Hintergrund

Biologie in Kürze: Wo Nikotinprodukte und Rauch den Samen beeinflussen könnten

Spermien entstehen im Hoden in den Samenkanälchen. Dort reifen Keimzellen schrittweise zu Spermatiden und Spermien heran und werden von Sertoli-Zellen gestützt; die Leydig-Zellen im Gewebe zwischen den Kanälchen bilden Testosteron. Gesteuert wird das System über die Hirnanhangdrüse mit den Hormonen LH und FSH, die ihrerseits von Testosteron und von Inhibin B aus dem Hoden zurückgemeldet werden. Diese Hormone sind in den Studien dieser Arbeit häufige Zielgrößen neben den Samenwerten selbst, so etwa in den schwedischen Untersuchungen an jungen Männern, die Testosteron, LH, FSH, SHBG, Östradiol und Inhibin B maßen [s73, s216]. Nach der Reifung im Hoden durchlaufen die Spermien den Nebenhoden; dort wirkt Nikotin im Mausversuch auf Enzym- und Stoffwechselvorgänge, die für die Reifung wichtig sind [s142].

Für die Frage dieser Studie sind vier Angriffspunkte wichtig, die in den Quellen untersucht werden.

Die Blut-Hoden-Schranke. Zellverbindungen zwischen den Sertoli-Zellen trennen das Innere der Samenkanälchen vom Blut. Im Mausversuch störte Nikotin diese Schranke (Proteine wie ZO-1, N-Cadherin, Occludin und Connexin-43) und löste Ferroptose aus, eine eisenabhängige Form des Zelltods [s64]; auch ein Zigarettenrauchextrakt machte die Schranke bei Mäusen durchlässiger [s14]. Dagegen fanden sich bei 12 rauchenden Freiwilligen Nikotin und Cotinin in den Spermien in ähnlicher Höhe wie im Blutplasma [s140]. Nikotin erreicht die Keimzellen also beim Rauchen nachweislich.

Nikotinrezeptoren am Spermium. Nikotin wirkt über nikotinische Acetylcholinrezeptoren. An Spermien von 30 gesunden Männern ließ sich die α7-Untereinheit als Protein nachweisen; Nikotin (100 ng/ml) veränderte in vitro Beweglichkeit, Mitochondrienpotenzial, Chromatin, Apoptose und DNA-Fragmentierung, und ein Rezeptorblocker (Hexamethonium) hob diese Effekte auf [s133]. Bei Mäusen wurde die Untereinheit ε in Hoden und Spermien gefunden; Acetylcholin und Nikotin unterdrückten die Akrosomreaktion, und ein spezifischer Gegenspieler hob das auf [s89]. Das spricht für eine direkte Wirkung am Spermium, nicht nur über Hormone oder Entzündung. Der Befund stammt aus dem Labor und sagt nichts darüber, welche Konzentration ein Mensch aus einem bestimmten Produkt am Spermium erreicht.

Oxidativer Stress und DNA-Schaden. Als häufigster Mechanismus der Rauchwirkung gelten oxidativer Stress, DNA-Schäden und Apoptose, wobei die Autoren einer Übersicht selbst einräumen, dass die mechanistischen Studien unzureichend sind [s157]. In Tierversuchen mit Nikotin allein stiegen Malondialdehyd im Hoden (ein Marker der Fettperoxidation) und sank die Superoxiddismutase [s132, s100]; bei Ratten mit rauchlosem Tabak stieg Malondialdehyd im Hoden ebenfalls [s154]. Beim Menschen sind ROS im Samen, DNA-Fragmentierungsindex und der Oxidationsmarker 8-OHdG bei Tabaknutzern verändert, in einer indischen Fall-Kontroll-Studie bei Tabaknutzern [s162].

Chromatin, Protamine und Epigenetik. Beim Reifen der Spermien wird das Erbgut von Histonen auf Protamine umgepackt. Nikotin störte diesen Wechsel in Mäusen und veränderte die Methylierung der Spermien-DNA; nach Absetzen war dies teilweise rückbildungsfähig [s21]. Beim Menschen berichten Rauchstudien Anomalien des Histon-Protamin-Verhältnisses und Zusammenhänge mit Cotininwerten [s183, s177]. Die auffälligsten Zahlen zu Protamindefizit und Methylierung bei Wasserpfeife stammen aus einer einzigen Arbeitsgruppe und sind unbestätigt [s57].

Andere Bestandteile als Nikotin. Tabakrauch enthält nach einer Übersicht mehr als 4000 Bestandteile, darunter Nikotin, Teer, Kohlenmonoxid, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Schwermetalle [s157]. Auch einzelne Stoffe können Hodenschäden tragen: 5-Hydroxymethylfurfural schädigte bei Mäusen die Spermatogenese, ohne die Sexualhormone zu ändern [s13]. Cadmium war in einer US-Kohorte bei Rauchern höher als bei Nutzern rauchlosen Tabaks und bei Nie-Nutzern [s147], und in ägyptischen Studien waren Blei, Arsen und Cadmium im Samenplasma von Rauchern erhöht [s45, s69]. Daraus folgt für diese Studie ein methodischer Grundsatz: Nikotin ist nur ein Teil dessen, was ein Produkt abgibt. Ein Befund zur Zigarette ist deshalb kein Befund zu Snus, und ein Befund zu reinem Nikotin ist kein Befund zu einem tabakhaltigen Produkt.

Produkte und Begriffe

Zigarette bedeutet in den Quellen verbrannten Tabak, inhaliert als Rauch. Sie ist der Vergleichsmaßstab.

Snus ist feuchter oraler Tabak, der als Beutelchen oder Portion unter die Oberlippe gelegt wird. In der englischsprachigen Literatur wird das Produkt auch als „snuff“ bezeichnet, was nicht mit dem trockenen Nasen-Schnupftabak zu verwechseln ist. In den Studien dieser Arbeit nutzten 25 Prozent der 1221 jungen Männer in Dänemark mit Angaben zu Snus dieses Produkt [s99], und in einer bevölkerungsbasierten Stichprobe nie rauchender Menschen in Nordschweden 21 Prozent der Männer [s02]. Bei 69 Snus-Nutzern lag das mittlere Cotinin im Urin bei 3200 ng/ml (Standardabweichung 2300), bei 290 Nichtnutzern bei 590 ng/ml (1100) [s73]. Der Wert zeigt, dass Snus zu einer erheblichen Nikotinaufnahme führt.

Kautabak und andere rauchlose Tabakprodukte sind ein uneinheitliches Feld. In Indien umfasst es Gutkha, Khaini und getrocknetes Tabakblatt mit Betel; in einer Kinderwunschklinik kauten 50,5 Prozent der kauenden Männer Gutkha, 27,9 Prozent Khaini und 21,6 Prozent Tabakblatt mit Betel [s180]. Regionale Produkte sind Maraş-Pulver (Maraş otu, Nicotiana rustica, Region Kahramanmaraş in der Türkei) [s203, s137], Shammah in Saudi-Arabien [s17] sowie Nasvay und Toombak, zu denen die Recherche keine Spermienstudie fand. Die Menge wird in den Studien in Portionen, Packungen oder Kauhäufigkeit pro Tag angegeben; eine einheitliche Einheit gibt es nicht [s223, s180].

Nikotinbeutel (englisch nicotine pouches) enthalten keinen Tabak, sondern Nikotin, meist als Salz, in einer Beutelhülle. Nach einer Übersicht von 2026 stieg ihr Absatz in den USA von 126 Millionen Einheiten in den letzten fünf Monaten des Jahres 2019 auf 808 Millionen Einheiten in den ersten drei Monaten des Jahres 2022 [s11]. Dieselbe Übersicht hält fest, dass die Evidenz zu Gesundheitswirkungen der Beutel begrenzt ist und die Datenlage vor allem Mundhöhle und Herz-Kreislauf-System betrifft [s11].

Wasserpfeife (Shisha, Hookah, Narghile, Nargile, „Hubble-Bubble“) leitet den Rauch von erhitztem oder verbranntem, meist aromatisiertem Tabak durch Wasser. Die Humanstudien erfassen die Exposition als Sitzungen pro Woche, in einer jordanischen Studie im Mittel 11,51 Sitzungen pro Woche über 11,5 Jahre [s24]; Tabak- und Kohleart, Sitzungsdauer und Mitrauchen bleiben meist unerfasst. Im Tierversuch wird oft das Tabakgemisch Moasel verwendet [s153]. Der Medwakh (kleine Rauchpfeife) ist ein Rauchprodukt und kein rauchloser Tabak.

Nachbarprodukte. E-Zigaretten und erhitzter Tabak standen nicht im Auftrag, werden aber in den Quellen oft mituntersucht und liefern Vergleichsdaten: tägliche E-Zigaretten-Nutzer hatten in Dänemark eine niedrigere Gesamtspermienzahl [s99], eine koreanische IVF-Kohorte verglich E-Zigaretten- und Zigarettennutzer [s26], und im Mausversuch beeinträchtigte pränatale Exposition gegenüber erhitztem Tabak die Spermienproduktion der Nachkommen [s102]. Arekanuss (Betel) ist kein Tabak; Arecolin senkte die Beweglichkeit menschlicher Spermien in vitro [s220] und gilt hier nur als strukturelle Parallele zum Kauen.

Die Messgrößen der Samenanalyse

Die Studien dieser Arbeit verwenden dieselben Grundgrößen, aber in unterschiedlicher Methodik und mit unterschiedlichen Effektmaßen. Wer die Zahlen vergleicht, sollte diese Unterschiede kennen.

Standardparameter. Das Ejakulatvolumen wird in Millilitern angegeben, die Spermienkonzentration in Millionen pro Milliliter und die Gesamtzahl in Millionen pro Ejakulat. Die Beweglichkeit wird in progressiv, nicht progressiv und unbeweglich gegliedert; die Gesamtbeweglichkeit ist die Summe aus progressiv und nicht progressiv beweglichen Spermien. Die Vitalität (Anteil lebender Spermien) wird per Färbung oder per hypoosmotischem Schwelltest bestimmt [s180]. Die Morphologie bezeichnet den Anteil normal geformter Spermien; sie hängt stark vom Bewertungsverfahren ab (siehe unten). In der Morphologie unterscheiden die Studien Kopf-, Hals- bzw. Mittelstück- und Flagellumdefekte; Bundhun et al. fanden bei Rauchern Mittelwertdifferenzen von 1,76 bei Kopf-, 1,97 bei Hals- und 1,29 bei Flagellumdefekten [s110].

Erweiterte Parameter. Die DNA-Fragmentierung misst Brüche im Erbgut der Spermien; verwendet wurden der Sperm Chromatin Structure Assay mit dem DNA-Fragmentierungsindex [s73] und der Spermienchromatin-Dispersionstest [s65]. Weitere Marker sind das Protamindefizit (zum Beispiel CMA3-Positivität [s67]), 8-OHdG als Oxidationsprodukt der DNA [s162], Malondialdehyd und ROS als Maße des oxidativen Stresses im Samenplasma [s62], die globale DNA-Methylierung [s57] sowie Zink, Cadmium und Blei im Samenplasma [s69, s45]. Hormone werden im Blut gemessen.

Die Streuung der Methodik zeigt sich an der Morphologie. Der Anteil normaler Formen lag in den Studien dieser Arbeit zwischen etwa 2,6 und 35 Prozent: 2,6 bis 3,9 Prozent in einer russischen Aktenanalyse [s103], 5,06 Prozent bei Nichtrauchern in einer weiteren russischen Studie [s81], 5,4 Prozent bei Nichtrauchern in der jordanischen Studie zu Wasserpfeife und Zigarette [s38], 12,85 bis 16,01 Prozent in der anderen jordanischen Studie [s24] und 30 bis 35 Prozent bei einer türkischen Varikozele-Kohorte, was nach dem Bericht auf ein anderes Bewertungsverfahren hindeutet [s08]. Ein Vergleich absoluter Prozentwerte zwischen Studien ist daher nicht sinnvoll; sinnvoll sind nur Vergleiche innerhalb einer Studie.

Weitere Einflussgrößen auf die Werte. Volumen und Gesamtzahl stiegen in einer Studie mit normozoospermen Spendern in allen Gruppen mit der Dauer der sexuellen Karenz (7 gegenüber 1 Tag) [s72]; die Karenzzeit ist deshalb in vielen Studien Adjustierungsvariable [s73, s12]. Auch die Jahreszeit wurde adjustiert [s12].

Effektmaße. Die Quellen berichten Unterschiede auf mehreren Skalen. Mittelwertdifferenzen und prozentuale Unterschiede sind unmittelbar lesbar, etwa „24 Prozent niedriger“ [s73]. Standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) teilen den Unterschied durch die Streuung und machen unterschiedliche Maßeinheiten vergleichbar; ein negatives Vorzeichen bei der normalen Morphologie bedeutet weniger normale Formen bei den Exponierten [s31]. Risikoverhältnis (RR) und Odds Ratio (OR) beziehen sich auf den Anteil auffälliger Befunde nach einem Grenzwert, nicht auf Mittelwerte; die Odds Ratios zu Kautabak gelten für Befunde unterhalb der WHO-Grenzwerte [s180]. Die Fecundability Odds Ratio (FOR) beschreibt die Chance auf eine Schwangerschaft je Zyklus; Werte unter 1 bedeuten eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s147]. Der exponenzierte Regressionskoeffizient eines logarithmierten Werts ist ein Faktor gegenüber der Bezugsgruppe: 0,66 bedeutet 34 Prozent weniger normale Formen [s38]. Wo Zahlen nur als Standardfehler vorliegen, wird das genannt, weil Standardfehler viel kleiner sind als Standardabweichungen und Streuung vortäuschen können [s24, s19].

Die WHO-Referenzwerte 2010 und 2021

Fast alle Studien dieser Arbeit beurteilen Samenbefunde nach den Handbüchern der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Ältere Arbeiten folgen der fünften Ausgabe von 2010 [s44, s65], die jüngste jordanische Studie der sechsten Ausgabe von 2021 [s24].

Fünfte Ausgabe, 2010. Cooper et al. leiteten untere Referenzgrenzen aus Samenproben von Männern ab, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens 12 Monaten schwanger wurden. Grundlage waren Proben von über 4500 Männern aus 14 Ländern auf vier Kontinenten; als untere Referenzgrenze dient die fünfte Perzentile, also der Wert, den fünf Prozent der fertilen Männer unterschreiten. Die Werte (Cooper et al. 2010, PMID 19934213): Volumen 1,5 ml, Gesamtzahl 39 Millionen je Ejakulat, Konzentration 15 Millionen pro ml, Vitalität 58 Prozent, progressive Beweglichkeit 32 Prozent, Gesamtbeweglichkeit 40 Prozent, normale Formen 4,0 Prozent. Die Autoren betonten, die Samenqualität dieser Referenzpopulation sei der der allgemeinen Bevölkerung überlegen gewesen.

Sechste Ausgabe, 2021. Das Handbuch erschien im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Es erweitert die Referenzpopulation auf 3589 fertile Männer mit Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens 12 Monaten, rund doppelt so viele wie 2010. Die Herkunft wird in den abgerufenen Arbeiten uneinheitlich angegeben: nach Paffoni et al. 2022 (PMID 35849333) 12 Länder auf fünf Kontinenten und 10 Studien, nach Boitrelle et al. 13 Länder auf sechs Kontinenten. Wichtigste Neuerung ist der Verzicht auf Referenzgrenzen im bisherigen Sinn: Die fünfte Perzentile sei nur eine von mehreren Möglichkeiten, Ergebnisse zu deuten, und reiche allein nicht aus, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Als Ersatz werden „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) genannt, für die aber weder für die Basis- noch für erweiterte Parameter Werte vorgeschlagen werden.

Quellen der Tabelle: 2010 nach Cooper et al. (PMID 19934213); 2021 nach Boitrelle et al. (PMID 34947899), die Konzentration 2021 nach Paffoni et al. (PMID 35849333). Die 2021er Tabelle in Boitrelle et al. enthält keine Konzentration; der Wert 16 Millionen pro ml steht bei Paffoni et al. ohne Intervall.

Warum diese Werte kein Schwellenwert für Fruchtbarkeit sind. Die fünfte Perzentile einer fertilen Gruppe liegt per Definition so, dass fünf Prozent der fertilen Männer darunter liegen. Wer darunter liegt, ist deshalb nicht unfruchtbar, und wer darüber liegt, ist nicht automatisch fruchtbar. Paffoni et al. stellten außerdem fest, dass wesentliche Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle nicht erfüllt waren und keine der einzelnen Studienpopulationen von den gemeinsamen Perzentilen richtig beschrieben wurde: Die fünfte Perzentile der Konzentration schwankte zwischen den 10 Studien von 11 bis 36 Millionen pro ml, die der Gesamtzahl von 22 bis 65 Millionen, die der Gesamtbeweglichkeit von 33 bis 55 Prozent und die der normalen Formen von 2 bis 23 Prozent. Auch regionale Referenzwerte weichen ab: In Guangdong (China) lagen die fünften Perzentilen bei 1213 fertilen Männern bei 1,3 ml Volumen, 20 Millionen pro ml Konzentration, 40 Millionen Gesamtzahl, 48 Prozent Vitalität, 39 Prozent Gesamtbeweglichkeit, 25 Prozent progressiver Beweglichkeit und 5,0 Prozent normalen Formen [s164]. Für diese Studie folgt: Wo Studien Befunde als „unter dem WHO-Grenzwert“ einordnen, ist das eine Näherung, und die Studie bewertet Mittelwertunterschiede und Odds Ratios nicht als Diagnosen.

WHO-Leitlinie zur Infertilität, 2026. Davon zu trennen ist die WHO-Leitlinie zur Infertilität (Fassung in Human Reproduction 2026). Sie enthält eine Empfehlung zur Tabakprävention mit Kurzberatung für alle Tabaknutzer und begründet sie mit dem Zusammenhang von Infertilität und Rauchen; Cannabis, Vapes, E-Zigaretten und rauchlosen Tabak schließt sie ausdrücklich aus dem Geltungsbereich aus [s10]. Die Leitlinie ist daher für Snus, Kautabak und Beutel keine Evidenzquelle.

Vom Samenwert zur Fruchtbarkeit

Der Samenbefund ist ein Surrogat. Die eigentlich interessierenden Ereignisse sind Schwangerschaft und Lebendgeburt. Die Studien dieser Arbeit liefern dazu wenig. Eine US-Kohorte (501 Paare, bis zu 12 Monate beobachtet) fand für rauchende Männer eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft (FOR 0,41; 95-%-KI 0,24 bis 0,68); rauchloser Tabak verlängerte die Zeit gegenüber Nie-Nutzern nicht, bei sehr kleiner Zahl von Nutzern [s147]. In einer IVF-Studie aus der Türkei hatte das Rauchen des Mannes, mit Cotinin bestätigt, keinen signifikanten negativen Effekt auf Befruchtung und Schwangerschaft [s176]; eine andere türkische IVF-Kohorte fand Rauchen beider Partner unabhängig mit geringeren Lebendgeburtschancen verbunden [s07]. Die Autoren der größten Snus-Studie rechnen ihren Befund (niedrigere Gesamtspermienzahl) anhand einer Beziehung aus der Literatur auf eine etwa 10 Prozent geringere Chance auf eine Zeugung um; das ist eine Extrapolation und kein Studienergebnis [s73]. Zudem ist bei Kinderwunschpaaren die Ursache oft nicht männlich: In der jordanischen Studie war die Ursache bei 31,4 Prozent ungeklärt, bei 30,6 Prozent weiblich und bei 23,1 Prozent männlich [s38]. Samenwerte spiegeln also nur einen Teil des Fruchtbarkeitsgeschehens.

Studiendesigns und typische Verzerrungen

Die meisten Humanstudien dieser Arbeit sind Querschnitte; sie erfassen Konsum und Samenwert zum selben Zeitpunkt und können deshalb weder Reihenfolge noch Ursache klären. Hinzu kommen wiederkehrende Verzerrungen.

1. Selektion. Viele Studien rekrutieren Männer in Kinderwunschkliniken oder IVF-Labors, also eine Gruppe, die ohnehin ein Fruchtbarkeitsproblem hat. In der größten Kautabak-Studie sind alle 638 Männer Konsumenten, eine Nichtkonsumenten-Gruppe fehlt [s223]. In der jordanischen Studie zu Wasserpfeife und Zigarette hatten Nichtraucher in der unadjustierten Analyse die niedrigste Konzentration, was die Autoren selbst als Hinweis auf Selektion deuten [s38]. Bevölkerungsbasierte Studien haben dafür geringe Teilnahmequoten: In der schwedischen Snus-Studie nahmen 305 von 2255 und 241 von 1618 eingeladenen Wehrpflichtigen teil [s73].

1. Störgrößen. Alkohol, Cannabis, Übergewicht, Varikozele, sozioökonomischer Status und Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft beeinflussen Samenwerte. In der schwedischen Snus-Studie schwächte die Adjustierung für den Beruf der Mutter beziehungsweise Rauchen der Mutter die Cotinin-Beziehung um etwa ein Drittel ab (36 und 38 Prozent), während der Unterschied zwischen Nutzern und Nichtnutzern in der Gesamtzahl sich durch keine Zusatzadjustierung um mehr als 5 Prozent änderte [s73]. In einer russischen Kinderwunsch-Kohorte war die DNA-Fragmentierung bei Männern, die ausschließlich hochprozentigen Alkohol tranken, höher als bei Männern ohne Gewohnheiten (16,0 gegenüber 12,8 Prozent) [s65]. In dänischen Daten nutzten 33 Prozent der jungen Männer Marihuana [s99], und eine deutsch-arabische Arbeit fand bei Cannabisrauchern teils schlechtere Werte als bei Tabakrauchern [s20].

1. Mehrfachkonsum. Männer nutzen Produkte nebeneinander: In Dänemark rauchten 52 Prozent Zigaretten, 25 Prozent nutzten Snus und 13 Prozent E-Zigaretten [s99]. Ohne gemeinsame Modelle lassen sich die Wirkungen nicht trennen.

1. Dosis und Messung. Es gibt keine gemeinsame Dosiseinheit für Zigaretten (pro Tag, Packungsjahre), Kautabak (Portionen, Packungen), Snus (Dosen pro Woche, Cotinin) und Wasserpfeife (Sitzungen). Ein einmaliger Cotininwert ist ein unsicherer Marker [s73].

1. Deckeneffekt und fehlende Trennschärfe. Bei normozoospermen Spendern hat der Samenwert wenig Spielraum für messbare Verschlechterung [s72]; bei kleinen Gruppen bleiben kleine Effekte unentdeckt [s81, s227].

1. Regression zur Mitte. Samenwerte schwanken von Probe zu Probe. In Studien zum Rauchstopp ohne Kontrollgruppe kann deshalb ein Teil der Besserung Zufall sein [s30, s74].

1. Mehrfachvergleiche und Berichtsfehler. Viele Studien testen zahlreiche Parameter ohne Korrektur; Abstracts enthalten Zahlenfehler (siehe Methodik).

1. Regionale Häufung. Auffällige Befunde stammen teils von einzelnen Arbeitsgruppen, etwa die sehr großen Wasserpfeifen-Effekte aus Gaza [s57, s58] und die Tierversuche zum Wasserpfeifenrauch aus Oman [s131, s108], deren Gruppen in mehreren Arbeiten dasselbe Modell verwenden. Unabhängige Replikationen fehlen.

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Bis etwa 2000: Zigarette und Hoden. Die frühesten Studien dieser Arbeit untersuchen fast ausschließlich das Rauchen. Banerjee et al. verglichen 1993 in Indien 79 Tabakkonsumenten (Raucher, Kauer und Mehrfachkonsumenten) mit 21 Männern ohne Tabakkonsum; Kauer hatten niedrigere Beweglichkeit und Gesamtzahl, Raucher und Mehrfachkonsumenten mehr abnormale Formen [s244]. Vine et al. fassten 1994 die Literatur zusammen: Die Spermiendichte von Rauchern lag im Mittel 13 bis 17 Prozent niedriger, ohne klare Dosis-Wirkungs-Beziehung [s243]. 1995 beschrieb die Gruppe um Sofikitis in Japan an Hodenbiopsien von 49 Rauchern und 28 Nichtrauchern niedrigere Testosteronwerte in der Hodenvene und schlechtere Spermienfunktion [s241]; 1998 zeigte ein Rattenversuch derselben Gruppe, dass Zigarettenrauch, nicht aber Räucherstäbchenrauch ohne Nikotin, die Fruchtbarkeit senkte [s238]; im Jahr 2000 wurde Cotinin allein an menschlichen Spermien in Konzentrationen von 400 und 800 ng/ml wirksam [s233]. Aus China stammen aus dieser Zeit die frühesten Querschnittsstudien der Quellenliste, etwa zu infertilen Männern in Shandong [s234, s230].

2000 bis 2015: Größere Studien und Produktvielfalt. Sepaniak et al. beschrieben in französischen Übersichten den Weg von Tabakinhaltsstoffen durch die Blut-Hoden-Schranke und oxidativen Stress als Hauptmechanismus [s226, s224]. Said et al. berichteten 2005 aus Indien eine Studie an 638 Kautabak-Konsumenten mit abgestuftem Konsum [s223]. Ramlau-Hansen et al. fanden 2007 in dänischen Daten (2562 Männer) eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Rauchen und Samenwerten [s218]. Richthoff et al. untersuchten 2008 302 junge schwedische Wehrpflichtige und erfassten dabei auch Snus [s216]. Li et al. fassten 2011 57 Querschnittsstudien mit 29 914 Teilnehmern aus 26 Ländern zusammen: Rauchen verschlechterte alle Samenparameter bei fertilen wie infertilen Männern, mit Ausnahmen in einzelnen Ländern [s204]. Zwischen 2012 und 2015 erschienen aus China viele mechanistische Arbeiten, die Nikotin vom Rauch trennten (Apoptose, Methylierung, Telomere) [s156, s146]. Sunanda et al. veröffentlichten 2014 die indische Studie mit Kontrollgruppe nicht kauender Männer [s180]; Aprioku und Ugwu verglichen 2015 in der Ratte Tabakrauch, rauchlosen Tabak und Nikotin [s154]; Pärn et al. fanden 2015 in einer kleinen Klinikstichprobe schlechtere Werte bei Snus-Nutzern [s163].

2015 bis 2026: Metaanalysen, Wasserpfeife, Snus und Leitlinien. Sharma et al. (2016) und Bundhun et al. (2019) legten Metaanalysen zur Zigarette vor [s148, s110]. Sapra et al. untersuchten 2016 Zigarette, Zigarre und rauchlosen Tabak bei Paaren mit Kinderwunsch [s147]. Tierversuche mit Wasserpfeifenrauch aus Oman erschienen ab 2015 [s153, s131]; Albeitawi et al. nannten 2020 ihre Studie nach eigener Angabe die erste Untersuchung zur Wasserpfeife und menschlicher Fruchtbarkeit [s96]. Holmboe et al. (2020) und Kimblad et al. (2022) legten größere Snus-Studien an der Allgemeinbevölkerung mit Samenanalyse vor [s99, s73]; Hernáez et al. fanden 2022 in einer norwegischen Kohorte keinen belastbaren Zusammenhang zwischen Rauchen und Infertilität [s71]. Hamadneh et al. verglichen 2025 nach eigener Angabe erstmals Wasserpfeifen- und Zigarettenraucher mit einer Nichtraucher-Kontrolle [s24], und Sepidarkish et al. fassten 2025 191 Beobachtungsstudien zur Wasserpfeife zusammen [s31]. 2026 erschien die WHO-Leitlinie zur Infertilität [s10], gefolgt von einem Umbrella-Review, in dem von 249 Effektgrößen zu Risikofaktoren der Samenqualität 136 (54,6 Prozent) als „sehr niedrig“, 59 (23,7 Prozent) als „niedrig“ und 54 (21,7 Prozent) als „moderat“ bewertet wurden [s09], sowie von der Übersicht zur Sicherheit oraler Nikotinprodukte [s11].

Was sich verschoben hat. Die Frage hat sich von „Schadet Rauchen?“ zu „Schadet Nikotin allein, und wie verhalten sich andere Produkte?“ verlagert. Die Marktentwicklung (Snus, Beutel, Wasserpfeife, E-Zigaretten, erhitzter Tabak) hat die Forschung jedoch nicht eingeholt: Für die Beutel fehlt jede Humanstudie, für Snus gibt es vier, für Kautabak wenige methodisch schwache, für die Wasserpfeife etwa ein halbes Dutzend. Die Kapitel dieser Studie ordnen diese Lücken Produkt für Produkt.