Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken der Evidenz. Sie sind keine Behauptungen über Ergebnisse, sondern beschreiben, was nach dem vorliegenden Stand weder beantwortet noch gezielt untersucht ist.
- Nikotinbeutel und Spermienqualität. Es gibt keine einzige Humanstudie zu Nikotinbeuteln mit Spermien-, Hormon- oder Fruchtbarkeitsendpunkt [s11]. Offen ist, ob und wie weit sich die Befunde zu Snus [s73, s99] oder zu reinem Nikotin im Tierversuch [s154, s132] übertragen lassen, denn Beutel enthalten keinen Tabak, und die Nikotinfreisetzung ist nicht mit Snus gleichzusetzen. Sinnvoll wären Querschnittsstudien mit Cotinin als Expositionsmarker an Nutzern, die ausschließlich Beutel konsumieren, und der direkte Vergleich mit Snusnutzern und Nichtnutzern.
- Replikation der Snusbefunde. Die Gesamtspermienzahl war bei Snusnutzern in nur einer Studie niedriger [s73]. Offen ist, ob der Befund in unabhängigen Kohorten mit größerer Nutzerzahl wiederkehrt, ob er sich auf die Gesamtzahl beschränkt oder auch Konzentration und Morphologie betrifft, und ob er sich mit höherer Dosis verstärkt (die Dosisbeziehung war mit p = 0,07 nicht signifikant) [s73].
- Richtung und Mechanismus des Testosteronbefunds. Mehrere Studien fanden bei Nutzern oraler Tabakprodukte ein höheres Testosteron [s73, s02, s113], andere nicht [s99, s216]. Offen ist, ob dies auf einer Wirkung des Nikotins, auf Verhaltensunterschieden oder auf Messartefakten beruht. Längsschnittdaten mit wiederholten Messungen von Gesamt-, freiem Testosteron und SHBG, kombiniert mit Samenparametern, würden hier mehr leisten als weitere Querschnitte.
- Dosismessung statt Selbstauskunft. Studien zu Kautabak, Snus und Wasserpfeife brauchen objektive Expositionsmarker (Cotinin, Nikotin, Schwermetalle wie Cadmium, das in [s147] eine Rolle spielte) und eine definierte Produktart. Offen ist, welche Inhaltsstoffe tragen: Der Tierbefund, dass rauchloser Tabak stärker wirkte als Nikotin allein [s154] und dass Gutkha, aber nicht Nikotin, Serumtestosteron senkte [s181], weist darauf hin, dass Nikotin allein die Wirkung nicht erklären muss.
- Wasserpfeife: unabhängige Replikation der molekularen Befunde. Die sehr großen Unterschiede bei DNA-Fragmentierung, Protamindefizit und Methylierung [s57, s58] bedürfen der Bestätigung durch unabhängige Gruppen mit offengelegter Rekrutierung und Messmethode. Ebenso offen ist der direkte Vergleich mit der Zigarette bei gleicher Methodik, bei dem die vorliegenden Arbeiten zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen [s24, s38, s57].
- Wasserpfeife in anderen Regionen. Die Humanstudien stammen aus dem Nahen Osten, dem Golfgebiet und dem Iran. Studien aus anderen Regionen fehlen; ob die Befunde übertragbar sind, ist unbekannt.
- Kautabak mit Kontrollgruppe. Die größte Kautabakstudie hat keine Nichtkonsumenten als Vergleich [s223]. Gebraucht werden Studien mit nicht exponierter Vergleichsgruppe aus derselben Population, mit Adjustierung für Begleitkonsum und mit Aufschlüsselung nach Produktart (Gutkha, Khaini, Betel-Tabak-Mischungen).
- Von Samenparametern zu Fruchtbarkeit. Die meisten Studien messen Surrogate. Offen ist, ob die berichteten Unterschiede in Zahl und Morphologie sich auf Zeit bis zur Schwangerschaft oder Lebendgeburt auswirken. Die US-Paarkohorte [s147] und die IVF-Studien [s26, s176, s07] zeigen, wie solche Endpunkte erfasst werden könnten, haben aber für rauchlosen Tabak zu wenige Fälle.
- Reversibilität und Wechsel des Konsums. Es gibt keine Längsschnittstudie zu Snus oder Wasserpfeife mit Wechsel des Konsums, und die Rauchstoppstudien haben meist keine ausreichenden Kontrollgruppen [s30, s49, s74]. Offen ist, ob und in welchem Zeitraum sich Samenparameter nach Absetzen von Snus oder Beuteln ändern und ob ein Wechsel von der Zigarette zu einem anderen Produkt die Werte ändert.
- Wechselwirkung mit Genetik und anderen Belastungen. Dass Rauchen nur bei Trägern bestimmter Genvarianten mit einem höheren Infertilitätsrisiko verbunden war [s189, s182, s190] oder dass sich der Effekt nur bei einer ethnischen Gruppe zeigte [s59], deutet auf Effektmodifikatoren hin. Welche das sind und ob sie für die anderen Produkte gelten, ist unbekannt; ebenso das Zusammenwirken mit Varikozele [s08, s61] und mit Schwermetallen [s45, s69].
- Epigenetik und Nachkommen. Befunde zu Methylierungsänderungen in Spermien und zu Folgen in der nächsten Generation stammen aus Tierversuchen und kleinen Humanstudien zur Zigarette und zu Nikotin [s76, s21]. Ob rauchlose Produkte oder Beutel vergleichbare Veränderungen erzeugen, ist nicht untersucht.
- Direkte Vergleiche in einem Design. Notwendig sind Studien, die Zigarette, Snus, Beutel, Kautabak, Wasserpfeife und E-Zigarette in derselben Stichprobe mit derselben Methodik und Cotinin-Verifizierung erfassen. Nur wenige Arbeiten vergleichen überhaupt zwei Produkte [s99, s216, s24, s38, s26]; ob ein Produkt mehr oder weniger Schaden verursacht als die Zigarette, lässt sich nach heutigem Stand nicht sagen.
- Leitlinien. Die Leitlinien äußern sich zum Rauchen, nicht zu den hier betrachteten Produkten; die WHO schließt rauchlosen Tabak ausdrücklich aus [s10]. Eine Evidenzsynthese mit GRADE-Bewertung für Snus, Nikotinbeutel und Kautabak liegt nicht vor. Eine Cochrane-Übersicht zu Rauchen oder Tabakprodukten und Spermienqualität wurde nicht gefunden.