Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu den fünf Produkten ist ungleich verteilt. Zur Zigarette liegen mehrere Metaanalysen vor, zur Wasserpfeife eine Metaanalyse und ein halbes Dutzend Querschnittsstudien, zu Snus vier Humanstudien mit Samenanalyse, zu Kautabak eine Handvoll überwiegend indischer Klinikstudien, zu Nikotinbeuteln keine einzige Humanstudie mit Spermien- oder Hormonendpunkt. Gerade bei dieser dünnen Datenlage ist es aufschlussreich, wo die vorhandenen Arbeiten einander widersprechen. Die folgende Übersicht fasst die wichtigsten Widersprüche zusammen; die Abschnitte danach begründen sie im Einzelnen. Die genannten Erklärungen sind durchgehend Hypothesen. Kein einziger der hier besprochenen Widersprüche ist durch eine Studie aufgelöst worden, die ihn gezielt untersucht hätte.

Snus: ein Befund, der sich nicht wiederholt

Die größte Snusgruppe mit Samenanalyse stammt aus einer schwedischen Querschnittsstudie an jungen Männern aus der Allgemeinbevölkerung. Dort lag die Gesamtspermienzahl bei 109 Nutzern im Mittel bei 120 Millionen gegenüber 160 Millionen bei 411 Nichtnutzern, also 24 % niedriger (p = 0,03). Alle übrigen Samenparameter unterschieden sich nicht signifikant, auch nicht die Konzentration (47 gegenüber 57 Mio./ml; p = 0,10), die progressive Motilität (42 gegenüber 42 %) oder die normale Morphologie (8,3 gegenüber 8,7 %) [s73]. Eine dänische Studie mit 1221 jungen Männern, von denen 25 % Snus nutzten, fand für Snus keine Zusammenhänge mit Markern der Hodenfunktion, während tägliche Zigarettenraucher und tägliche Nutzer von E-Zigaretten eine niedrigere Gesamtspermienzahl hatten [s99]. Eine ältere schwedische Studie mit 302 Wehrpflichtigen lieferte nach der Darstellung der späteren Arbeit bei 51 Snusnutzern keinen Zusammenhang mit Spermienqualität oder Hormonen [s216, zitiert nach s73]. Dagegen fand eine kleine Studie an 62 Männern einer Kinderwunschklinik, in der nach der Darstellung von [s73] 17 Männer Snus nutzten, bei den Nutzern niedrigere Gesamtzahl, Konzentration und Zahl beweglicher Spermien [s163].

Mehrere Erklärungen kommen infrage, und sie schließen einander nicht aus.

1. Teststärke. Mit 51, 68 oder 17 Nutzern können kleine Effekte unentdeckt bleiben; mit 109 Nutzern ist die Chance größer, einen Unterschied zu sehen. Dass die Studie mit der größten Snusgruppe als einzige einen Unterschied in der Gesamtzahl fand, passt zu diesem Muster, beweist es aber nicht.
2. Überlappung. Die erste Kohorte der schwedischen Studie [s73] bestand aus Wehrpflichtigen aus der Untersuchung von Richthoff et al. [s216]. Die beiden Befunde sind also nicht unabhängig voneinander, und die Zahl der voneinander unabhängigen Studien mit Snusgruppe und Samenanalyse ist kleiner, als es die Literaturliste vermuten lässt.
3. Selektion. Die Autoren von [s73] erklären die auffälligeren Werte in der Klinikstudie [s163] mit der Patientenselektion: Männer in einer Kinderwunschklinik sind keine Stichprobe der Allgemeinbevölkerung.
4. Messung der Exposition. Nur die schwedische Studie nutzte Cotinin im Urin als objektiven Marker (im Mittel 3200 ng/ml bei 69 Nutzern gegenüber 590 ng/ml bei 290 Nichtnutzern). Cotinin war dort negativ mit der Gesamtspermienzahl verknüpft (p = 0,02 in der Tabelle, p = 0,03 im Text). Die Dosisangabe nach Snusdosen pro Woche, die nur bei 71 Nutzern vorlag, war dagegen nicht signifikant mit der Samenqualität verknüpft (p = 0,07) [s73]. Ein einzelner Cotininwert ist ein unsicherer Marker für eine langfristige Exposition.
5. Teilnahme. In der schwedischen Studie nahmen nur 305 von 2255 beziehungsweise 241 von 1618 eingeladenen Wehrpflichtigen teil [s73]. Ob die Teilnahme mit dem Konsumverhalten zusammenhing, ist nicht bekannt.

Bei der Zuordnung zum Tabak ist zusätzlich zu beachten, dass die Cotinin-Beziehung der schwedischen Studie sich nach Adjustierung für den Beruf der Mutter beziehungsweise das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft um etwa ein Drittel abschwächte (36 beziehungsweise 38 %), der Unterschied zwischen Nutzern und Nichtnutzern in der Gesamtspermienzahl dagegen durch keine Zusatzadjustierung um mehr als 5 % [s73]. Die Autoren selbst rechnen den Befund mit einer in der Literatur berichteten Beziehung zwischen Spermienzahl und Schwangerschaftschance auf eine um etwa 10 % geringere Chance um; das ist eine Extrapolation und kein Studienergebnis [s73].

Snus, rauchloser Tabak und Testosteron: eine widersprüchliche Hormonlage

Auffällig ist, dass mehrere Studien bei Nutzern oraler Tabakprodukte ein höheres Testosteron fanden. Bei Snusnutzern lag das Testosteron um 3,0 nmol/l höher (24 gegenüber 21 nmol/l; p < 0,001), das FSH um 1,7 IE/l höher (p = 0,04) [s73]. Eine nordschwedische Bevölkerungsstudie mit 6158 Nie-Rauchern fand bei Männern mit Snus ein höheres berechnetes freies Testosteron (exp(β) 1,04; 95-%-KI 1,01 bis 1,07), aber keine Samenparameter [s02]. In Pakistan war das Gesamttestosteron bei Nutzern rauchlosen Tabaks und bei Rauchern höher als bei Kontrollen, Kisspeptin nur bei den Nutzern rauchlosen Tabaks [s113]. Dem stehen die dänische und die ältere schwedische Studie gegenüber, in denen Snus nicht mit Hormonen zusammenhing [s99, s216]. Im Tierversuch fiel das Testosteron dagegen: bei Ratten unter rauchlosem Tabak präpubertär um 75,9 % und adult um 53,8 % [s154], bei Mäusen unter Gutkha, nicht unter Nikotin allein [s181].

Auch bei der Zigarette sind die Hormonbefunde uneinheitlich. Höheres Testosteron bei Rauchern fanden eine dänische Studie (Gesamttestosteron 6,2 % höher bei täglichen Rauchern) [s99], eine westsibirische Studie bei mehr als 10 Zigaretten täglich [s138] und eine jordanische Studie [s202]; eine positive Dosisbeziehung zu Testosteron und LH berichtete eine Analyse von sieben dänischen Studien [s218]. Niedrigeres Testosteron fanden eine jordanische Studie [s19], eine saudische Klinikstudie (383,8 gegenüber 422,5 ng/dl; p = 0,009) [s152] und eine kasachische Studie nach mehr als 20 Jahren Rauchdauer (1,65 gegenüber 2,0 ng/ml, ohne Kontrollgruppenvergleich im Abstract) [s166]. Keinen Unterschied fanden eine große russische Studie mit 1222 jungen Männern [s59] und bei Wasserpfeifenrauchern in Katar die Qatar-Biobank-Auswertung nach Adjustierung [s112]. Eine taiwanische Studie mit 3283 Männern berichtete für Rauchen und Alkohol zusammen höheres Testosteron (β = 0,81) [s88].

Mögliche Erklärungen: Alle Hormonbefunde sind Querschnittsmessungen, sodass offen bleibt, ob das Testosteron durch den Konsum steigt, ob Männer mit höherem Testosteron eher konsumieren oder ob beides von einem dritten Faktor abhängt. Die Autoren der pakistanischen Studie deuten ihre Befunde als Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse; diese Deutung geht über die gemessenen Querschnittswerte hinaus [s113]. Die Autoren der schwedischen Studie halten den FSH-Befund selbst für möglicherweise zufällig, weil eine dänische Studie mit rund 3500 Männern keinen Zusammenhang zwischen Rauchen und FSH fand [s73]. Zudem werden Gesamt-, freies und berechnetes freies Testosteron als Messgrößen gemischt; in der schwedischen Studie war das freie Testosteron nicht verändert (0,43 gegenüber 0,43; p = 0,81), das Gesamttestosteron schon [s73]. Im Tierversuch ist die Richtung eine andere: Das Testosteron fiel, während LH und FSH zunahmen [s154].

Kautabak: gleiche Richtung, aber kein sauberer Vergleich

Alle Humanstudien zu Kautabak berichten schlechtere Spermienwerte bei stärkerem Konsum oder bei Kauern im Vergleich zu Nichtkonsumenten. Die Qualität der Vergleiche ist jedoch sehr unterschiedlich. In der größten Studie mit 638 Männern waren alle Teilnehmer Konsumenten, sodass nur ein Gradient innerhalb der Konsumenten gezeigt werden kann: Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität waren bei leichtem Konsum höher als bei mäßigem und dort höher als bei starkem; der Anteil azoospermer Männer stieg von 1 über 3 auf 14 %, der Anteil mit Oligoasthenoteratozoospermie von 2 über 8 auf 29 %, beides statistisch nicht signifikant [s223]. Eine Studie mit Kontrollgruppe nicht kauender Männer aus derselben Klinik (194 Kauer unter 642 Männern) fand bei Kauern eine um 18,9 % niedrigere Spermienzahl, eine um 23,4 % niedrigere Beweglichkeit, eine um 28,4 % niedrigere normale Morphologie und für die Teratozoospermie eine Odds Ratio von 8,4 (95-%-KI 4,9 bis 14,6); beim Vergleich intensiver mit weniger intensiven Kauern unterschied sich nur die normale Morphologie signifikant (OR 2,7) [s180]. Die älteste Studie fand bei Kauern eine niedrigere Beweglichkeit und Gesamtzahl, während der Abstract einen höheren Anteil abnormaler Formen nur bei Rauchern und Mehrfachkonsumenten nennt [s244].

Der eigentliche Widerspruch betrifft die Frage, ob Kauen oder Rauchen stärker wirkt. In einer Studie mit 98 Proben von Männern mit unerfülltem Kinderwunsch hatten 41 von 52 Nichtnutzern ein normales Spermiogramm, aber nur 2 von 17 Rauchern und 9 von 32 Kauern; nach den Autoren waren Zahl und Beweglichkeit bei Rauchern stärker reduziert als bei Nutzern rauchlosen Tabaks [s48]. Die US-amerikanische Paarkohorte mit 501 Paaren fand gegenüber Nie-Nutzern von Tabak für das Rauchen des Mannes eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft (Fecundability Odds Ratio 0,41; KI 0,24 bis 0,68), dagegen für rauchlosen Tabak gegenüber Nie-Nutzern keine Verlängerung; gegenüber Rauchern war die Zeit bei Nutzern rauchlosen Tabaks kürzer (FOR 2,86; KI 1,47 bis 5,57) [s147]. Das ließe sich so lesen, dass Kautabak weniger stark wirkt als Rauchen; es widerspricht aber der Aussage der tierexperimentellen Arbeit, in der rauchloser Tabak stärker wirkte als Tabakrauch und Nikotin allein [s154]. Wie viel Gewicht die US-Kohorte trägt, ist unklar, denn nur 9 % der Männer nutzten Snuff und 2 % Kautabak, der Abstract nennt für die Gegenüberstellung mit Nie-Nutzern keinen Schätzer und Samenparameter wurden nicht gemessen [s147].

Naheliegende Erklärungen: Die Produkte unterscheiden sich (Gutkha, Khaini, getrocknetes Tabakblatt mit Betel, Kautabak ohne nähere Angabe), die Menge wird als Packungen oder Portionen pro Tag erfasst, fast alle Studien kommen aus Kinderwunschkliniken, und für Begleitkonsum und weitere Störgrößen ist im Methodenteil von [s180] keine Adjustierung beschrieben. Cadmium war in der US-Kohorte bei Rauchern höher als bei Nutzern rauchlosen Tabaks und bei Nie-Nutzern, und die Adjustierung für Cadmium schwächte den Zusammenhang mit dem Zigarettenrauchen ab [s147]; das ist ein Hinweis darauf, dass nicht jeder Bestandteil in jedem Produkt vorkommt, ein Beleg für einen Mechanismus ist es nicht.

Wasserpfeife: unveränderte Standardwerte, auffällige Morphologie und extreme molekulare Befunde

Bei der Wasserpfeife widersprechen sich drei Ebenen. Auf der Ebene der konventionellen Samenparameter fand die größte jordanische Studie mit 558 Teilnehmern (300 Zigarettenraucher, 95 Wasserpfeifenraucher, 163 Nichtraucher) nur beim Ejakulatvolumen einen Unterschied zwischen Wasserpfeifenrauchern und Nichtrauchern (2,871 gegenüber 3,457 ml, rechnerisch rund 17 % weniger, die Autoren nennen 16,4 %; p = 0,0122 im Ergebnisteil, p = 0,0097 im Abstract); Zigarettenraucher (3,152 ml) unterschieden sich nicht signifikant von der Kontrolle, und zwischen den beiden Raucherarten lag p bei 0,2246 [s24]. Eine kleinere Studie mit 104 Männern fand keine signifikanten Unterschiede [s96], ebenso ein Vergleich von 32 Wasserpfeifenrauchern mit 52 Nichtrauchern [s46]. Eine größere Studie mit 761 Männern in Kinderwunschlaboren fand nach Adjustierung keinen Unterschied bei Konzentration und progressiver Motilität, aber eine niedrigere normale Morphologie bei beiden Raucherarten (exponenzierter Koeffizient bei leichten Wasserpfeifenrauchern 0,66, bei starken 0,81, bei leichten Zigarettenrauchern 0,66, bei starken 0,68) und die niedrigsten Werte beim Doppelkonsum (0,43 bei leichten, 0,36 bei starken Doppelrauchern) [s38]. Die Metaanalyse mit 191 Beobachtungsstudien fand für die normale Morphologie eine standardisierte Mittelwertdifferenz von −0,71 (−1,33 bis −0,10) und für die DNA-Fragmentierung von +3,36 (0,29 bis 6,43), dagegen keine signifikanten Unterschiede bei Volumen, Spermienzahl und Beweglichkeit; die Evidenzsicherheit nach GRADE war für alle diese Zielgrößen sehr niedrig [s31].

Auf der zweiten Ebene stehen die molekularen Marker. Bei 32 Wasserpfeifenrauchern mit normalen konventionellen Parametern waren DNA-Fragmentierung, Protamindefizit und anomale Chromatinkondensation gegenüber 30 Nichtrauchern signifikant häufiger (p < 0,0001) [s62]; die NRF2-mRNA war bei Wasserpfeifenrauchern höher, was die Autoren als mögliche Abwehrreaktion auf oxidativen Stress deuten [s46]. Auf der dritten Ebene stehen die Arbeiten aus Gaza: 900 Samenproben mit einer DNA-Fragmentierung von 73,4 ± 13,4 % bei Wasserpfeifenrauchern gegenüber 50,5 ± 18,9 % bei starken Zigarettenrauchern und 9,3 ± 4,3 % bei Nichtrauchern, dazu ein Protamindefizit von 72,8 gegenüber 51,7 und 15,3 % [s57], und in einer zweiten Arbeit mit 500 Proben ebenfalls höhere Methylierung, höheres Protamindefizit und höhere DNA-Fragmentierung bei Rauchern der Wasserpfeife (Hubble-Bubble) [s58]. Nur diese Studien kommen zu dem Schluss, die Wasserpfeife sei schädlicher als die Zigarette; die jordanischen Studien zeigen keinen klaren Unterschied zwischen beiden Produkten [s24, s38].

Gegen eine unkritische Übernahme der Gaza-Zahlen sprechen fünf Punkte. Erstens liegen die Werte weit über denen anderer Studien: die DNA-Fragmentierung betrug in der schwedischen Snusstudie 11 bis 12 % [s73], in der großen russischen Studie im Mittel 14,66 % bei starken Rauchern [s59] und in einer deutsch-arabischen Studie median 24,5 % bei starken Rauchern [s67]. Zweitens beschreibt der Abstract die Transkription von PRM1, PRM2 und H2BFWT zugleich als erhöht bei Wasserpfeifenrauchern gegenüber den anderen Gruppen und als erniedrigt bei allen Rauchergruppen gegenüber Nichtrauchern; dieser Widerspruch lässt sich ohne Volltext nicht auflösen [s57]. Drittens fehlen im Abstract Angaben zu Rekrutierung, Verblindung, Störgrößen und Dosis. Viertens stammen die großen Effekte bei hohen Probenzahlen von einer einzigen Arbeitsgruppe. Fünftens ist die Zielgröße eine andere als in den jordanischen Studien; dass Standardparameter unverändert und molekulare Marker verändert sein können, ist biologisch denkbar, zeigt sich aber auch in der kleineren iranischen Studie, wo die Effekte weit schwächer ausfielen [s62].

Zwei weitere Widersprüche sind Berichtsfehlern geschuldet. Die Arbeit zur Varikozele in Saudi-Arabien nennt im Abstract eine signifikante Abnahme des Testosterons in der Wasserpfeifengruppe (p = 0,05), gibt die Zahlen aber als 2,83 ± 0,21 gegenüber 2,33 ± 0,07 an, was einer Zunahme entspräche [s84]. In der jordanischen Studie mit 761 Männern widerspricht das unadjustierte Bild (Wasserpfeifenraucher mit der höchsten Konzentration, Nichtraucher mit der niedrigsten) dem adjustierten und der Erwartung, die Wasserpfeife enthalte mehr Toxine; die Autoren vermuten selektionsbedingte Einflüsse, weil die Männer ohnehin wegen Infertilität in die Labore kamen [s38].

Zigarette: ein kleiner Mittelwerteffekt mit großer Streuung zwischen den Studien

Als Vergleichsmaßstab ist die Zigarette der am besten untersuchte Faktor, und doch ist auch hier das Bild nicht einheitlich. Die Metaanalyse von Sharma et al. mit 20 Studien und 5865 Teilnehmern fand bei Rauchern eine niedrigere Spermienkonzentration (−9,72 × 10⁶/ml; 95-%-KI −13,32 bis −6,12), eine niedrigere Beweglichkeit (−3,48 %; −5,53 bis −1,44) und eine niedrigere Morphologie (−1,37 %; −2,63 bis −0,11), bei infertilen Männern und starken Rauchern stärker [s148]. Bundhun et al. fanden bei 10 823 infertilen Männern häufiger eine Oligozoospermie (RR 1,29; 1,05 bis 1,59) und mehr morphologische Defekte (Mittelwertdifferenz 2,44), aber keinen Effekt auf die Beweglichkeit (RR 1,42; 0,97 bis 2,09) [s110]. Die ältere Metaanalyse mit 57 Studien fand für alle Parameter eine Verschlechterung, aber nicht für das Volumen in der Schweiz und im Iran und nicht für die Spermiendichte in den USA, Dänemark und Brasilien [s204]; eine noch ältere Analyse nannte eine um 13 % bis 17 % niedrigere Dichte bei Rauchern [s243]. Eine Metaanalyse zu Risikofaktoren der reproduktiven Dysfunktion nennt für das Rauchen eine Odds Ratio von 1,33 (1,16 bis 1,53; I² = 79,2 %) [s33]. Dagegen fand die norwegische MoBa-Kohorte mit 27 096 Männern keinen Zusammenhang zwischen „jemals geraucht“ und Infertilität, und die Rauchintensität war weder in der Regression noch in den Mendelian-Randomization-Analysen robust mit Infertilität verbunden [s71]; eine schwedische Studie mit 381 jungen Männern fand keinen Zusammenhang zwischen Urin-Cotinin und der DNA-Fragmentierung (11,1 gegenüber 11,8 %; p = 0,31) [s68].

Auch innerhalb einzelner Studien fallen die Richtungen auseinander. In der Nanjinger Kohorte mit 1631 gesunden fertilen Männern waren Volumen (β = −0,10) und Gesamtspermienzahl (β = −0,42) bei mindestens 10 Packungsjahren niedriger, die Gesamt- (β = 6,02) und die progressive Beweglichkeit (β = 5,52) aber höher [s114]. In chinesischen Studien war das Zink im Samenplasma bei Rauchern einmal erhöht [s141] und einmal erniedrigt [s206]. Bei 235 gesunden Männern in Chongqing unterschieden sich die Routineparameter nicht, aber der Anteil früh apoptotischer Spermien war bei Rauchern höher (8,1 gegenüber 6,8 %; p = 0,039) [s215]. Eine Studie bei Männern mit mindestens 10 Zigaretten täglich in der Türkei fand eine niedrigere Dichte ohne Signifikanz (p = 0,06) [s227]; eine türkische Studie mit 296 Männern fand bei starken Rauchern einen höheren Anteil schnell vorwärtsbeweglicher Spermien als bei leichten, aber mehr Flagellumanomalien als bei Nichtrauchern [s222]; in der größten türkischen Einzelstudie waren Spermienwerte bei Rauchern und Nichtrauchern insgesamt ähnlich, und nur bei einer Rauchdauer von 20 Jahren und mehr war die nicht-progressive Beweglichkeit am niedrigsten und die Immotilität am höchsten [s40]. In der großen russischen Studie zeigten sich Verschlechterungen nur bei rauchenden Slawen, nicht bei Burjaten oder Jakuten, wobei Slawen intensiver rauchten [s59].

Naheliegende Erklärungen sind erstens Dosisschwellen: Effekte zeigen sich vor allem bei mehr als 20 Zigaretten täglich, mehr als 10 Packungsjahren oder mehr als 20 Rauchjahren [s197, s114, s40, s145], sodass Studien mit überwiegend leichten Rauchern nichts finden können. Zweitens die Population: Bei fertilen oder normozoospermen Männern ist der Spielraum für messbare Verschlechterung kleiner (Deckeneffekt), etwa bei Spendern mit normalen Parametern, bei denen auch starkes Rauchen keine Unterschiede in Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, Vitalität oder DNA-Fragmentierung zeigte [s72]; bei Kinderwunschpatienten wirken Selektionseffekte. Drittens die Teststärke bei kleinen Gruppen, etwa 33 Männer je Gruppe in [s81]. Viertens genetische und biochemische Unterschiede, etwa in der antioxidativen Kapazität, die die russische Gruppe als noch aufzuklärende Ursache der ethnischen Unterschiede nennt [s59]; ebenso Genvarianten, bei denen das Rauchen nur bei Trägern bestimmter Genotypen mit einem erhöhten Infertilitätsrisiko verbunden war [s189, s182, s190]. Fünftens die Messung: Das Rauchverhalten wird fast immer per Fragebogen erfasst. Und sechstens bleibt die Frage der Ursache offen: Die Querschnittsstudie mit Mendelscher Randomisierung stützt für das Rauchen als Verhalten einen ursächlichen Zusammenhang [s04], die norwegische Analyse mit Mendelian Randomization dagegen nicht [s71].

Tierversuch und Zellmodell gegenüber Humandaten

Die Tierversuche liefern ein einheitlicheres Bild als die Humanstudien, und gerade das ist erklärungsbedürftig. Bei Ratten senkte rauchloser Tabak die Beweglichkeit um 89,0 % (präpubertär) und 86,4 % (adult) und die Spermienzahl um 89,9 % und 47,0 %; Tabakrauch senkte sie um 77,5 % und 71,1 % beziehungsweise 64,7 % und 64,9 %; Nikotin allein wirkte bei präpubertären Tieren (Beweglichkeit minus 82,2 %, Zahl minus 62,6 %), nicht bei adulten; die Morphologie änderte sich nicht [s154]. Bei Mäusen senkte Nikotin im Trinkwasser über acht Wochen Spermienkonzentration und Beweglichkeit [s21]; bei jungen Ratten veränderte Nikotin (0,6 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage) Zahl, Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie [s132]. Eine Gegenbeobachtung liefert eine Mäusestudie, in der Nikotin die Spermienbewegungsparameter erhöhte, was die Autoren mit einer Promoter-Hypomethylierung erklären; das passt zur höheren Motilität bei Rauchern in der Nanjinger Kohorte [s156, s114], ist aber nur eine Hypothese. In Rattenversuchen mit Zigaretten- und E-Zigaretten-Rauch veränderte sich der Hoden, nicht aber signifikant Spermienzahl und Beweglichkeit [s60]; bei erhitztem Tabak führte in einem 90-Tage-Versuch nur die höchste Dosis zu weniger Spermien und Testosteron, wie Zigarettenrauch [s63]; nach pränataler Exposition gegenüber erhitztem Tabak war die Spermienproduktion der Mäuse mit fünf Wochen verringert, nach Zigarettenrauch nicht [s102]. Eine systematische Übersicht von 48 Tierstudien zu erhitzten Tabakprodukten fand 28 Studien mit geringeren toxikologischen Wirkungen als bei Zigaretten und 20 mit fortbestehenden Sicherheitsbedenken, darunter Hodenschäden [s05].

Mögliche Erklärungen für die Diskrepanz zwischen Tier und Mensch: Die Tiere erhalten meist hohe Dosen auf Wegen, die vom Gebrauch im Mund oder vom Rauchen abweichen (Schlundsonde, Injektion); die Reversibilität wurde in [s154] nicht untersucht; die Dosen sind nicht auf menschliche Gewohnheiten umgerechnet; die Gruppen sind klein (sechs Tiere je Gruppe in [s154]); Publikationsverzerrung ist bei Tierstudien nicht auszuschließen. Außerdem testen mehrere Arbeiten Schutzstoffe gegen Nikotinschäden (Melatonin, Taurin, Vesikel aus Knochenmarkstammzellen, Icariin) und setzen damit den Schaden als Ausgangsannahme voraus [s119, s168, s66, s100]; sie sind kein unabhängiger Beleg. Dass nicht allein das Nikotin wirkt, zeigen die Befunde, in denen rauchloser Tabak stärker wirkte als Nikotin [s154] oder Gutkha, aber nicht Nikotin, Körpergewicht und Serumtestosteron senkte [s181], und der Befund zu 5-Hydroxymethylfurfural, das als reiner Stoff und als Fraktion des Rauchextrakts bei Mäusen die Hodenmorphologie schädigte, ohne die Sexualhormone zu ändern [s13]. Für Nikotinbeutel folgt daraus: Selbst wenn Nikotin im Tierversuch Hodenschäden auslöst, ist damit nicht gezeigt, was ein tabakfreier Beutel beim Menschen bewirkt.

E-Zigarette und Nachbarprodukte

Für die E-Zigarette stehen sich eine koreanische IVF-Kohorte und eine dänische Bevölkerungsstudie gegenüber. In der koreanischen Studie mit 151 Zigarettenrauchern und 145 Nutzern von E-Zigaretten war die Lebendgeburtenrate bei den E-Zigaretten-Nutzern höher (55,86 gegenüber 41,06 %; p = 0,011), die Spermienkonzentration in der Zigarettengruppe höher (81,55 gegenüber 71,78 Mio./ml; p = 0,007), und die Beweglichkeit unterschied sich geringfügig (p = 0,014 im Abstract, p = 0,04 im Ergebnistext) [s26]. Die dänische Studie fand bei täglichen E-Zigaretten-Nutzern eine niedrigere Gesamtspermienzahl (91 gegenüber 147 Millionen) [s99]. Die koreanische Studie hatte keine Nichtraucher-Kontrolle, schloss unter anderem schwere Asthenospermie und Oligoteratozoospermie aus und ist retrospektiv; die Autoren betonen selbst, ihr Befund sei keine Befürwortung der E-Zigarette [s26]. Der Widerspruch erklärt sich damit weitgehend aus den Designs: eine Vergleichsgruppe aus Rauchern ohne unbelastete Referenz gegenüber einer Allgemeinbevölkerung mit Nichtnutzern.

Rauchstopp: Verbesserung ohne Kontrollgruppe

Mehrere Studien fanden nach Rauchstopp bessere Werte, aber überwiegend ohne geeignete Vergleichsgruppe. In einem ägyptischen Rauchentwöhnungsprogramm mit 60 Teilnehmern stiegen Volumen (3,33 auf 4,34 ml), Konzentration (14,77 auf 19,27 Mio./ml), Gesamtzahl (49,33 auf 84,01 Millionen), progressive Beweglichkeit (20,7 auf 42,28 %) und Gesamtbeweglichkeit (41,48 auf 67,67 %) binnen sechs Monaten, die abnorme Morphologie sank von 69,32 auf 40,82 % (jeweils p < 0,001); es gab keine Kontrollgruppe ohne Rauchstopp [s30]. Die türkische Studie mit Kontrollgruppe (48 mit Rauchstopp, 42 Kontrollen) fand nach mindestens drei Monaten höheres Volumen (2,48 auf 2,90 ml; p = 0,002), höhere Konzentration (18,45 auf 22,64 × 10⁶/ml; p = 0,001) und höhere Gesamtzahl (45,04 auf 65,1 × 10⁶; p < 0,001), aber keine signifikante Besserung von Beweglichkeit und Morphologie [s74]. In China erreichten von 81 nachverfolgten Männern nur 19 (23,5 %) eine Reduktion um mindestens 70 %, und bei ihnen verbesserte sich nur die Akrosin-Aktivität signifikant [s49]. In der Nanjinger Kohorte unterschieden sich ehemalige Raucher nicht von Nie-Rauchern [s114]. Die Cochrane-Übersicht zur Lebensstilberatung vor der Zeugung (sieben randomisierte Studien, nur eine mit männlichen Partnern; Evidenz niedrig bis sehr niedrig) fand für kombinierte Beratung kaum Unterschiede bei Lebendgeburten (RR 0,93; 0,79 bis 1,10) und keine sichere Aussage zum Rauchstopp bei Männern (RR 1,01; 0,91 bis 1,12) [s86].

Mögliche Erklärungen: Ohne Kontrollgruppe lassen sich Regression zur Mitte, saisonale Effekte und Spontanschwankungen von Samenwerten nicht ausschließen; Teilnehmer eines Entwöhnungsprogramms sind selbst eine selektierte Gruppe; wo Antioxidanzien gleichzeitig gegeben wurden, ist die Wirkung nicht trennbar [s136]. Dass die Beratung kaum Wirkung auf die Lebendgeburt zeigt, während einzelne Studien Verbesserungen der Samenwerte berichten, ist kein logischer Widerspruch, denn Samenparameter und Lebendgeburt sind unterschiedliche Endpunkte, und die Beratung ist nicht dasselbe wie ein tatsächlich erreichter Rauchstopp.

Leitlinien und Datenlage

Die Leitlinien sprechen zum Rauchen mit größerer Sicherheit, als die Studienlage hergibt. Der AUA/ASRM-Text benennt für einen kleinen Einfluss des Rauchens auf Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie „low quality evidence (due to high risk of bias)“ und hält fest, die DNA-Fragmentierung sei nicht gezielt untersucht worden [s90]. Die EAU führt das Rauchen unter den Lebensstilfaktoren mit verminderter Spermienqualität (Evidenzgrad 2a), stützt sich dabei auf die Metaanalyse mit 20 Studien und 5865 Teilnehmern und empfiehlt stark, infertile Männer zu informieren [s29]. Die WHO-Leitlinie begründet eine Kurzberatung für alle Tabaknutzer mit dem Zusammenhang zwischen Infertilität und Rauchen, hält das Infertilitätsrisiko durch Rauchen bei Frauen für höher als bei Männern und schließt rauchlosen Tabak, Vapes und E-Zigaretten ausdrücklich aus dem Geltungsbereich aus [s10]. Zu Snus, Kautabak, Nikotinbeuteln und Wasserpfeife enthalten der abgerufene AUA/ASRM-Webtext und das EAU-Kapitel nichts [s90, s29]. Der Widerspruch ist daher keiner im engeren Sinn: Die Leitlinien beantworten die Frage dieser Studie gar nicht, und aus ihrem Schweigen folgt weder Unschädlichkeit noch Schädlichkeit.

Was die Widersprüche gemeinsam sagen

Drei Muster ziehen sich durch alle Abschnitte. Erstens hängen die Befunde stark von der Zielgröße ab: Gesamtzahl, Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung und Hormone verhalten sich innerhalb derselben Studie oft unterschiedlich. Zweitens hängen sie von der Population ab: Bei Kinderwunschpatienten sehen Studien eher Effekte als bei gesunden Spendern. Drittens hängen sie von der Dosis ab, die in den meisten Studien nur grob erfasst ist. Wer einen einzelnen Befund (etwa „24 % weniger Spermien bei Snus“ oder „73,4 % DNA-Fragmentierung bei Wasserpfeifenrauchern“) isoliert zitiert, überschätzt deshalb die Sicherheit, mit der sich ein Produkt bewerten lässt.