Lesehinweis und Gesamtbild der Evidenz bis Fallberichte

Lesehinweis und Gesamtbild der Evidenz

Dieses Kapitel geht jede einzelne Arbeit der Quellenliste durch, die klinische Daten, Leitlinienaussagen, Tierversuche oder Zellmodelle zum Thema liefert. Es bewertet Befunde, gibt aber keine Therapieempfehlung. Wo Autoren einer Arbeit selbst eine Empfehlung aussprechen, wird das als Position der Autoren berichtet. Zahlen stammen aus den Abstracts oder Volltexten der jeweiligen Arbeiten, wie sie in den Recherchen abgerufen wurden. Wo nur der Abstract vorlag, fehlen häufig absolute Werte, Gruppengrößen oder Konfidenzintervalle; sie werden dann nicht ergänzt. Die Abkürzung GLP-1-RA steht für GLP-1-Rezeptoragonist, TT für Gesamttestosteron, fT für freies Testosteron, SHBG für Sexualhormon-bindendes Globulin, LH für luteinisierendes Hormon, FSH für follikelstimulierendes Hormon, IIEF für International Index of Erectile Function, TRT für Testosteronersatztherapie und MD für mittlere Differenz.

Die Datenlage lässt sich in einem Satz fassen: Für den Menschen gibt es sehr wenige randomisierte Studien mit kleinen Fallzahlen, einige nicht randomisierte Studien mit teils sehr großen Effekten, mehrere Kohorten aus Krankenakten und Abrechnungsdatenbanken, Metaanalysen, die sich auf denselben kleinen Studienpool stützen, und eine große Zahl von Tierversuchen, die überwiegend Schutzwirkungen in kranken Tieren beschreiben. Studien mit Schwangerschaft, Lebendgeburt oder Spermien-DNA-Fragmentierung als vorab festgelegtem Endpunkt fehlen [s13, s03]. Die folgende Übersicht ordnet die Arbeiten nach Entwurfstyp.

Eine Besonderheit der Literatur ist ihre geringe Unabhängigkeit. Die Metaanalysen schöpfen aus demselben Pool von vier bis zehn Primärstudien, darunter [s112, s88, s104, s121, s73]; dieselben Patienten werden deshalb wahrscheinlich mehrfach gezählt [s62, s24, s05, s37]. Mehrere russischsprachige Übersichten stammen aus denselben Arbeitsgruppen und geben westliche Primärstudien wieder [s39, s81, s79]. Außerhalb des Englischen gibt es für die Fragestellung praktisch keine Primärliteratur; diese Aussage betrifft die erreichbaren Quellen, nicht die gesamte nationale Literatur, denn einzelne Fachdatenbanken (unter anderem CNKI, SciELO, eLIBRARY, DergiPark) waren für die Recherche nicht abfragbar.

Randomisierte Studien am Menschen

Jensterle und Kollegen 2019: Liraglutid gegen Testosterongel bei Adipositas [s112]

Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, offene Studie über 16 Wochen in Ljubljana. 30 Männer (Alter 46,5 ± 10,9 Jahre, BMI 41,2 ± 8,4 kg/m²), die auf Lebensstilmaßnahmen nicht angesprochen hatten, erhielten Liraglutid 3,0 mg täglich oder 50 mg Testosterongel täglich (je 15). Fünf Männer unter Liraglutid und sechs unter Testosteron hatten Typ-2-Diabetes. Das Gesamttestosteron stieg in beiden Gruppen: um 2,6 ± 3,5 nmol/l unter Liraglutid und um 5,9 ± 7,2 nmol/l unter Testosteron; der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant (p = 0,239). LH stieg unter Liraglutid um 0,7 ± 1,2 IU/l, unter Testosteron fiel es um 2,0 ± 1,3 IU/l; FSH stieg um 0,9 ± 1,8 gegenüber einem Abfall um 3,2 ± 1,7 mIU/l (beide p < 0,001 zwischen den Gruppen). Das berechnete freie Testosteron stieg in keiner Gruppe signifikant (0,17 auf 0,22 nmol/l unter Liraglutid, p = 0,155). Das Körpergewicht sank unter Liraglutid um 7,9 ± 3,8 kg, unter Testosteron um 0,9 ± 4,5 kg (p < 0,001); der Taillenumfang sank um 5 gegenüber 2 cm (p = 0,035), der HbA1c um 0,5 Prozentpunkte gegenüber 0 (p = 0,004). Libido, Morgenerektionen und Ejakulationen pro Woche stiegen in beiden Gruppen ohne Gruppenunterschied. Der Symptomscore Aging Male Symptoms verbesserte sich unter Testosteron (minus 9,1 Punkte, p = 0,002), unter Liraglutid nicht signifikant (p = 0,157). Bei zwei Männern unter Liraglutid und bei keinem unter Testosteron bildete sich das metabolische Syndrom zurück. Häufigste Nebenwirkung unter Liraglutid war Übelkeit (vier Männer); Hämatokrit und PSA stiegen in keiner Gruppe relevant. Die Autoren werten Liraglutid als überlegen im Gesamtnutzen für diese Gruppe, wobei sich „überlegen“ auf Gewicht, Stoffwechsel und Erhalt der Hormonachse bezieht, nicht auf Fertilität.

Stärken: erste randomisierte Studie dieser Art, Vergleich mit einem Standard-Hormonersatz, vollständige Hormonprofile. Schwächen: offen, nur 15 pro Arm, 16 Wochen, keine Placebogruppe, keine Samenanalyse, heterogene Ausgangslage (Männer mit und ohne Diabetes). Der Anstieg von LH und FSH wurde als Zeichen einer erhaltenen Achse gedeutet; ob er direkt oder über den Gewichtsverlust zustande kommt, bleibt offen. Ein russischer Übersichtsartikel gibt die Studie korrekt wieder, erwähnt aber nicht, dass der Testosteronanstieg unter Liraglutid numerisch kleiner war als unter Testosteron [s115].

Gregorič und Kollegen 2025: Semaglutid gegen Testosteronundecanoat [s48]

Randomisierte offene Studie am Universitätsklinikum Ljubljana (November 2020 bis Mai 2023, 24 Wochen, NCT06489457). 25 Männer mit Typ-2-Diabetes und funktionellem Hypogonadismus (Alter im Median 50 Jahre, BMI 35,9 kg/m²; Gesamttestosteron unter 11 nmol/l bei zwei Messungen, mindestens zwei sexuelle Symptome, niedrige bis „unangemessen normale“ Gonadotropine). 13 erhielten Semaglutid bis 1 mg wöchentlich, 12 Testosteronundecanoat 1000 mg alle 10 bis 12 Wochen; alle nahmen Metformin. Alle 25 schlossen die Studie ab. Die Fallzahl war auf eine Konzentrationsdifferenz von 0,3 Mio./ml bei einer Standardabweichung von 0,6 Mio./ml berechnet. Die Samenparameter lagen zu Beginn überwiegend unter dem 5. Perzentil der WHO-Referenzwerte; 76 % der Männer hatten bereits ein Kind gezeugt.

Hormone (Mediane): Unter Semaglutid stieg das Gesamttestosteron von 6,1 (Interquartilbereich 5,1 bis 8,6) auf 7,8 (6,1 bis 9,5) nmol/l, Differenz 1,6 (0,7 bis 1,8), p = 0,023. Das freie Testosteron stieg von 19,5 auf 22,1 pmol/l (p = 0,10), SHBG änderte sich nicht (p = 0,72), LH lag bei 3,2 und 3,1 IU/l (p = 0,55), FSH bei 5,5 und 6,5 IU/l (p = 0,38). Unter Testosteron stieg das Gesamttestosteron von 6,7 auf 12,3 nmol/l (Differenz 6,9; p = 0,002), das freie von 26,3 auf 48,1 pmol/l (p = 0,008), während LH von 4,2 auf 1,2 IU/l und FSH von 8,5 auf 2,6 IU/l fielen (p = 0,003 und p = 0,002). Körperlich sank das Gewicht unter Semaglutid von 115 auf 99 kg (p = 0,004), der HbA1c von 7,1 auf 6,1 % (p = 0,009), das viszerale Fettgewebe um 212 g (p = 0,003); unter Testosteron blieb das Gewicht unverändert (111,5 gegenüber 111 kg).

Samenparameter (Mediane, Ausgang gegen Woche 24): Unter Semaglutid stieg der Anteil morphologisch normaler Spermien von 2 (Interquartilbereich 2 bis 3,5) auf 4 (2 bis 5,5) %, relative Änderung 37 %, p = 0,012. Die Konzentration stieg von 25 auf 37 Mio./ml (p = 0,58), die Gesamtzahl von 34,5 auf 41 Mio. (p = 0,79), die Gesamtbeweglichkeit blieb bei 30 % (p = 0,09), das Volumen unverändert. Unter Testosteron fiel die Konzentration von 25 auf 10 Mio./ml (minus 67 %, p = 0,028), die Gesamtzahl von 31,5 auf 19 Mio. (minus 59 %, p = 0,018), die normale Morphologie von 2 auf 1 % (p = 0,157). Zwischen den Gruppen unterschieden sich normale Morphologie (p = 0,001), Konzentration (p = 0,002) und Gesamtzahl (p = 0,026). Der Score Aging Male Symptoms sank in beiden Gruppen (Semaglutid 46 auf 33, Testosteron 45,5 auf 36; je p = 0,011). Der IIEF-15 stieg nur unter Testosteron signifikant (20 auf 39, p = 0,013), unter Semaglutid nur das sexuelle Verlangen (p = 0,009). Änderungen der Samenparameter korrelierten nicht mit Gewichts-, Stoffwechsel- oder LH/FSH-Änderungen.

Einordnung: Randomisiert, aktiver Vergleichsarm, WHO-konforme Samenanalyse und Registrierung sind Stärken. Schwächen sind die sehr kleinen Gruppen, die offene Durchführung, eine Samenprobe pro Zeitpunkt und der fehlende Placeboarm. Die Morphologie-Aussage beruht auf Medianwerten von 2 und 4 %, bei Konzentration und Gesamtzahl gab es unter Semaglutid keinen signifikanten Effekt. Der Gruppenvergleich zeigt vor allem die bekannte Samenschädigung durch exogenes Testosteron, nicht zwingend einen Nutzen von Semaglutid gegenüber Nichtbehandlung. Ein russischer Übersichtsartikel gibt die Morphologiewerte fälschlich als Konfidenzintervalle wieder (im Original stehen Interquartilbereiche) und löst die Abkürzung „FH“ fälschlich als familiäre Hypercholesterinämie auf; im Original bedeutet sie funktionellen Hypogonadismus [s39].

Lengsfeld und Kollegen 2024: Dulaglutid bei gesunden Männern [s72]

Einzentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Cross-over-Studie (Basel, NCT04687514). Gesunde, normalgewichtige, eugonadale Männer (Alter im Median 24,5 Jahre, BMI 23,9 kg/m², Gesamttestosteron mindestens 12 nmol/l) erhielten vier Wochen lang wöchentlich Dulaglutid (0,75 mg in Woche 1, danach 1,5 mg) oder Placebo. 26 wurden randomisiert, 24 ausgewertet; ein Teilnehmer brach wegen Verträglichkeit ab, bei vier wurde die Dosis einmal auf 0,75 mg gesenkt. Primärer Endpunkt war das sexuelle Verlangen; die Fallzahl wurde darauf berechnet. Das Verlangen änderte sich nicht (geschätzte Differenz 0,58; Konfidenzintervall minus 0,83 bis 2,00; p = 0,402). Hormone (Dulaglutid minus Placebo): Gesamttestosteron 0,9 nmol/l (minus 1,5 bis 3,3), FSH minus 0,2 IU/l (minus 0,3 bis 0,0), LH minus 0,8 IU/l (minus 1,5 bis 0,0), SHBG 4,72 nmol/l (minus 0,06 bis 9,50). Samenparameter, mehr als 60 Tage nach der letzten Injektion untersucht: Konzentrationsdifferenz 36,01 Mio./Ejakulat (minus 8,64 bis 80,65), progressive Motilität minus 0,48 Prozentpunkte (minus 7,59 bis 6,64); alle Werte blieben im Normbereich. Der BMI sank um 0,7 kg/m². Es gab keine schweren unerwünschten Ereignisse.

Stärken: Doppelblind, Placebo, jeder Teilnehmer ist seine eigene Kontrolle. Schwächen: Vier Wochen Exposition bei einer Spermatogenesedauer von deutlich über zwei Monaten; Hormone und Samen waren sekundäre Endpunkte ohne Fallzahlplanung; junge, gesunde Männer, nicht auf Männer mit Adipositas übertragbar; keine Anpassung für Mehrfachvergleiche. Die Studie zeigt, dass kurzfristig bei gesunden Männern kein Hinweis auf Schaden vorlag, kann aber einen kleinen Effekt nicht ausschließen, wie die breiten Konfidenzintervalle zeigen.

Andersen und Kollegen 2022: Diätinduzierter Gewichtsverlust, Liraglutid und Spermienzahl [s96]

Vorab registrierte Teilstudie der doppelblinden, randomisierten S-LITE-Studie (Hvidovre und Kopenhagen, August 2016 bis November 2019, NCT04122716). Männer mit Adipositas (BMI 32 bis 43 kg/m², 18 bis 65 Jahre) erhielten zunächst acht Wochen eine Niedrigkalorien-Diät (800 kcal pro Tag), danach 52 Wochen Placebo, Training, Liraglutid 3,0 mg täglich oder Liraglutid plus Training. 56 Männer wurden eingeschlossen, 47 lieferten Proben vor und nach der Diät, 37 auch nach 52 Wochen (8 Placebo, 9 Training, 7 Liraglutid, 13 Kombination). Mittleres Alter 41 Jahre, BMI 37,0 ± 2,8 kg/m².

In der Diätphase verloren die Männer im Mittel 16,5 kg (95-%-Konfidenzintervall 15,2 bis 17,8). Die Spermienkonzentration stieg um den Faktor 1,49 (1,18 bis 1,88; p < 0,01) von 78,5 ± 74,9 auf 91,7 ± 70,8 Mio./ml, die Spermienzahl pro Ejakulat um den Faktor 1,41 (1,07 bis 1,87; p < 0,01) von 191,2 ± 189,4 auf 250,6 ± 319,4 Mio. Volumen, Motilität und Zahl beweglicher Spermien änderten sich nicht signifikant. Männer mit Oligozoospermie (unter 15 Mio./ml) wurden von 8 auf 6 von 47 weniger; Männer mit sehr niedriger Zahl beweglicher Spermien (unter 1 Mio. pro Ejakulat) sanken von 6 auf 1 (p < 0,05). Nach 52 Wochen betrug der mediane Gewichtsverlust über alle Gruppen 11,7 kg. Bei den 18 „guten Haltern“ (mittlerer Verlust 21,4 kg) lag die Konzentration beim 1,71-Fachen (1,15 bis 2,55) und die Spermienzahl beim 1,97-Fachen (1,22 bis 3,18) des Ausgangswerts, bei den 19 „schlechten Haltern“ (mittlerer Verlust 7,6 kg) nicht. In der Liraglutid-Untergruppe (20 Männer) blieb die Konzentrationssteigerung erhalten (p = 0,04 für die Diätphase), andere Parameter änderten sich nicht. Ein zusätzlicher Effekt von Liraglutid oder Training über die Diät hinaus war nicht nachweisbar. Die Autoren sahen keinen schädlichen Effekt von Liraglutid 3,0 mg auf die Samenparameter und weisen darauf hin, dass der Fallbericht zu Liraglutid [s123] nach ihrer Angabe eine Dosis von 0,6 mg betraf.

Stärken: randomisiert, placebokontrolliert, lange Beobachtung, vorab registrierte Samenanalyse, erhebliche Gewichtsabnahme. Schwächen: nicht für Samenparameter gepowert, Teilgruppen mit 7 bis 13 Männern, Einteilung in gute und schlechte Halter nach dem Median ist eine Post-hoc-Analyse, Verlust von 47 auf 37 Teilnehmer. Die Autoren betonen selbst, dass keine endgültigen Schlüsse möglich sind. Finanzierung durch die Novo Nordisk Foundation; Liraglutid und Placebo stellte Novo Nordisk; ein Autor ist Anteilseigner und Angestellter eines Unternehmens für Fertilitätsprodukte, weitere Autoren nennen Beziehungen zu Herstellern. Der wichtigste Befund ist damit ein Befund zum Gewichtsverlust: Die Samenverbesserung folgt der Diät, und ein Zusatzeffekt des Wirkstoffs ist nicht belegt.

Prospektive, nicht randomisierte Studien

La Vignera und Kollegen 2023: Liraglutid, Gonadotropine und Testosteron in Catania [s88, s89]

Prospektive, nicht randomisierte Studie mit 110 Männern im Alter von 18 bis 35 Jahren (Mittel 26 ± 6) mit metabolischem Hypogonadismus (BMI 30 bis 39,99 kg/m², Taillenumfang über 94 cm, schwere erektile Dysfunktion mit IIEF-5 unter 7 und fehlendem Ansprechen auf PDE5-Hemmer, Gesamttestosteron unter 12 nmol/l, niedrig-normale Gonadotropine, erniedrigtes SHBG, HOMA über 2,5). Die Zuteilung richtete sich nach dem Kinderwunsch. Gruppe A (n = 35, Kinderwunsch) erhielt Urofollitropin 150 IE dreimal wöchentlich plus hCG 2000 IE zweimal wöchentlich, Gruppe B (n = 35, kein aktueller Kinderwunsch) Liraglutid bis 3 mg täglich, Gruppe C (n = 40, bereits Vater) Testosterongel 60 mg täglich; jeweils vier Monate, alle mit kalorienreduzierter Kost (1400 bis 1800 kcal).

Unter Liraglutid sank das Gewicht von 116 ± 10 auf 104 ± 6 kg (minus 10,3 %), der BMI von 36 ± 3 auf 30 ± 2, der Taillenumfang von 108 ± 6 auf 99 ± 4 cm. Das Gesamttestosteron stieg von 1,4 ± 0,6 auf 4,1 ± 0,5 ng/ml (plus 192,9 %), SHBG von 14,0 ± 3,0 auf 36,0 ± 4,0 nmol/l (plus 157,1 %). LH und FSH lagen am Ende bei 3,2 ± 0,2 und 2,6 ± 0,2 IU/l gegenüber 1,0 und 0,9 IU/l in Gruppe A sowie 0,3 und 0,2 IU/l in Gruppe C. Die Spermienmotilität stieg in Gruppe B von 14 ± 2 auf 34 ± 4 % (plus 142,9 %), in Gruppe A von 12 ± 3 auf 19 ± 2 %. Nach dem Kongressabstract [s89] stieg die Konzentration von 6 ± 2 auf 16 ± 4 Mio./ml (p < 0,05) und die normale Morphologie von 4 ± 2 auf 10 ± 2 % (p < 0,05); unter Gonadotropinen stieg nur die progressive Motilität. Der IIEF-5 stieg in Gruppe B von 4 ± 2 auf 21 ± 4; am Ende nahmen 31 % (B), 48 % (A) und 45 % (C) noch PDE5-Hemmer.

Bewertung: Es ist die größte der prospektiven Studien mit Samenanalyse und hat eine klar definierte Population. Die Zuteilung nach Kinderwunsch trennt die Gruppen aber nach einem Merkmal, das mit Fertilität zusammenhängt (Gruppe C besteht aus Vätern), und vergleicht grundverschiedene Wirkstoffe. Es gibt weder Placebo- noch Diätkontrolle, keine Angaben zu Schwangerschaften, und Männer mit Diabetes waren ausgeschlossen. Die Effektgrößen (Verdreifachung des Testosterons, IIEF-5 von 4 auf 21 in vier Monaten) sind sehr groß im Vergleich zu den randomisierten Studien [s48, s112]. Die LH-Ausgangswerte im Abstract und im Volltext stimmen nicht ganz überein und sollten bei Weiterverwendung geprüft werden.

La Vignera und Kollegen 2025: Tirzepatid bei metabolischem Hypogonadismus [s54]

Kontrollierte prospektive Pilotstudie mit 83 Männern (Alter 55,3 ± 5,5 Jahre, BMI 34,9 ± 3,5 kg/m²) mit metabolischem Hypogonadismus. Gruppe A (n = 28) erhielt Tirzepatid 2,5 mg wöchentlich im ersten Monat, danach 5 mg; Gruppe B (n = 30) keine Medikation; Gruppe C (n = 25) transdermales Testosteron. Alle hielten ein Kaloriendefizit von 20 % ein und gingen täglich 20 Minuten zügig; Auswertung nach zwei Monaten. Das Körpergewicht sank in Gruppe A um 8,1 % (Streubereich minus 9,9 bis minus 6,1), in B um 2,4 %, in C um 3,0 % (p = 0,0007). Das Gesamttestosteron stieg um 128,5 % (113,9 bis 160,7) in A gegenüber 44,3 % in B und 46,2 % in C (p < 0,00001); der Ausgangswert in Gruppe A lag im Median bei 186,5 ng/dl. Estradiol fiel in A um 60,0 % (minus 73,7 bis minus 47,8), in B um 12,1 %, in C stieg es um 21,2 %. In Gruppe A stiegen LH, FSH, SHBG, freies und bioverfügbares Testosteron stärker als in B und C, der IIEF-5 stärker als in B, nicht aber gegenüber C, die Magermasse nahm zu.

Schwächen: keine Randomisierung, keine Verblindung, nur zwei Monate, Ausgangsunterschiede (Taillenumfang, Binge-Eating-Score, Magermasse und LH unterschieden sich zwischen den Gruppen; im Volltext LH 2,6 in A gegenüber 2,2 und 2,3 mIU/ml), keine Samenanalyse. Auch die unbehandelte Gruppe zeigte Hormonanstiege durch Diät und Bewegung. Das ist die einzige kontrollierte Humanstudie zu Tirzepatid mit Hormonendpunkten im Quellenpool. Eine russische Übersicht zitiert sie ohne zusätzliche Daten und nennt außerdem einen Einzelfall: ein 42-jähriger Mann mit Adipositas, Typ-2-Diabetes und Azoospermie, bei dem Semaglutid und danach Tirzepatid mit Gewichtsverlust, besserem Spermiogramm und einer natürlichen Schwangerschaft der Partnerin einhergingen; die Autorennamen im Quelltext sind verstümmelt, die Angabe ist nur als Einzelfall aus zweiter Hand zu lesen [s39].

Bobkov, Rozhivanov, Vityazeva 2021: Liraglutid bei Asthenozoospermie, Moskau [s106]

Einarmige, unkontrollierte, prospektive Pilotstudie über sechs Monate (Juli 2020 bis März 2021), Endokrinologisches Forschungszentrum Moskau. 30 Männer im Alter von 23 bis 30 Jahren (Median 28) aus kinderlosen Paaren, mit alimentärer viszeraler Adipositas (Taillenumfang ab 98 cm, BMI bis 35 kg/m²) und Asthenozoospermie oder Asthenoteratozoospermie; ausgeschlossen waren unter anderem Diabetes, Hypogonadismus (Testosteron unter 12 nmol/l), Varikozele, Kryptorchismus, Oligo- und Azoospermie. Alle erhielten Rat zu Diät und Bewegung sowie Liraglutid einmal täglich, individuell dosiert, im Mittel 2,4 mg [2,4; 3,0]. Das Spermiogramm wurde nach WHO 2010 zweimal analysiert, das bessere Ergebnis gewertet; zusätzlich wurden antioxidative Aktivität und reaktive Sauerstoffspezies im Ejakulat bestimmt. Wegen Mehrfachvergleichen galt nach Bonferroni nur p < 0,005 als signifikant.

Der Gewichtsverlust betrug 11,7 %, unerwünschte Ereignisse traten nicht auf, Hormone wurden nicht berichtet. Nach der eigenen Schwelle ist der Anstieg der Spermienzahl (p = 0,007) nicht signifikant, was die Autoren selbst schreiben. Die Normalformen stiegen im Median um nur einen Prozentpunkt mit weitgehend überlappenden Interquartilbereichen. Stärken: prospektiv, klare Ausschlusskriterien, doppelte Spermiogramme, strenge Mehrfachtest-Korrektur, offene Benennung des verfehlten Endpunkts. Schwächen: 30 Männer, einarmig; Auswahl nach auffälligem Spermiogramm und „bestes von zwei Ergebnissen“ begünstigen Regression zur Mitte; Diät und Bewegung als Co-Intervention; individuelle Dosis; keine Hormone, DNA-Fragmentierung oder Schwangerschaften; kurze Dauer. Die Studie erzeugt eine Hypothese.

Shao und Kollegen 2018: Exenatid plus Metformin bei adipösen Männern mit Typ-2-Diabetes [s117]

Multizentrische, nicht randomisierte Beobachtungsstudie über 12 Wochen in China mit 176 adipösen Männern mit Typ-2-Diabetes: 90 erhielten Exenatid plus Metformin (Alter 43,00 ± 8,50 Jahre), 86 Glimepirid plus Metformin (44,00 ± 7,00 Jahre). Das Gesamttestosteron stieg unter Exenatid um 121,72 ± 56,73 ng/dl, unter Glimepirid um 34,67 ± 16,30 ng/dl. Bei einem Gewichtsverlust von mindestens 5 % war der Anstieg in beiden Gruppen größer als bei weniger als 5 %. Die Änderungen des Gesamttestosterons hingen eng mit denen des Taillenumfangs zusammen (r = minus 0,443; p < 0,001). Die Sexualfunktion verbesserte sich unter Exenatid stärker (p < 0,001); schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Der Abstract nennt keine Ausgangswerte und keinen p-Wert für den Gruppenunterschied im Testosteronanstieg; Spermienendpunkte wurden nicht erhoben. Der Gewichtsverlust ist der stärkste Begleitfaktor, ein gewichtsunabhängiger Arzneimitteleffekt ist nicht abgrenzbar. Exenatid zählt nicht zu den drei Hauptsubstanzen dieser Studie, ist aber der größte Humanvergleich dieser Art im Pool.

Graybill und Kollegen 2021: Exenatid bei Typ-2-Diabetes [s104]

Prospektive Kohorte mit 51 Männern mit Typ-2-Diabetes. Nach sechs Monaten fielen das Gewicht um 2,27 kg (p = 0,00162) und der HbA1c um 0,7 % (p = 0,000503); das Gesamttestosteron änderte sich insgesamt nicht signifikant (Titel: „neutral“). In der Untergruppe mit Ausgangswert unter 320 ng/dl stieg es von 238,5 ± 56,5 auf 272,2 ± 82,3 ng/dl, in der Gruppe darüber sank es von 438 ± 98,2 auf 412 ± 141,2 ng/dl (p = 0,0172); fT stieg von 55,2 auf 57,2 pg/ml beziehungsweise fiel von 74,7 auf 64,2 (p = 0,00807). Bei einer HbA1c-Verbesserung von mindestens 1 % stieg das Testosteron von 351,6 auf 394,4 ng/dl, sonst fiel es von 331,8 auf 316,1 (p = 0,0413). Diese Untergruppenbefunde sind anfällig für Regression zur Mitte; der Gewichtsverlust war gering. Die Studie ist ein Gegengewicht zu den positiven Befunden: Ohne nennenswerten Gewichtsverlust zeigte sich insgesamt kein Testosteronanstieg.

Seminara und Kollegen 2026: Testosteronundecanoat bei späten Tirzepatid-Respondern [s30]

Pilotstudie mit zehn adipösen hypogonadalen Männern (35 bis 44 Jahre, BMI 35,8 ± 2,1), die nach mindestens drei Monaten Tirzepatid spät ansprachen. Nach sechs Monaten lagen Magermasse (66,1 ± 3,1 gegenüber 63,4 ± 3,0 kg; p < 0,01) und IIEF-5 (23,2 ± 2,1 gegenüber 18,0 ± 1,5; p < 0,001) in der Gruppe mit Testosteronzusatz höher, HOMA-IR niedriger (2,9 ± 0,6 gegenüber 3,8 ± 0,7). Gruppengrößen sind im Abstract nicht lesbar; die Wirkung des Testosterons ist von der des Tirzepatids nicht trennbar. Für die Frage nach der Wirkung von Tirzepatid selbst liefert die Studie nichts.

Retrospektive Kohorten, Fallserien und Datenbankanalysen

Portillo-Canales und Kollegen 2026 sowie Kongressabstract 2025 [s29, s59]

Retrospektive Auswertung von Krankenakten. In der Vollpublikation: 215 Männer (Alter 55 ± 11 Jahre, BMI 36,3 ± 7,1 kg/m², 77 % Typ-2-Diabetes) mit Gesamttestosteron vor und unter Inkretintherapie, 61 mit gepaartem freiem Testosteron. Gewichtsverlust etwa 5 %, HbA1c minus 0,7 ± 1,6 %. Das Gesamttestosteron stieg von 332 ± 134 auf 399 ± 152 ng/dl (p < 0,001), das freie von 6,9 ± 3,0 auf 8,0 ± 4,2 ng/dl (p = 0,006). Die Gewichtsänderung korrelierte mit der Änderung des Gesamttestosterons (r = minus 0,28) und des fT (r = minus 0,26; p = 0,04). Der Anteil mit normalem Gesamttestosteron stieg von 67 auf 86 %. Der Kongressabstract (110 Männer, Therapiedauer 1,6 ± 1,0 Jahre; Semaglutid, Dulaglutid, Tirzepatid) nennt 322 ± 111 auf 380 ± 130 ng/dl, fT 7,0 ± 3,0 auf 8,2 ± 3,8 ng/dl, SHBG 36 ± 17 auf 38 ± 17 nmol/l (p = 0,23) und normales Testosteron 53 auf 77 % [s59]. Ob sich die Kollektive überlappen, geht aus den Abstracts nicht hervor. Stärken: realitätsnahe Population, fT gemessen. Schwächen: retrospektiv, ohne Kontrollgruppe, Männer mit gemessenem Testosteron sind vorselektiert, Substanzen gemischt, keine Gonadotropine berichtet.

Lisco und Kollegen 2024: langwirksame GLP-1-RA und erektile Funktion bei Typ-2-Diabetes [s73]

Retrospektive Kohorte mit 108 Männern mit Typ-2-Diabetes und erektiler Dysfunktion (Alter im Median 60 Jahre; alle hatten einen IIEF-5 zwischen 13 und 19 Punkten), 63 unter GLP-1-RA zusätzlich zu Metformin, 45 unter Metformin allein, zwölf Monate. Der HbA1c sank unter GLP-1-RA plus Metformin von 8,3 ± 0,2 auf 7,0 ± 0,3 % (p < 0,0001). Gegenüber Metformin allein ergaben sich: Gewicht minus 5,82 ± 0,69 kg, Taille minus 4,99 ± 0,6 cm, HbA1c minus 0,56 ± 0,13 %, Nüchternglukose minus 25,54 ± 3,09 mg/dl, Gesamttestosteron plus 41,41 ± 6,11 ng/dl, fT plus 0,44 ± 0,09 ng/dl, IIEF-5 plus 2,26 ± 0,26 (alle p < 0,0001). Stärken: Kontrollgruppe, Dauer von einem Jahr. Schwächen: retrospektiv, unterschiedliche Ausgangswerte (HbA1c 8,3 gegenüber 7,0), keine Randomisierung; die Autoren betonen, dass ein ursächlicher Zusammenhang nicht belegt ist.

Giagulli und Kollegen 2015: Liraglutid zusätzlich zu Testosteron [s121]

Retrospektive Beobachtungsstudie mit 43 adipösen Männern mit Diabetes und manifestem Hypogonadismus (45 bis 59 Jahre): 30 mit nach der Pubertät erworbenem, 13 mit vorpubertärem Hypogonadismus (10 Klinefelter-Syndrom, 3 idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus). Alle erhielten ein Jahr Testosteronundecanoat 1000 mg alle 12 Wochen plus Metformin. Schlechte Responder (16 beziehungsweise 10 Männer) erhielten im zweiten Jahr zusätzlich Liraglutid (im Abstract steht „1,2 µg/Tag“, vermutlich 1,2 mg gemeint), gute Responder (14 und 3) blieben bei zwei Substanzen. Unter Liraglutid wurde das glykämische Ziel erreicht, das Gewicht sank (p < 0,01), SHBG (p < 0,05) und Testosteron (p < 0,01) stiegen weiter, der IIEF-Score stieg. Bei den guten Respondern stiegen HbA1c (p < 0,05) und Gewicht (p < 0,04) wieder an, ohne IIEF-Verbesserung. Die Zuteilung nach Ansprechen, der gleichzeitige Testosteronersatz und ein Einheitenfehler im Abstract schränken die Aussage stark ein.

Able und Kollegen 2025: Semaglutid bei nicht diabetischen Männern mit Adipositas [s41]

Retrospektive TriNetX-Kohorte: Je 3094 Männer (18 bis 50 Jahre, BMI über 30, mittleres Alter bei Verschreibung 37,8 ± 7,8 Jahre, BMI 38,6 ± 5,6), mit und ohne Semaglutid-Verordnung nach dem 1. Juni 2021, gematcht; ausgeschlossen waren unter anderem frühere erektile Dysfunktion, PDE5-Hemmer, Testosteronmangel und Diabetes. Neue erektile Dysfunktion oder PDE5-Hemmer-Verordnung: 1,47 % gegenüber 0,32 % (Risikoverhältnis 4,5; 95-%-Konfidenzintervall 2,3 bis 9,0); Diagnose Testosteronmangel: 1,53 % gegenüber 0,80 % (RR 1,9; 1,2 bis 3,1). Schwächen: sehr niedrige Ereigniszahlen, Datenbank aus Abrechnungs- und Verordnungscodes, mögliche Entdeckungsverzerrung (wer Semaglutid verordnet bekommt, hat mehr ärztlichen Kontakt), keine aktive Vergleichsgruppe. Der Befund wird in der Übersicht von Klotz als Warnsignal aufgeführt [s15].

Tang und Kollegen 2026: Target-Trial-Emulation bei Typ-2-Diabetes [s32]

Krankenakten eines US-Gesundheitssystems, Januar 2019 bis September 2024. Nach Gewichtung 4910 Männer unter GLP-1-RA und 5524 unter DPP-4-Hemmern. Inzidenz erektiler Dysfunktion (Diagnosecodes) 35,2 gegenüber 28,0 pro 1000 Personenjahre, Hazard Ratio 1,26 (1,08 bis 1,46). Das Ergebnis war über Sensitivitätsanalysen, Untergruppen und eine externe Validierung konsistent, nach Kalibrierung mit einem Negativkontroll-Endpunkt aber abgeschwächt und nicht mehr signifikant. Die Autoren sprechen von einer „leicht erhöhten“ Rate, die auf Restverzerrung oder Selektion beruhen könne und keine Kausalität belege.

Cowart und Kollegen 2025: Tirzepatid gegenüber Vergleichssubstanzen [s46]

TriNetX-Kohorte, 13. Mai 2022 bis 17. Mai 2025; Männer von 18 bis 70 Jahren mit Typ-2-Diabetes ohne frühere erektile Dysfunktion; drei propensity-gematchte 1:1-Vergleiche. Endpunkt: Diagnose oder PDE5-Hemmer-Verordnung. Tirzepatid gegenüber Sitagliptin RR 0,70 (0,64 bis 0,76), gegenüber injizierbarem Semaglutid 0,67 (0,62 bis 0,72), gegenüber Dulaglutid 0,55 (0,51 bis 0,59). Fallzahlen stehen im Abstract nicht. Aktive Vergleichsgruppen sind eine Stärke, Datenbankcodes als Endpunkt eine Schwäche. Die Studie steht in Spannung zu [s32] und [s41]: Dort geht GLP-1-Therapie mit höherer Rate einher, hier Tirzepatid mit niedrigerer Rate als andere GLP-1-RA. Eine einheitliche Erklärung bieten die Abstracts nicht.

Weitere Fallserien und Explorationsstudien [s22, s12]

Mendias und Awan 2026 (Vorabdruck, nicht begutachtet) berichten eine retrospektive Fallserie mit 71 hypogonadalen Männern (38 normoglykämisch, 33 Typ-2-Diabetes) mit therapierefraktärer erektiler Dysfunktion, die ein Bündel aus Stoßwellen, Laser, Ultraschall, Training, Tadalafil, Testosteroncypionat und Beratung erhielten, die Männer mit Diabetes zusätzlich Tirzepatid 2,5 bis 7,5 mg wöchentlich. Alle verbesserten sich auf Erektionshärte-Score 3 oder höher, 68 % (normoglykämisch) und 58 % (Diabetes) erreichten Stufe 4; der HbA1c sank von 9,2 auf 6,2 % [s22]. Ohne Kontrollgruppe und bei sieben gleichzeitigen Maßnahmen lässt sich kein Beitrag von Tirzepatid ableiten. Guo und Kollegen 2026 untersuchten explorativ 13 Proben (2 Kontrollen, 7 mit männlichem adipositasassoziiertem sekundärem Hypogonadismus, 4 Nachuntersuchungen) unter Semaglutid und fanden 80 differenziell methylierte Gene (die meisten auf dem X-Chromosom) und 6 differenziell exprimierte miRNA; der Abstract berichtet keine Testosteron- oder Samenwerte, die Autoren nennen die Ergebnisse hypothesengenerierend [s12].

Genetik und Pharmakovigilanz

An und Kollegen 2024 nutzten eine Wirkstoffziel-Mendelsche-Randomisierung: Genetisch approximierte GLP-1-RA-Wirkung ging mit einem geringeren Risiko erektiler Dysfunktion einher (OR 0,493; 95-%-Konfidenzintervall 0,430 bis 0,565; p < 0,001). Die Vermittlung über Typ-2-Diabetes (2,89 %), Adipositas (6,83 %), Bluthochdruck (3,22 %) und Herz-Kreislauf-Erkrankung (3,06 %) war klein; der größere Teil des Effekts bleibt unerklärt [s66]. Die genetische Näherung bildet eine lebenslange Veränderung der Zielstruktur ab, nicht eine Behandlung über Wochen; sie sagt nichts über Hormone oder Spermien.

Zwei FAERS-Auswertungen kommen mit unterschiedlichen Methoden zu gegensätzlichen Maßen. Pourabhari Langroudi und Kollegen fanden 182 Meldungen männlicher sexueller Dysfunktion (Orgasmus, Erektion, Libido) bei GLP-1-RA zwischen Q4/2003 und Q1/2024 (Exenatid 24,2 %, Semaglutid 21,4 % der Meldungen; Diabetes 43,9 % der Indikationen) mit Disproportionalitätsmaßen unter 1 (ROR 0,41; 0,36 bis 0,48) und bewerten die Assoziation als schwach [s60]. Lin und Kollegen fanden 49 Semaglutid-, 54 Sitagliptin- und 42 Dapagliflozin-Meldungen zu erektiler Dysfunktion mit ROR 1,53 (1,16 bis 2,03), 1,52 (1,16 bis 1,98) und 1,51 (1,11 bis 2,04); Dulaglutid, Linagliptin und Metformin zeigten kein Signal, und die Latenzzeiten sprachen für zufällige Ausfälle ohne Häufung nach Behandlungsbeginn [s20]. Das Semaglutid-Signal liegt damit in derselben Größenordnung wie das der Vergleichssubstanzen und ist nicht GLP-1-spezifisch. Spontanmeldungen enthalten keine Nenner und erlauben keine Risikoschätzung; erektile Dysfunktion ist bei Diabetes ohnehin häufig.

Fallberichte

Fontoura und Kollegen 2014 beschreiben in einem Fallbericht eine schädliche Wirkung von Liraglutid auf die männliche Fortpflanzungsfunktion; im Abstract stehen keine Messwerte [s123]. Nach Angabe von Andersen und Kollegen betraf der Fall 0,6 mg Liraglutid täglich und eine Verschlechterung der meisten Samenparameter [s96]. Der Meinungsbeitrag aus Dubai gibt an, die Verschlechterung habe sich nach fünf Monaten Absetzen gebessert, die Ausgangswerte bei Volumen, Konzentration und Beweglichkeit aber nicht erreicht; dort wurde das Original nur zitiert, und die warnende Aussage stützt sich auf diese eine Arbeit [s70]. Tariq und Kollegen 2026 beschreiben einen 40-jährigen Mann mit Harndrang, Juckreiz am Penis, Dysurie, Beckenschmerz und sexueller Dysfunktion drei bis vier Wochen nach Beginn von Tirzepatid; nach dem Absetzen bildeten sich die Beschwerden innerhalb von zehn Tagen zurück, die Infektionsdiagnostik war negativ [s33]. Lima und Kollegen 2025 berichten einen 31-jährigen Mann mit morbider Adipositas (Grad III) und hypogonadotropem Hypogonadismus, der unter Liraglutid und Fluoxetin in zwölf Monaten 65 kg verlor und bessere Libido und Lebensqualität angab; wegen der Begleitmedikation und des Einzelfalls ist der Bericht kaum verwertbar [s55]. Keiner dieser Berichte belegt einen ursächlichen Zusammenhang.