Was sich zur Dosis-Wirkung sagen lässt
Eine echte Dosis-Wirkungs-Beziehung ist beim Menschen nicht untersucht. Keine der Humanstudien vergleicht mehrere Dosen desselben Wirkstoffs miteinander; die Dosen sind in den Studien vorgegeben (Titration bis zur Erhaltungsdosis oder individuelle Dosis) und werden nicht gegen den Effekt aufgetragen. Die folgende Tabelle stellt Dosis, Dauer und Hauptbefund der Humanstudien zusammen. Einheiten sind so angegeben, wie die Quellen sie drucken; Werte verschiedener Studien sind wegen unterschiedlicher Einheiten, Messmethoden und Maße (Mittelwert, Median, Prozent) nicht direkt vergleichbar.
| Studie | Wirkstoff und Dosis | Dauer | Population | Änderung Gesamttestosteron | Gewicht |
|---|---|---|---|---|---|
| Jensterle 2019 [s112], RCT | Liraglutid 3,0 mg täglich | 16 Wochen | 15 Männer, BMI 41,2, Hypogonadismus | plus 2,6 ± 3,5 nmol/l (Testosterongel: plus 5,9 ± 7,2) | minus 7,9 ± 3,8 kg |
| Gregorič 2025 [s48], RCT | Semaglutid bis 1 mg wöchentlich | 24 Wochen | 13 Männer, Typ-2-Diabetes, funktioneller Hypogonadismus | 6,1 auf 7,8 nmol/l (Median; Testosteron: 6,7 auf 12,3) | 115 auf 99 kg (Median) |
| Lengsfeld 2024 [s72], RCT | Dulaglutid 0,75 mg, dann 1,5 mg wöchentlich | 4 Wochen | 24 gesunde Männer | plus 0,9 nmol/l gegen Placebo (minus 1,5 bis 3,3) | BMI minus 0,7 kg/m² |
| Andersen 2022 [s96], RCT-Teilstudie | Liraglutid 3,0 mg täglich nach 8 Wochen Diät | 52 Wochen | 7 bis 13 Männer je Gruppe, Adipositas | nicht berichtet (Spermienkonzentration erhalten) | gehaltener Verlust bei Haltern 21,4 kg |
| La Vignera 2023 [s88] | Liraglutid bis 3 mg täglich | 4 Monate | 35 Männer, metabolischer Hypogonadismus | 1,4 auf 4,1 ng/ml | minus 10,3 % |
| La Vignera 2025 [s54] | Tirzepatid 2,5 mg, ab Monat 2 5 mg wöchentlich | 2 Monate | 28 Männer, metabolischer Hypogonadismus | plus 128,5 % (unbehandelt plus 44,3 %) | minus 8,1 % |
| Bobkov 2021 [s106] | Liraglutid im Mittel 2,4 mg täglich | 6 Monate | 30 Männer, ohne Hypogonadismus | nicht berichtet (Spermienzahl 55 auf 57 Mio./ml) | minus 11,7 % |
| Shao 2018 [s117] | Exenatid plus Metformin | 12 Wochen | 90 Männer, Typ-2-Diabetes | plus 121,72 ng/dl (Glimepirid: plus 34,67) | Zusammenhang mit Taillenumfang r = minus 0,443 |
| Graybill 2021 [s104] | Exenatid | 6 Monate | 51 Männer, Typ-2-Diabetes | insgesamt unverändert | minus 2,27 kg |
| Portillo-Canales 2026 [s29] | Semaglutid, Dulaglutid, Tirzepatid (Mischung), Alltag | Therapiedauer 1,6 ± 1,0 Jahre im Abstract [s59] | 215 Männer | 332 auf 399 ng/dl | etwa 5 % |
Aus der Tabelle lassen sich drei Dinge ablesen. Erstens hängt der Testosteronanstieg in dieser Literatur offenbar eher mit dem Gewichtsverlust zusammen als mit Dosis oder Dauer, ohne dass sich eine glatte Beziehung ablesen ließe: Die kürzeste Studie mit gesunden Männern (4 Wochen) zeigt keinen Effekt, die kontrollierten Studien bei Hypogonadismus zeigen mäßige Anstiege (etwa 1,6 bis 2,6 nmol/l unter GLP-1-RA gegenüber 5,9 bis 6,9 unter Testosteron), die nicht randomisierte Studie in Catania sehr große [s88]. Zweitens ist der Effekt der Dosis nicht von dem der Population und der Dauer trennbar, weil jede Studie nur eine Dosis prüft. Drittens liegen alle Testosteronanstiege unter GLP-1-RA in den randomisierten Studien unter denen einer Testosterontherapie, die LH und FSH unterdrückt [s112, s48].
Zur Dosis gibt es nur indirekte Hinweise. Andersen und Kollegen verwiesen darauf, dass der Fallbericht zu Liraglutid die Dosis 0,6 mg betraf, während 3,0 mg in ihrer Studie keinen Schaden an den Samenparametern zeigten [s96]. Das spricht gegen eine einfache Dosisabhängigkeit einer Schädigung, ist aber ein Vergleich zweier ganz unterschiedlicher Datenlagen. Das Tirzepatid-Mausmodell prüfte zwei Dosen (1,00 und 0,16 nmol/kg täglich): Beide verminderten Hodenmakrophagen, oxidativen Stress und DNA-Fragmentierung, die Motilität besserte sich nur bei der höheren Dosis [s25]. Bei diabetischen Mäusen wurden 1,2 und 1,8 mg/kg Liraglutid verwendet, ohne dass der Abstract einen Dosisunterschied berichtet [s105]. In Leydig-Stammzellen wirkte natives GLP-1 in 3 und 30 nmol/l (in vitro) und in 10 und 100 ng je Hoden (in vivo) testosteronsteigernd [s90]. In menschlichen Sertoli-Zellen kehrte sich das Bild konzentrationsabhängig um: Bei 0,01 und 1 nM stieg die Laktatproduktion, bei 100 nM sank das mitochondriale Membranpotenzial [s113]; bei menschlichen Spermien war Exendin-4 300 pM am wirksamsten [s109]. Eine pharmakologische Konzentration von Liraglutid verbesserte die mitochondriale Atmung von Leydig-Zellen [s56]. Diese Befunde zeigen, dass die Konzentrationsabhängigkeit auf Zellebene nicht monoton sein muss. Wie Konzentrationen im Zellversuch zu Dosen beim Menschen stehen, geben die Abstracts nicht an.
Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Titration. Die Studien verwenden aufsteigende Dosen (Dulaglutid 0,75 auf 1,5 mg [s72], Tirzepatid 2,5 auf 5 mg [s54], Semaglutid bis 1 mg [s48]); nicht alle Teilnehmer blieben auf der höchsten Dosis (bei vier Teilnehmern von [s72] wurde die Dosis einmal auf 0,75 mg gesenkt). Welche Dosis mit welchem Hormoneffekt einhergeht, lässt sich daraus nicht ableiten; die Studien mit Liraglutid 3,0 mg [s112, s96, s88] und Semaglutid bis 1 mg [s48] verwenden unterschiedliche Wirkstoffe und sind auch deshalb nicht dosisbezogen vergleichbar.
Dauer, Zeitverlauf und die Länge der Spermatogenese
Die Spermatogenese dauert nach dem Meinungsbeitrag aus Dubai etwa drei Monate, weshalb kurze Studien Effekte auf Samenparameter möglicherweise nicht erfassen [s70]; die russische Pilotstudie wird in der Recherche mit demselben Argument als kurz eingestuft [s106]. Gemessen daran sind die Beobachtungszeiträume für Samenparameter sehr unterschiedlich:
| Beobachtungsdauer | Studien mit Samenanalyse | Hinweis |
|---|---|---|
| 4 Wochen Gabe, Samen nach mehr als 60 Tagen | Dulaglutid bei Gesunden [s72] | Samenanalyse nach der Gabe, keine Änderung; Beobachtung nach Absetzen |
| 8 Wochen | Diätphase [s96] (ohne GLP-1-RA); Tierarbeiten [s122, s01, s38] | Spermienzahl steigt durch Diät |
| 4 Monate | Liraglutid, Catania [s88] | nicht randomisiert, große Effekte |
| 6 Monate | Liraglutid, Moskau [s106] | einarmig, kleine Effekte |
| 24 Wochen | Semaglutid, Ljubljana [s48] | Morphologie 2 auf 4 % |
| 52 Wochen | Liraglutid-Teilstudie [s96] | Konzentration erhalten bei gehaltenem Gewicht |
Es gibt keine Studie, die nach mehr als einem Jahr Samenparameter unter GLP-1-RA mit einer Kontrollgruppe vergleicht. Studien, die den Hormonverlauf nach mehr als einem Jahr unter Therapie betrachten, sind ausschließlich retrospektiv [s59, s121]. Für die Frage, ob frühe Verbesserungen anhalten oder sich nach Erreichen eines Gewichtsplateaus abschwächen, fehlen Daten im Quellenpool.
Subgruppen
Die Literatur erlaubt Aussagen zu Subgruppen nur sehr eingeschränkt, weil die meisten Studien klein sind und Subgruppenanalysen selten vorab geplant waren. Die folgende Tabelle ordnet die vorhandenen Befunde.
| Subgruppe | Befund | Quelle und Einschränkung |
|---|---|---|
| Gesunde, normalgewichtige, eugonadale Männer | Dulaglutid 4 Wochen: keine Änderung von Verlangen, Hormonen, Samenparametern; „neutral“ in Übersichten | [s72]; [s37, s09, s05]; sehr kurz, junge Männer |
| Adipositas ohne Diabetes | Spermienparameter in Pilotstudie leicht besser (Beweglichkeit, Vitalität, Normalformen), Spermienzahl nach strenger Korrektur nicht; Samenverbesserung nach Diät | [s106]; [s96]; einarmig beziehungsweise nicht für Samen gepowert |
| Typ-2-Diabetes | Testosteron und Morphologie leicht besser; ED-Metaanalysen positiv, Kohorten gemischt | [s48, s117, s73]; [s32, s46] |
| Funktioneller (metabolischer) Hypogonadismus | größere Testosteronanstiege, LH und FSH erhalten | [s112, s48, s88, s54, s05] |
| Nicht diabetische adipöse Männer, 18 bis 50 Jahre | erhöhte Rate gemeldeter erektiler Dysfunktion (RR 4,5) | [s41]; Datenbankcodes, sehr niedrige Ereigniszahlen |
| Männer mit Typ-2-Diabetes und GLP-1-RA gegenüber DPP-4-Hemmer | HR 1,26, nach Kalibrierung nicht mehr signifikant | [s32] |
| Typ-2-Diabetes, Tirzepatid gegenüber anderen | niedrigeres Risiko (RR 0,55 bis 0,70) | [s46] |
| Niedriges Ausgangstestosteron (unter 320 ng/dl) | Anstieg von 238,5 auf 272,2 ng/dl | [s104]; hoher Ausgangswert fiel von 438 auf 412; Regression zur Mitte möglich |
| Starker Gewichtsverlust (mindestens 5 %) | größerer Testosteronanstieg in beiden Gruppen | [s117] |
| „Gute Halter“ des Gewichtsverlusts (21,4 kg) | Spermienkonzentration 1,71-fach, Zahl 1,97-fach; bei „schlechten Haltern“ (7,6 kg) kein Zuwachs | [s96]; Post-hoc-Analyse |
| Höherer BMI | Vorteil von GLP-1-RA gegenüber Metformin bei erektiler Dysfunktion deutlicher (Z = 2,26) | [s63]; Subgruppe aus drei Studien |
| Männer mit Diabetes und manifestem Hypogonadismus unter Testosteron | zusätzliches Liraglutid bei schlechten Respondern: Gewicht, Testosteron, SHBG, IIEF besser | [s121]; Zuteilung nach Ansprechen |
| Junge gesunde Ratten (juvenil) | Schranke durchlässiger, später normal | [s04]; nur Tierversuch |
| Frauen | in diesem Kapitel nicht berücksichtigt | [s02] betrifft Frauen mit PCOS |
Drei Aspekte fallen auf. Erstens ist der Befund „größere Wirkung bei schlechterem metabolischem Ausgangszustand“ in mehreren Übersichten formuliert [s05, s37, s09], aber nirgends als Interaktionstest gegen die Gesunden geprüft; es gibt eine einzige Studie bei Gesunden [s72], und die ist kurz. Zweitens ist unklar, ob ein bestehender Hypogonadismus das Ansprechen auf Inkretintherapie verschlechtert: La Vignera und Condorelli halten dies für nicht belegt [s18]. Drittens fehlen Daten nach Alter: Die untersuchten Männer reichen von 18 bis 35 Jahren in [s88] bis zu mittleren Jahren um 55 in [s54] und [s29], ohne Altersstratifizierung. Ebenso fehlen Daten zur Begleitmedikation (Metformin war in [s48] bei allen Teilnehmern Begleitmedikation) und zu Männern mit männlicher Infertilität anderer Ursache. Bemerkenswert ist schließlich der Unterschied der Aussage zu erektiler Dysfunktion nach Population: Die Datenbankkohorte bei nicht diabetischen Männern zeigt ein erhöhtes Risiko [s41], die Kohorte bei Typ-2-Diabetes ein schwächeres Signal [s32], die Mendelsche Randomisierung ein vermindertes [s66]. Diese Spannung ist nicht aufgelöst, und die Studientypen beantworten unterschiedliche Fragen.
Beim Wirkstoffvergleich gibt es für Hormone und Samen keine direkte Gegenüberstellung von Semaglutid, Liraglutid und Tirzepatid. Die einzige Vergleichsbasis liefern die Kohorten zur erektilen Funktion, in denen Tirzepatid mit niedrigeren Raten einherging als Sitagliptin, Semaglutid und Dulaglutid [s46], und die Metaanalyse von Salvio und Kollegen, die verschiedene GLP-1-RA zusammenfasst [s62]. Der Tirzepatid-Anstieg des Gesamttestosterons um 128,5 % in zwei Monaten [s54] kommt von einem sehr niedrigen Ausgangswert (186,5 ng/dl im Median), in einer nicht randomisierten Pilotstudie, in der auch die unbehandelte Gruppe um 44,3 % stieg.
Reversibilität
Die zentrale Feststellung lautet: Es gibt im Quellenpool keine Studie, die nach Absetzen eines GLP-1-RA Hormone oder Samenparameter beim Menschen verfolgt. Aussagen zur Reversibilität stützen sich auf indirekte Befunde, einen Fallbericht und einen Tierversuch. Die folgende Tabelle ordnet sie.
| Befund | Art der Evidenz | Aussage | Quelle |
|---|---|---|---|
| Der Zuwachs von Spermienkonzentration und -zahl blieb nur bei Männern erhalten, die das Gewicht hielten | RCT-Teilstudie, Post-hoc | Der Effekt hängt vom Gewichtsverlust ab; Gewichtswiederzunahme ging mit Verlust des Zuwachses einher | [s96] |
| 60 bis 86 % des verlorenen Gewichts werden nach drei Jahren wieder zugenommen | Leitlinie | Der kleine Testosteronanstieg durch Diät ist nicht dauerhaft gesichert | [s07] |
| Verschlechterung der Samenparameter unter Liraglutid 0,6 mg, nach fünf Monaten Absetzen besser, aber Ausgangswerte nicht erreicht | Fallbericht, zitiert aus zweiter Hand | Teilreversibilität möglich; Kausalität unklar | [s123] (Angaben nach [s96, s70]) |
| Beschwerden unter Tirzepatid bildeten sich nach dem Absetzen in zehn Tagen zurück | Fallbericht | Rückbildung im Einzelfall | [s33] |
| Blut-Hoden-Schranke bei juvenilen Ratten wieder normal im Erwachsenenalter | Tierversuch | Störung reversibel, Spermatogenese vollständig | [s04] |
| Samenparameter mehr als 60 Tage nach der letzten Dulaglutid-Injektion im Normbereich | RCT, Nachbeobachtung nach Absetzen | Kein anhaltender Schaden nach 4 Wochen bei Gesunden | [s72] |
| Gruppe mit gutem Ansprechen auf Testosteron: HbA1c und Gewicht stiegen wieder an, ohne IIEF-Verbesserung | retrospektiv | betrifft Therapieansprechen, nicht Absetzen | [s121] |
| „Vereinzelte Fälle reversibler Verschlechterung der Spermienqualität“ | Übersicht | Aussage ohne eigene Daten | [s58] |
| Männlicher adipositasassoziierter sekundärer Hypogonadismus kann nach chirurgischen Eingriffen bei einem Teil der Patienten fortbestehen | Abstract einer explorativen Studie | betrifft Fortbestehen der Erkrankung | [s12] |
Aus diesen Befunden lassen sich einige Aussagen vorsichtig ableiten. Weil die Hormon- und Samenänderungen überwiegend dem Gewichtsverlust folgen, ist es naheliegend, dass sie sich bei Gewichtswiederzunahme zurückbilden können; das ist eine Schlussfolgerung aus [s96] und [s07], nicht ein direkter Befund. Zum Zeitpunkt nach Absetzen nennt keine Quelle eine belegte Auswaschzeit. Die Autoren von [s74] raten laut Quelle, GLP-1-RA bei geplanter Schwangerschaft abzusetzen; das ist eine Positionierung ohne Studie zur Auswaschzeit, kein Beleg für die Reversibilität. Der Zeitraum von etwa drei Monaten für eine Spermatogenese [s70] ist kein Beleg für eine bestimmte Erholungsdauer, sondern nur der Rahmen, innerhalb dessen sich Veränderungen der Samenqualität zeigen könnten.
Zur Reversibilität der Konkurrenzstrategie liefert die Semaglutid-Studie einen indirekten Hinweis: Unter Testosteron fielen Spermienkonzentration (minus 67 %) und Gesamtzahl (minus 59 %) deutlich, während Semaglutid sie nicht verringerte [s48]. Ob und wann sich der Abfall nach Absetzen von Testosteron zurückbildet, wurde dort nicht untersucht; die russische Leitlinie begründet die Wahl kurz wirksamer Testosteronpräparate damit, die Hemmung von Gonadotropinen und Spermatogenese zu minimieren [s107].
Für den Nachwuchs gilt: Zur Reversibilität oder zu möglichen Folgen einer väterlichen Exposition vor der Zeugung gibt es keine belastbaren Daten; das Editorial von Koufakis und Kollegen nennt die Datenlage „spärlich und fragmentarisch“ [s16], und die Recherche fand keine einschlägige Primärstudie.
Offene Fragen, die die Literatur nicht beantwortet
Als Zusammenfassung dieses Kapitels sind folgende Fragen nach dem Stand der Quellen offen. Das ist eine Bestandsaufnahme, keine Empfehlung.
- Fertilitätsendpunkte. Es gibt keine kontrollierte Studie mit Schwangerschaft, Lebendgeburt oder Spermien-DNA-Fragmentierung als vorab festgelegtem Endpunkt [s13, s03]; für Tirzepatid gibt es keine kontrollierte Studie mit Samenendpunkt [s13].
- Gewichts- gegenüber Wirkstoffeffekt. Beim Menschen nicht trennbar [s62, s18, s96]; die Tierbefunde mit Paarfütterung sind nicht übertragbar.
- Dosis-Wirkung. Keine Studie mit mehreren Dosen am Menschen; Zell- und Tierbefunde zeigen Konzentrationsabhängigkeit [s25, s113].
- Dauer und Absetzen. Kein Humandatensatz nach Absetzen; keine Studie über mehr als ein Jahr mit Kontrollgruppe und Samenparametern.
- Subgruppen. Keine Altersstratifizierung, kein Interaktionstest gegen Gesunde, keine Daten zu Männern mit anderer Ursache der Infertilität.
- Erektile und sexuelle Funktion. Gegenläufige Signale in Kohorten, Meldedaten und Genetik [s41, s32, s46, s66, s60, s20]; das Verlangen ist nur in drei kleinen randomisierten Studien untersucht [s112, s48, s72].
- Leitlinien. Keine GLP-1-spezifische Aussage in EAU, AUA/ASRM, ESHRE-Übersicht und russischen Leitlinien; AWMF und Società Italiana di Andrologia wurden nicht auswertbar geprüft [s06, s07, s68, s08, s107, s65].
- Interessenkonflikte. Die einzige große RCT-Teilstudie zu Liraglutid wurde von der Novo Nordisk Foundation gefördert, und der Hersteller stellte Wirkstoff und Placebo [s96]; die Mehrzahl der Tierarbeiten stammt aus Gruppen, die dieselben Modelle verwenden.