Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) und männlicher Reproduktion ist klein, aber nicht einheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt für jeden die Erklärungen, die sich aus den Quellen selbst ergeben. Wo eine Erklärung nur eine Vermutung ist, steht das dabei. Ein Widerspruch ist nicht automatisch ein Fehler einer der beiden Seiten: Häufig beantworten die Studien schlicht verschiedene Fragen.

Testosteron: Anstieg, kein Effekt oder Abfall?

Die Befunde. Die Metaanalyse von Salvio und Kollegen (sieben Studien, n = 680) fand für das Gesamttestosteron eine standardisierte Mittelwertdifferenz von 1,39 (95-%-Konfidenzintervall 0,70 bis 2,09) [s62]. Mirghani und AlQurashi fanden für das Gesamttestosteron eine gepoolte Mittelwertdifferenz von 73,04 (16,91 bis 129,17) [s24]. Auch die systematische Übersicht von Deameh und Kollegen (zehn Studien, 639 Männer) berichtet einen durchgehenden Anstieg, besonders bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus [s05]. Dagegen steht das Kongressabstract von Ezici und Kollegen (vier Studien, 396 Teilnehmer): Das Gesamttestosteron stieg dort um 53,37 ng/dl bei einem Konfidenzintervall von minus 32,6 bis 139,34, also nicht signifikant [s47]. In der Netzwerk-Metaanalyse zu funktionellem Hypogonadismus bei Adipositas (23 randomisierte Studien, 1899 Teilnehmer) wies der Abstract für die GLP-1-basierte Therapie keinen signifikanten Effekt auf das Gesamttestosteron aus [s36]. Bei gesunden, normalgewichtigen Männern änderte vier Wochen Dulaglutid das Gesamttestosteron nicht (Differenz zu Placebo 0,9 nmol/l, Konfidenzintervall minus 1,5 bis 3,3) [s72]. Die prospektive Exenatid-Kohorte von Graybill und Kollegen mit 51 Männern fand insgesamt keine signifikante Testosteronänderung [s104]. Im Hodenorganoid-Modell aus menschlichen Stammzellen führte Semaglutid dagegen zu niedrigeren Testosteronspiegeln [s52].

Mögliche Erklärungen.

1. Der Ausgangszustand entscheidet. Mehrere Übersichten halten fest, dass die Reaktion vom metabolischen Ausgangszustand abhängt: bescheidener Anstieg bei metabolisch belasteten Männern, neutrale Ergebnisse bei gesunden eugonadalen Männern [s37, s05]. Bei Graybill stieg das Gesamttestosteron nur in der Untergruppe mit Ausgangswert unter 320 ng/dl (von 238,5 auf 272,2 ng/dl), in der Gruppe darüber sank es (von 438 auf 412 ng/dl) [s104]. Diese Untergruppenanalyse ist allerdings anfällig für die Regression zur Mitte, sodass sie den Befund eher illustriert als belegt.
2. Gewichtsverlust als Zwischenglied. Die Metaregression von Salvio zeigte eine negative Korrelation zwischen der Testosteronänderung und der prozentualen Änderung von Gewicht und BMI [s62]. In der Kohorte von Portillo-Canales korrelierte die Gewichtsänderung mit der Änderung des Gesamttestosterons (r = minus 0,28) [s29]. In der Exenatid-Studie von Shao hing die Änderung des Gesamttestosterons eng mit der des Taillenumfangs zusammen (r = minus 0,443) [s117]. Wo wenig Gewicht verloren wird, ist deshalb auch wenig Testosteronanstieg zu erwarten; die Studien mit gesunden oder normalgewichtigen Teilnehmern sind dafür ein Beispiel [s72]. Die Europäische Urologenvereinigung beziffert den Testosteronanstieg nach Diät oder Bewegung auf klein, nämlich 1 bis 2 nmol/l [s07].
3. Dieselben Studien werden mehrfach gezählt. Die Metaanalysen schöpfen aus einem kleinen gemeinsamen Pool von Primärstudien, darunter die Arbeiten von Jensterle, La Vignera, Graybill, Giagulli und Lisco [s112, s88, s104, s121, s73]. Dass Salvio und Mirghani in dieselbe Richtung zeigen, ist deshalb kein Beleg für zwei unabhängige Bestätigungen. Der Unterschied zu Ezici erklärt sich zumindest teilweise durch einen anderen Studienpool, wie ein Vergleich der eingeschlossenen Studienzahlen (vier gegenüber sieben) nahelegt [s47, s62].
4. Nicht vergleichbare Messgrößen. Mirghani poolte rohe Hormonwerte in unterschiedlichen Größenordnungen, die Tabelle nennt keine Einheiten; für das Gesamttestosteron stehen dort Werte wie 430,8, 259 und 140 neben 19,7. Die I²-Werte von 86 bis 99 Prozent zeigen die fehlende Vergleichbarkeit, die Evidenzgüte wurde für alle bewerteten Endpunkte nach GRADE als sehr niedrig eingestuft [s24]. Auch bei Salvio trägt die als „standardisiert“ bezeichnete Differenz im Abstract eine Einheit (ng/ml), die bei einer standardisierten Größe nicht zu deuten ist [s62].
5. Zellmodell gegen Organismus. Das Organoid enthält nach Beschreibung des Abstracts nur Hodenzellen. Einflüsse von Hypothalamus, Hypophyse, Fettgewebe und Stoffwechsel fehlen, die beim Menschen mit Gewichtsverlust das Testosteron anheben können. Der Abstract verweist auf „frühere klinische Beobachtungen“, ohne sie zu nennen [s52]. Dass sich ein direkter Zelleffekt und ein indirekter Effekt über den Stoffwechsel in unterschiedliche Richtungen auswirken könnten, ist eine mögliche, aber ungeprüfte Deutung.

Wie groß ist der Effekt? Randomisierte Studien gegen die Studien aus Catania

Die randomisierten Studien berichten moderate Anstiege des Gesamttestosterons: plus 2,6 nmol/l unter Liraglutid 3,0 mg über 16 Wochen [s112] und plus 1,6 nmol/l unter Semaglutid über 24 Wochen [s48]. Die nicht randomisierte Studie mit Liraglutid bei jungen Männern mit metabolischem Hypogonadismus berichtet dagegen einen Anstieg des Gesamttestosterons von 1,4 auf 4,1 ng/ml (plus 192,9 Prozent) und eine Verbesserung des IIEF-5 von 4 auf 21 in vier Monaten [s88]. In der Tirzepatid-Pilotstudie stieg das Gesamttestosteron nach zwei Monaten um 128,5 Prozent, aber auch in der unbehandelten Gruppe mit Diät und Bewegung um 44,3 Prozent und in der Testosterongruppe um 46,2 Prozent [s54].

Mögliche Erklärungen aus den Quellen: Die Catania-Studien sind nicht randomisiert, die Zuteilung richtete sich nach Kinderwunsch und trennt die Gruppen nach einem Merkmal, das mit Fertilität zusammenhängt; sie vergleichen grundverschiedene Wirkstoffe und hatten weder Placebo- noch Diätkontrolle [s88]. Die Teilnehmer unterscheiden sich außerdem stark: junge Männer mit schwerer erektiler Dysfunktion ohne Diabetes [s88] gegenüber Männern mit Typ-2-Diabetes und Median-Alter von 50 Jahren [s48] oder gemischten Gruppen mit Alter um 46 Jahre [s112]. In der Tirzepatid-Studie bestanden Ausgangsunterschiede zwischen den Gruppen, und das Kongressabstract zur selben Arbeit stellt das LH anders dar als der Volltext [s54]. Große Effekte in kleinen, offenen, nicht randomisierten Studien sind ein bekanntes Muster; ob es hier zutrifft, lässt sich aus den Quellen nicht entscheiden, es ist eine Einschätzung der Studienarchitektur und kein Befund.

Gonadotropine: Anstieg, Konstanz oder leichter Abfall?

In der Liraglutid-Studie stiegen LH und FSH (plus 0,7 und plus 0,9 IU/l), während sie unter Testosterongel fielen (minus 2,0 und minus 3,2); die Unterschiede zwischen den Gruppen waren signifikant [s112]. Unter Semaglutid blieben LH und FSH in der Studie von Gregorič unverändert (LH 3,2 auf 3,1 IU/l, FSH 5,5 auf 6,5 IU/l), unter Testosteronundecanoat fielen sie deutlich (LH 4,2 auf 1,2, FSH 8,5 auf 2,6) [s48]. Bei gesunden Männern sanken LH und FSH unter Dulaglutid leicht (LH minus 0,8 IU/l, Konfidenzintervall minus 1,5 bis 0,0) [s72]. In der Metaanalyse von Mirghani war der LH-Effekt nicht signifikant (0,45; minus 0,14 bis 1,04), der FSH-Effekt grenzwertig (0,46; 0,01 bis 0,91) [s24]. Gemeinsam ist den Studien der Gegensatz zur Testosterontherapie: Die Gonadotropine werden unter GLP-1-RA nicht unterdrückt [s05]. Ob sie ansteigen, bleibt offen. Das hängt plausibel vom Ausgangszustand ab (niedrig-normale Gonadotropine bei Adipositas gegenüber gesunden Männern), eine Vermutung, die in den Quellen nicht direkt geprüft wurde.

Samenqualität: nützlich, neutral oder schädlich?

Beim Menschen gibt es folgende, teils gegenläufige Hinweise:

• In der Teilstudie der randomisierten S-LITE-Studie stiegen Spermienkonzentration (Faktor 1,49) und Spermienzahl (Faktor 1,41) nach acht Wochen Niedrigkalorien-Diät. Ein zusätzlicher Effekt von Liraglutid über die Diät hinaus war nicht nachweisbar [s96].
• Unter Semaglutid stieg in der randomisierten Studie von Gregorič der Anteil morphologisch normaler Spermien von 2 auf 4 Prozent (p = 0,012), Konzentration (25 auf 37 Mio./ml, p = 0,58) und Gesamtzahl änderten sich nicht signifikant. Die Veränderungen korrelierten nicht mit Gewichtsverlust, Stoffwechsel- oder LH/FSH-Änderungen [s48].
• In der einarmigen Moskauer Pilotstudie (30 Männer) verbesserten sich nach sechs Monaten Liraglutid plus Diät Vitalität, Beweglichkeit und Normalformen, die Spermienzahl (55 auf 57 Mio./ml, p = 0,007) verfehlte die von den Autoren selbst gesetzte Bonferroni-Schwelle von p < 0,005 [s106].
• Die Catania-Studie meldet für Liraglutid eine Verbesserung von Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie [s88, s89].
• Ein Fallbericht beschreibt eine schädliche Wirkung von Liraglutid auf die männliche Fortpflanzungsfunktion [s123]; die Autoren der S-LITE-Teilstudie weisen darauf hin, dass dieser Fall nach ihrer Angabe 0,6 mg Liraglutid betraf [s96]. Im Meinungsbeitrag von Du Plessis und Kollegen wird derselbe Fall als warnendes Beispiel herangezogen, mit Verschlechterung, die sich nach Absetzen besserte, aber die Ausgangswerte nicht erreichte [s70].
• Bei gesunden Männern änderten sich unter vier Wochen Dulaglutid die Samenparameter nicht und blieben im Normbereich [s72].

Mögliche Erklärungen. (1) Die Probanden unterscheiden sich: Gesunde [s72], Männer mit Diabetes und Hypogonadismus [s48], junge Männer mit Adipositas und auffälligem Spermiogramm [s106]. Mehrere Übersichten sehen den Nutzen nur bei adipösen oder hypogonadalen Männern, nicht bei Gesunden [s05, s09]. (2) Die Studien messen verschiedene Endpunkte; in keiner war Schwangerschaft oder Lebendgeburt der Endpunkt. (3) Die Beobachtungsdauer ist in der Regel kürzer oder gleich der Spermatogenesedauer: Der Meinungsbeitrag nennt etwa drei Monate [s70]; die Dulaglutid-Studie dauerte vier Wochen [s72], die Tirzepatid-Studie zwei Monate [s54]. (4) Regression zur Mitte: In der Moskauer Studie wurden Männer mit auffälligem Spermiogramm eingeschlossen und das jeweils beste von zwei Ergebnissen gewertet [s106]; in einer solchen Anordnung können Werte auch ohne Behandlung steigen (Einschätzung der Recherche, kein Befund der Studie). (5) Der Fallbericht ist ein Einzelfall mit unbekannten Begleitumständen und belegt keinen ursächlichen Zusammenhang [s123].

Im Tierversuch zeigen die meisten Arbeiten bei Diabetes, Adipositas oder toxischer Hodenschädigung schützende Effekte, etwa mit Semaglutid [s40, s77, s38], Liraglutid [s75, s87] oder Dulaglutid [s67]. Es gibt aber Gegenbefunde. Bei Mäusen mit Diabetes verbesserte Liraglutid die Spermienparameter nicht, bei gealterten Mäusen gab es keinen signifikanten Unterschied, und Mäuse ohne GLP-1-Rezeptor hatten sogar eine höhere Spermienkonzentration als Wildtyp-Mäuse [s64]. Diabetische Mäuse zeigten unter Liraglutid zwar bessere Spermienzahl, Chromatinkondensation und DNA-Integrität, nicht aber bessere Motilität und Vitalität, und die Embryonalentwicklung nach In-vitro-Fertilisation verbesserte sich nicht [s105]. Bei jungen, gesunden Ratten erhöhte Liraglutid in der Phase der Blut-Hoden-Schranken-Bildung deren Durchlässigkeit; im Erwachsenenalter war die Schranke wieder normal und die Spermatogenese vollständig [s04]. Gründe können Art des Tiermodells, Wirkstoff, Dosis, Behandlungszeitpunkt und Endpunkt sein; die Abstracts erlauben nicht, das zu entscheiden [s64].

Schließlich verdient das Rezeptorargument Beachtung: Beim Tirzepatid-Mausmodell war die Expression des GLP-1-Rezeptors im Hoden minimal, der GIP-Rezeptor dagegen reichlich und vor allem auf Hodenmakrophagen zu finden [s25]. In menschlichem Hodengewebe wurde der GLP-1-Rezeptor in Leydig-Zellen nachgewiesen, nicht aber in menschlichen Leydig-Tumoren [s108]; auf menschlichen Spermien ist er vorhanden [s109]. Die Rezeptorverteilung unterscheidet sich also zwischen Arten und Zelltypen, was Übertragungen vom Nager auf den Menschen erschwert [s108].

Erektile Funktion: Verbesserung oder erhöhtes Risiko?

Hier stehen die Signale besonders sichtbar gegeneinander:

Mögliche Erklärungen. (1) Vergleichsgruppe: Able verglich mit unbehandelten adipösen Männern ohne aktive Vergleichsgruppe [s41], Tang mit DPP-4-Hemmern [s32], Cowart mit anderen Antidiabetika und anderen GLP-1-RA [s46]. Ein Risiko im Vergleich zu keiner Behandlung und eines im Vergleich zu einem anderen Wirkstoff sind nicht dieselbe Größe. (2) Endpunkt aus Abrechnungsdaten: In Able und Cowart zählte die Diagnose oder eine PDE5-Hemmer-Verordnung [s41, s46]. Wer häufiger zum Arzt geht oder wegen der Gewichtsabnahme sexuelle Probleme anspricht, erhält eher einen Eintrag (mögliche Entdeckungsverzerrung, so benannt für Able). (3) Sehr wenige Ereignisse: Able berichtet 1,47 gegenüber 0,32 Prozent, die absolute Zahl ist gering [s41]. (4) Meldedaten sind keine Risikoschätzung: Die beiden FAERS-Auswertungen kommen mit unterschiedlicher Methodik zu entgegengesetzten Maßen (ROR 1,53 und 0,41). Das Signal für Semaglutid liegt in derselben Größenordnung wie für Sitagliptin (1,52) und Dapagliflozin (1,51), ist also nicht GLP-1-spezifisch, und die Latenzzeiten sprachen für zufälligen Ausfall ohne Häufung nach Behandlungsbeginn [s20]. (5) Genetik ist keine Therapie: Die Mendelsche Randomisierung bildet eine lebenslange genetische Variation ab, nicht eine medikamentöse Behandlung über Monate; die Annahmen (Pleiotropie, Übertragbarkeit der Gen-Proxys) begrenzen die Aussage [s66]. (6) Indikation: Erektile Dysfunktion ist bei Diabetes und Adipositas häufig; Verbesserungen können über Blutzucker und Gewicht vermittelt sein. In der Mendelschen Randomisierung wurden nur kleine Anteile über Typ-2-Diabetes (2,89 Prozent), Adipositas (6,83 Prozent), Bluthochdruck (3,22 Prozent) und Herz-Kreislauf-Erkrankung (3,06 Prozent) vermittelt [s66]. (7) Metaanalyse mit eigener Schwäche: Die Metaanalyse von Mirghani wurde aus sieben Studien mit gemischter Qualität und I² = 90 Prozent gewonnen; nach Ausschluss heterogenitätstreibender Studien betrug die Differenz 1,88 (1,33 bis 2,43) bei I² = 26 Prozent [s24].

Randomisiertes Bild: Im direkten Vergleich mit Testosteron verbesserte Semaglutid den IIEF-15 nicht signifikant, nur das sexuelle Verlangen (plus 2, p = 0,009), während unter Testosteron die Erektionsfunktion stieg [s48]. Bei Jensterle stiegen Libido, Morgenerektionen und Ejakulationen in beiden Gruppen ohne Unterschied [s112]. Bei gesunden Männern änderte Dulaglutid das sexuelle Verlangen nicht (Differenz 0,58; Konfidenzintervall minus 0,83 bis 2,00; p = 0,402) [s72]. Das widerspricht nicht den Kohorten, sondern zeigt, dass die Befunde nach Population und Dauer sehr verschieden ausfallen.

Sexuelles Verlangen: gedämpft oder gesteigert?

Gelfand und Kollegen postulieren in einem theoretischen Modell einen serotonergen Mechanismus (5-HT2C-Rezeptor), über den GLP-1-RA das Verlangen senken könnten, überlagert von Faktoren wie Testosteronanstieg und besserem Körperbild; sie fordern longitudinale Studien, Messdaten liefern sie nicht [s11]. Merhi beschreibt für Nager hemmende Effekte von Exendin-4 auf das Sexualverhalten, für Menschen „gemischte“ Befunde [s23]. In der Studie von Gregorič stieg das Verlangen unter Semaglutid [s48]; bei gesunden Männern änderte es sich nicht [s72]. Eine Erklärung, die die Quellen nahelegen, ist ein Nebeneinander gegenläufiger Einflüsse (zentral dämpfend, metabolisch und körperbezogen fördernd), die je nach Population unterschiedlich überwiegen. Das ist jedoch eine Hypothese ohne direkte Prüfung.

Gewichtseffekt oder direkter Effekt am Hoden?

Zwei Tierstudien mit gepaarter Fütterung kommen zu verschiedenen Schlüssen. Bei Albokhadaim stellte Tirzepatid Testosteron und Gonadotropine wieder her, nach Angabe der Autoren besser als Metformin und „weitgehend unabhängig von der Gewichtsabnahme“, der Abstract nennt jedoch keine Zahlen, sodass sich dies nicht prüfen lässt [s01]. Bei Sotzen schwächte Semaglutid den gewichtsverlustbedingten Abfall der gemessenen Androgene ab, und Motilität sowie Schleimpenetration verbesserten sich in gepaart gefütterten und in Semaglutid-Tieren [s31]; hier ist ein Teil des Nutzens also dem Gewichtsverlust selbst zuzuschreiben. Bei Correia verminderte GLP-1 Spermienkopfdefekte ohne Gewichtseffekt, während die Kalorienrestriktion sie erhöhte [s97]. Beim Menschen zeigt die S-LITE-Teilstudie, dass die diätinduzierte Gewichtsabnahme selbst die Spermienzahl hebt [s96]. In der Semaglutid-Studie ließen sich die Samenänderungen nicht mit dem Gewichtsverlust korrelieren, allerdings in nur 13 Männern [s48]. Insgesamt trägt die Datenlage beide Lesarten, und keine Studie trennt beim Menschen Wirkstoff und Gewichtsverlust sauber.

Tonlage der Übersichten

Die Sekundärliteratur weicht selbst in der Wortwahl auseinander. Die russische Übersicht von Tyuzikov und Kollegen schreibt, in allen Studien und Metaanalysen seien günstige Veränderungen berichtet worden („eindeutig“), obwohl die zitierten Arbeiten klein, offen und heterogen sind; im Abgleich mit den Originalen fanden sich dort zwei Fehler: Interquartilbereiche wurden als Konfidenzintervalle wiedergegeben, und die Abkürzung für „funktioneller Hypogonadismus“ wurde als familiäre Hypercholesterinämie aufgelöst [s39, s48]. Dieselbe Autorengruppe formuliert in einer anderen Arbeit deutlich vorsichtiger und verlangt weitere randomisierte Studien [s79]. Deameh und Kollegen sehen GLP-1-RA in einigen Fällen als fertilitätsschonende Alternative zu Testosteron [s05]. Kaltsas und Kollegen betonen, die Medikamente seien für metabolische Indikationen einzusetzen, nicht als Mittel gegen männliche Infertilität [s13]. Du Plessis und Kollegen mahnen zur Vorsicht [s70], Rabijewski hält GLP-1-Analoga dagegen für wirksam und sicher [s91] (Autorenmeinung ohne Datenbasis im referierten Abstract). Diese Unterschiede spiegeln unterschiedliche Gewichtung der gleichen kleinen Datenbasis wider, nicht unterschiedliche Daten. Die Metaanalyse von Mirghani wiederum weist interne Unstimmigkeiten auf: Das Abstract nennt 237 Männer, die Tabellen der Quelle führen 183 Behandelte und 184 Vergleichspersonen auf, und 237 entspricht rechnerisch einer Teilanalyse mit drei Studien; die Jahresangabe des Suchzeitraums ist uneinheitlich; ein Gruppenvergleich mit identischen Werten legt eine mögliche Doppelzählung nahe, die der Text nicht klärt [s24]. Das schränkt die Verwertbarkeit ein.