch für das prolaktinneutrale Aripiprazol Wirkungen auf die Fortpflanzung (Fertilitätstest bei 6 mg/kg vermindert [s04]; in der Fruchtfliege Verlust von Spermatogoniencysten über eine Hemmung von Komplex I der Atmungskette [s28]); Prolaktin kann also nicht der einzige Weg sein.

**Humane Hodenhistologie.** Eine Autopsiestudie aus Twer an 52 Männern berichtet einen um 30,71 % (bis 1 Jahr) bis 83,59 % (über 15 Jahre) niedrigeren Spermatogenese-Index gegenüber einer Vergleichsgruppe von 24 Männern [s131, s132]. Eine ältere Untersuchung an 19 Männern und 14 Frauen mit Schizophrenie fand in 19 Fällen involutive Veränderungen, die mit Alter und Krankheitsdauer, nicht aber mit Dauer oder Intensität der Behandlung zusammenhingen [s191]. Mögliche Gründe: Der Twer-Vergleich nutzt eine nicht altersangepasste Vergleichsgruppe aus einer früheren Studie, Kombinationstherapien ohne Aufschlüsselung nach Wirkstoff, Postmortem-Material und ungleiche Gruppen; die ältere Studie ist kleiner, fast vierzig Jahre früher und nur als Abstract abgerufen.

### 5. Olanzapin im Tierversuch: sehr unterschiedlich starke Spermienbefunde

Bei Ratten mit 2,5, 5 und 10 mg/kg über 28 Tage änderten sich Spermienkonzentration und Beweglichkeit nicht signifikant; nur der Anteil normal geformter Spermien sank von 84,00 ± 4,55 % auf 64,86 ± 6,87 % (5 mg/kg) und 66,81 ± 5,00 % (10 mg/kg). Der Comet-Test zeigte keinen Unterschied [s68]. Eine frühere Arbeit fand bei 1 bis 10 mg/kg über 45 Tage nach Beschreibung in [s68] keine Veränderung der täglichen Spermienproduktion, aber niedrigeres Testosteron und Zeichen der Hodendegeneration [s134]. In einer Studie mit 5 mg/kg über 60 Tage halbierte sich dagegen die Spermienzahl (115,8 auf 57,57 Mio./ml) und die progressive Beweglichkeit fiel von 91,57 auf 7,28 % [s08]. Mögliche Erklärungen sind die längere Dauer (60 gegenüber 28 Tage), Laborunterschiede und unterschiedliche Messverfahren. Zugleich sind die Angaben in [s08] mit Vorsicht zu lesen: In den Tabellen werden 7 Tiere je Gruppe genannt, die Konfidenzintervalle sind sehr eng, und der Anteil lebender Spermien unterschied sich nicht, obwohl die progressive Beweglichkeit nahezu verschwand. Eine weitere Studie nennt unter Olanzapin ein vermindertes Malondialdehyd, was der übrigen Literatur (Anstieg) widerspricht und ohne Volltext nicht prüfbar ist [s25]. Die Arbeit zu Zinksulfat und Olanzapin wurde zurückgezogen und wird nicht als Beleg verwendet [s23, s05].

### 6. Haloperidol, Chlorpromazin und Trifluoperazin: Zellkultur und Tier passen nicht ohne Weiteres zusammen

In vitro erhöhte Haloperidol bei 0,027 µM (im therapeutischen Bereich nach Angabe der Autoren) die Beweglichkeit menschlicher Spermien auf 127 % der Kontrolle [s180]. Von Chlorpromazin, Diazepam, Phenytoin und Phenobarbiton hemmte nur Chlorpromazin die Beweglichkeit (EC50 0,22 mM); die Autoren hielten das für eine unwahrscheinliche Ursache verminderter Fertilität [s187]. Eine andere Studie sah starke Hemmung durch Imipramin, Desmethylimipramin, Chlorpromazin, Trifluoperazin und Nortriptylin [s189], und Trifluoperazin hemmte bei 25 µM Beweglichkeit und Penetrationsvermögen, bei 50 und 100 µM sank die Vitalität [s45]. Bei Ratten zeigte Haloperidol in sehr hohen Dosen (30 mg/kg und mehr) histologische Hodenveränderungen mit Leydig-Zell-Atrophie; nach 9 Wochen bis 30 mg/kg waren Fortpflanzung und Histologie unverändert [s177, s171]. Bei 0,5 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage waren dagegen Testosteron und androgenabhängige Organe vermindert, wobei Abstract und Tabelle im Volltext unterschiedliche Testosteronwerte nennen [s91]. Dosisspanne (0,5 bis 60 mg/kg), Applikationsweg, Dauer und Prolaktin-Wirkung wurden in den Studien nicht getrennt; ein Schwellenbereich ist daraus nicht ableitbar. Ob die in vitro eingesetzten mikromolaren Konzentrationen im Samenplasma behandelter Männer erreicht werden, ist offen; gemessen wurden dort für Quetiapin, Olanzapin und Aripiprazol 34,3, 37,4 und 39,1 ng/ml [s73].

### 7. Valproat und Carbamazepin (Randgebiet): Registerdaten gegen klinische Samenanalysen

Die größte Studie, eine Kohorte aus TriNetX mit 91.917 Valproat-exponierten und 535.803 nicht exponierten Männern (vor Matching), fand für den zusammengesetzten Endpunkt aus Infertilität und Samenparametern einen Lebenszeit-Hazard von 0,932 (0,849 bis 1,024); in der Epilepsie-Teilkohorte lag das mittlere Gesamttestosteron unter Valproat bei 338 ± 260 gegenüber 385 ± 262 ng/dl [s26]. Klinische Studien an kleineren Gruppen sahen dagegen Verschlechterungen: Unter Valproat sanken Konzentration (37,70 auf 30,00 Mio./ml) und Vorwärtsbeweglichkeit (41,95 auf 34,73 %) innerhalb von 6 Monaten, unter Oxcarbazepin nicht [s71]; höhere Raten abnormer Spermien und niedrigere Beweglichkeit unter Valproat im Querschnitt [s138]; niedrigere Konzentration und Zahl bei 55 Männern nach mehrjähriger Behandlung [s115]; niedrigeres Volumen und weniger Normalformen bei Valproat und Carbamazepin [s100]. Eine Metaanalyse fand für klinische Studien eine signifikante Minderung der Beweglichkeit (SMD −1,62; −2,81 bis −0,43), aber nicht der Spermienzahl (SMD −0,78; −1,58 bis 0,03); die Autoren folgern, Valproat verringere die männliche Fertilität [s37]. Im FDA-Meldesystem lag das Meldeverhältnis für männliche Infertilität bei Valproinsäure bei 6,82 (20 Fälle) und bei Carbamazepin bei 8,73 (19 Fälle) [s20].

**Mögliche Erklärungen.** Der Endpunkt unterscheidet sich: Die Registerstudie arbeitet mit Diagnosecodes, nicht mit Samenanalysen, und Dosis und Behandlungsdauer standen den Autoren nicht zur Verfügung [s26]; die Datenbank konnte allerdings in einer Positivkontrolle bekannte infertilitätsfördernde Arzneimittel erkennen. Die Samenqualität bei Epilepsie war in zwei Studien bereits vor der Behandlung vermindert (Konzentration 37,07 gegenüber 41,77 Mio./ml [s71]; Gesamtzahl, Überlebensrate und Normalformen niedriger [s101]); ohne Basismessung ist die Deutung von Querschnittsstudien erschwert. In der Metaanalyse passen die angegebenen P-Werte bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen [s37], und die Schlussfolgerung geht über das hinaus, was für die klinische Spermienzahl in den Daten steht. Fallberichte zeigen sogar gegenläufige Richtungen: Phenytoin wird in einem Bericht als Ursache einer Oligospermie beschrieben [s176], in einem anderen führte der Wechsel von Carbamazepin zu Phenytoin zur Besserung [s161], und Valproat erscheint in einem Bericht als Lösung [s176] und in anderen als Ursache [s162, s116]. Das spricht gegen eine einfache Wirkstoffrangfolge. Eine unkontrollierte Studie zum Wechsel von Valproat auf Levetiracetam oder Lamotrigin bei 17 infertilen Männern fand höhere Gesamtbeweglichkeit (P = 0,02), aber eine nicht signifikante Zunahme der Spermienzahl (P = 0,06) [s86]; Regression zur Mitte lässt sich dort nicht ausschließen. Abzugrenzen ist die Frage nach Folgen für Kinder: Eine taiwanische Kohorte mit 1.701 väterlich Valproat-exponierten Personen fand keine Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen (ADHS HR 1,02; 0,88 bis 1,18) [s06]. Das betrifft nicht die Spermienqualität.

### 8. Grunderkrankung oder Medikament?

In einer prospektiven Kohorte war eine Depressionsdiagnose mit einem 4,3-fach erhöhten Risiko für niedriges Volumen verbunden (1,16 bis 16), die Medikamenteneinnahme erklärte diesen Zusammenhang kaum (indirekter Effekt aRR 0,89) [s83]. Eine Querschnittsstudie fand Depression, aber nur bei mäßiger bis schwerer Angst eine geringere Spermienkonzentration (−25,60 Mio./ml) [s47]. Eine systematische Übersicht hielt es dagegen für einen Befund, dass eine Depression beim Mann die Spermien nicht zu beeinflussen schien, mit einem Effekt der Angst in einer Studie [s119]. Die Mendelsche Randomisierung fand affektive Störungen (OR 1,4497) und ADHS (OR 1,3921) positiv, die Zwangsstörung (OR 0,8208) negativ mit männlicher Infertilität assoziiert [s38]. Mögliche Erklärungen sind verschiedene Messverfahren (Heimtest ohne Morphologie in [s83], Kinderwunschsprechstunde in [s47]), unterschiedliche Populationen und das Problem, dass „Infertilität“ in der Mendelschen Randomisierung ein Diagnosephänotyp und kein Spermiogramm ist. Für die Frage nach dem Medikament bedeutet dies: Jede Studie ohne Kontrolle der Grunderkrankung kann Krankheits- und Medikamentenwirkung nicht trennen.

### 9. Benzodiazepine: Befunde über verschiedene Endpunkte, kein gemeinsames Bild

Vier mit Alprazolam behandelte Männer unterschieden sich in Konzentration (84,3 gegenüber 82,1 Mio./ml) und Beweglichkeit (41,3 gegenüber 46,3 %) nicht erkennbar von Kontrollen [s73]. Bei zwei Männern unter chronischem Diazepam war die Häufigkeit aneuploider Spermien erhöht; bei Mäusen stieg nach 14 Tagen die Disomie 8 um das 2,4-Fache [s168]. Eine weitere Mausstudie fand nur bei 300 mg/kg einen Effekt [s174]. Bei Ratten senkte Nitrazepam (80 mg/kg) den Fertilitätsindex [s178], und Alprazolam in 0,1 LD50 führte zu einem hypofunktionellen Hoden [s144, s139]. In vitro hemmte Diazepam die Beweglichkeit nicht [s187]. Das sind Messungen verschiedener Endpunkte (Chromosomenzahl, Zählung und Beweglichkeit, Fertilität, Histologie) unter extrem verschiedenen Dosen; sie widersprechen sich nicht direkt, lassen sich aber auch nicht zusammenführen. Im FDA-Meldesystem betrifft das Signal für Diazepam (ROR über 800) das Geburtsgewicht des Kindes und nicht die Spermien [s35]; in der Auswertung zu Antiepileptika gab es für Clonazepam einen einzelnen Fall und kein Signal [s20].

### Übersicht der wichtigsten Widersprüche

| Frage | Befund A | Befund B | Plausible, großenteils ungeprüfte Erklärung |
|---|---|---|---|
| Stimulanzien und Spermien | höhere Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit [s77] | niedrigeres Volumen, weniger bewegliche Spermien gesamt [s65, s17] | Wirkstoff (Amphetamin gegenüber Methylphenidat), Vergleichsgruppe, Exposition über Kauf- oder Verordnungsdaten |
| Methylphenidat, Testosteron (Maus) | stark erniedrigt [s141] | erhöht [s122] | Mess- oder Einheitenproblem, Dosis, Alter, Stamm |
| Lithium und Spermien (Ratte) | keine Spermienschäden bis 45 mg/kg [s81] | Schäden bei hohen Dosen, Futter- oder intraperitonealer Gabe [s166, s136, s44] | Dosis, Applikationsweg, Spezies, Allgemeintoxizität |
| Lithium in vitro | keine Hemmung der Beweglichkeit [s189] | Hemmung, EC50 10 mM [s182, s180] | Messverfahren |
| Prolaktin-Testosteron-Kette | Testosteron fällt unter Sulpirid [s184] | keine Hormonveränderung [s175, s167, s143] | Population, Dauer, Grunderkrankung, Gewicht |
| Humane Hodenhistologie | Spermatogenese-Index deutlich niedriger [s131] | kein Zusammenhang mit der Behandlungsdauer [s191] | Vergleichsgruppe, Alter, Substanz, Fallzahl |
| Olanzapin, Spermienzahl (Ratte) | nicht signifikant bei 28 Tagen [s68] | Halbierung bei 60 Tagen [s08] | Dauer, Labor, Datenqualität |
| Valproat und Fertilität | kein Zusammenhang in Registerdaten [s26] | Minderung in klinischen Studien [s71, s138, s37] | Endpunkt, Epilepsie als Störfaktor, fehlende Dosisdaten |

## Limitationen der Evidenz

### Studientypen und Aussagekraft je Wirkstoffklasse

Die Literatur lässt sich nach der Art der Evidenz ordnen. Eine formale Bewertung nach einem Gradingsystem wurde nicht vorgenommen; die folgende Übersicht beschreibt, was in den abgerufenen Quellen vorhanden ist.

| Klasse | Humane Samenparameter unter Behandlung | Humane Hormonstudien | Tierversuche | In-vitro-Versuche |
|---|---|---|---|---|
| Antipsychotika | eine Querschnittsstudie mit 10 Behandelten in einer gemischten Untergruppe [s73]; eine Vergleichsstudie mit 14 Behandelten ohne Wirkstoffangabe im Abstract [s01]; Fallberichte [s135, s09] | viele, überwiegend Prolaktin und Sexualfunktion [s79, s54, s113, s96, s57, s02, s13] | zahlreich, meist Ratte, 28 bis 98 Tage [s68, s70, s62, s51, s04] | Phenothiazine, Haloperidol, Pimozid [s187, s189, s180, s45, s18] |
| Lithium | eine prospektive Studie mit 10 Männern [s183], Vitalität in [s189] | ein kleiner Vergleich [s129] | zahlreich, widersprüchlich [s81, s166, s136, s173] | widersprüchlich [s189, s182, s180] |
| Benzodiazepine | vier Männer unter Alprazolam [s73], zwei Männer mit Chromosomenanalyse [s168] | keine gefunden | wenige, sehr hohe Dosen [s178, s144, s139] | Diazepam ohne Hemmung [s187] |
| ADHS-Medikamente | vier Studien [s77, s65, s17, s58] | eine Kohorte mit Diagnosecodes [s93], Fallberichte [s127, s67] | zahlreich, Hormonrichtung uneinheitlich [s145, s141, s122, s31] | Ritalinsäure, Atomoxetin, Clonidin [s84, s12, s11] |

Es fand sich keine randomisierte kontrollierte Studie, die Spermienparameter als primären Endpunkt für eine der vier Klassen untersucht. Eine Cochrane-Übersicht zum Thema wurde nicht gefunden. Nur für das Randgebiet der Antiepileptika liegen mehrere prospektive Vorher-nachher-Messungen vor [s71, s101, s86, s114]; sie sind klein, größtenteils nicht verblindet und zum Teil ohne Placebo.

### Störfaktoren und Verzerrungen

**Verzerrung durch die Indikation (Confounding by indication).** Die Grunderkrankung kann die Samenqualität selbst verändern. Belege dafür sind die Depressionsdiagnose und das niedrige Volumen [s83], die Mendelsche Randomisierung für affektive Störungen und ADHS [s38], die bereits vor der Behandlung erniedrigte Samenqualität bei Epilepsie [s101, s71] und die schon bei unbehandelten Erstepisode-Patienten veränderten Hormonwerte [s153]. Fast keine Humanstudie kann Krankheits- und Medikamentenwirkung trennen. Am nächsten kommt dem noch der Vergleich innerhalb von Männern mit ADHS [s17].

**Expositionserfassung.** Mehrere große Studien beruhen auf Kaufdaten [s77] oder Verordnungen [s65, s17, s93, s26]; die tatsächliche Einnahme, die Dauer und die Dosis sind unbekannt. In [s65] hatten die Exponierten mehr Begleitmedikation (75,5 gegenüber 23,7 %). In Registerstudien stehen Diagnosecodes statt Messwerten: Die taiwanische Kohorte zu Methylphenidat erfasst Hodendysfunktion bei 0,14 und 0,06 % der Jungen [s93], die Valproat-Kohorte Diagnosecodes ohne Dosisangaben [s26].

**Kleine Gruppen und geringe Aussagekraft.** In der Studie mit der informativsten Messung, der Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Samenplasma, umfassten die Untergruppen 2 bis 4 Männer je Wirkstoff [s73]. Die Antipsychotika-Untergruppe vereint vier verschiedene Wirkstoffe, darunter das Antiepileptikum Levetiracetam. Die Studie mit 14 Behandelten [s01] nennt im Abstract weder Wirkstoffe noch Dosen, Effektgrößen oder p-Werte. Eine Kontrollgruppe fertiler Männer ohne Behandlungsindikation [s73] verschärft das Problem der Verzerrung durch die Grunderkrankung.

**Ersatzgrößen statt Fertilität.** Die zahlreichen Studien zu Prolaktin, Testosteron und Sexualfunktion unter Antipsychotika [s79, s54, s113, s96, s57, s02, s13, s88, s95] messen keine Spermien. Prolaktin ist ein Zwischenmarker, und mehrere Studien finden keinen Zusammenhang von Prolaktin mit der Sexualfunktion [s143, s99]. Meldesysteme (FAERS, EudraVigilance, Vigibase) erlauben keine Aussage zur Häufigkeit und haben keine Nenner; die Signale sind Hinweise und keine Risikoschätzungen [s20, s07, s35, s106]. Ob Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente unter den 19 Wirkstoffen mit Signal in [s07] sind, geht aus dem Abstract nicht hervor. Ejakulationsstörungen (retrograde Ejakulation unter Risperidon, Quetiapin, Olanzapin [s165, s164, s09]) können das Ejakulat verändern, ohne dass die Spermatogenese betroffen sein muss, sind aber für die Beurteilung einer Samenprobe relevant.

### Übertragbarkeit von Tier- und Zellversuchen

Die Dosen in den Tierversuchen (zum Beispiel 0,5 bis 60 mg/kg Haloperidol [s91, s177], 2 bis 40 mg/kg Methylphenidat [s141, s31], 5 mg/kg Olanzapin über 60 Tage [s08], 0,1 LD50 bei Benzodiazepinen [s144, s139]) wurden in den Abstracts nicht auf Patientendosen umgerechnet. Mehrere Versuche sind Schutzversuche: Das Medikament dient als Schädigungsmodell für ein Schutzmittel (Vitamin E, Memantin, L-Carnitin, Pflanzenextrakte, Magnesiumsulfat) [s08, s27, s50, s44, s46, s25]; sie setzen den Schaden voraus und belegen ihn nicht unabhängig. Quetiapin wurde in einem Fall ausdrücklich als Missbrauchsmodell begründet [s46]. In-vitro-Konzentrationen liegen im mikro- bis millimolaren Bereich (Atomoxetin 1 bis 500 µM [s12], Valproat 10 bis 100 µM [s14], Trifluoperazin 12,5 bis 100 µM [s45], Lithium EC50 10 mM [s180]). Ob sie im Samenplasma behandelter Männer erreicht werden, geht aus den Abstracts nicht hervor; lediglich die Valproat-Studie nennt Konzentrationen, die geschätzte Samenplasmaspiegel umspannen [s14]. Eine kurze Exposition ejakulierter Spermien erlaubt keine Aussage zur Spermatogenese oder zu einer Dauerbehandlung. Zu Fruchtfliege, Seeigel, Fadenwurm und Zebrafisch [s28, s39, s40, s60] ist die Übertragbarkeit auf den Menschen sehr gering.

### Datenqualität und Abhängigkeit der Quellen

- **Abstracts statt Volltexte.** Viele Zahlen stammen aus Abstracts; Gruppengrößen, Dosen und p-Werte fehlen dann. Das gilt besonders für [s01], [s58], [s03] und für die türkischen Studien zu Antipsychotika, bei denen nur der Abstract gelesen wurde [s70, s62, s51].
- **Interne Unstimmigkeiten.** Die p-Werte im Abstract der Metaanalyse zu Valproat passen bei mehreren Endpunkten nicht zu den Konfidenzintervallen [s37]. In [s58] ist „p < .47“ als Signifikanz angegeben. Die Testosteron-Zahlen in [s91] unterscheiden sich zwischen Abstract und Tabelle. Der Testosteronabfall in [s141] ist physiologisch unplausibel groß. In [s44] sind die Einheiten ungewöhnlich (Hormone in pg/dl bei sehr kleinen Standardfehlern). Die Zuordnung der Tabellenzeilen zu den Behandlungsgruppen in [s131] ist in der Online-Fassung unsicher. In [s08] sind die sehr engen Konfidenzintervalle nicht überprüfbar. Die Zahl der exponierten Männer in [s65] ist in der Diagrammaufbereitung der Synthese mit 102, im Abstract mit 106 angegeben; im vorliegenden Kapitel gilt der Abstract-Wert 106.
- **Nicht unabhängige Quellen.** Die Arbeiten zu Trifluoperazin, Atomoxetin und Clonidin stammen aus einer Arbeitsgruppe mit ähnlicher Methodik und teils überlappender Autorenschaft [s45, s12, s11]. Die beiden Carbamazepin-Studien stammen aus derselben Gruppe [s10, s41]. Die Dissertation zu Methylphenidat bei Balb/c-Mäusen [s90] beschreibt dasselbe Design wie [s31]. Die beiden russischen Benzodiazepin-Arbeiten [s144, s139] enthalten fast wörtlich denselben Hodenabsatz und beruhen vermutlich auf demselben Versuch. Die zweite Twer-Arbeit [s132] enthält zum Teil identische Daten wie [s131]. Zwei Arbeiten zu Methylphenidat bei Mäusen stammen aus derselben Gruppe und widersprechen sich [s141, s122].
- **Zurückgezogene Arbeit.** Die Tierstudie zu Zinksulfat und Olanzapin ist als zurückgezogen gekennzeichnet; der Rückziehungsvermerk nennt keinen Grund [s23, s05]. Sie geht in keine Bewertung ein.
- **Zeitliche Frische.** Für mehrere Studien von 2026 [s01, s03, s04, s17, s12, s11] wurden keine Replikationen gefunden.

### Grenzen der Recherche und Sprachräume

Die Recherche stützt sich auf Europe PMC, die NCBI-E-utilities und regionale Datenbanken, soweit erreichbar. Nicht oder nur eingeschränkt erreichbar waren unter anderem CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark (direkt), mehrere arabische Datenbanken, SciELO, LILACS und Cairn. Die Aussage „keine Studie gefunden“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen. Primärstudien mit Spermienparametern in einer anderen Sprache als Englisch wurden in den Sprachgruppen a bis c nicht gefunden; fremdsprachige Treffer sind Übersichten, Fallberichte, Konsensdokumente, Abschlussarbeiten und Studien zu Hormonen und Sexualfunktion. Die deutsche Literatur liefert keine über den englischsprachigen Teil hinausgehende Evidenz; als deutschsprachige Arbeit mit Abstract fand sich nur eine Übersicht von 1985 [s185]. Die AWMF-Leitlinien waren nicht abrufbar, von der ESHRE wurde nur die Übersichtsseite abgerufen. Die Zuordnung zu Sprachräumen beruht bei englischsprachigen Arbeiten auf der Affiliation des Erstautors. Studien zu selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern sind absichtlich nicht Teil dieser Studie.

### Leitlinien

Die AUA/ASRM-Leitlinie enthält zu den gesuchten Substanzen nur eine Aussage zur Hyperprolaktinämie (viele Antipsychotika und Antidepressiva verursachten sie) und hält fest, die Daten zu den meisten Risikofaktoren, einschließlich Medikamenteneinnahme, seien begrenzt [s36]. Die EAU-Leitlinie nennt allgemein, bei der Anamnese solle jede mögliche gonadotoxische Medikation ausgeschlossen werden, und erwähnt keine der vier Klassen [s192]. Die Zusammenfassung der japanischen Leitlinie erwähnt Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine oder ADHS-Medikamente als Ursache von Spermienveränderungen im Abstract nicht [s33]; die koreanische Leitlinie nach ADAPTE [s53] und der spanische Konsens [s111] behandeln die antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie, nicht die Spermienqualität. Die Leitlinienlage liefert damit keine Bewertung der Frage dieser Studie.

## Offene Forschungsfragen

Aus den Lücken, die in den Quellen selbst benannt werden oder sich aus den Befunden ergeben, folgen mehrere Fragen, die sich mit den vorhandenen Studien nicht beantworten lassen.

1. **Kontrollierte Studien mit Spermienparametern als primärem Endpunkt.** Für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine gibt es keine prospektive kontrollierte Studie mit Spermienparametern als Hauptziel; die Übersichtsarbeiten fordern prospektive randomisierte Studien [s92] und longitudinale Studien zu Dosisabhängigkeit, Reversibilität und transgenerationalen Folgen [s16].
2. **Wirkstoffspiegel im Samenplasma und Dosis-Wirkungs-Beziehung.** Die Messung in [s73] betrifft zwei bis vier Männer je Wirkstoff und blieb ohne Dosisangaben. Offen ist, ob die in vitro verwendeten Konzentrationen (zum Beispiel [s12, s45, s14]) im Ejakulat behandelter Männer vorkommen. Für Quetiapin und Aripiprazol lagen die Samenplasmaspiegel deutlich unter den Serumspiegeln [s73]; ob dies für weitere Wirkstoffe gilt, ist offen.
3. **Trennung von Erkrankung und Medikament.** Studien mit einer Vergleichsgruppe erkrankter, aber unbehandelter Männer, wie sie in [s17] ansatzweise vorliegt, und Designs mit Messung vor und nach Behandlungsbeginn könnten die Verzerrung durch die Indikation verringern. Die Mendelsche Randomisierung deutet an, dass ADHS und affektive Störungen selbst mit männlicher Infertilität verbunden sein können [s38]; wie groß der Anteil der Erkrankung an den Befunden der Medikamentenstudien ist, bleibt offen.
4. **Wirkstoffspezifische Auswertung bei Stimulanzien.** Die vorhandenen Studien trennen Methylphenidat, Amphetamin, Lisdexamfetamin und weitere Stimulanzien oft nicht. Offen ist, ob die Abnahme des Samenvolumens in [s65, s17] mit einem Wirkstoff, einer Dosis oder der Ejakulationsfunktion zusammenhängt; Pham et al. nennen eine adrenerge Desensibilisierung als Hypothese [s65].
5. **Atomoxetin, Clonidin und Modafinil am Patienten.** Atomoxetin und Clonidin sind nur in vitro untersucht [s12, s11], Modafinil nur bei Ratten mit sehr hohen Dosen [s32]. Eine Studie, die bei erwachsenen ADHS-Patienten Samenparameter unter diesen Substanzen misst, wurde nicht gefunden.
6. **Reversibilität und Dauer.** Einzelfälle berichten Besserung nach Absetzen (Sulpirid [s135], Methylphenidat-assoziierte Azoospermie [s67]); bei Mäusen waren epigenetische Veränderungen nach einer Auswaschphase weitgehend verschwunden [s19]. Kontrollierte Daten zur Zeit bis zur Erholung beim Menschen fehlen.
7. **DNA-Fragmentierung und Chromatin.** Die Quellen zu Antipsychotika enthalten kaum Daten zur DNA-Integrität (der Comet-Test in [s68] war unauffällig; [s01] berichtet Unterschiede ohne Zahlen). Für Methylphenidat liegt ein Tierbefund vor [s59]. Für Benzodiazepine gibt es Chromosomenbefunde bei zwei Männern [s168]; eine Replikation fehlt.
8. **Prolaktin-Hypothese.** Ob eine antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie bei Männern Spermienparameter verändert, wurde nicht direkt untersucht; die Studien zu Prolaktin messen keine Spermien, und mehrere finden keinen Zusammenhang von Prolaktin mit Sexualstörungen [s143, s99, s113]. Auch die Rolle prolaktinunabhängiger Wege (oxidativer Stress, Mitochondrien [s28]) ist beim Menschen offen.
9. **Folgen für Nachkommen.** Für väterliches Valproat liegt eine große taiwanische Kohorte vor [s06]; für Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepine und ADHS-Medikamente fehlen entsprechende Studien. Tierbefunde zu Methylphenidat und Folgegenerationen [s29, s19] sind nicht auf den Menschen übertragbar.
10. **Nicht englischsprachige Primärliteratur.** Die Berichte der Recherche vermerken, dass in CNKI, Wanfang, KCI, DergiPark, eLIBRARY.ru und arabischen Datenbanken weitere Studien existieren könnten. Eine Sichtung im Original steht aus.
11. **Vollständige Auswertung der Meldesysteme.** Ob die Wirkstoffe der vier Klassen unter den Hochrisiko-Arzneimitteln der Meldesysteme vorkommen, ist aus den abgerufenen Abstracts nicht erkennbar [s07]; eine Auswertung der vollständigen Wirkstofflisten und der Meldungen aus Vigibase [s106] wäre ein möglicher nächster Schritt.

## Praktische Einordnung

Dieser Abschnitt ordnet die Evidenz ein und gibt keine Therapieempfehlung. Er ersetzt weder eine Diagnose noch eine ärztliche oder andrologische Beratung. Über Beginn, Fortführung, Änderung oder Beendigung einer Medikation entscheiden Patientin oder Patient gemeinsam mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt; die Studien dieses Kapitels können das nicht ersetzen.

### Was sich aus den Quellen sagen lässt

- **Die Datenlage am Menschen ist dünn.** Für Antipsychotika, Lithium und Benzodiazepine fehlt jede kontrollierte Studie mit Spermienparametern als Hauptziel; die vorhandenen Humanstudien umfassen 4 bis 14 behandelte Männer je Fragestellung [s73, s01, s183]. Eine Aussage über Häufigkeit oder Ausmaß einer Wirkung ist damit nicht möglich. Übersichtsarbeiten kommen zu demselben Schluss: Die Literatur sei nicht robust genug, um Entscheidungen zur Medikation bei Kinderwunsch zu beeinflussen [s119], und eindeutige Schlüsse zur klinischen Relevanz seien nicht möglich [s92].
- **Bei ADHS-Stimulanzien liegt die größte Humanevidenz vor.** Zwei große US-Studien fanden ein niedrigeres Samenvolumen (Median 2,70 gegenüber 3,00 beziehungsweise 2,95 ml) und sonst im Wesentlichen unveränderte Parameter [s65, s17]; eine Studie aus einer Kinderwunschklinik fand höhere Werte [s77]. Siva et al. schließen aus der erhaltenen Spermienqualität, dass Stimulanzien während des Kinderwunsches die Fertilität wahrscheinlich nicht wesentlich beeinträchtigen [s17]. Das ist die Deutung der Autoren; die Studien sind retrospektiv und beruhen auf Verordnungen. Pham et al. nennen eine Beratung von Männern in der Kinderwunschplanung zum Samenvolumen als mögliche Aufgabe [s65]; auch dies ist eine Aussage der Autoren.
- **Antipsychotika verändern in vielen Studien Hormonwerte, vor allem das Prolaktin.** Die Stärke der Wirkung unterscheidet sich zwischen den Wirkstoffen deutlich (Risperidon, Paliperidon und Amisulprid hoch, Aripiprazol niedrig [s126, s79, s54]). Ob und wie sich das auf die Spermien auswirkt, ist beim Menschen nicht untersucht. Mehrere Studien fanden zudem keinen Zusammenhang von Prolaktin mit der Sexualfunktion [s143, s99]. Der spanische Konsens empfiehlt als Aussage der Autorengruppe, bei Behandlungsbeginn das Prolaktin zu bestimmen und die Sexualfunktion routinemäßig zu erfragen; er enthält keine Spermienparameter [s111].
- **Medikamente können Samenvolumen und Ejakulation verändern**, ohne dass die Spermienbildung betroffen ist: Retrograde Ejakulation wurde unter Risperidon, Quetiapin und Olanzapin beschrieben, mit Rückbildung nach Dosisreduktion oder Wechsel des Präparats [s164, s09]; bei erneuter Gabe von Risperidon trat sie bei einem Jugendlichen prompt wieder auf [s165]. Für die Interpretation einer Samenanalyse ist die Kenntnis der Medikation daher relevant; das ist eine Folgerung aus diesen Berichten und keine Empfehlung der Autoren.
- **Tierversuche und Zellversuche sind Hinweise auf Mechanismen**, vor allem oxidativen Stress, Mitochondrienschäden, Störungen der Hormonachse und Calcium-Signalwege der Spermien [s70, s62, s12, s14, s28]. Sie belegen keinen Schaden bei Menschen unter üblichen Dosen. Die Dosen sind in der Regel hoch und nicht umgerechnet, und in mehreren Fällen ist die Schädigung nur das Modell für einen Schutzversuch.
- **Die Grunderkrankung ist selbst ein möglicher Einflussfaktor.** Depression, ADHS, affektive Störungen und Epilepsie sind in Studien mit Samenqualität oder Infertilität assoziiert [s83, s38, s101]. Eine Veränderung der Samenparameter bei einem behandelten Mann darf daher nicht automatisch dem Medikament zugeschrieben werden.
- **Die Leitlinien äußern sich zu den vier Klassen nicht.** Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt Antipsychotika nur im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie; die EAU-Leitlinie verlangt allgemein, gonadotoxische Medikation in der Anamnese zu berücksichtigen [s36, s192]. Die Leitlinien sagen nicht, dass ein bestimmter Wirkstoff vermieden oder ersetzt werden soll.

### Was sich nicht sagen lässt

- Aus den Quellen lässt sich weder ein Effektbereich für Spermienparameter unter Antipsychotika, Lithium, Benzodiazepinen oder ADHS-Medikamenten angeben noch eine Reihenfolge der Wirkstoffe nach ihrer Wirkung auf die Spermien.
- Es lässt sich nicht sagen, ob ein behandelter Mann mit auffälligem Spermiogramm dieses auch ohne Medikament hätte; die Studien trennen Erkrankung und Wirkstoff nicht.
- Es lässt sich nicht sagen, wie lange eine mögliche Wirkung nach Absetzen anhält; belegt sind nur Einzelfälle mit Besserung nach Monaten [s135, s67, s162] und eine Mausstudie [s19].
- Über das Risiko für Kinder väterlich exponierter Männer ist für die vier Klassen nichts bekannt; für Valproat liegt eine Studie ohne Zunahme neuronaler Entwicklungsstörungen vor [s06].

### Einordnung nach Wirkstoffklasse

| Klasse | Humane Evidenz zu Samenparametern | Tier- und Zellbefunde | Gesamteindruck der Studienlage |
|---|---|---|---|
| Antipsychotika | sehr klein, vorläufig [s73, s01] | überwiegend Hinweise auf Hodenveränderungen bei mehrwöchiger Gabe, mehrere Befunde ohne Zahlen im Abstract [s68, s62, s51, s04] | Hormonbefunde reichlich, Spermienbefunde am Menschen kaum vorhanden |
| Lithium | eine Studie mit 10 Männern ohne Unterschied [s183] | widersprüchlich: standardisierte Studie ohne Befund [s81], mehrere Studien mit Befund [s166, s136, s173] | Lage unklar |
| Benzodiazepine | vier Männer [s73], zwei Männer mit Chromosomenbefund [s168] | wenige Studien mit sehr hohen Dosen [s178, s144] | dünnste Datenlage der vier Klassen |
| ADHS-Medikamente | vier Studien mit uneinheitlicher Richtung, Volumen in zwei Studien niedriger [s77, s65, s17, s58] | Befunde bei 2 bis 40 mg/kg, Hormonrichtung uneinheitlich [s141, s122, s31] | größte Datenmenge am Menschen, aber widersprüchlich |
| Antiepileptika (Randgebiet) | mehrere Studien mit Befunden unter Valproat; Registerstudie ohne Zusammenhang [s71, s138, s37, s26] | überwiegend Befunde [s172, s30, s10] | Epilepsie als Störfaktor, uneinheitlich |

## Glossar

**Akrosomreaktion.** Freisetzung von Enzymen aus der Kappe des Spermienkopfes (Akrosom), die für das Eindringen in die Eizelle nötig ist.

**Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Haloperidol, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.** Antipsychotika, die in den Studien dieses Kapitels vorkommen. Sie unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf Prolaktin: Amisulprid, Risperidon und Paliperidon gelten als stark prolaktinsteigernd, Aripiprazol und Quetiapin als günstiger [s126].

**Aneuploidie.** Abweichende Chromosomenzahl in einer Zelle, bei Spermien etwa ein Chromosom zu viel (Disomie) oder zu wenig. Wird mit der Methode FISH nachgewiesen.

**Apoptose.** Programmierter, geordneter Zelltod.

**Asthenozoospermie.** Verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat.

**Azoospermie.** Fehlen von Spermien im Ejakulat.

**Confounding by indication (Verzerrung durch die Indikation).** Verzerrung, weil die Erkrankung, wegen der ein Medikament verordnet wird, selbst das untersuchte Ergebnis beeinflussen kann. Der Medikamenteneffekt lässt sich dann nicht sauber vom Krankheitseffekt trennen.

**CatSper.** Calciumkanal im Flagellum der Spermien, der für die Hyperaktivierung der Beweglichkeit und die Befruchtungsfähigkeit wichtig ist.

**Comet-Test.** Labortest, der DNA-Strangbrüche in einzelnen Zellen sichtbar macht; ein Maß ist das „tail moment“.

**Dechallenge und Rechallenge.** Beobachtung, ob ein Ereignis nach Absetzen eines Arzneimittels verschwindet (Dechallenge) und bei erneuter Gabe wiederkehrt (Rechallenge).

**Disproportionalitätsanalyse.** Auswertung von Spontanmeldungen, die prüft, ob ein Ereignis zu einem Arzneimittel überproportional häufig gemeldet wird. Sie liefert Signale, keine Risikoschätzung.

**DNA-Fragmentierung.** Strangbrüche in der Erbsubstanz der Spermien; gilt als Maß der Spermien-DNA-Schädigung.

**EC50, IC50.** Konzentration, bei der eine Wirkung (zum Beispiel die Beweglichkeit) auf die Hälfte gehemmt ist (EC50 halbmaximale wirksame, IC50 halbmaximale Hemmkonzentration).

**EudraVigilance, FAERS, Vigibase.** Datenbanken für Spontanmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (europäisch, US-amerikanisch, weltweit bei der WHO). Sie haben keine Nenner und erlauben keine Häufigkeitsangaben.

**FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung).** Verfahren, das bestimmte Chromosomen in Zellen mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert und zählt.

**Flagellum.** Geißel der Spermie, die für die Fortbewegung sorgt. Defekte des Flagellums gehören zu den Formveränderungen der Spermien.

**FSH, LH (Gonadotropine).** Hormone der Hirnanhangdrüse, die im Hoden die Spermienbildung (FSH) und die Testosteronbildung (LH) anregen.

**GABA, GABA-A-Rezeptor.** Wichtigster hemmender Botenstoff des Gehirns; Benzodiazepine verstärken seine Wirkung am GABA-A-Rezeptor.

**GLP (Good Laboratory Practice).** Qualitätsstandard für toxikologische Prüfungen.

**Hazard-Ratio (HR), Odds-Ratio (OR), Risikoverhältnis (RR), aOR, aHR, aRR.** Maße für das Verhältnis von Risiken zwischen zwei Gruppen; ein Wert von 1 bedeutet keinen Unterschied. Ein vorangestelltes „a“ steht für „adjustiert“, also rechnerisch um Störfaktoren bereinigt.

**Hodenhypofunktion, Hodenatrophie.** Verminderte Leistung beziehungsweise Verkleinerung der Hoden.

**Hyperaktivierung.** Kräftiger, asymmetrischer Flagellumschlag der Spermien kurz vor der Befruchtung.

**Hyperprolaktinämie.** Erhöhter Prolaktinspiegel im Blut. Prolaktin ist ein Hormon der Hirnanhangdrüse, dessen Ausschüttung durch Dopamin gehemmt wird; Dopamin-D2-Blocker wie viele Antipsychotika können es erhöhen.

**Hypogonadismus.** Unterfunktion der Keimdrüsen, beim Mann mit verminderter Testosteronbildung und/oder Spermienbildung.

**Interquartilsabstand (IQR).** Streuungsmaß: der Bereich, in dem die mittleren 50 Prozent der Werte liegen.

**Konfidenzintervall (KI).** Wertebereich, in dem der wahre Wert mit der angegebenen Sicherheit (meist 95 Prozent) liegt. Schließt es den Wert 1 (bei Verhältnissen) oder 0 (bei Differenzen) ein, gilt der Unterschied als nicht gesichert.

**Leydig-Zellen.** Zellen im Zwischengewebe des Hodens, die Testosteron bilden.

**Malondialdehyd (MDA).** Abbauprodukt der Fettperoxidation; steigt bei oxidativem Stress an.

**Mendelsche Randomisierung.** Verfahren, das erbliche Varianten als Stellvertreter einer Exposition nutzt, um Ursache und Wirkung genauer zu untersuchen; sie beruht auf Annahmen wie dem Fehlen von Pleiotropie.

**Metaanalyse, standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD).** Statistische Zusammenfassung mehrerer Studien; die SMD gibt Unterschiede in Einheiten der Streuung an.

**Mitochondrien.** Kraftwerke der Zelle; ihre Funktion wird als Membranpotenzial gemessen.

**NOAEL.** Höchste Dosis, bei der in einer toxikologischen Studie noch keine schädliche Wirkung beobachtet wurde.

**Normozoospermie.** Samenbefund im Normbereich.

**Oligozoospermie, Oligoasthenozoospermie.** Verminderte Spermienkonzentration beziehungsweise verminderte Konzentration und Beweglichkeit zugleich.

**Oxidativer Stress, reaktive Sauerstoffspezies (ROS).** Ungleichgewicht zwischen aggressiven Sauerstoffverbindungen und den Schutzsystemen der Zelle (Glutathion, Superoxiddismutase, Katalase); ein häufig genannter Mechanismus der Spermienschädigung.

**Pharmakovigilanz.** Überwachung der Arzneimittelsicherheit, unter anderem durch Spontanmeldesysteme.

**Positivkontrolle.** Kontrollansatz mit bekanntermaßen wirksamer Substanz, der zeigt, dass ein Verfahren Effekte erkennen kann.

**Propensity-Score-Matching.** Verfahren, bei dem Exponierte mit Nichtexponierten verglichen werden, die sich in ihren Merkmalen möglichst ähneln.

**Retrograde Ejakulation.** Samenerguss in die Harnblase statt nach außen. Das Ejakulat ist dann vermindert oder fehlt, obwohl die Spermienbildung nicht betroffen sein muss.

**Rückziehung (Retraction).** Offizielle Zurücknahme einer Veröffentlichung durch die Zeitschrift.

**Samenplasma (Seminalplasma).** Flüssiger Anteil des Ejakulats ohne die Spermien.

**Sertoli-Zellen.** Stützzellen im Hodenkanälchen, die die Spermienbildung unterstützen.

**Spermatiden, Spermatogonien, Spermatozyten.** Entwicklungsstufen der Keimzellen im Hoden vor der fertigen Spermie.

**Spermatogenese, Spermatogenese-Index.** Bildung der Spermien im Hoden; der Index ist ein histologisches Maß für die Vollständigkeit der Spermatogenese im Gewebeschnitt und keine Samenanalyse.

**Subfertilität, Infertilität.** Verminderte beziehungsweise ausbleibende Zeugungsfähigkeit.

**Transgenerational, Epigenetik.** Weitergabe von Veränderungen an die Nachkommen, ohne dass die Abfolge der Erbsubstanz verändert ist, etwa durch Methylierung der DNA oder kleine RNA-Moleküle.

**TriNetX.** Datenbank mit Gesundheitsdaten aus vielen Kliniken, die in der großen Valproat-Kohorte genutzt wurde [s26].

**Vitalität.** Anteil lebender Spermien, unabhängig von ihrer Beweglichkeit.

**Volumen.** Menge des Ejakulats in Millilitern; hängt von den Geschlechtsdrüsen und der Ejakulation ab, nicht nur von den Spermien.

**Zwei-Generationen-Studie (OECD 416).** Standardisierte Tierstudie, in der die Behandlung über zwei Generationen läuft und Fruchtbarkeit und Entwicklung geprüft werden [s81].

## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste aller 192 Quellen der Gesamtstudie in der Reihenfolge der Kennungen (neueste zuerst). Bei nicht englischen und nicht deutschen Titeln steht die deutsche Übersetzung in Klammern. Zitierweise im Text: [sNN].

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- [s02] Aly El-Gabry D, Mohd Ahmed H, Andrade G, Reddy MS, Abdel Aziz K, Alkharoossi A, Alkaabi AA, Al Ketbi J, Omara AE, Al Ahbabi M, Al Ahbabi N, Javaid SF, Amiri L, Barakat DH, Al Sabousi M, Stip E (2026): Risperidone- and paliperidone-induced hyperprolactinemia in routine clinical practice: demographic and pharmacological determinants from the UAE. International clinical psychopharmacology. PMID 41762719; DOI 10.1097/yic.0000000000000619.
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