Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Frage nach dem Mechanismus zerfällt in vier Teilfragen, die in der Literatur oft vermischt werden. Erstens: Wodurch bleibt der Samenerguss unter Tamsulosin und Silodosin aus oder wird kleiner? Zweitens: Warum unterscheiden sich die Wirkstoffe? Drittens: Berührt die Behandlung die Bildung und Qualität der Spermien selbst, oder nur ihren Transport? Viertens: Was ist über die 5-Alpha-Reduktase-Hemmer bekannt, die auf völlig anderem Weg wirken? Die Einstufung folgt drei Stufen. „Bewiesen“ heißt hier: durch kontrollierte Humandaten oder durch mehrere unabhängige Arbeiten konsistent gestützt. „Plausibel“ heißt: mit Daten vereinbar und biologisch nachvollziehbar, aber nicht direkt geprüft oder in den Quellen widersprüchlich. „Spekulativ“ heißt: Hypothese, Einzelbefund, Tierbefund ohne Humanbestätigung oder Abstract ohne belastbare Zahlen. Die Einstufung ist eine Einschätzung auf Grundlage der ausgewerteten Abstracts, kein Urteil über die Richtigkeit der Primärarbeiten.

Was als bewiesen gelten kann

Alpha-Blocker mit hoher Alpha-1A-Wirkung vermindern oder unterdrücken die antegrade Ejakulation, und zwar dosis- und wirkstoffabhängig. Dafür sprechen die randomisierten Metaanalysen (Alpha-Blocker gegenüber Placebo OR 5,88, Tamsulosin 8,58, Silodosin 32,5, Doxazosin und Terazosin ähnlich wie Placebo [s137]; wiedergegeben in der EAU-Leitlinie [s04]; Cochrane-Review zu Silodosin RR 26,07 gegenüber Placebo [s103]) und vor allem die placebokontrollierten Probandenstudien, in denen es keine BPH und keine Erwartungseffekte der Erkrankung gibt: vollständige Anejakulation bei 15 von 15 unter Silodosin [s194], 35,4 Prozent Anejakulation und 89,6 Prozent mit mehr als 20 Prozent weniger Volumen unter 0,8 mg Tamsulosin gegenüber 0 und 12,5 Prozent unter Placebo [s207], Spermienzahl 0,113 gegenüber 75,967 und Volumen 0,600 gegenüber 2,415 unter Silodosin 8 mg gegenüber Placebo nach drei Monaten [s15], Azoospermie bei 80,7 Prozent nach einer Einzeldosis Tamsulosin [s13]. Dass das Ereignis kein bloßer Fragebogenartefakt ist, zeigen die objektiven Messgrößen in diesen Studien.

Die Wirkung ist in den Kurzzeitstudien reversibel. Drei Tage nach Ende von Silodosin war das mittlere Ejakulatvolumen wieder auf dem Ausgangswert [s194]; nach einer Einzeldosis Tamsulosin normalisierte sich die Spermienkonzentration innerhalb von zwei Tagen und alle Teilnehmer waren innerhalb von 48 Stunden erholt [s13]; bei Ziegenböcken war nach 24 Stunden die Anejakulationsrate von 91,7 auf 8,3 Prozent gesunken [s125]. Für die Dauertherapie ist die Reversibilität weniger gut belegt (siehe Abschnitt zu Dosis-Wirkung und Reversibilität).

Der Befund hängt am Alpha-1A-Rezeptor. Im Gewebe der Samenblase ist die mRNA des Subtyps 1a mit 75,0 Prozent vorherrschend [s208]; Mäuse ohne Alpha-1A-Rezeptor haben eine um 50 Prozent verminderte Schwangerschaftsrate und eine deutlich verminderte noradrenalininduzierte Kontraktion des Samenleiters, bei Mäusen ohne alle drei Subtypen ist die Kontraktion aufgehoben [s201]. Das belegt die Rolle des Rezeptors, nicht für sich genommen die Arzneimittelwirkung: Der Mausbefund ist ein Gen-Ausfall, die Expressionsmessung ein mRNA-Befund an zehn Präparaten aus Operationen.

Die Samenemission selbst wird gehemmt, in Tiermodellen reproduzierbar. Unabhängig voneinander zeigten Arbeiten an Ratte, Meerschweinchen und Hund, dass Alpha-1-Blocker die nervlich ausgelöste Kontraktion der Samenblase und den Druck im Samenleiter vermindern. Bei der Ratte sank der maximale Samenblasendruck von 61,4 mmHg in der Kontrolle auf 30,0 (Tamsulosin 3 µg/kg), 15,1 (Tamsulosin 10 µg/kg) und 12,9 mmHg (Silodosin 1 mg/kg) [s129]; isolierte Samenblasen von Meerschweinchen zeigten eine dosisabhängige Unterdrückung der ersten, nervengetriebenen Kontraktion bei Silodosin und Tamsulosin [s110]; bei Ratten hemmten Silodosin, Naftopidil und Tamsulosin die Ejakulationspfröpfe und die Samenblasenkontraktion, Tadalafil nicht [s90]; bei Rüden hemmten fünf Alpha-Blocker den Samenleiterdruck [s197]; bei Ratten hemmten Prazosin, Terazosin und Tamsulosin Samenblasen- und Samenleiterdruck dosisabhängig [s220, s218]. Das Ergebnis ist über mehrere Labore und Arten konsistent. Es bleibt ein Tierbefund; Artunterschiede sind belegt, etwa hemmte Terazosin die Ejakulation bei der Ratte [s47], obwohl es beim Menschen als risikoarm gilt [s137, s04], und die Kontraktilität des Samenleiters von Ratte und Mensch wurde als nicht vergleichbar beschrieben [s206].

Im Probandenmodell fehlt der Rückfluss. Nach der Ejakulation fanden sich bei Männern unter Tamsulosin oder Silodosin keine Spermien im Urin [s208, s194, s13, s30], und die Autoren von [s207] führten die Störung ausdrücklich nicht auf eine retrograde Ejakulation zurück. Die EAU-Leitlinie vermerkt dazu, die ursprüngliche Annahme einer retrograden Ejakulation sei durch neuere Daten (Abnahme oder Fehlen von Samenflüssigkeit) ersetzt worden [s04]. Diese Aussage gilt für diese Probanden und diese Substanzen; sie ist im Abschnitt „plausibel“ weiter einzuschränken.

Die Ejakulationsstörung tritt zusammen mit der besseren Wirkung auf die Harnsymptome auf. Die Metaregression fand, dass die Störung unabhängig mit der Besserung von IPSS (adjustiertes r 0,2012) und Qmax (adjustiertes r 0,522) verbunden war [s137]; die EAU-Leitlinie gibt das mit „je wirksamer der Alpha-1-Blocker, desto häufiger die Störung“ wieder [s04]. In den Post-hoc-Analysen zweier Silodosin-Studien waren die Männer mit Ejakulationsstörung die stärkeren Responder (Differenz der IPSS-Veränderung −4,36 gegenüber Männern ohne Störung, [s179]; Chance 1,75-fach, [s170]). Bewiesen ist die Assoziation. Die Deutung als Marker einer ausreichenden Rezeptorblockade stammt von den Autoren [s179] und ist nicht geprüft; die Gruppenbildung geschah nach einem Ereignis nach der Randomisierung.

Bei 5-Alpha-Reduktase-Hemmern gibt es einen belegten Zusammenhang mit dem Hormonmilieu, aber keinen belegten Mechanismus für die Ejakulation. Dutasterid senkte den DHT-Spiegel bei gesunden Männern um 94 Prozent, Finasterid um 73 Prozent [s198]. Die Gesamtspermienzahl war nach 26 Wochen signifikant vermindert und kehrte zur Nachkontrolle in den Bereich der Nichtsignifikanz zurück; das Samenvolumen sank unter Dutasterid um 29,7 Prozent [s198]. Ob das über Prostata- und Samenblasensekret, über Hodenfunktion oder anders vermittelt wird, sagen die Quellen nicht.

Was plausibel ist

Das Bild ist gemischt: Ausfall der Emission, dazu in einem Teil der Fälle Rückfluss und veränderter Orgasmus. Gegen eine reine Emissionsstörung sprechen drei Einzelbefunde. Die Farbdoppler-Untersuchung bei drei Männern unter Silodosin zeigte bei einem Mann einen langsamen, kontinuierlichen Einstrom von Samenflüssigkeit aus den Samenblasen in die Blase, bei einem zweiten wenig, bei einem dritten gleichzeitig Abgabe aus der Harnröhrenmündung und kleinen Einstrom [s196]. Bei 6 von 10 Männern mit Anejakulation fanden sich Spermien im Urin nach dem Verkehr [s206]. In einer Querschnittsstudie war die Einnahme eines Alpha-1-Blockers mit Spermien im Urinsediment verbunden (OR 1,55; 1,16 bis 2,08), aber deutlich schwächer als eine transurethrale Resektion (OR 2,77) [s130]. Die Studien mit der Etikettierung „retrograde Ejakulation“ (18 von 30 in [s205]; 33 von 96 in [s100]; 23 Prozent in [s19]) belegen den Rückfluss meist nicht objektiv. Plausibel ist deshalb ein Mischbild: überwiegend Emissionsausfall, gelegentlich zusätzlich retrograder Fluss; die relativen Anteile sind unbekannt. In einer Studie mit Postejakulat-Urin an 224 Männern vor und nach Operation wurde die Unterscheidung methodisch durchgeführt, jedoch nach operativen Eingriffen und nicht unter Alpha-Blockern [s54].

Auch die Beckenbodenmuskulatur und das Orgasmuserleben sind beteiligt. Unter Einzeldosis Silodosin sank die Zahl der Kontraktionen von Bulbocavernosus- und Beckenbodenmuskulatur um etwa eins, die subjektive Orgasmusqualität um 1,3 Punkte [s181]; bei Ratten verminderte Tamsulosin die Fläche der Bulbospongiosus-Kontraktionen [s204]; 12 von 15 Freiwilligen unter Silodosin hatten ein leicht unangenehmes Gefühl beim Orgasmus, bei erhaltenem Orgasmus [s187]; unter Tamsulosin sanken in einer randomisierten Studie die Orgasmusdomäne und die Gesamtzufriedenheit [s146], in einer weiteren die Orgasmusfunktion [s154]. Die Autoren der Farbdoppler-Studie nennen unzureichende rhythmische Beckenbodenkontraktion ausdrücklich als Komponente [s196]. Die Beteiligung ist damit gut gestützt, ihr Anteil am Gesamtbild ist offen.

Die geringere Samenmenge erklärt einen Teil der geringeren Spermienzahl. Die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat ist das Produkt aus Konzentration und Volumen. Unter Tamsulosin sank in [s183] die Gesamtzahl um 54,6 Millionen, während die Konzentration nicht sank (+3,1 Mio./ml gegenüber +24,4 unter Placebo). Das passt zu einer Verdünnungs- oder Entleerungsstörung, ohne eine Wirkung auf die Spermienbildung zu zeigen. Unter Silodosin 8 mg über drei Monate fiel allerdings die Gesamtzahl auf 0,113 gegenüber 75,967 bei einem Volumen von 0,600 gegenüber 2,415 [s15]; da Einheiten, Streuung und das Ergebnis des Postejakulat-Urins im Abstract fehlen, kann diese Studie die Frage nicht entscheiden, ob Spermien im Ejakulat fehlen, weil sie nicht ausgestoßen wurden. Die Autoren eines Übersichtsartikels halten die Wirkung für eine Beeinträchtigung der Samenemission und nicht für eine direkte Hemmung der Spermatogenese [s17].

Die Samenblase füllt sich, wenn sie nicht entleert wird. Unter Silodosin 8 mg über vier Wochen stieg das Samenblasenvolumen von 8,1 ± 6,4 auf 16,4 ± 8,2 ml (P < 0,001) [s122]. Das ist mit fehlender Entleerung vereinbar. Es ist aber auch bekannt, dass die Samenblasenfläche mit der Abstinenzdauer korreliert (r = 0,372) [s107]; ob die Abstinenz in [s122] kontrolliert war, ist unklar. Bei Ratten erhöhte zweiwöchiges Tamsulosin die Samenblasenflüssigkeit [s47].

Die Wirkstoffunterschiede sind klinisch eindeutig, ihre Ursache ist umstritten. Klinisch ist das Risiko unter Silodosin am höchsten, unter Tamsulosin geringer, unter Doxazosin und Terazosin nicht erhöht [s137, s04], unter Naftopidil niedriger als unter Tamsulosin und Silodosin (RR gegenüber Silodosin 0,15; 0,06 bis 0,42 [s94]), in der Befragung 3,0 gegenüber 30,0 Prozent unter Tamsulosin [s213]. Naftopidil hat nach einer Übersicht etwa dreifach höhere Affinität zum Alpha-1D- als zum Alpha-1A-Subtyp [s169]; der Alpha-1D-Blocker BMY7378 hatte bei Ratten keine Wirkung auf die Ejakulation [s47]. Das passt zu einem Modell, in dem die Alpha-1A-Wirkung entscheidend ist. Eine Arbeit mit Hunden schloss auf eine höhere Selektivität von Silodosin für den Samenleiter gegenüber der Harnröhre (7,5-fach gegenüber 2,6-fach bei Tamsulosin) [s197]; eine Arbeit an der Ratte fand dagegen kaum Unterschiede im Verhältnis zwischen Ejakulations- und Harnröhrenwirkung und schloss auf einen Klasseneffekt abhängig von der Alpha-1A-Affinität [s165]. Beide Arbeiten stammen aus Herstellerlabors; der Widerspruch ist ungeklärt. Bei Alfuzosin zeigten Männer in der Probandenstudie keine Anejakulation [s207], und Alfuzosin veränderte in Rattengewebe die Kontraktionen im prostatischen Samenleiterabschnitt nicht, die Tamsulosin verstärkte [s215]. Plausibel ist also, dass Subtypenselektivität und Gewebeverteilung eine Rolle spielen, nicht dass die Frage der Selektivität entschieden wäre.

Die Dosis- und Wirkspiegelabhängigkeit ist wahrscheinlich. Die doppelte Standarddosis Tamsulosin (0,8 mg) führte bei 35,4 Prozent zur Anejakulation [s207], während in Patientenstudien mit 0,2 oder 0,4 mg die berichteten Ejakulationsstörungen zwischen 1,0 Prozent [s177] und 30,0 Prozent [s213] liegen (unterschiedliche Definitionen); Tamsulosin 0,4 mg senkte das Volumen stärker als 0,2 mg (1,51 gegenüber 1,75 ml; ein direkter Test der beiden Dosen wird nicht berichtet) [s208]; Silodosin 8 mg erzeugte mehr unerwünschte Ereignisse als 4 mg (p = 0,024) [s76]. Dem steht gegenüber, dass sich die gemeldete Ejakulationsstörung bei Verdopplung von Tamsulosin 0,2 auf 0,4 mg nicht änderte (1,8 Prozent in beiden Armen) [s138] und dass bei halber Silodosin-Dosis (4 mg) 23 Prozent retrograde Ejakulation berichtet wurden [s19]. Hohe Talspiegel bei CYP3A4*22-Trägern (17,59 gegenüber 9,0 ng/ml) wurden nicht mit mehr unerwünschten Ereignissen verbunden [s20].

Anatomie, Alter und Begleitumstände modulieren die Störung. Ein größerer intravesikaler Prostatavorsprung, größere Prostatalänge und höheres Alter gingen in einer Studie mit einem geringeren Rückgang der Ejakulationsfunktion einher, bei moderaten Korrelationen und unklarer Vorzeichenkonvention [s05]. Unter Tamsulosin 0,2 mg trat die Störung häufiger bei weniger Harnsymptomen und kleinerer Prostata auf [s172]; unter Silodosin waren Männer mit Nebenwirkungen jünger [s178]; die EAU-Leitlinie nennt junges Alter als offenbaren Risikofaktor [s04]. Dem steht gegenüber, dass in einer spanischen Querschnittsstudie höheres Alter der einflussreichste Faktor für eine Ejakulationsstörung war [s195]. Dort handelt es sich um eine Prävalenz unter Dauertherapie ohne Ausgangswerte, die Altersabhängigkeit der Grunderkrankung ist darin nicht abzutrennen. Vor jeder Operation hatten 61,6 Prozent der BPH-Patienten bereits eine Ejakulationsstörung [s54].

Erwartung und Psyche spielen mit. Wurden Männern unter Silodosin sexuelle Nebenwirkungen vorab genannt, berichteten 40,9 statt 22,2 Prozent ein niedriges Ejakulatvolumen; bei der Anejakulation (6 gegenüber 4 Prozent) bestand kein signifikanter Unterschied [s86]. Das trennt die berichtete Minderung (erwartungsabhängig) von der vollständigen Anejakulation (kaum erwartungsabhängig) und passt zu den objektiven Probandenbefunden. Unter 47 Männern mit Ejakulationsstörung in einer russischen Studie hatten alle Zeichen einer Depression [s34]; Kausalrichtung offen, Zahlen für die Stichprobe ungewöhnlich.

Eine Gewöhnung bei Dauergabe ist denkbar, aber gegenläufig belegt. Bei Ratten schwächte sich die Hemmung der Ejakulationspfröpfe unter niedriger Silodosin-Dosis bei Dauergabe signifikant ab und die mRNA des Alpha-1A-Rezeptors stieg an [s192]. In einer koreanischen Studie klang das Ejakulationsversagen bei 12 von 13 Patienten ohne Behandlung ab [s140]. In einer türkischen Studie stieg die Anejakulationsrate von 46,9 Prozent im ersten auf 50 Prozent im dritten Monat, wobei Abbrecher fehlen [s71]; nach drei Monaten lag die Rate abnormer Ejakulation bei 52,5 Prozent [s66] und der Anteil mit spärlichem Ejakulat bei 84 Prozent [s15]. Die Gewöhnung bleibt Hypothese.

Was spekulativ ist

Eine Beeinträchtigung der Spermienbildung oder Spermienqualität durch Tamsulosin oder Silodosin beim Menschen. Kontrollierte Daten beim Menschen gibt es nicht; die vorhandenen Hinweise sind widersprüchlich und schwach. Für eine Beeinträchtigung spricht in Ratten der Befund, dass Tamsulosin 0,2 und 0,4 mg/kg über 28 Tage Hodengewicht (p = 0,004) und Leydig-Zellzahl (p = 0,012) vermindert und bei der höheren Dosis Spermatogonien, Keimepitheldicke und Kanälchendurchmesser verändert, bei widersprüchlicher Aussage des Abstracts zu den Hormonen [s77]; in Hunden die Degeneration des Samenkanälchenepithels unter Silodosin ab 25 mg/kg/Tag und verminderte Fertilität bei Ratten ab 20 mg/kg/Tag laut Herstellerzusammenfassung [s209]; beim Menschen das Pharmakovigilanzsignal „verminderte Samenqualität“ für Tamsulosin (148 Fälle, IC025 5,99) [s31] und der Abstract ohne Zahlen, in dem Tamsulosin gegenüber Alfuzosin Spermiendichte, Motilität und DNA-Fragmentationsindex „signifikant besser“ beeinflusst haben soll [s106]. Dagegen spricht, dass in der Probandenstudie die Spermienkonzentration unter Tamsulosin nicht sank [s183], dass ein Alpha-Blocker bei Ratten die Spermienqualität unter Hypertonie verbesserte (Prazosin [s42]) und bei Bunazosin die Nebenhodenspermienkonzentration stieg [s226, s228, s225]. Eine Studie bei Männern mit Oligozoospermie fand unter Bunazosin höhere Spermiendichte, bei nicht signifikantem Unterschied der Schwangerschaftsrate [s227]. Das Gesamtbild zeigt keine einheitliche Richtung und stützt weder eine Schädigung noch einen Nutzen beim Menschen. Das Meldesignal ist keine Häufigkeit und keine Kausalität; die in [s31] einbezogenen Begriffe nennt der Abstract nicht.

Eine Verbesserung der Samenqualität durch Alpha-Blocker bei Prostatitis. Der russische Datensatz berichtet Zunahmen von 7,5, 15,6 und 7,6 Prozent bei lebenden, beweglichen und morphologisch normalen Spermien [s142]; der Text deutet das selbst als Folge der abgeklungenen Entzündung, es gibt keine Kontrolle und Antibiotika sind ein Störfaktor.

Die Hodenwirkung der Alpha-Blocker als Weg zur Unfruchtbarkeit. Die Rattenbefunde bei hoher Dosis ([s77], [s209]) sind nicht auf die klinische Dosis umgerechnet; die Übersicht zu 235 Wirkstoffen mit spermatotoxischen Tierbefunden fand, dass Tiermodelle die Spermientoxizität beim Menschen nicht gut vorhersagen (49 Wirkstoffe mit negativer Humanwirkung, 31 ohne oder mit positivem Effekt, 155 ohne Humandaten) [s96].

Der Weg über endogene Überträgerstoffe. Doxazosin und Tamsulosin verschoben in vitro die Kurve für 6-Nitrodopamin, nicht die für Noradrenalin, Dopamin oder Adrenalin [s58]. Ob das für die Ejakulation eine Rolle spielt, ist offen.

Alpha-Blocker als reversibles männliches Verhütungsmittel. Die Hypothese wurde 2009 formuliert [s182] und durch Pilot- und Placebostudien (Schwangerschaften 4 gegenüber 17 Prozent [s15]; reversible Azoospermie [s73, s13]) in einem Übersichtsartikel aufgegriffen, der verlässliche Wirksamkeit bei einzelnen sexuellen Kontakten für nicht belegt und die Sicherheit bei gesunden Männern für nicht ausreichend charakterisiert hält [s17]. Aus der Tatsache, dass der Effekt die Samenemission betrifft, folgt, dass er kein Schutz im Sinne einer gesicherten Zeugungsunfähigkeit ist: In [s15] lag die Schwangerschaftsrate bei 4 Prozent, nicht bei null.

Pharmakogenetik, Sexualitätsphänotyp, Prostatitis. Der Einfluss von CYP-Genotypen auf IPSS-Abnahme ([s48]: p = 0,046; [s20]: p = 0,042 für CYP3A5*3) bei fehlender Assoziation mit unerwünschten Ereignissen zeigt keinen Weg zur Ejakulationsstörung. Die Hypothese, dass ein hypersexueller Phänotyp seltener Ejakulationsstörungen unter Silodosin zeigt [s149] oder die Wirkung anders ausfällt [s168], beruht auf 40 Patienten je Studie und einem eigens entwickelten Fragebogen ohne Zahlen im Abstract.

5-Alpha-Reduktase-Hemmer und die Samenparameter. Bei Ratten hemmten Epristerid und Finasterid in hoher Dosis Nebenhodenspermienzahl und Fortpflanzungsfunktion und verminderten das Hodengewicht [s217, s214]; Finasterid verminderte in der Samenblase Gefäßdichte und VEGF [s97]. Beim Menschen sind Wirkungen auf Volumen und Beweglichkeit berichtet, bei normaler Konzentration und Morphologie, mit Erholung nach Absetzen [s24, s198]; eine Einzelbeobachtung zeigte nach Absetzen von Finasterid einen Anstieg der Spermienzahl auf das 11,6-Fache bei 27 selektierten subfertilen Männern [s152]. Die Übertragung der Tierbefunde auf klinische Dosen ist ungeklärt. Die Beobachtung, dass nach einem Jahr Finasterid 5 mg die Spermienzahl nicht mehr signifikant vermindert war [s198], und der Befund, dass unter 1 mg Finasterid keine signifikanten Effekte auf Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit oder Morphologie auftraten [s224], zeigen, dass eine Wirkung auf die Samenqualität von Dosis, Dauer und Population abhängt.

Übersicht der Einstufungen