Wirkstoffe und Begriffe
GLP-1-Rezeptoragonisten ahmen das Darmhormon GLP-1 nach und haben sich in der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas fest etabliert [s111]. In den Studien dieses Pools kommen fünf Wirkstoffe vor. Exenatid ist der älteste und liegt den frühesten Humandaten zugrunde [s104, s117]. Liraglutid wurde bei Adipositas mit 3,0 mg täglich eingesetzt [s112, s96]. Semaglutid wurde in der randomisierten Studie bis 1 mg wöchentlich gegeben [s48]. Dulaglutid wurde wöchentlich mit 0,75 mg in der ersten und 1,5 mg ab der zweiten Woche untersucht [s72]. Tirzepatid ist ein dualer Agonist am GIP- und am GLP-1-Rezeptor [s13]; in der einzigen kontrollierten Männerstudie begann es mit 2,5 mg wöchentlich im ersten Monat und stieg dann auf 5 mg [s54]. Semaglutid wurde nach Angabe von Able und Kollegen im Juni 2021 zur Gewichtsreduktion bei nicht diabetischen Menschen zugelassen [s41]; Daten zu Männern ohne Diabetes sind deshalb jung.
Das medizinische Interesse an der Frage entsteht aus zwei Eigenschaften der Wirkstoffe. Sie senken das Körpergewicht erheblich, nach einer Übersicht bis zu 22 Prozent [s15], und sie werden in einer Altersgruppe angewendet, in der Fortpflanzung eine Rolle spielt. In den Studien dieses Pools lag der Gewichtsverlust je nach Wirkstoff, Dauer und Population bei etwa 6 kg in 24 Wochen unter Semaglutid [s48], bei 8 ± 4 kg in 16 Wochen unter Liraglutid [s112] und bei 8,1 Prozent in zwei Monaten unter Tirzepatid [s54]. Die Spannweite zeigt, dass Vergleiche zwischen Studien nur mit Vorsicht möglich sind.
Die männliche Hormonachse und ihre Messgrößen
Die Studien erfassen dieselben Größen: Gesamttestosteron (TT) und freies Testosteron (fT), das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG), die beiden Gonadotropine LH und FSH sowie in einzelnen Studien Estradiol. Die Einheiten wechseln, nmol/l, ng/dl, ng/ml und pg/ml kommen nebeneinander vor, und freies Testosteron wird teils gemessen, teils berechnet [s112, s29, s48]. Beides erschwert den Vergleich und ist ein Grund, warum die Metaanalysen standardisierte Differenzen oder rohe Mittelwertdifferenzen ohne Einheit verwenden [s62, s24].
Zwei Beziehungen sind für die Deutung zentral. Erstens bindet SHBG einen Teil des Testosterons. Steigen Gesamttestosteron und SHBG gemeinsam, bleibt das freie Testosteron unter Umständen unverändert; entsprechend werden Änderungen des freien Testosterons in der Literatur als uneinheitlich beschrieben, oft durch gleichzeitig steigendes SHBG ausgeglichen [s05]. Zweitens zeigen die Gonadotropine, ob die Hodenachse noch angesteuert wird. Eine Testosterontherapie von außen senkt LH und FSH und damit den Anreiz für die Spermienbildung. In der Semaglutid-Studie fielen unter Testosteronundecanoat LH von 4,2 auf 1,2 IU/l und FSH von 8,5 auf 2,6 IU/l, während sie unter Semaglutid unverändert blieben [s48]. Deshalb gilt das Ausbleiben einer Gonadotropinunterdrückung in der Literatur als Prüfstein für die Frage, ob eine Behandlung die Fruchtbarkeit schont [s05, s13].
Funktioneller Hypogonadismus bei Adipositas
Ein großer Teil der Studien untersucht Männer mit funktionellem Hypogonadismus, auch männlicher adipositasassoziierter sekundärer Hypogonadismus (MOSH) genannt [s12]. Gemeint ist ein niedriger Testosteronspiegel mit niedrigen bis „unangemessen normalen“ Gonadotropinen, dem keine Erkrankung der Hoden selbst zugrunde liegt. Die randomisierte Semaglutid-Studie definierte ihn durch Gesamttestosteron unter 11 nmol/l bei zwei Messungen, mindestens zwei sexuelle Symptome und niedrige bis unangemessen normale Gonadotropine [s48]. Die Catania-Studie legte Gesamttestosteron unter 12 nmol/l zugrunde und kombinierte das mit Taillenumfang, Insulinresistenz und erniedrigtem SHBG [s88]; die russische Pilotstudie schloss Männer mit Testosteron unter 12 nmol/l aus [s106]. Die Schwellen sind also nicht einheitlich.
Als Mechanismen des Hormonmangels bei Adipositas nennt die Literatur neben der verminderten Gonadotropinfreisetzung Hyperinsulinämie, Hyperleptinämie, chronische Entzündung und oxidativen Stress; beschrieben wird auch ein Teufelskreis, in dem der Hormonmangel die Adipositas begünstigt [s91]. Die Diagnose eines funktionellen Hypogonadismus sollte nach dieser Übersicht erst nach Ausschluss organischer Ursachen gestellt werden [s91]. Gewichtsabnahme durch Lebensstiländerung hebt das Testosteron: Die EAU-Leitlinie beziffert den Anstieg nach Diät oder Bewegung auf 1 bis 2 nmol/l und merkt an, dass 60 bis 86 Prozent des verlorenen Gewichts nach drei Jahren wieder zugenommen würden [s07]. Das ist der Maßstab, an dem sich ein Effekt der GLP-1-RA messen lassen muss: Verglichen werden muss nicht mit „nichts tun“, sondern mit dem, was Diät, Bewegung und Gewichtsverlust allein bewirken [s96, s48].
Samenanalyse und die WHO-Referenzwerte 2021
Die Samenanalyse bewertet Volumen, Spermienkonzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit (progressiv und gesamt), Vitalität und Form der Spermien, zu der Kopf, Mittelstück und Flagellum gehören. Ihre Standards setzt das Laborhandbuch der Weltgesundheitsorganisation (WHO), dessen sechste Auflage im Juli 2021 erschien [Boitrelle 2021, PubMed 34947899]. Die Referenzwerte der Auflage 2021 beruhen auf einer neu ausgewerteten Datenbasis aus mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten. Als 5. Perzentile für fertile Männer ergeben sich eine Spermienkonzentration von 16 × 10⁶ pro ml, eine progressive Beweglichkeit von 30 Prozent (Gesamtbeweglichkeit 42 Prozent) und 4 Prozent Normalformen [Campbell 2021, PubMed 33528873]. Andere Autoren beziffern die Referenzpopulation auf 3.589 fertile Männer aus zehn Studien, ebenfalls aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten [Paffoni 2022, PubMed 35849333]; die Zählung schwankt also je nach Quelle geringfügig.
Drei Einschränkungen gehören zum Verständnis dieser Zahlen. Erstens sind es Verteilungswerte bei fertilen Männern und keine Grenze zwischen fertil und subfertil; Campbell und Kollegen betonen selbst, dass sie keine klare Trennlinie darstellen [Campbell 2021]. Zweitens gibt die sechste Auflage den Begriff der Referenzgrenzwerte zugunsten sogenannter „decision limits“ (Entscheidungsgrenzen) auf, schlägt für die Basisparameter aber keine vor [Boitrelle 2021]. Das 5. Perzentil allein genügt nach diesen Autoren nicht für die Diagnose männlicher Infertilität [Boitrelle 2021]. Drittens wird die statistische Grundlage der Referenzpopulation kritisiert: Eine Prüfung nach Verfahren der klinischen Chemie kam zu dem Ergebnis, dass die meisten Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle aus Mehrzentrenstudien nicht erfüllt waren [Paffoni 2022]. Für diese Studie folgt daraus: Die WHO-Werte dienen als Orientierung für die Einordnung von Messwerten, nicht als Maßstab für die Wirkung eines Medikaments.
Die Studien des Pools messen nicht einheitlich. Die Studie von Andersen und Kollegen beschreibt Oligozoospermie als Konzentration unter 15 Mio./ml [s96], die russische Pilotstudie arbeitet mit der WHO-Methodik von 2010 [s106], die Semaglutid-Studie bezeichnet die Ausgangswerte als unter dem 5. Perzentil der WHO-Referenzwerte [s48], und die Dulaglutid-Studie wertet Ergebnisse als „im Normbereich“ [s72]. Werte aus verschiedenen Auflagen des Handbuchs und aus verschiedenen Laboren sind nicht ohne Weiteres vergleichbar.
Die Dauer einer Spermienbildung bestimmt, wann ein Effekt überhaupt messbar sein kann. Die Spermatogenese dauert deutlich länger als zwei Monate [s72], nach einer Übersicht etwa drei Monate [s70]. Eine Behandlung über vier Wochen [s72] kann daher Spermien, die während der Exposition gebildet werden, erst nach dem Behandlungsende erfassen; die Dulaglutid-Studie untersuchte entsprechend mehr als 60 Tage nach der letzten Injektion [s72]. Die Behandlungsdauern von 16 bis 24 Wochen und von zwölf Monaten liegen deutlich über dieser Zeitspanne [s112, s48, s96], die Tirzepatid-Pilotstudie über zwei Monate liegt an der Grenze [s54].
Sexualfunktion und ihre Messinstrumente
Erektionsfunktion wird mit Fragebögen erfasst, vor allem dem International Index of Erectile Function in der Kurzform IIEF-5 und der Langform IIEF-15 [s54, s48]. Beschwerden des alternden Mannes erfasst der Score „Aging Male Symptoms“ (AMS) [s48, s112]; sexuelles Verlangen erfasst der Fragebogen MGH-SFQ [s72]. In Datenbankstudien sind die Endpunkte dagegen Abrechnungscodes: eine Diagnose erektile Dysfunktion oder die Verordnung eines PDE5-Hemmers [s41, s46, s32]. Beide Messarten beantworten verschiedene Fragen. Ein Fragebogenwert misst die Veränderung der Funktion bei Teilnehmern; eine Codierung misst, ob ein Arzt eine Diagnose stellt oder ein Rezept ausstellt, was von Beratung, Erwartung und Aufmerksamkeit abhängen kann.
Fertilität im engeren Sinn und Ersatzgrößen
Die Übersicht von Kaltsas und Kollegen unterscheidet vier Ebenen: endokrine Ergebnisse, Samenparameter, Sexualfunktion und klinische Fruchtbarkeitsergebnisse [s13]. Zur letzten Ebene zählen Spermien-DNA-Fragmentierung, natürliche Konzeption, Ergebnisse der assistierten Reproduktion, klinische Schwangerschaft und Lebendgeburt [s13]. Hormonwerte und Samenparameter sind dagegen Ersatzgrößen. Sie können sich bessern, ohne dass die Zeugungsfähigkeit steigt, und umgekehrt. Eine Übersicht zu Adipositas und männlicher Fertilität fand zunehmende Hinweise, dass männliche Adipositas mit weniger Lebendgeburten verbunden ist, sowohl nach natürlicher Zeugung als auch nach assistierter Reproduktion [s92]. Genau hier fehlen für GLP-1-RA die Daten: Ein Triangulations-Review hält fest, dass Hormon-, Sexualfunktions- oder Samenänderungen dem Stoffwechselerfolg folgen können und keine bessere Konzeption belegen [s03].
Biologische Plausibilität: wo GLP-1 im männlichen Fortpflanzungssystem ansetzen könnte
Dass GLP-1-RA unmittelbar am Hoden wirken könnten, ist anatomisch plausibel. Der GLP-1-Rezeptor wurde in Leydig-Zellen des normalen menschlichen Hodens nachgewiesen, mit Artunterschieden zu Nagern; in menschlichen Leydig-Tumoren war er nicht nachweisbar [s108]. Menschliche Spermien tragen den Rezeptor ebenfalls [s109], und menschliche Sertoli-Zellen reagieren auf GLP-1 in ihrem Stoffwechsel [s113]. In Mäusen wurde der Rezeptor im Hodengewebe und in vier Hodenzelllinien gefunden, am stärksten in Leydig-Zellen [s64]. Beim Ratten-Hoden lag die Expression 4,7-fach über der im Eierstock [s31]. Ob die Rezeptorlage beim Menschen ausreicht, eine klinisch relevante Direktwirkung zu vermitteln, ist offen.
Die Zellversuche zeigen eine konzentrationsabhängige Antwort. Exendin-4 in einer Konzentration von 300 pM steigerte die progressive Beweglichkeit menschlicher Spermien über PI3K/AKT und PKA [s109]. In menschlichen Sertoli-Zellen senkten GLP-1-Konzentrationen von 0,01 und 1 nM den Glukoseverbrauch und erhöhten die Laktatproduktion, während 100 nM das mitochondriale Membranpotenzial verminderte [s113]. Übersichten fassen die Signalwege als cAMP/PKA und PI3K/Akt zusammen [s17]. Im menschlichen Seminalplasma lag GLP-1 niedriger als im Serum und korrelierte nur mit der progressiven Beweglichkeit [s100]. Androgene regulieren ihrerseits die Expression des GLP-1-Rezeptors [s114], was eine Rückkopplung andeutet, die noch nicht untersucht ist.
Gegen eine einfache Deutung spricht, dass Mäuse ohne GLP-1-Rezeptor eine höhere Spermienkonzentration hatten als Wildtypen und Liraglutid bei diabetischen Mäusen die Spermienparameter nicht verbesserte [s64]. Für Tirzepatid kommt hinzu, dass im Mäusehoden der GLP-1-Rezeptor kaum, der GIP-Rezeptor aber reichlich und vor allem auf Hodenmakrophagen exprimiert war [s25]. Bei jungen, gesunden Ratten erhöhte Liraglutid die Durchlässigkeit der Blut-Hoden-Schranke, was sich im Erwachsenenalter zurückbildete [s04].
Neben diesen direkten Wegen stehen indirekte. Gewichtsverlust, bessere Insulinempfindlichkeit und weniger Entzündung können das Testosteron heben und Samenparameter bessern, ohne dass der Wirkstoff den Hoden berührt [s62, s18]. Die Trennung beider Wege ist ein Kernproblem der Literatur. Beim Menschen gelingt sie in keiner Studie: Die Semaglutid-Studie fand keine Korrelation der Samenänderungen mit Gewichts- oder Gonadotropinänderungen, aber bei nur 13 Behandelten [s48]; in der Liraglutid-Teilstudie entfielen die Gewinne auf die Diät [s96]. In Tierversuchen mit gepaarter Fütterung deuten einzelne Befunde auf Wirkstoffeffekte jenseits der Gewichtsabnahme: Semaglutid schwächte bei der Ratte den gewichtsbedingten Abfall der Androgene ab [s31], Tirzepatid stellte bei diabetischen Ratten Testosteron und Gonadotropine weitgehend unabhängig von der Gewichtsabnahme wieder her [s01], und GLP-1 verminderte Spermienkopfdefekte, die unter Kalorienrestriktion zunahmen [s97]. Für den Menschen sind das Hypothesen.
Schließlich gibt es einen zentralnervösen Weg für das sexuelle Verlangen: Bei Nagern hemmt Exendin-4 sexuelles Verhalten über mehrere Hirnregionen, beim Menschen sind die Befunde gemischt [s23]. Für den Menschen wurde ein serotonerger Mechanismus vorgeschlagen, überlagert von Testosteronanstieg und besserem Körperbild; er ist ein theoretisches Modell ohne Messdaten [s11].
Welche Studientypen was beantworten können
Eine randomisierte, kontrollierte Studie kann Ursache und Wirkung am besten trennen, aber die vier vorhandenen sind klein und waren überwiegend nicht für Samenendpunkte ausgelegt [s96, s72]. Eine Target-Trial-Emulation versucht, aus Krankenakten eine randomisierte Studie nachzubilden, bleibt aber anfällig für Restverzerrung, wie ihre Autoren selbst festhalten [s32]. Datenbanken wie TriNetX arbeiten mit Abrechnungs- und Verordnungscodes und mit sehr niedrigen Ereigniszahlen [s41]. Meldesysteme wie FAERS erfassen Spontanmeldungen und erlauben keine Risikoschätzung; zwei Auswertungen kommen mit unterschiedlichen Methoden zu gegensätzlichen Maßen [s20, s60]. Eine Mendelsche Randomisierung nutzt genetische Varianten als Stellvertreter für die Wirkung und lässt sich nicht ohne Weiteres auf eine medikamentöse Dauertherapie übertragen [s66]. Metaanalysen sind nur so aussagekräftig wie ihre Primärstudien und hängen hier vom ausgewählten Studienpool ab: Je nach Studienpool ergibt eine Metaanalyse einen Anstieg des Erektionsscores [s24], eine andere keinen signifikanten [s47]. Tierversuche zeigen Mechanismen, sagen aber wenig über Wirkung und Sicherheit beim Menschen, zumal Dosen, Alter der Tiere und Modelle (Streptozotocin, Hochfettdiät, Hodentorsion, Chemotherapeutika) vom klinischen Alltag abweichen (Einschätzung der Recherche).
Geschichte der Forschungsfrage
Die Forschungsfrage hat sich in vier Phasen entwickelt, deren Ausgangspunkt ein Warnsignal war.
Erste Hinweise (2014 bis 2018). Den Anfang markiert ein Fallbericht von Fontoura und Kollegen 2014, der eine schädliche Wirkung von Liraglutid auf die männliche Fortpflanzungsfunktion beschreibt [s123]. Nach Angaben späterer Autoren betraf er 0,6 mg täglich und eine Verschlechterung der meisten Samenparameter [s96]. Kurz darauf entstanden Tierversuche mit gegenteiligem Ergebnis: Exenatid verbesserte bei adipösen Mäusen Spermienqualität und Entzündungsmarker im Hoden [s122]. Giagulli und Kollegen berichteten 2015 retrospektiv, dass Liraglutid zusätzlich zu Testosteron und Metformin das Gewicht senkte und Testosteron sowie Erektionsscore weiter hob [s121]. Es folgten Tierstudien zur Erektionsfunktion [s120, s116], zur Eisenüberladung [s118] und, als Kontext, zur GIP-Achse [s119]. 2018 erschien mit 176 adipösen Männern mit Typ-2-Diabetes die erste größere Humanstudie zu Exenatid [s117].
Randomisierung und Zellbiologie (2019 bis 2021). 2019 veröffentlichten Jensterle und Kollegen die randomisierte Studie mit Liraglutid gegen Testosterongel [s112] und eine Übersicht, die männliche Daten als am widersprüchlichsten bezeichnete [s111]. 2020 wurde der Rezeptor am menschlichen Hoden und an menschlichen Spermien nachgewiesen [s108, s109]. 2021 folgten ein Kommentar, der den möglichen Nutzen bei männlicher Infertilität als Hypothese formulierte und randomisierte Studien forderte [s102], eine prospektive Kohorte zu Exenatid mit neutralem Befund für das Gesamttestosteron [s104] und die russische Pilotstudie mit Liraglutid und Samenparametern [s106]. Im selben Jahr erschienen russische Leitlinien, die bei Adipositas zunächst Gewichtsabnahme vor Testosteron nannten, jedoch ohne GLP-1-Bezug [s107].
Konsolidierung und Skepsis (2022 bis 2024). 2022 lieferte die Teilstudie von Andersen und Kollegen die erste randomisierte Samenanalyse im Zusammenhang mit Liraglutid [s96]. 2023 berichtete die nicht randomisierte Catania-Studie sehr große Effekte [s88], und eine systematische Übersicht über Adipositas und männliche Fruchtbarkeit stellte fest, dass Metformin und GLP-1-RA ein komplexes Bild mit nützlichen wie schädlichen Hinweisen ergäben [s92]. 2024 erschienen die doppelblinde Studie an gesunden Männern [s72], eine Kohorte mit Verbesserung der Erektionsscores [s73], die Mendelsche Randomisierung [s66] und ein Meinungsbeitrag unter dem Titel „a fable of caution“ (eine Fabel der Vorsicht) [s70].
Verdichtung und Sicherheitssignale (2025 und 2026). Nach der Zulassung von Semaglutid zur Gewichtsreduktion bei nicht diabetischen Menschen 2021 [s41] entstand eine große Zahl neuer Arbeiten. 2025 erschienen die randomisierte Semaglutid-Studie [s48], die Tirzepatid-Pilotstudie [s54], zwei Kohortenauswertungen zur erektilen Dysfunktion [s41, s46] und mit [s62] und [s57] zwei Metaanalysen zum Testosteron. 2026 kamen Kohortenauswertungen zu Testosteron und zur erektilen Dysfunktion [s29, s32], weitere Metaanalysen und Übersichten [s05, s24, s36, s37, s28], ein Beratungsrahmen für Männer mit Kinderwunsch [s13], die Quellen-Triangulation aus Studien, Registern und Zulassungstexten [s03] und ein Editorial zur väterlichen Exposition [s16]. Die Frage hat sich dabei verschoben: von der Sorge um mögliche Schäden über die Hoffnung auf eine fertilitätsschonende Alternative zur Testosterontherapie [s05, s48] zu einer Debatte, die Nutzen und mögliche Sicherheitssignale gleichzeitig führt [s41, s32, s46]. Bis zum Stichtag dieser Studie ist die zentrale Frage, ob die Behandlung die Fruchtbarkeit von Männern verändert, mit Daten zu Schwangerschaften und Geburten nicht beantwortet.