Wenige, kleine Studien am Menschen

Randomisierte Studien mit männlichen Teilnehmern, die Hormone oder Samenparameter erfassen, gibt es nur wenige: die Teilstudie der S-LITE-Studie (56 eingeschlossene Männer, 47 nach der Diät, 37 nach 52 Wochen) [s96], die Semaglutid-Studie (25 Männer, 13 gegen 12) [s48], die Dulaglutid-Cross-over-Studie bei Gesunden (26 randomisiert, 24 ausgewertet) [s72] und die Liraglutid-Studie (30 Männer, je 15) [s112]. Die randomisierten Studien hatten nach der Zusammenfassung einer Übersicht zwischen 12 und 42 Teilnehmer und dauerten 12 bis 24 Wochen [s18]. Teilgruppen sind noch kleiner: In der S-LITE-Teilstudie umfasste die Liraglutid-Untergruppe 20 Männer, davon sieben allein und 13 mit Training, die „guten Halter“ des Gewichtsverlusts 18 [s96]. Keine dieser Studien war auf Samenparameter als Hauptziel ausgelegt, mit Ausnahme der Semaglutid-Studie, deren Fallzahl auf eine Konzentrationsdifferenz von 0,3 Mio./ml berechnet wurde und bei der Konzentration und Gesamtzahl unter Semaglutid dennoch nicht signifikant stiegen [s48]. Bei Lengsfeld waren Hormone und Samenparameter sekundäre Endpunkte; der primäre Endpunkt war das sexuelle Verlangen [s72].

Heterogenität der Designs und Populationen

Die Quellen mischen Männer mit Adipositas, mit Typ-2-Diabetes, mit funktionellem Hypogonadismus und gesunde junge Männer. Sie mischen Wirkstoffe (Exenatid, Liraglutid, Dulaglutid, Semaglutid, Tirzepatid) und Dosen sowie Beobachtungszeiträume von vier Wochen [s72] bis zu zwölf Monaten [s73, s96]. In den Kohorten von Portillo-Canales wurden mehrere Substanzen zusammengefasst [s29, s59]. Die Ergebnisse sind daher nicht ohne Weiteres auf einen einzelnen Wirkstoff oder eine einzelne Patientengruppe übertragbar. Die Übersicht von La Vignera und Condorelli (29 Studien, davon 14 Primärstudien) nennt für Semaglutid, Liraglutid und Tirzepatid zusammen Anstiege des Gesamttestosterons von im Mittel 2,5 bis 5,2 nmol/l bei adipositasbedingtem funktionellem Hypogonadismus, überwiegend vermittelt durch Gewichtsverlust und bessere Insulinresistenz [s18]; diese Spanne bündelt Studien, die sich in Wirkstoff, Dauer und Population unterscheiden.

Konfundierung durch Gewichtsverlust, Diät und Begleittherapie

Der Gewichtsverlust hebt für sich allein Testosteron und Samenparameter. Das zeigen die Diätphase der S-LITE-Teilstudie [s96], die Daten zu Lebensstilinterventionen in der Metaanalyse von Peel (normale Morphologie plus 0,59 Prozent, progressive Motilität plus 10,56 Prozent) [s28] und die Befunde zu Diät und Bewegung in der unbehandelten Gruppe der Tirzepatid-Pilotstudie [s54]. Die russische Pilotstudie kombinierte Liraglutid mit Diät und Bewegung [s106]. Die Fallserie von Mendias und Awan kombinierte sieben Maßnahmen gleichzeitig (Stoßwellen, Laser, Ultraschall, Training, Tadalafil, Testosteroncypionat und Beratung, bei Diabetes zusätzlich Tirzepatid), sodass sich kein Beitrag einer einzelnen Komponente ableiten lässt; die Arbeit ist außerdem ein nicht begutachteter Vorabdruck [s22]. Bei Giagulli war Liraglutid eine Zugabe zu Testosteronersatz und Metformin, und die Zuteilung erfolgte nach Ansprechen [s121]. Ein sauberer Vergleich von GLP-1-RA gegen gleichwertige Kalorienrestriktion existiert beim Menschen nicht; in Tierversuchen mit gepaarter Fütterung ist er nur teilweise erbracht [s01, s31, s97].

Kurze Beobachtungszeit im Verhältnis zur Spermatogenese

Der Meinungsbeitrag von Du Plessis und Kollegen nennt eine Spermatogenesedauer von etwa drei Monaten, in der kleine Änderungen große Folgen haben könnten [s70]. Die Dulaglutid-Studie dauerte vier Wochen Exposition [s72], die Tirzepatid-Pilotstudie zwei Monate und enthielt keine Samenanalyse [s54], die Studie von Jensterle 16 Wochen ebenfalls ohne Samenanalyse [s112]. Wirkungen, die erst nach vollständigen Spermatogenesezyklen sichtbar werden, oder Wirkungen nach Absetzen sind kaum untersucht. Bei Lengsfeld erfolgte die Nachuntersuchung der Samenparameter mehr als 60 Tage nach der letzten Injektion, was eine Nachbeobachtung nach Absetzen einschließt, allerdings nach nur vier Wochen Exposition und bei Gesunden [s72].

Fehlende klinisch harte Endpunkte

Es fehlt eine ausreichend große prospektive Studie mit Schwangerschaft, Lebendgeburt, Spermien-DNA-Fragmentierung oder assistierter Reproduktion als vorab festgelegtem Endpunkt, ebenso eine kontrollierte Tirzepatid-Studie mit Samen- oder Fertilitätsendpunkt [s13]. Mehrere Übersichten stützen diese Feststellung [s03, s28]. Ein einzelner Fallbericht, der in einer russischen Übersicht zitiert wird, erwähnt eine natürliche Schwangerschaft der Partnerin nach acht Monaten Behandlung mit Semaglutid und Tirzepatid und Gewichtsverlust; als Einzelfall ist er nicht verwertbar [s39]. Zu väterlicher Exposition vor der Zeugung und zur Gesundheit der Kinder gibt es keine belastbaren Daten; das Editorial von Koufakis und Kollegen spricht von „spärlichen und fragmentarischen“ Daten zur väterlichen Anwendung [s16]. Die Recherche zu dieser Studie fand keine einschlägige Primärstudie zu Kindern väterlich exponierter Männer.

Statistische Schwächen

Mehrfachtestung. Die Semaglutid-Studie testete viele Endpunkte; eine Anpassung für mehrfaches Testen wurde im abgerufenen Text nicht gesehen. Die Aussage zur Morphologie beruht auf Medianwerten von 2 und 4 Prozent mit überlappenden Interquartilbereichen [s48]. Bei Lengsfeld wurde nicht für Mehrfachvergleiche adjustiert [s72]. Dagegen wandte die Moskauer Pilotstudie eine strenge Bonferroni-Schwelle an und wertete ihren eigenen Anstieg der Spermienzahl entsprechend als nicht signifikant [s106].
Streuungsmaße. In der Tirzepatid-Pilotstudie stehen in den Tabellen Streubereiche, keine Konfidenzintervalle [s54]; ähnlich bei den Medianen mit Interquartilbereichen der Semaglutid-Studie [s48]. Eine russische Übersicht gab die Interquartilbereiche fälschlich als Konfidenzintervalle wieder [s39].
Untergruppen und kleine Datenbasis. Die Aussage zur Wirkung bei Männern mit niedrigem Ausgangstestosteron bei Graybill stützt sich auf Untergruppen [s104]. Bei Yang zum Vergleich mit Metformin beruht der Befund bei höherem BMI auf einer Subgruppe aus nur drei Studien [s63].
Heterogenität. I² lag bei 86 bis 99 Prozent bei den Hormonendpunkten von Mirghani [s24] und bei 86 Prozent beim bioverfügbaren Testosteron bei Orra (vier Studien) [s57].
Einheitenprobleme. Einheiten fehlten oder waren widersprüchlich bei [s24] (keine Einheit für das Testosteron), [s62] (Einheit bei einer standardisierten Differenz) und [s38] (Testosteron in pg/ml bei Ratten, ungewöhnlich); im Abstract von Giagulli ist die Liraglutid-Dosis mit 1,2 µg/Tag angegeben, vermutlich 1,2 mg [s121].

Qualität, Herkunft und Status der Quellen

Abstract-Ebene. Für den größten Teil der Quellen wurde nur der Abstract gelesen; Volltexte wurden bei sechs Studien gelesen [s96, s48, s72, s112, s88, s54]. Fallzahlen, Dosen und Effektgrößen fehlen in vielen Tierversuchsabstracts.
Vorabdrucke, Kongressabstracts und graue Literatur. Dazu gehören die Tirzepatid-Studie an Mäusen [s25], die Schafsperma-Studie [s76], die Fallserie von Mendias und Awan [s22], die Kongressabstracts [s47, s59, s89] sowie ein Zenodo-Text mit kommerziellem Bezug zu Nährstoffpräparaten [s21], der nur zur Dokumentation aufgenommen und nicht als Beleg verwendet wurde. Der japanische Förderbericht ist keine begutachtete Publikation [s101].
Zurückgezogene Arbeit. Die Liraglutid-Studie zu Doxorubicin-Hodentoxizität wurde 2025 zurückgezogen [s83, s42]. Sie wurde in diesem Kapitel nicht als Beleg verwendet. Den Rücknahmegrund haben die Recherchen nicht abgerufen.
Interessenkonflikte. Die S-LITE-Teilstudie wurde von der Novo Nordisk Foundation gefördert, Liraglutid und Placebo stellte Novo Nordisk, und ein Autor ist Anteilseigner und Angestellter eines Unternehmens für Fertilitätsprodukte [s96]. Ein Einfluss auf die Ergebnisse ist nicht belegt, aber die Konstellation ist offenzulegen. Für viele weitere Quellen wurden Interessenkonflikte nicht geprüft.
Sekundärliteratur. Die Metaanalysen und Übersichten stützen sich auf dieselben vier bis zehn Studien; Befunde verschiedener Übersichten sind deshalb nicht unabhängig [s62, s24, s05, s37]. Die Zahl der Übersichten wächst schneller als die der Primärstudien (Einschätzung der Recherche, anhand der Quellenliste).
Möglicher Publikationsbias. Die Studienregister enthalten nach der Quellen-Triangulation von Broul und Kollegen mehr männliche Reproduktionsendpunkte, als veröffentlicht sind [s03]. Wie viele davon unveröffentlicht blieben und in welche Richtung, lässt sich aus den Quellen nicht ablesen.

Tiermodelle und Zellversuche

Viele Tierversuche stammen aus Gruppen, die dieselben Modelle (Streptozotocin, Hochfettdiät) verwenden. Die Behandlung beginnt in der Regel nach induzierter Erkrankung (Schutzwirkung am kranken Tier, nicht Wirkung am Gesunden), die Gruppen sind klein (meist 6 bis 10 Tiere; 16 bei Correia, 28 bei Abdel-Wahab, 40 bei Zeweil, 60 bei Albokhadaim) [s97, s40, s38, s01]. Dosen und Gewichtsverluste sind mit der Anwendung beim Menschen nicht vergleichbar. Akutmodelle wie Hodentorsion mit Frühbehandlung sagen wenig über eine Dauertherapie [s95, s103, s51]. In menschlichen Sertoli-Zellen veränderte GLP-1 bei physiologischer und pharmakologischer Konzentration den Stoffwechsel unterschiedlich: Bei 100 nM sank das mitochondriale Membranpotenzial, bei 0,01 und 1 nM stieg die Laktatproduktion [s113]. Zellversuche mit pharmakologischen Konzentrationen sind daher nicht ohne Weiteres auf die Therapie übertragbar. Auffällig ist zudem, dass fast alle Tierstudien Schutz- und kaum Schadeffekte berichten. Ob das die Biologie oder eine Auswahl der veröffentlichten Ergebnisse widerspiegelt, kann diese Studie nicht beantworten. Einzelne Arbeiten (Zeweil, Hassan, Abdullah) prüfen vorwiegend eine Zusatzsubstanz oder ein Schädigungsmodell, nicht Semaglutid selbst als Hauptfrage [s38, s50, s95].

Datenlage nach Wirkstoff

Semaglutid: eine randomisierte Studie mit 25 Männern [s48], Kohorten zu erektiler Dysfunktion und Testosteron [s41, s29, s20], eine epigenetische Pilotstudie mit 13 Proben [s12] und viele Tierversuche.
Liraglutid: die am besten untersuchte Substanz in randomisierten Studien [s96, s112], daneben die nicht randomisierte Catania-Studie [s88], die Moskauer Pilotstudie [s106] und der Fallbericht mit Verschlechterung [s123].
Tirzepatid: eine kontrollierte Pilotstudie mit zwei Monaten Dauer ohne Samenanalyse [s54], eine Kohorte zu erektiler Dysfunktion [s46], Tierversuche [s01, s25] und Fallberichte [s33]. Kontrollierte Studien mit Samenendpunkt fehlen [s13].
Dulaglutid und Exenatid: eine placebokontrollierte Studie bei Gesunden mit Dulaglutid [s72], Studien mit Exenatid bei Typ-2-Diabetes [s104, s117] und viele Tierversuche [s82]; Exenatid gehört nicht zu den drei Hauptwirkstoffen der Fragestellung.

Reichweite der Recherche selbst

Die Recherchen deckten Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch ab. Mehrere Datenbanken (CNKI, Wanfang, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY, DergiPark, SciELO, LILACS, Cairn, Dialnet, mehrere arabische Datenbanken) waren nicht abfragbar, das AWMF-Register lieferte keine Inhalte. Das Fehlen von Treffern in diesen Sprachräumen ist deshalb kein Nachweis, dass keine Literatur existiert. Außerhalb des Englischen fand sich praktisch nur Sekundärverwertung englischer Studien, etwa die Masterarbeit aus Porto [s09], die russischen Übersichten [s39, s79, s80, s81] oder der deutschsprachige Übersichtsartikel von Klotz [s15]. Die einzige eigenständige nicht englischsprachige Humanstudie ist die russische Pilotstudie [s106]. Auch in den Recherchen zum chinesischen Sprachraum überwog die Frauenseite (PCOS, Fruchtbarkeit der Frau) deutlich; ein portugiesischsprachiger Übersichtsartikel behandelt ausschließlich Frauen mit PCOS [s02]. Das Zeitfenster der Recherche endet am 4. Oktober 2026.

Limitationen der Evidenz