Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Vorbemerkung: was die Daten zur Dosis-Wirkung hergeben

Eine eigene, auf die Ejakulation ausgelegte Dosis-Wirkungs-Studie gibt es in der ausgewerteten Literatur nicht. Die Beziehung zwischen Dosis und Ejakulationsstörung muss deshalb aus vier indirekten Quellen erschlossen werden: aus dem Vergleich verschiedener Wirkstoffe in Metaanalysen, aus Studien mit zwei Dosierungen desselben Wirkstoffs, aus Probandenstudien mit hoher Dosis und aus Tierversuchen mit Dosisreihen. Die Häufigkeitsangaben der Patientenstudien sind zudem nur innerhalb gleicher Erhebungsart vergleichbar; die Tabellen weisen deshalb Dosis, Population, Dauer und Erhebung aus. Alle Zahlen stehen so in den Abstracts; wo ein Konfidenzintervall fehlt, ist das vermerkt.

Wirkstoffvergleich: gepoolte Risiken

Die Odds Ratios für Doxazosin und Terazosin sind niedrig, weil sie sich von Placebo nicht unterscheiden; die Zahlen für Alfuzosin sind im Cochrane-Review wegen der kleinen Basis (zwei Studien) sehr breit. Der Unterschied zwischen den Harnleitersteinstudien (OR 2,84 bis 16,30, andere Population und anderer Vergleichsarm) und den BPH-Daten zeigt, wie stark Population und Vergleichsarm das Ergebnis verschieben. Die Studie [s23] fand beim Vergleich mit Mirabegron dagegen gleich häufige Ejakulationsstörungen, und [s144] fand keinen Unterschied zwischen Silodosin und Tamsulosin 0,2 mg.

Häufigkeit einzelner Studien nach Wirkstoff, Dosis und Erhebungsart

Silodosin. Die Häufigkeit schwankt je nach Dosis, Population und vor allem nach Erhebung zwischen wenigen Prozent und nahezu allen Männern.

Zwei Befunde fallen auf. Erstens liegen die in randomisierten oder Praxisstudien als Ereignis gemeldeten Werte bei Silodosin zwischen 5,8 und 28 Prozent, die in gezielten Befragungen oder mit Messung erhobenen Werte zwischen 24,4 und 100 Prozent. Zweitens fällt auf, dass die niedrigere Dosis (4 mg) nicht zu durchgehend niedrigeren Werten führt: 95 Prozent der sexuell Aktiven in [s163] bei 4 mg zweimal täglich, 23 Prozent retrograde Ejakulation in [s19] bei 4 mg täglich. Dosis und Erhebungsart sind in den Studien vermengt.

Tamsulosin.

Die Spanne bei Tamsulosin (1,0 bis 30,0 Prozent bei Patienten, mit Messung bis 80,7 Prozent bei hoher Dosis in Probanden) hängt an denselben Faktoren: Dosis, Erhebungsart, Population, Definition. Die Vergleichswerte in randomisierten Studien (Tamsulosin 2 Prozent in [s159], 1,0 Prozent in [s177]) liegen im unteren, die Fragebogenwerte (96,0 Prozent weniger Volumen in [s188]) im oberen Bereich. Der Wert von 7,4 Prozent bei [s205] ist eigene Rechnung aus den berichteten 30 von 405 und steht so nicht im Abstract. Die spanische Prävalenz von 82,6 Prozent unter Alpha-Blockern insgesamt [s195] ist wegen fehlender Ausgangswerte und Vergleichsgruppe nicht in diese Tabelle einzuordnen.

Weitere Alpha-Blocker und 5-ARI. Naftopidil: 3,0 Prozent [s213], 7,4 Prozent abnormes Gefühl und 73,1 Prozent verminderte Menge unter sexuell Aktiven [s188], 2,4 Prozent neu vermindertes Volumen [s176], 40 Prozent verminderte Menge [s156]. Alfuzosin: 0 Prozent Anejakulation und 20,8 Prozent mit mehr als 20 Prozent weniger Volumen in der Probandenstudie [s207]; 1 Prozent höchste berichtete Häufigkeit, Placebo 0 Prozent [s123]. Doxazosin 0,4 Prozent bei Placebo 1,4 Prozent [s123]; keine retrograde Ejakulation in [s158]. Finasterid (12 Monate) 4,4 gegenüber 1,5 Prozent, Dutasterid (24 Monate) 2,2 gegenüber 0,8 Prozent [s123].

Dosisvergleiche innerhalb eines Wirkstoffs

Das Gesamtbild: Eine Dosisabhängigkeit ist in Tiermodellen und in Probandenstudien mit hoher Dosis klar, bei Patienten mit üblichen Dosen nicht sauber nachweisbar. Bei Tamsulosin änderte die Verdopplung von 0,2 auf 0,4 mg die gemeldete Rate nicht [s138]; bei Silodosin war die höhere Dosis mit mehr unerwünschten Ereignissen verbunden [s76]. Die Metaregression [s137] und die EAU-Leitlinie [s04] liefern die einzige übergreifende Aussage: je wirksamer der Alpha-Blocker, desto häufiger die Ejakulationsstörung.

Subgruppen und Einflussfaktoren

Zwei Dinge fallen auf. Erstens widersprechen sich die Altersbefunde. Die Querschnittsstudie [s195] und die Studie zu Prostatamaßen [s05] arbeiten mit Fragebogenwerten, die Meldung nach Therapiebeginn [s178] und der Leitlinientext [s04] mit dem neu aufgetretenen Ereignis; ob die unterschiedliche Messung den Widerspruch erklärt, ist eine Deutung und nicht belegt. Zweitens ist die Gruppe der sexuell aktiven Männer der entscheidende Nenner: Dass bei Silodosin 42 Prozent aller, aber 95 Prozent der sexuell Aktiven eine Störung angaben [s163], erklärt einen erheblichen Teil der Spanne zwischen den Studien.

Reversibilität: wie schnell und unter welchen Bedingungen sich die Ejakulation erholt

Nach Absetzen.

Unter fortgesetzter Gabe, mit Dosisanpassung.

Die Daten zur Erholung unter Dosisanpassung sind nicht kontrolliert: Zwei der drei Studien haben keine Kontrollgruppe ([s205], [s55]), die dritte hat einen Standardarm, aber Selbstbericht ohne Messinstrument ([s88]); ob die Besserung durch die Dosisreduktion oder durch Spontanschwankungen entstand, ist offen [s205]. Der Preis wurde nur teilweise gemessen: In [s55] stiegen IPSS (6,6 auf 7,3) und Restharn (87,6 auf 100,4 ml) leicht; die Autoren sprechen von „signifikanter Änderung“, nennen aber keine Statistik; das Ausgangs-IPSS war ungewöhnlich niedrig. In [s88] verbesserten sich IPSS, Lebensqualität und Qmax gegenüber der Vorbehandlung; die Richtung der Gruppenunterschiede bei Qmax und Lebensqualität nennt der Abstract nicht. Die Autoren von [s88] schließen, mit 0,4 mg jeden zweiten Tag lasse sich die Lebensqualität verbessern, ohne vom Behandlungsziel abzuweichen; das ist deren Aussage, keine Empfehlung dieser Studie. Eine japanische Post-hoc-Analyse deutet die Ejakulationsstörung dagegen als Marker eines starken pharmakologischen Effekts [s179], eine türkische Studie folgert, retrograde Ejakulation könne nicht als Erfolgsindikator dienen [s221]. In [s205] besserte sich die Ejakulation bei retrograder Ejakulation signifikant, bei vermindertem Volumen und fehlendem Ejakulat nicht.

Reversibilität der Samenparameter unter 5-Alpha-Reduktase-Hemmern.

Auch hier gilt: Die berichtete Erholung betrifft meist Volumen und Gesamtzahl, die Beweglichkeit nicht in allen Studien [s198]; in der Alopezie-Studie werden Grenzwerte für „anhaltende Beeinträchtigung“ nach 17,8 und 20,3 Monaten genannt [s24], obwohl dieselbe Arbeit einen Wiederanstieg von Volumen und Beweglichkeit nach dem Absetzen berichtet. Die DHT-Absenkung (94 und 73 Prozent [s198]) zeigt den pharmakologischen Hintergrund; ob die Wirkung auf die Samenparameter über denselben Weg läuft, ist nicht untersucht.

Zusammenfassung zur Reversibilität. Für Alpha-Blocker ist die Erholung nach Absetzen in Kurzzeitstudien innerhalb von zwei bis drei Tagen belegt [s194, s13]. Unter fortgesetzter Gabe ist das Bild gemischt: Rückbildung bei 12 von 13 Männern in einer koreanischen Studie [s140], keine Rückbildung zwischen Monat 1 und Monat 3 in einer türkischen [s71]. Intermittierende oder niedrig dosierte Gabe führte in unkontrollierten oder kleinen Studien bei 63,3 bis 90,3 Prozent der bereits betroffenen Männer zur Erholung [s205, s88, s55], bei einem Standardarm ohne Erholung [s88]. Ob die Erholung dauerhaft ist und was sie die Harnsymptomatik kostet, ist über drei Monate hinaus nicht untersucht. Für Samenqualität im engeren Sinn (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, DNA) fehlt bei Alpha-Blockern jede kontrollierte Verlaufsmessung beim Menschen. Bei den 5-Alpha-Reduktase-Hemmern sind die Veränderungen der Samenparameter meist mild und nach Absetzen rückläufig [s198, s152, s24]; die Datenlage stammt von Gesunden, Alopezie-Patienten und selektierten subfertilen Männern, nicht von BPH-Patienten unter Dauertherapie.

Operation und Alpha-Blocker im Vergleich als Einordnung

Diese Zahlen sind Maßstäbe, keine Handlungsanweisung. Sie zeigen, dass in [s100] unter Silodosin 8 mg häufiger retrograde Ejakulation berichtet wurde als nach TUIP (33 gegenüber 11 von je 96), und dass in der Operationsserie [s54] nur bei einem Viertel der Männer die antegrade Ejakulation erhalten blieb. Ein direkter Vergleich zwischen Alpha-Blockern und TUR-P ist mit diesen Daten nicht möglich, weil sie aus verschiedenen Studien mit verschiedener Erfassung stammen.

Was fehlt

Für die Fragestellung dieses Kapitels fehlen folgende Daten, die in der gesamten ausgewerteten Literatur nicht gefunden wurden: eine kontrollierte Samenanalyse mit Zahlen bei BPH-Patienten vor und unter Tamsulosin oder Silodosin; Untersuchungen zu Spermienmorphologie und Spermien-DNA-Fragmentation unter diesen Wirkstoffen; Schwangerschaftsraten der Partnerinnen von Patienten unter Dauertherapie; Langzeitdaten zur Ejakulationsfunktion über sechs Jahre hinaus [s131]; direkte Dosis-Wirkungs-Studien zur Ejakulation bei Patienten; eine Studie, die bei Männern im reproduktiven Alter mit Kinderwunsch Fertilitätsendpunkte unter Alpha-Blockern berichtet; und eine Leitlinie, die zur Samenqualität unter Alpha-Blockern konkrete Aussagen trifft. Die vorhandene Literatur erlaubt daher drei Aussagen mit hoher Sicherheit (die Ejakulation wird unter Tamsulosin und Silodosin gemindert, die Wirkung ist wirkstoff- und erhebungsabhängig, sie ist in Kurzzeitstudien reversibel) und lässt die Frage nach einer Beeinflussung der Samenqualität im Sinne der Spermienbildung offen.