Rückfluss in die Blase oder Ausfall der Samenemission? bis Operation oder Medikament: welches schont die Ejakulation mehr?

Die Literatur zu Alpha-Blockern, Ejakulation und Samenqualität ist an vielen Stellen uneins. Dieser Abschnitt ordnet die Widersprüche nach Themen. Zu jedem Thema steht erstens, was die Arbeiten jeweils berichten, zweitens, welche Erklärung die Autorinnen und Autoren selbst anbieten, und drittens, welche Erklärung sich aus dem Studiendesign nur ableiten lässt. Die abgeleiteten Erklärungen sind Deutungen und keine Befunde; sie sind als „mögliche Erklärung“ gekennzeichnet. Fast alle Angaben stammen aus Abstracts, und was dort fehlt, wurde nicht ergänzt. Einige Widersprüche lassen sich ohne Volltext nicht auflösen; das wird dann so gesagt.

Rückfluss in die Blase oder Ausfall der Samenemission?

Was die Studien berichten. Mehrere Probandenstudien sprechen für einen Ausfall der Samenemission und gegen einen Rückfluss. Unter Tamsulosin sank bei 17 gesunden Männern das Ejakulatvolumen von 2,72 auf 1,51 bis 1,75 ml, ohne dass im Mittelstrahlurin nach der Ejakulation Spermien auftauchten [s208]. Unter Silodosin hatten alle 15 Probanden eine vollständige Anejakulation, ebenfalls ohne Spermien im Urin [s194]. Bei einer Einzeldosis Tamsulosin 0,8 mg fand sich keine retrograde Ejakulation [s13], und bei 33 auswertbaren Männern nach einer Dosis Silodosin 8 mg enthielten weder das Blasenaspirat noch der Urin nach der Ejakulation Spermien [s30]. Die Autoren der Fünftagestudie führten die Störung unter Tamsulosin ausdrücklich nicht auf eine retrograde Ejakulation zurück [s207]. In der Gegenrichtung zeigte der Farbdoppler-Ultraschall bei drei Männern unter Silodosin einen Einstrom von Samenflüssigkeit in die Blase [s196], und bei 6 von 10 Männern mit Anejakulation fanden sich Spermien im Urin nach dem Verkehr [s206]. In einer Auswertung von Urinsedimenten bei 5.005 Männern war die Einnahme von Alpha-1-Blockern nur schwach mit Spermien im Sediment verbunden (OR 1,55; 95-%-KI 1,16 bis 2,08) [s130]. Im Rattenversuch nahm unter Tamsulosin die Samenblasenflüssigkeit zu, die retrograde Ejakulation änderte sich nicht signifikant; die Autoren sehen überwiegend einen Verlust der Samenemission und räumen eine gewisse retrograde Komponente ein [s47].

Die Sammelbegriffe. In den Patientenstudien wird der Begriff „retrograde Ejakulation“ häufig benutzt, ohne dass ein Spermiennachweis im Urin berichtet wird. In der Post-hoc-Analyse der Silodosin-Zulassungsstudien meldeten 131 von 466 Männern (28 Prozent) eine „retrograde Ejakulation“, aber 82 Prozent der Ereignisse wurden als Orgasmus ohne Samenemission angegeben [s170]. In einer türkischen Studie wurden bei 30 Männern 18 als retrograd, 7 als vermindertes Volumen und 5 als fehlendes Ejakulat eingeordnet, ohne dass der Abstract die Zuordnung erklärt [s205]. Die EAU-Leitlinie hält fest, die Störung sei zunächst als retrograd angesehen worden, neuere Daten zeigten aber eine Abnahme oder das Fehlen von Samenflüssigkeit [s04].

Mögliche Erklärung. Beide Befundgruppen können nebeneinander richtig sein. Die Messmethoden unterscheiden sich: Das Fehlen von Spermien im Urin spricht für den Ausfall der Emission, schließt aber einen kleinen Rückfluss nicht aus, und eine Bildgebung bei drei Männern ist kaum zu verallgemeinern [s196]. Die Autoren der Ultraschallstudie selbst sehen ein Zusammenspiel aus Einstrom, unzureichender Samenblasenkontraktion und unzureichender rhythmischer Beckenbodenkontraktion [s196]. Die Probandenstudien betreffen Gesunde unter kurzer, teils hoch dosierter Gabe, die Patientenstudien ältere Männer mit Prostatabeschwerden unter Daueranwendung. Als zusätzliche Fehlerquelle kommt die Ausgangslage hinzu: In einer Kohorte vor einer Prostataoperation hatten 61,6 Prozent bereits vor dem Eingriff eine veränderte Ejakulation, am häufigsten ein vermindertes Volumen (48,2 Prozent) [s54]. Ob diese Männer Alpha-Blocker einnahmen, nennt der Abstract nicht; das Beispiel zeigt aber, dass Ejakulationsveränderungen bei Prostatabeschwerden ohnehin häufig sind und sich schlecht einem einzelnen Medikament zuschreiben lassen. Zur Emissionsthese passen Befunde am Gewebe: In isolierten Samenblasen von Meerschweinchen unterdrückten Silodosin und Tamsulosin die nervengetriebene Kontraktion [s110], und in Rattenversuchen hemmten alle geprüften Alpha-Blocker die Samenblasenkontraktion, Tadalafil nicht [s90].

Ein Nebenwiderspruch: das Samenblasenvolumen. Unter Silodosin 8 mg stieg das Samenblasenvolumen in einer Vier-Wochen-Studie von 8,1 auf 16,4 ml; die Autoren deuten das als Ansammlung von Sekret bei ausbleibender Entleerung [s122]. Eine MRT-Studie ohne Alpha-Blocker-Bezug fand aber, dass die Samenblasenfläche mit der Abstinenzdauer zunimmt (r = 0,372) [s107]. Ob die Abstinenz in der Silodosin-Studie kontrolliert wurde, geht aus dem Abstract nicht hervor. Die Deutung bleibt deshalb plausibel, aber unbewiesen.

Wie häufig ist die Ejakulationsstörung? Spannweiten zwischen etwa 1 und 96 Prozent

Was die Studien berichten. Die folgende Übersicht stellt Angaben aus Einzelstudien nebeneinander. Die Definitionen, Dosen, Zeiträume und Nenner unterscheiden sich, daher sind die Zahlen nicht poolbar; die Tabelle dient nur dazu, die Streuung sichtbar zu machen.

Auffällig sind zwei Paare. Dieselbe Substanz Tamsulosin in niedriger Dosis zeigte in einer japanischen Dreiarmstudie bei 2,6 Prozent eine neu aufgetretene Verminderung der Menge [s176], in einer anderen bei 96 Prozent der sexuell Aktiven [s188]. Und in einer Beobachtungsstudie an 1.000 Männern unter Silodosin 8 mg nennt der Abstract eine Ejakulationsstörung nicht einmal als Ereigniskategorie; insgesamt hatten 12 Patienten (1,2 Prozent) unerwünschte Ereignisse, 4 brachen deswegen ab [s127]. Daneben stehen Studien mit 50 Prozent Anejakulation unter Silodosin 8 mg nach drei Monaten [s71].

Erklärungen der Autoren. Die japanische Retrospektive weist selbst darauf hin, dass ihr Wert von 10,8 Prozent weit unter dem der gezielten Befragung liegt [s178]. Die Studie mit 42 und 95 Prozent hebt hervor, dass die Frage an die tatsächlich sexuell Aktiven die Zahl bestimmt: Nur 40 von 91 Männern (44 Prozent) hatten nach der Einnahme sexuelle Handlungen [s163].

Mögliche Erklärung, abgeleitet. Vier Faktoren erklären wahrscheinlich einen Großteil der Spannweite, ohne dass sich ihre Anteile bestimmen ließen.

1. Erhebungsart. Spontan gemeldete unerwünschte Ereignisse (Praxisbeobachtungen, Zulassungsstudien) ergeben niedrige Werte, gezielte Fragebögen hohe. Als Beleg dafür lässt sich eine türkische Studie lesen, in der Männern sexuelle Nebenwirkungen vorab genannt wurden oder nicht: Niedriges Ejakulatvolumen berichteten 40,9 gegenüber 22,2 Prozent (p = 0,04), Anejakulation 6 gegenüber 4 Prozent (p = 0,12) [s86]. Die Studie stützt die Nocebo-Deutung nur teilweise, weil Gruppengrößen, Randomisierungsverfahren und Messinstrument im Abstract fehlen und 9 Abbrecher ausgeschlossen wurden [s86]. Der Befund zeigt, dass schon die Art der Aufklärung das Berichten beeinflussen kann, und der Unterschied betrifft das weiche Merkmal Volumen stärker als das harte Merkmal Anejakulation.
2. Nenner. Prozentwerte beziehen sich mal auf alle Behandelten, mal nur auf sexuell Aktive [s163, s188]; manche Abstracts nennen den Nenner nicht.
3. Definition und Instrument. Eine Domäne eines validierten Fragebogens (MSHQ) erfasst jede Abweichung und ergibt entsprechend hohe Prävalenzen, wie die spanische Querschnittsstudie mit 82,6 Prozent [s195]. Diese Studie hatte keine Vergleichsgruppe und keine Ausgangswerte vor der Therapie und konnte daher die Wirkung der Prostataerkrankung nicht von der des Medikaments trennen; der Abstract räumt selbst ein, dass BPH und Beschwerden Ejakulationsstörungen verursachen können [s195]. In der koreanischen Kohorte mit 13,4 Prozent summieren sich die sieben Einzeltypen auf 29,8 Prozent, was auf Mehrfachnennungen hindeutet, die der Abstract nicht erwähnt [s172].
4. Dosis und Population. Tamsulosin wurde in Japan, Korea und Taiwan überwiegend mit 0,2 mg täglich untersucht [s189, s172, s138, s177]; zwei Arbeiten halten diese niedrigere Dosis in Asien für weit verbreitet [s104, s116]. Eine Netzwerk-Metaanalyse von sieben Studien fand zwischen 0,2 und 0,4 mg keinen signifikanten Unterschied bei IPSS, Lebensqualität, Qmax und Restharn, wertete aber die Ejakulation im Abstract nicht aus [s104]. In der Studie, die bei Nichtansprechern auf 0,2 mg die Dosis auf 0,4 mg verdoppelte, blieb die gemeldete abnorme Ejakulation in beiden Armen bei 1,8 Prozent [s138]. Die Zahlen der asiatischen Studien sind deshalb mit denen der Studien mit 0,4 mg nicht ohne Weiteres vergleichbar.

Verlauf unter Dauergabe. Auch zur Zeitachse widersprechen sich die Angaben. In einer türkischen retrospektiven Auswertung stieg die berichtete Anejakulation unter Silodosin 8 mg von 46,9 Prozent im ersten auf 50 Prozent im dritten Monat [s71]. In einer koreanischen Studie klang das Ejakulationsversagen bei 12 von 13 Patienten unter fortgesetzter Gabe ohne Behandlung ab [s140]. Im Rattenversuch schwächte sich die Hemmung der Ejakulationspfröpfe bei niedriger Silodosin-Dosis unter Dauergabe ab, und die mRNA des Alpha-1A-Rezeptors war erhöht [s192]. Eine Gewöhnung beim Menschen ist damit eine Hypothese, die auf mRNA-Daten aus dem Tier und einer unkontrollierten Beobachtung beruht. Gegen sie spricht, dass nach drei Monaten weiterhin hohe Raten gemeldet werden [s15, s66, s71]. Die Langzeitstudie über sechs Jahre mit 5,8 Prozent leidet unter Überlebensverzerrung: Nach 72 Monaten nahmen nur noch 26 von 104 Patienten Silodosin [s131], und in der japanischen Retrospektive betrug die Fortführungsrate nach einem Jahr 12,0 Prozent [s178]. Wer das Mittel nicht verträgt, fehlt in solchen Verläufen.

Silodosin gegen Tamsulosin: deutlicher Unterschied oder keiner?

Was die Studien berichten. Der Cochrane-Review zu Silodosin (13 Studien gegen Tamsulosin, 2.129 Teilnehmer) fand für sexuelle unerwünschte Ereignisse ein relatives Risiko von 6,05 (95-%-KI 3,55 bis 10,31) [s103]. Eine chinesische Metaanalyse mit vier randomisierten Studien (2.504 Patienten) fand dagegen keinen signifikanten Unterschied in der Ejakulationsstörung zwischen Silodosin und Tamsulosin 0,2 mg [s144]. Eine weitere Metaanalyse mit fünf Studien (2.595 Patienten) nannte eine höhere Rate retrograder Ejakulation unter Silodosin gegenüber Placebo und Tamsulosin, ohne Zahlen im Abstract [s155]. In der taiwanischen Nichtunterlegenheitsstudie lag die abnorme Ejakulation bei 9,7 Prozent unter Silodosin gegenüber 1,0 Prozent unter Tamsulosin (P = 0,009) [s177]. Eine Metaanalyse zur Steinaustreibung nennt retrograde Ejakulation um 5 Prozent häufiger unter Silodosin als unter Tamsulosin [s93]. Eine ältere Metaanalyse berichtet drei Anteile (234 von 1.128, 12 von 680 und 6 von 736), ordnet sie im Abstract aber nicht eindeutig zu [s160].

Mögliche Erklärung. Der offene Widerspruch zwischen [s103] und [s144] lässt sich aus den Abstracts nicht auflösen. Naheliegend sind drei Unterschiede: die Studienauswahl (13 gegenüber 4 Studien), das Vergleichspräparat (Tamsulosin 0,2 mg in [s144], also die in Asien übliche niedrigere Dosis, die möglicherweise weniger Ejakulationsereignisse auslöst) und der Endpunkt („sexuelle unerwünschte Ereignisse“ in [s103], „Ejakulationsstörung“ in [s144]). Gegen eine reine Dosisdeutung spricht, dass in der taiwanischen Studie mit Tamsulosin 0,2 mg der Unterschied dennoch deutlich war [s177]. Der Cochrane-Review selbst stuft das Vertrauen in die Evidenz gegenüber Placebo als moderat ein [s103].

Naftopidil und die Frage der Selektivität

Was die Studien berichten. Naftopidil schnitt in mehreren Vergleichen besser ab: Der Cochrane-Review fand gegenüber Silodosin ein relatives Risiko von 0,15 (0,06 bis 0,42; moderate Sicherheit der Evidenz) und gegenüber Tamsulosin von 0,54 (0,24 bis 1,22; niedrige Sicherheit, nicht signifikant) [s94]. In Einzelstudien meldeten 3 Prozent unter Naftopidil gegenüber 30 Prozent unter Tamsulosin eine Ejakulationsstörung [s213]; eine verminderte Menge gaben 40 Prozent unter Naftopidil gegenüber 87 Prozent unter Silodosin an [s156], und in einer Dreiarmstudie hatten 2,4 Prozent unter Naftopidil eine neu aufgetretene Verminderung der Menge, während 24,4 Prozent unter Silodosin ein völliges Fehlen des antegraden Ergusses berichteten [s176]. Bei gesunden Männern senkte Naftopidil das Volumen nicht [s208]. Zugleich sind die Daten nur asiatisch und kurz (4 bis 12 Wochen) [s94], und der Effekt auf die Harnsymptome war in einer Studie unter Tamsulosin größer [s188].

Der Streit um die Ursache. Eine Studie an Hunden fand, dass Silodosin den Samenleiterdruck 7,5-fach selektiver hemmt als den Harnröhrendruck, Naftopidil 4,3-fach, Alfuzosin 3,8-fach, Tamsulosin 2,6-fach und Prazosin 2,5-fach [s197]. Eine Rattenstudie derselben Fragestellung kam zum gegenteiligen Schluss: Die Ejakulationsstörung sei ein Klasseneffekt, abhängig von der Alpha-1A-Affinität, und Unterschiede in der Selektivität seien unwahrscheinlich für die Häufigkeitsunterschiede verantwortlich [s165]. Beide Arbeiten stammen aus Pharmaunternehmen, und der Befundbericht hält den Widerspruch für ungeklärt. Mögliche Erklärung: unterschiedliche Spezies (Hund, Ratte), unterschiedliche Messgrößen (Druck in Samenleiter und Harnröhre gegenüber Zahl der Ejakulationspfröpfe) und unterschiedliche Interessenlagen; die klinischen Unterschiede zwischen Wirkstoffen sind damit weder bewiesen noch widerlegt.

Was ist mit den anderen Wirkstoffen? Doxazosin, Terazosin, Alfuzosin

Was die Studien berichten. In der Metaanalyse randomisierter Studien lag das Risiko unter Doxazosin und Terazosin im Bereich von Placebo [s137]; die EAU-Leitlinie nennt Odds Ratios von 0,80 (Doxazosin) und 1,78 (Terazosin) [s04]. Im Rattenversuch senkte jedoch Terazosin das Gewicht des ausgeschiedenen Samenmaterials dosisabhängig, in der Potenzreihenfolge Tamsulosin vor Terazosin vor Prazosin vor Naftopidil, während der Alpha-1D-Blocker BMY7378 wirkungslos blieb [s47]. In einer ukrainischen Studie zu vorzeitiger Ejakulation trat retrograde Ejakulation bei 7 Männern auf: 2 unter Tamsulosin, 2 unter Silodosin und 3 unter Doxazosin [s132]. In einem russischen Cross-over mit 34 Männern trat sie nur unter Tamsulosin auf (5 gegenüber 0 unter Doxazosin) [s158]. Für Alfuzosin fand sich bei gesunden Männern keine Anejakulation [s207], und in der spanischen Querschnittsstudie war es mit der besten Sexualfunktion verbunden [s195]; in einer Beobachtungsstudie an 30 Männern stieg der Ejakulationswert des MSHQ unter Alfuzosin über zwei Jahre, aber 18 von 30 schieden aus [s141]. Russische Übersichten und eine Beobachtungsstudie empfehlen Alfuzosin als Mittel der Wahl für sexuell aktive Männer [s80, s63, s212]; in einer anderen russischen Beobachtungsstudie (n = 55) änderte sich die Ejakulation nicht signifikant [s62].

Mögliche Erklärung. Der Tierversuch misst die Wirkstärke bei einer bestimmten Dosis und nicht die Häufigkeit unter klinischer Dosis; dass Terazosin im Rattenmodell hemmt und beim Menschen als risikoarm gilt, ist deshalb kein Widerspruch im engeren Sinn, sondern ein Hinweis auf Grenzen der Übertragbarkeit [s47, s96]. Bei den klinischen Studien ist Ejakulation meist ein Nebenereignis und nicht der Endpunkt [s137]. Die Aussagen zugunsten von Alfuzosin beruhen überwiegend auf unkontrollierten Beobachtungen und auf Wertungen der Autoren; der Befundbericht merkt zu der großen russischen Beobachtungsstudie an, dass der IIEF Ejakulationsmenge und Retrogradität nicht erfasst und dass die Empfehlung der Autoren als Erstlinientherapie über die Datenlage ohne Kontrollgruppe hinausgeht [s63].

Hängen Wirkung auf die Harnsymptome und Ejakulationsstörung zusammen?

Was die Studien berichten. Die Metaregression der Metaanalyse fand die Ejakulationsstörung unabhängig mit der Besserung von IPSS (adjustiertes r 0,2012) und Qmax (adjustiertes r 0,522) verbunden [s137]; die EAU-Leitlinie gibt wieder, je wirksamer der Alpha-1-Blocker, desto häufiger die Störung [s04]. In der Post-hoc-Analyse einer japanischen Studie war die IPSS-Veränderung bei Silodosin-Behandelten mit Ejakulationsstörung größer als bei denen ohne (Differenz −4,36; −6,44 bis −2,27) und als unter Placebo (−6,29; −8,44 bis −4,14) [s179]. In der Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudien besserten sich beide Untergruppen gegenüber Placebo; der Vorteil der Gruppe mit Ejakulationsveränderung war zwischen den Untergruppen nicht signifikant (P > 0,05), die Chance auf eine Verbesserung um mindestens 3 IPSS-Punkte und 3 ml/s war dort aber 1,75-fach (P = 0,0127) [s170]. In einer japanischen Retrospektive hatten Männer mit Nebenwirkungen niedrigere IPSS-Werte nach der Behandlung (7,7 gegenüber 13,1) [s178]. Dem steht eine türkische Beobachtungsstudie an 415 Männern gegenüber, in der bei retrograder Ejakulation die Lebensqualität und Qmax nicht besser wurden oder sich verschlechterten (p < 0,05); beim IPSS war der Effekt schwach (p = 0,77), und die Autoren folgerten, retrograde Ejakulation sei kein Erfolgsindikator [s221]. In einer türkischen Kohorte wollten Männer mit abnormer Ejakulation häufiger absetzen (nahezu 42 gegenüber 7,1 Prozent), und bei ihnen waren der Ausgangs-IPSS und die IPSS-Abnahme niedriger [s66].

Erklärung der Autoren. Die japanische Arbeitsgruppe deutet die Ejakulationsstörung als Marker eines starken pharmakologischen Effekts [s179].

Mögliche Erklärung. Der gemeinsame Mangel der Post-hoc-Analysen ist, dass die Gruppen nach einem Ereignis gebildet wurden, das erst nach der Randomisierung auftrat; das kann verzerren, und Kausalität lässt sich nicht ableiten [s170, s179]. Die türkische Studie [s221] nennt den Wirkstoff nicht, stammt aus dem Jahr 2002 und ist ein Korrelationsbefund ohne Kontrollgruppe. Silodosin kam laut der japanischen Retrospektive erst im Juli 2006 auf den japanischen Markt [s178], sodass es sich in [s221] nach der Zeitlage nicht um dieses Mittel gehandelt haben dürfte; das ist eine Ableitung aus den Jahreszahlen. Zudem untersuchen die Arbeiten verschiedene Merkmale (retrograde Ejakulation gegenüber jeder abnormen Ejakulation). Offen bleibt, ob Männer mit Störung auch deshalb besser abschneiden, weil sie länger das Mittel einnehmen oder empfindlicher auf die Wirkung reagieren.

Sexualfunktion unter Tamsulosin: verbessert, unverändert oder verschlechtert?

Was die Studien berichten. Eine koreanische Kohorte (n = 138) fand keine Änderung des Gesamt-IIEF (Differenz 1,63; p = 0,406) und nach Schlussfolgerung der Autoren keinen negativen Einfluss auf die Ejakulationsfunktion [s148]. Eine chinesische placebokontrollierte Studie (n = 192, bei 75 Prozent bestand eine erektile Dysfunktion) fand eine Verbesserung aller Indizes gegenüber Placebo, ohne Ejakulationsdaten im Abstract [s211]. In der Post-hoc-Analyse der Tadalafil-Studie sanken unter Tamsulosin die Orgasmusdomäne und die Fragen zu Orgasmus und Ejakulation gegenüber Placebo signifikant (alle P < 0,05), und die Gesamtzufriedenheit nahm ab (P = 0,009) [s146]. Eine ägyptische Studie fand eine signifikante Verschlechterung der Orgasmusfunktion bei besserter Erektion [s154]. In einer koreanischen Studie verbesserte sich der IIEF in allen Bereichen außer der Orgasmusfunktion [s189], in einer anderen sank das Ejakulatvolumen um 14 und 22 Prozent (nach 4 und 12 Wochen), während sich die Orgasmusfunktion verbesserte [s219]. Unter Silodosin sank die Erektionsdomäne in einer Vier-Wochen-Studie von 26,7 auf 22,9 [s122], während in einer türkischen Kohorte trotz Anejakulation bei 46,9 und 50 Prozent (Monat 1 und 3) die SHIM-Werte im dritten Monat stiegen und in der Anejakulations-Untergruppe sogar besser waren als bei erhaltener Ejakulation; zugleich trat bei 15,3 Prozent eine neue erektile Dysfunktion auf [s71].

Mögliche Erklärung. Drei Gründe liegen nahe. Erstens messen die Instrumente Unterschiedliches: Ein Gesamt-IIEF und ein Fragebogen mit wenigen Ejakulationsitems reagieren womöglich kaum auf eine Mengenänderung bei erhaltenem Orgasmus (so die Einordnung im Befundbericht zur koreanischen Studie [s148]). Zweitens sind die Populationen selektiert: In [s154] und [s211] ging es um Männer mit erektiler Dysfunktion. Drittens kann die Besserung der Harnsymptome selbst die Erektion verbessern; eine koreanische Studie fand, dass Besserungen von Entleerung, Lebensqualität und Harnfluss mit besserer Erektionsfunktion verknüpft waren [s185]. Das erklärt, warum die Erektion unter Alpha-Blockern gleich bleiben oder steigen kann, während die Ejakulation leidet; ein Widerspruch besteht dann nur scheinbar. Die türkische Beobachtung [s71] nennen die Autoren selbst klärungsbedürftig, und sie ist retrospektiv, bei 98 von 187 Männern auswertbar und ohne Kenntnis der Abbruchgründe.

Vorzeitige Ejakulation: Nutzen oder kein Nutzen?

Was die Studien berichten. Die Verzögerung der Ejakulation ist die erwünschte Wirkung in Studien zur vorzeitigen Ejakulation, doch die Ergebnisse sind uneinheitlich. Silodosin 4 mg bei Bedarf verbesserte bei 92 Prozent gegenüber 46 Prozent unter Naftopidil (n = 26, offen) [s105]; in einer Fallserie von 8 Patienten stieg die intravaginale Ejakulationslatenzzeit (IELT) von 3,4 auf 10,1 Minuten [s164]. Eine Metaanalyse von vier Studien fand eine verlängerte Latenzzeit (MD 132,54; 51,51 bis 213,57; Einheit im Abstract nicht genannt) und eine höhere Wahrscheinlichkeit verminderter Samenmenge (OR 10,79; 3,46 bis 33,67) [s36]. In einer russischsprachigen Studie stieg die IELT in 20 Tagen unter Tamsulosin 0,4 mg von 16,8 auf 75,4 Sekunden, unter Silodosin 4 mg von 17,9 auf 142,6 und unter Doxazosin 2 mg von 19,1 auf 94,6 Sekunden [s132]; in einem Kongressabstract unter Tamsulosin 0,2 mg von 1,26 auf 2,78 Minuten, deutlich weniger als unter Paroxetin (1,15 auf 8,13) [s112]. Die koreanische Studie mit Tamsulosin 0,2 mg und Doxazosin 4 mg fand dagegen eine Verlängerung von 2,7 auf 3,5 beziehungsweise von 2,9 auf 3,5 Minuten ohne statistisch signifikanten Unterschied und schloss, keines der beiden sei wirksam [s184]. In einer Fünf-Wirkstoff-Pilotstudie wirkten alle Alpha-Blocker, Silodosin am stärksten [s143]; in der Vergleichsstudie mit 400 Männern verlängerte Silodosin 4 mg die IELT um 149,5 Prozent, weniger als Citalopram (260 Prozent), mit 23 Prozent retrograder Ejakulation [s19].

Mögliche Erklärung. Die Studien unterscheiden sich in Dosis (0,2 gegenüber 0,4 mg Tamsulosin), Messung (Stoppuhr, Schätzung, Fragebogen) und Population (Männer mit begleitenden Harnsymptomen in [s184]); die Ausgangswerte schwanken zwischen etwa 17 Sekunden [s132] und knapp 3 Minuten [s184]. Die Latenzzeit in [s36] ist ohne Einheit und ohne Heterogenitätsangabe kaum zu interpretieren. Für die Fragestellung dieser Studie ist der Befund vor allem deshalb relevant, weil er zeigt, dass die Verzögerung eine pharmakologische Eigenschaft der Klasse ist [s143]; Aussagen zur Samenqualität folgen daraus nicht.

Samenqualität unter Alpha-Blockern: Verminderung, keine Wirkung oder Verbesserung?

Dieser Widerspruch ist der wichtigste für die Fragestellung der Studie, und er ist zugleich der am schlechtesten belegte, weil fast alle Arbeiten kurz, klein, unkontrolliert oder ohne Zahlen im Abstract sind.

Befunde, die eine Verminderung zeigen. In der einzigen placebokontrollierten Samenanalyse mit mehreren Parametern unter Tamsulosin (48 gesunde Männer, fünf Tage, 0,8 mg, also die doppelte Standarddosis) sank die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat um 54,6 ± 24,0 Millionen, während sie unter Placebo um 81,5 ± 18,8 und unter Alfuzosin um 46,2 ± 19,0 Millionen stieg; der Anteil beweglicher Spermien sank um 13,8 Prozent gegenüber 2,3 Prozent unter Placebo, und normale Samenviskosität hatten 65 Prozent gegenüber 98 Prozent [s183]. Die Spermienkonzentration stieg dagegen unter allen drei Bedingungen, unter Tamsulosin um 3,1 ± 8,3 Millionen pro ml, unter Placebo um 24,4 ± 6,5 [s183]. Eine Einzeldosis 0,8 mg Tamsulosin führte bei 80,7 Prozent von 31 Männern zu Aspermie und Azoospermie, die sich nach der Auswaschung innerhalb von 2 Tagen normalisierte [s13]. In einer randomisierten Pilotstudie an 63 gesunden Männern wurde nach Silodosin 8 mg eine reversible Azoospermie festgestellt, ohne Zahlen im Abstract [s73]; in der ägyptischen Randomisierung mit 200 Männern lag die Gesamtspermienzahl nach 3 Monaten bei 0,113 gegenüber 75,967 unter Placebo (p < 0,001), das Samenvolumen bei 0,600 gegenüber 2,415, die Schwangerschaftsrate bei 4 gegenüber 17 Prozent [s15]. Von 33 Männern nach einer Silodosin-Dosis konnte keiner eine Samenprobe abgeben [s30]. Eine Übersicht fasst zusammen, 94 Prozent hätten nach 12 Wochen höchstens 1 Million Spermien pro Ejakulat gehabt, die Wirksamkeit bei einzelnen sexuellen Kontakten sei aber nicht belegt [s17]. Ein Meldesystem zählt für Tamsulosin 148 Fälle verminderter männlicher Samenqualität (IC025 5,99) [s31]. Im Ziegenbock führte Tamsulosin zu vorübergehend verminderter Beweglichkeit und Lebendquote, nach 24 Stunden waren keine Unterschiede mehr nachweisbar [s125].

Befunde, die keine Verminderung oder eine Verbesserung zeigen. Eine chinesische Vergleichsstudie an 80 Männern (18 Tage, Alfuzosin gegen Tamsulosin) berichtet, Spermiendichte, -beweglichkeit, -aktivität und DNA-Fragmentationsindex seien unter Tamsulosin „signifikant besser“; der Abstract enthält keine einzige Zahl, keine Gruppengrößen und keine Angabe zur Messzeit, und aus dem Wortlaut geht nicht hervor, ob der Vergleichspunkt der Ausgangswert oder die Alfuzosin-Gruppe ist [s106]. Eine russische Auswertung bei 758 Männern mit chronischer Prostatitis und Fertilitätsstörung, von denen 729 überwiegend Tamsulosin mit kontrollierter Freisetzung erhielten, berichtet eine Zunahme lebender Spermien um 7,5 Prozent, beweglicher Formen um 15,6 Prozent und normal geformter Formen um 7,6 Prozent; sie hat keine Kontrollgruppe, ein Teil der Männer erhielt Antibiotika, und es fehlen die absoluten Ausgangswerte [s142]. Bei 34 Männern mit idiopathischer Oligozoospermie erhöhte Bunazosin (ein heute wenig übliches Mittel) die Spermiendichte und die Zahl beweglicher Spermien; die Schwangerschaftsrate von 25 gegenüber 6,7 Prozent war nicht signifikant [s227]. Rattenstudien mit Bunazosin fanden steigende Spermienkonzentration im Nebenhoden [s225, s226, s228], und unter Prazosin war bei spontan hypertensiven Ratten die Verschlechterung von Konzentration und Beweglichkeit gemildert [s42].

Befunde im Tier, die eine Schädigung nahelegen. Bei Wistar-Ratten sanken unter Tamsulosin (28 Tage, 0,2 oder 0,4 mg/kg/Tag) Hodengewicht und Leydig-Zellzahl, bei der höheren Dosis auch Zahl der Spermatogonien und Dicke der Keimschicht [s77]. In den Toxizitätsdaten zu Silodosin war die männliche Fertilität bei Ratten ab 20 mg/kg/Tag vermindert, und es gab Degeneration des Samenkanälchenepithels bei jungen Hunden ab 25 mg/kg/Tag; der Abstract stammt vom Hersteller [s209]. Bei Mäusen ohne Alpha-1A-Rezeptor war die Schwangerschaftsrate um 50 Prozent vermindert, bei Mäusen ohne alle drei Subtypen drastisch stärker [s201].

Mögliche Erklärung. Aus den Studienbeschreibungen lassen sich vier Ursachen ableiten, die den Widerspruch weitgehend auflösen, ohne ihn zu beseitigen.

1. Gemessen wird das Ejakulat, nicht die Bildung der Spermien. Alle Verminderungen beim Menschen betreffen das, was im Ejakulat ankommt, und fallen mit dem Ausfall der Samenemission zusammen. Die Gesamtzahl hängt vom Ejakulatvolumen ab, das unter Tamsulosin um 2,4 ml sank [s207], während die Konzentration in derselben Studie stieg [s183]; Gesamtzahl und Konzentration können sich also unterschiedlich verhalten. Die Übersicht hält ausdrücklich fest, die Wirkung beruhe auf einer Beeinträchtigung der Samenemission und nicht auf einer direkten Hemmung der Spermatogenese [s17]; für eine Wirkung auf die Spermatogenese beim Menschen enthält die gesichtete Literatur keine kontrollierten Daten.
2. Zeitrahmen. Die Verminderungen wurden nach Stunden bis Tagen oder wenigen Wochen gemessen und bilden sich nach dem Absetzen innerhalb von Tagen zurück [s13, s194]. Die Spermienbildung im Hoden ist ein langsamerer Prozess als diese Zeiträume (Ableitung); ein Pharmakovigilanz-Signal mit einer mittleren Zeit bis zum Ereignis von 132 Tagen wird von den Autoren als „passend zum Spermatogenesezyklus“ gedeutet, nennt aber Alpha-Blocker im Abstract nicht [s08].
3. Wirkstoff, Dosis und Population. Die positiven Befunde betreffen entweder Bunazosin [s227, s225, s226, s228], Prazosin im Hochdruckmodell [s42] oder Männer mit Prostatitis und Kinderwunschproblemen, bei denen der Befundbericht selbst anmerkt, dass der Text den Effekt als Folge der abgeklungenen Entzündung deutet [s142]. Das ist eine andere Fragestellung als die Wirkung des Medikaments auf gesunde Hoden.
4. Beweisqualität. Die positiven Befunde sind ohne Kontrolle [s142], ohne Zahlen [s106] oder mit nicht signifikanter Schwangerschaftsrate [s227]. Die negativen sind teils kurz und doppelt dosiert [s183, s13] und teils mit auffälligen Zahlen verbunden: In der ägyptischen Randomisierung ist die Standardabweichung des Samenvolumens unter Silodosin (0,028) für 100 Männer ungewöhnlich klein und die der Gesamtspermienzahl (0,480) mehr als viermal so groß wie der Mittelwert (0,113), die Einheiten fehlen im Abstract, und die Schlussfolgerung spricht von „on-demand“-Verhütung bei kontinuierlicher täglicher Einnahme [s15]. Auch die Kontrazeptionsstudien dokumentieren im Abstract nicht, ob die Spermien im Ejakulat fehlten oder nur nicht ausgestoßen wurden; das Ergebnis der Urinanalyse nach der Ejakulation wird nicht genannt [s15].

Eine kleine Abweichung innerhalb des Tiermodells verdient Erwähnung: Zwei Ziegenbock-Studien fanden die Ejakulation nach 24 beziehungsweise 12 Stunden wieder normal, bei unterschiedlichen Dosen (179,8 nmol/kg gegenüber 134,8 und 269,7 nM/kg, so wie die Quellen die Einheit angeben) [s125, s124]. Das ist kein Widerspruch im Befund, sondern eine Abweichung des Zeitpunkts, die bei unterschiedlicher Dosis zu erwarten ist.

Tierversuche: Schädigung des Hodens oder Förderung der Spermienbildung?

Was die Studien berichten. Unter Tamsulosin sanken in der iranischen Rattenstudie Hodengewicht (p = 0,004) und Leydig-Zellzahl (p = 0,012) [s77]. Dagegen stiegen unter Bunazosin bei Ratten Spermienkonzentration im Nebenhoden, tägliche Spermienproduktion und Kanälchendurchmesser, die Beweglichkeit blieb gleich [s225, s226, s228]. Beim Samenleiter wiederum antagonisierte Tamsulosin Noradrenalin-Kontraktionen im Nebenhodenabschnitt und verstärkte im prostatischen Abschnitt Spikes und elektrisch ausgelöste Kontraktionen [s215]. Eine andere Arbeit hält fest, dass die Aktivität des Samenleiters von Ratte und Mensch nicht vergleichbar sei [s206].

Erklärung und Einordnung. Die iranische Studie ist in sich nicht stimmig: Der Abstract berichtet, Tamsulosin habe das Hormonprofil „verbessert“, und schließt zugleich auf eine mögliche Senkung von Testosteron mit zerstörender Wirkung auf proliferierende Keimzellen; Hormonwerte nennt er nicht [s77]. Die Wirkstoffe (Tamsulosin gegen Bunazosin), Dosen und Spezies unterscheiden sich, und die Bunazosin-Arbeiten bilden die tierexperimentelle Grundlage der kleinen Humanstudie [s227]. Hinzu kommt der allgemeine Rahmen: Von 235 Wirkstoffen mit spermatotoxischen Tierbefunden laut Fachinformation zeigten 49 negative Wirkungen beim Menschen, 31 keinen oder einen positiven Effekt auf menschliche Spermien, und für 155 lagen keine Humandaten vor; die gängigen Tiermodelle sagen die Spermientoxizität beim Menschen nicht gut voraus [s96].

Meldedatenbanken: welches Mittel führt?

Was die Studien berichten. In einer Auswertung von FAERS und EudraVigilance mit 7.404 Meldungen zu Ejakulationsstörungen stand Tamsulosin bei der retrograden Ejakulation an erster Stelle (366 von 1.033 Ereignissen, 35,4 Prozent), Finasterid beim Ejakulationsversagen (735 Ereignisse, 38,4 Prozent) [s43]. Eine frühere FAERS-Auswertung (1997 bis 2011, 1.260.182 Meldungen) fand Signale für Erektions- und Ejakulationsstörung bei Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin und Terazosin, am höchsten bei Tamsulosin, während für Naftopidil, Silodosin und Urapidil zu wenige Meldungen für einen Vergleich vorlagen [s157]. In einer neueren FAERS-Auswertung zu sexueller Dysfunktion lag Silodosin mit einem Meldeverhältnis von 21,81 (95-%-KI 17,94 bis 26,52) unter den drei höchsten Signalen, hinter Finasterid (212,3) und Dutasterid (29,11); Tamsulosin stand dort nicht unter den ersten drei [s32]. Für verminderte männliche Samenqualität lagen Finasterid (845 Fälle), Dutasterid (163) und Tamsulosin (148) vorn [s31]. Zwei Auswertungen (zu männlicher Reproduktionstoxizität und zu Haarausfall-Wirkstoffen) nennen Alphablocker im Abstract nicht [s08, s07]; eine Auswertung bei BPH-Patienten verbindet die 5-Alpha-Reduktase-Hemmer vorwiegend mit sexueller Dysfunktion und die Alphablocker vorwiegend mit Nierenfunktionsstörung [s16].

Widerspruch zu den randomisierten Studien. Die Meldedaten führen Doxazosin und Terazosin unter den Mitteln mit Ejakulationssignal [s157], während die Metaanalyse randomisierter Studien für beide ein Risiko im Bereich von Placebo findet [s137].

Mögliche Erklärung. Die Auswertungen verwenden unterschiedliche Zeiträume, unterschiedliche Fallbegriffe (sexuelle Dysfunktion allgemein, retrograde Ejakulation, verminderte Samenqualität nach MedDRA-Begriffen, die der Abstract nicht auflistet [s31]) und unterschiedliche Vergleichsgruppen. Spontanmeldungen haben keinen Nenner; die Zahl der Meldungen hängt von der Verschreibungshäufigkeit, der Marktdauer und dem Meldeverhalten ab, und die Kodierung „retrograde Ejakulation“ kommt von den Meldenden und deckt sich nach den Probandenstudien womöglich nicht mit dem Mechanismus [s43, s208, s194]. Die Autoren der Auswertungen betonen selbst, dass Signale weder Häufigkeit noch Ursächlichkeit zeigen [s32, s43].

5-Alpha-Reduktase-Hemmer: mild und rückbildungsfähig oder anhaltend?

Was die Studien berichten. In der randomisierten Einjahresstudie an 99 gesunden Männern war die Gesamtspermienzahl nach 26 Wochen unter Dutasterid um 28,6 Prozent und unter Finasterid um 34,3 Prozent vermindert, nach 52 Wochen (minus 24,9 und minus 16,2 Prozent) und bei der Nachkontrolle (minus 23,3 und minus 6,2 Prozent) nicht mehr signifikant; das Samenvolumen sank nach 52 Wochen unter Dutasterid um 29,7 Prozent (signifikant), die Beweglichkeit um 6 bis 12 Prozent, auch bei der Nachkontrolle, die Morphologie blieb unverändert; die Autoren schlossen auf milde, anscheinend reversible Veränderungen [s198]. Bei 181 jungen Männern mit 1 mg Finasterid über 48 Wochen fanden sich keine signifikanten Effekte auf Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit oder Morphologie; der Abstract nennt zugleich, 5 mg täglich senke das Ejakulatvolumen um etwa 25 Prozent [s224]. Bei 200 Männern mit Haarausfall unter Dutasterid 0,5 mg nahmen Ejakulatvolumen und Beweglichkeit mit der Behandlungsdauer ab und stiegen nach dem Absetzen wieder; die Autoren nennen Grenzwerte von 17,8 und 20,3 Monaten für eine anhaltende Beeinträchtigung [s24]. In einer Kinderwunschdatenbank stieg bei 27 Männern nach dem Absetzen von Finasterid die Spermienzahl im Mittel auf das 11,6-Fache, und bei keinem nahm sie ab [s152]; ein Fallbericht beschreibt den Rückgang des DNA-Fragmentationsindex von 30 auf 21 und 16,5 Prozent nach dem Absetzen [s173]. In Metaanalysen zeigt sich für Männer mit BPH ein erhöhtes Risiko sexueller Dysfunktion (RR 2,56; 1,48 bis 4,42), bei Alopezie nicht signifikant (RR 1,21; 0,85 bis 1,72) [s113]; die Metaanalyse umfasst 17 randomisierte Studien mit 17.494 Patienten; eine Metaanalyse von 15 Alopezie-Studien fand dagegen ein signifikant erhöhtes Risiko (RR 1,57; 1,19 bis 2,08; Finasterid 1,66, Dutasterid 1,37 mit Intervall 0,81 bis 2,32) [s84]. In einer doppelblinden Dutasterid-Studie lagen sexuelle Nebenwirkungen bei 16 gegenüber 8 Prozent unter Placebo [s98].

Mögliche Erklärung. Die Studien unterscheiden sich in Dosis (1 mg bei Haarausfall, 5 mg bei BPH), Population (junge Gesunde, Haarausfall, BPH, subfertile Männer), Dauer und Endpunkt. Zwei Widersprüche sind bemerkenswert. Erstens enthalten die Abstracts selbst Spannungen: Die Einjahresstudie spricht von „reversibel“, berichtet aber eine auch bei der Nachkontrolle verminderte Beweglichkeit [s198]; die Dutasterid-Studie spricht von „anhaltender“ Beeinträchtigung, berichtet aber den Wiederanstieg nach dem Absetzen [s24]; außerdem ist die Einteilung nach Behandlungsdauer kaum als Randomisierung im üblichen Sinn zu verstehen, und nach dem Befundbericht wurde in einem Leserbrief der Körpermasseindex als möglicher Störfaktor eingewandt; dieser Leserbrief hat keinen Abstract und wird nicht als Quelle geführt [s24]. Zweitens widersprechen sich die beiden Metaanalysen zur Alopezie: Die eine umfasst 17 Studien, davon nur drei zur Alopezie [s113], die andere 15 Studien nur zur Alopezie [s84]; die unterschiedliche Auswahl und die unterschiedliche Teststärke sind eine naheliegende, aber aus den Abstracts nicht belegbare Erklärung. Die Fallserie mit 27 Männern [s152] betrifft eine Auswahl von Männern mit Fertilitätsproblemen ohne Kontrollgruppe und lässt keine Häufigkeitsaussage zu. Für die Kombination mit Alpha-Blockern gilt dagegen übereinstimmend ein höheres Risiko: etwa dreifach gegenüber jeder Monotherapie in der Metaanalyse [s137] und der Leitlinie [s04], und in einer Metaanalyse von fünf Studien (4.348 Patienten) für Ejakulationsstörung OR 3,37 (1,97 bis 5,79) und retrograde Ejakulation OR 2,30 (1,08 bis 4,93) für Tamsulosin plus Dutasterid gegenüber Tamsulosin allein [s92].

Alpha-Blocker bei Harnleitersteinen: sind die Zahlen übertragbar?

Was die Studien berichten. Metaanalysen zur Steinaustreibung berichten die Ejakulation als Nebenbefund. Für Silodosin gegenüber Kontrollen lag die abnormale Ejakulation bei OR 2,84 (1,56 bis 5,16; sechs Studien) [s118], für Alpha-Blocker gegenüber Placebo die retrograde Ejakulation bei RR 3,10 (1,81 bis 5,29; acht Studien) [s70], gegenüber Mirabegron bei OR 16,30 (5,87 bis 45,31; sechs Publikationen mit 592 Patienten) [s45]. Eine andere Metaanalyse (sechs Studien, 487 Teilnehmer) fand dagegen Schwindel und Ejakulationsstörung unter Mirabegron und Alpha-Blockern gleich häufig [s23].

Mögliche Erklärung. Die Zahlen sind kaum mit den BPH-Studien vergleichbar, weil die Population (meist jüngere Männer mit Steinleiden, kurze Einnahme), die Dosis und die Erfassung der Ejakulation andere sind; die Abstracts nennen die Erfassungsmethode nicht [s118, s70]. Dass zwei Metaanalysen zum Vergleich mit Mirabegron zu so verschiedenen Ergebnissen kommen (OR 16,30 gegenüber „gleich häufig“), erklärt der Abstract von [s23] nicht; ein sehr breites Konfidenzintervall wie in [s45] spricht für wenige Ereignisse (Ableitung), und die Studienauswahl unterscheidet sich.

Leitlinie und Metaanalyse: kleine Zahlenabweichungen und die Altersfrage

Zahlen. Die Metaanalyse nennt für Tamsulosin eine Odds Ratio von 8,58 [s137], der EAU-Leitlinientext 8,57 [s04]; ob das eine Rundungsabweichung ist, bleibt offen. Der Leitlinientext nennt an einer Stelle für abnorme Ejakulation unter Alpha-1-Blockern eine Odds Ratio von 7,53 und an einer anderen 5,88 für die Metaanalyse; der Befundbericht löst die Differenz nicht auf [s04].

Das Alter als Risikofaktor. Die Leitlinie führt junges Alter als offenbaren Risikofaktor an [s04]. In der spanischen Querschnittsstudie war höheres Alter dagegen der einflussreichste Faktor für die Ejakulationsstörung [s195], und in der türkischen Tamsulosin-Studie korrelierte die Änderung des MSHQ-EjD-Wertes negativ mit dem Alter (ρ = −0,334), wobei die Vorzeichenkonvention im Abstract nicht erläutert wird [s05]. In der japanischen Retrospektive waren Männer mit Nebenwirkungen jünger (65,4 gegenüber 69,2 Jahre) [s178], und in der koreanischen Kohorte trat die Störung häufiger bei weniger Symptomen, kleinerer Prostata und höheren Ausgangswerten der Ejakulationsfunktion auf [s172]. Mögliche Erklärung: Höheres Alter verschlechtert die Ejakulationsfunktion ohnehin (Querschnitt, ohne Ausgangswerte [s195]), während der Medikamenteneffekt bei Männern mit intakter Ausgangsfunktion leichter erkennbar ist; Männer mit schon eingeschränkter Funktion haben weniger zu verlieren. Das ist eine Deutung, die die Abstracts nicht prüfen.

Operation oder Medikament: welches schont die Ejakulation mehr?

Auch beim Vergleich mit Operationen kommen unterschiedliche Aussagen vor. Bei Männern mit kleiner Prostata und Kinderwunsch trat nach 12 Monaten retrograde Ejakulation bei 11 von 96 nach transurethraler Prostatainzision auf, aber bei 33 von 96 unter Silodosin 8 mg [s100]. Nach der konventionellen TUR-P dagegen ist das Risiko retrograder Ejakulation gegenüber dem Ausgangswert stark erhöht (RR 13,31; 8,37 bis 21,17) [s60], und der Erhalt der antegraden Ejakulation lag in randomisierten Vergleichen bei 34 Prozent, gegenüber 100 Prozent beim Prostatic Urethral Lift und 90 Prozent bei der Aquablation [s83]. Die Verfahren sind nicht austauschbar, und die Studien erfassen die Ejakulation unterschiedlich: Bei 44,4 Prozent der Studien in einer Metaanalyse kamen nicht validierte Instrumente zum Einsatz [s60]. Daraus folgt kein Widerspruch im engeren Sinn, sondern die Mahnung, dass jede Zahl nur für das jeweilige Verfahren, die Population und die Erfassungsmethode gilt.