Mechanismen und biologische Plausibilität

Einstufungsschema

Dieser Abschnitt trennt, was belegt ist, was plausibel erscheint und was spekulativ bleibt. Die Einstufung gilt für die Frage, ob der jeweilige Mechanismus beim Menschen unter GLP-1-RA nachgewiesen ist, nicht für seine Existenz in einem Modell.

• Bewiesen oder gut belegt: Der Befund ist in mehreren unabhängigen Arbeiten, überwiegend am Menschen oder in kontrollierten Studien, bestätigt.
• Plausibel: Der Mechanismus ist in Zell- oder Tiermodellen konsistent gezeigt oder folgt zwingend aus gut belegten Befunden, ist aber beim Menschen unter GLP-1-RA nicht direkt nachgewiesen.
• Spekulativ: Der Mechanismus beruht auf einem einzelnen Befund, auf widersprüchlichen Befunden, auf einer reinen Hypothese der Autoren oder auf Modellen, deren Übertragbarkeit offen ist.

Gewichtseffekt gegenüber Wirkstoffeffekt

Die wichtigste Frage der gesamten Literatur lautet, ob die beobachteten Veränderungen Folge des Gewichtsverlusts sind oder eine zusätzliche Wirkung des Wirkstoffs. Mehrere Übersichten halten fest, dass sich beides beim Menschen nicht trennen lässt [s62, s18, s96].

Für den Gewichtseffekt sprechen die Daten zum Menschen:

• Die Änderung des Gesamttestosterons korreliert mit der Gewichtsänderung (r = minus 0,28 und fT r = minus 0,26 in [s29]) beziehungsweise mit der Änderung des Taillenumfangs (r = minus 0,443 in [s117]); die Metaregression von [s62] ergab eine signifikant negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und prozentualer Gewichts- beziehungsweise BMI-Änderung.
• In [s117] war der Anstieg bei Gewichtsverlust von mindestens 5 % größer als bei weniger als 5 %; ohne nennenswerten Gewichtsverlust blieb das Testosteron in [s104] insgesamt unverändert.
• In der randomisierten Diätstudie stieg die Spermienzahl allein durch Diät; ein zusätzlicher Effekt von Liraglutid war nicht nachweisbar, und nur Männer, die das Gewicht hielten, behielten den Zuwachs [s96].
• Die Leitlinien beschreiben den Testosteronanstieg durch Diät und Bewegung als klein (1 bis 2 nmol/l) [s07]; eine russische Übersicht nennt aus der Europäischen Männer-Alterungsstudie bei Gewichtsverlust unter 15 % einen Anstieg des Gesamttestosterons um 2 nmol/l, bei über 15 % um 5,75 nmol/l, und aus Daten zur bariatrischen Chirurgie 9 nmol/l bei minus 32 % Gewicht gegenüber 3 nmol/l bei minus 9,8 % unter Diät [s81]. Der Vergleich legt nahe, dass die Größenordnung des Anstiegs unter GLP-1-RA (etwa 2,5 bis 5,2 nmol/l in [s18]) mit dem Ausmaß des Gewichtsverlusts vereinbar ist.

Für einen zusätzlichen Wirkstoffeffekt sprechen folgende Befunde, die aber alle Einschränkungen haben:

• Bei Ratten mit Paarfütterung milderte Semaglutid den gewichtsverlustbedingten Abfall aller gemessenen Androgene, während die Motilitätsverbesserung bei Paarfütterung und Semaglutid auftrat [s31]; GLP-1 verringerte Spermienkopfdefekte ohne Gewichtseffekt, Kalorienrestriktion erhöhte sie [s97]; unter Tirzepatid waren die Effekte nach Angabe der Autoren „weitgehend unabhängig von der Gewichtsabnahme“ [s01]. Die Berichte stützen sich überwiegend auf Abstracts ohne Effektgrößen.
• In [s110] verbesserte Liraglutid die Erektionsfunktion diabetischer Ratten ohne Änderung von Blutglukose und Körpergewicht.
• In der Semaglutid-Studie am Menschen korrelierten die Änderungen der Samenparameter nicht mit Gewicht, Stoffwechsel oder LH/FSH [s48], bei 13 behandelten Männern.
• Eine russische Übersicht verweist auf einzelne Daten, nach denen der Testosteronanstieg größer sei, als der Gewichtsverlust allein erwarten lasse; das sei weiter zu prüfen [s81].

Die Einordnung lautet: Ein Gewichtseffekt ist gut belegt und erklärt die Hormonänderungen in der Größenordnung weitgehend; ein zusätzlicher direkter Effekt am Hoden ist beim Menschen weder belegt noch widerlegt. Die Tierbefunde mit Paarfütterung stützen ihn, übertragbar auf den Menschen sind sie nicht ohne Weiteres.

Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse

Beim funktionellen Hypogonadismus der Adipositas sind Gonadotropine niedrig bis niedrig-normal, und das Testosteron ist erniedrigt. Gewichtsverlust kann die Achse nach den Leitlinien verbessern [s06, s07]. Unter GLP-1-RA stiegen LH und FSH in der Studie von Jensterle (LH plus 0,7, FSH plus 0,9 gegenüber minus 2,0 und minus 3,2 unter Testosterongel) [s112], blieben in der Semaglutid-Studie unverändert (LH 3,2 auf 3,1 IU/l; FSH 5,5 auf 6,5 IU/l, beide nicht signifikant) [s48] und stiegen in der Tirzepatid-Pilotstudie stärker als in den Vergleichsgruppen [s54]. Das spricht für eine funktionierende, nicht unterdrückte Achse; ob die höheren Gonadotropine Ursache oder Folge des höheren Testosterons sind, bleibt offen. Der Anstieg von SHBG, den mehrere Studien berichten [s88, s24, s62], verschiebt das Verhältnis von Gesamt- zu freiem Testosteron; Deameh und Kollegen beschreiben, die Änderungen des freien Testosterons seien uneinheitlich und oft durch gleichzeitigen SHBG-Anstieg ausgeglichen [s05]. Mehrere Metaanalysen finden für das freie Testosteron deshalb keinen oder nur einen sehr kleinen Effekt [s24, s57]. Bei gesunden, eugonadalen Männern änderte Dulaglutid die Hormonachse nach vier Wochen nicht (Gesamttestosteron plus 0,9 nmol/l; Konfidenzintervall minus 1,5 bis 3,3) [s72]; auch eine achtstündige Infusion von GLP-1 bei gesunden Männern veränderte LH, FSH und Testosteron nach einer in [s80] zitierten Arbeit nicht (Originalarbeit nicht abgerufen).

Der Ratten- und Mausbefund zu Kisspeptin und GnRH [s87, s95, s82] ist plausibel, aber für den Menschen nicht geprüft. Yazıcı und Kollegen führen an, GLP-1 wirke modulierend auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse unter anderem über Kisspeptin-Neurone [s94]; das ist eine Literaturangabe ohne eigene Daten. Zhu und Kollegen zeigten, dass umgekehrt Androgene die Expression des GLP-1-Rezeptors steigern (in Insulinomzellen und im Pankreas, nicht im Hoden) [s114]; ob daraus eine Rückkopplung folgt, in der der Androgenstatus die Wirkung der GLP-1-RA beeinflusst, wurde nicht geprüft.

Direkte Wirkungen am Hoden

Rezeptorausstattung. GLP-1-Rezeptoren sind auf menschlichen Spermien [s109] und in Leydig-Zellen des normalen menschlichen Hodens nachgewiesen, in menschlichen Leydig-Tumoren nicht [s108]. In der Maus ist die Expression in Leydig-Zellen am höchsten [s64], und im Mäusehoden war sie der von Fett, Leber und Darm vergleichbar oder größer [s71]; bei Ratten war die Hodenexpression 4,7-fach höher als im Eierstock [s31]. Gegenläufig fand das Tirzepatid-Mausmodell nur minimale GLP-1R-, aber reichliche GIPR-Expression, überwiegend auf Hodenmakrophagen [s25]. Das ist ein Hinweis, dass die Rezeptorausstattung vom Wirkstoff und von der Spezies abhängt. Antinozzi und Kollegen fanden bei 98 Männern GLP-1 im Seminalplasma in niedrigerer Konzentration als im Serum und eine Korrelation nur mit der progressiven Motilität [s100].

Sertoli-Zellen. Menschliche Sertoli-Zellen reagierten konzentrationsabhängig: Bei 0,01 und 1 nM GLP-1 sank der Glukoseverbrauch und die Laktatproduktion stieg, bei 100 nM sank das mitochondriale Membranpotenzial [s113]. Bei Rattenzellen hatte Liraglutid keinen Einfluss auf Glukoseverbrauch und Laktat, erhöhte aber Triglyzeride und Lipidtröpfchen über cAMP/PKA [s69]; bei Mäusen steigerte Exenatid plus Dapagliflozin die Laktatproduktion [s98]. Die Arbeit zu Exenatid und Dapagliflozin bezeichnet die Laktatproduktion als Sekretion eines Schlüsselmetaboliten für die Spermatogenese [s98]; die Befunde sind in Richtung und Stärke uneinheitlich. Die Glukagon-Studie legt nahe, dass im Sertoli-Zell-Stoffwechsel auch der GLP-1-Rezeptor eine Rolle spielt, zeigt aber nur variablen Schutz [s35].

Leydig-Zellen. Natives GLP-1 erhöhte in einem Regenerationsmodell die Testosteronbildung und die Expression steroidogener Gene über cAMP-PKA-EPAC1 und MEK/ERK, ohne die Stammzellproliferation zu verändern [s90]. Liraglutid in pharmakologischer Konzentration verbesserte die mitochondriale Atmung in Leydig-Zellen, ohne Androstendion zu verändern [s56]. Im menschlichen Hodenorganoid senkte Semaglutid dagegen das Testosteron und INHBB [s52]. Die Befunde sind widersprüchlich und nicht auf den Menschen übertragbar; Leydig-Zellen sind wahrscheinlich nicht das einzige oder wichtigste Ziel.

Spermien selbst. Exendin-4 verbesserte in vitro progressive Motilität und Cholesterinefflux menschlicher Spermien (300 pM) über PI3K/AKT und PKA [s109], erhielt Motilität und Vitalität und schwächte TNF-alpha-Effekte ab [s84]; Exenatid erhöhte Motilität und ATP von Schafsperma [s76]. Liraglutid oder Semaglutid hatten dagegen in vitro an Mäusespermien keinen Effekt auf Zahl und Beweglichkeit [s64]. Die Inkubationen dauerten nur Stunden (4 Stunden in [s84]); sie belegen kurzfristige Stoffwechselveränderungen, keine Verbesserung der Spermienbildung.

Oxidativer Stress, Entzündung und Zelltod

Die Mehrzahl der Tierarbeiten berichtet, dass GLP-1-RA im Hoden diabetischer oder adipöser Tiere oxidativen Stress (Malondialdehyd, Superoxiddismutase, Glutathion), Entzündungsmarker (TNF-α, IL-6, MCP-1), Apoptose (Caspase-3) und ER-Stress senken und Autophagie, Nrf2-Antwort und mitochondriale Funktion verbessern [s122, s75, s87, s49, s82, s77, s01, s50, s40, s38]. Auffällig ist die Einheitlichkeit der Richtung bei gleichzeitig eingeschränkter Unabhängigkeit der Gruppen und fehlender Zahlen in den Abstracts. Zwei Befunde schränken die Allgemeingültigkeit ein: Bei Eisenüberladung fand sich der Effekt in Stroma und Gefäßen, nicht im Keimepithel [s118], und in Torsionsmodellen ist die Behandlung eine Akuttherapie [s95, s51, s103]. Beim Menschen gibt es einen einzigen indirekten Befund: In der einarmigen Pilotstudie sank die ROS-Aktivität im nativen Ejakulat und die antioxidative Aktivität stieg, bei gewaschenen Spermien änderten sich ROS nicht [s106]; ohne Kontrollgruppe ist das nicht ursächlich deutbar.

Für einzelne Wege stützt eine Rezeptorblockade die Rezeptorabhängigkeit: Exendin 9-39 hob die Schutzwirkung von Semaglutid in zwei Rattenmodellen auf [s95, s50], und ein GLP-1R-Hemmer hob die Wirkung von Liraglutid in Schwellkörperzellen auf [s110]. Das zeigt Abhängigkeit vom GLP-1-Rezeptor, aber nicht, dass dieser Rezeptor im Hoden und nicht an anderer Stelle (Pankreas, Gehirn, Gefäße) die Wirkung vermittelt.

Erektile Funktion und Gefäße

Tierarbeiten zeigen Schutz des Schwellkörpers durch Liraglutid und Exendin-4 über eNOS/Akt, Autophagie und Hemmung von RhoA/ROCK sowie Verringerung von NADPH-Oxidasen und ROS [s110, s120, s116, s86]. Beim Menschen ist die erektile Funktion kein einheitlicher Befund: Die Mendelsche Randomisierung spricht für ein geringeres Risiko, wobei die Vermittlung über Diabetes, Adipositas, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankung zusammen nur etwa 2,9 bis 6,8 % je Mediator beträgt [s66]. Metaanalysen finden Verbesserungen des IIEF [s24, s62, s63], aber mit hoher Heterogenität und einer nicht signifikanten Metaanalyse [s47]. Zwei Datenbankkohorten berichten eine höhere Rate erektiler Dysfunktion unter GLP-1-RA beziehungsweise Semaglutid [s41, s32], eine dritte eine niedrigere unter Tirzepatid gegenüber anderen GLP-1-RA [s46]. Das Risiko-Signal in [s32] verschwand nach Kalibrierung mit einem Negativkontroll-Endpunkt. Solche Datenbanken erfassen Diagnosecodes und Verordnungen; Anlass für Arztkontakte (etwa Gewichtsverlust, Gesundheitsbewusstsein) kann die Zahl der Codes erhöhen. Auch unabhängig vom Gefäßmechanismus kann das Verlangen verändert sein: Gelfand und Kollegen leiten aus Übersichten ein serotonerges Modell ab, nach dem GLP-1-RA das sexuelle Verlangen über den 5-HT2C-Rezeptor senken könnten, was durch Testosteronanstieg und besseres Körperbild überlagert werde [s11]; Merhi verweist auf hemmende Effekte von Exendin-4 auf sexuelles Verhalten im Nager [s23]. Die Humandaten sind gemischt: Semaglutid steigerte in der randomisierten Studie nur das sexuelle Verlangen [s48], Dulaglutid änderte es bei Gesunden nicht [s72].

Tirzepatid und die GIP-Achse

Für Tirzepatid gibt es im Quellenpool eine kontrollierte Humanstudie (Zwei-Monats-Pilot, keine Samenanalyse) [s54], Kohorten zur erektilen Funktion [s46], zwei Tierarbeiten [s01, s25] und Fallberichte [s33, s39]. Die Mausarbeit zeigt reichlich GIP-Rezeptor auf Hodenmakrophagen und kaum GLP-1-Rezeptor; die Makrophagenzahl, oxidativer Stress und DNA-Fragmentierung sanken unter beiden Dosen [s25]. Die Kontextstudie zu GIP zeigt, dass der GIP-Rezeptor in Mäuse-Spermatiden exprimiert wird und dass das GIP-Signal mit der Befruchtungsfähigkeit der Spermien zusammenhängt, ohne dass ein Agonist untersucht wurde [s119]. Beide Befunde machen einen eigenständigen GIP-Beitrag denkbar; ob er beim Menschen besteht, ist ungeprüft. Kaltsas und Kollegen halten fest, dass keine kontrollierte Tirzepatid-Studie mit Samen- oder Fertilitätsendpunkt vorliegt [s13].

Blut-Hoden-Schranke und Entwicklung

Bei juvenilen gesunden Ratten erhöhte Liraglutid in der Zeit der Ausbildung der Blut-Hoden-Schranke (Tag 20 bis 33) die Durchlässigkeit der Tubuli und die Apoptose; im Erwachsenenalter waren Schranke und Spermatogenese wieder normal [s04]. Das ist der einzige Befund zu nicht erwachsenen Tieren im Quellenpool. Der Autorenhinweis, Liraglutid sei zur Behandlung adipöser Kinder zugelassen, ist die Begründung der Studie; beim Menschen gibt es dazu keine Daten in den Quellen.

Väterliche Exposition und Nachkommen

Koufakis und Kollegen halten in einem Editorial fest, dass väterliche Adipositas und Diabetes das metabolische Risiko der Nachkommen erhöhen könnten und dass Daten zur väterlichen Anwendung von GLP-1-RA „spärlich und fragmentarisch“ seien [s16]. Eine eigene Suche der Recherche nach Kohortenstudien zu väterlicher GLP-1-RA-Exposition und Geburtsergebnissen ergab keine einschlägige Primärstudie. Der explorative Befund von 80 differenziell methylierten Genen unter Semaglutid bei 13 Proben [s12] erlaubt keinen Schluss auf Spermien oder Nachkommen. Mechanistisch bleibt dieser Punkt spekulativ.

Zusammenfassende Beurteilung der Plausibilität

Biologisch plausibel ist ein günstiger Gesamteffekt auf Hormonachse und Samenqualität bei Männern mit Adipositas, Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus, weil Gewichtsverlust und bessere Stoffwechsellage dort nachweislich in dieselbe Richtung wirken. Ob darüber hinaus ein eigenständiger Wirkstoffeffekt am Hoden besteht, ist offen; es gibt Rezeptoren, Zell- und Tierbefunde, aber keine Humandaten, die ihn vom Gewichtseffekt trennen. Mögliche nachteilige Mechanismen (Störung der Schranke im Jugendalter [s04], Dosisabhängigkeit der Mitochondrienwirkung in Sertoli-Zellen [s113], Testosteronabfall im Organoid [s52], gedämpftes Verlangen [s11]) sind jeweils in einzelnen Arbeiten angedeutet und ebenfalls ungesichert. Das Fehlen von Humandaten zu Schwangerschaft und Lebendgeburt [s13, s03] bedeutet, dass die Plausibilitätsargumente beider Richtungen nicht an dem Endpunkt geprüft sind, der für Fertilität maßgeblich ist.