Limitationen der Evidenz

Die Evidenz zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit ist breit, aber flach: viele Stoffe, viele kleine Studien, wenige große. Die folgenden Einschränkungen gelten für das gesamte Feld und sind bei jeder Einzelaussage dieser Studie mitzudenken. Sie bedeuten nicht, dass es keinen Effekt gibt; sie bedeuten, dass die Größe und die Übertragbarkeit eines Effekts mit den vorhandenen Daten nicht sicher bestimmbar sind.

Studiendesign und Fallzahlen

Einen kontrollierten Interventionsversuch am Menschen gibt es aus ethischen Gründen nicht. Die Humandaten stammen aus Querschnittsstudien, Fall-Kontroll-Studien, wenigen Längsschnittstudien mit Eigenkontrolle und aus Befragungen. Querschnittsstudien können keine zeitliche Abfolge zwischen Exposition und Befund belegen. Die Gruppen sind klein, wie die folgende Übersicht der wichtigsten Humanstudien zeigt:

Die Spannweite reicht von 8 bis 126 exponierten Männern in den ostasiatischen Humanstudien [s136, s166]; große Fallzahlen gibt es nur in Befragungen und Klinikregistern ohne Expositionsmessung. Bei kleinen Gruppen sind die Konfidenzintervalle weit, wie bei der Deletion 1p36.3 (Intervall bis 28,05), und ein Nullbefund beweist keine Unschädlichkeit [s76, s164]. Bei zahlreichen Einzelvergleichen steigt umgekehrt die Wahrscheinlichkeit zufälliger Treffer; die britische Morphologie-Analyse nennt die Vielzahl der Einzelvergleiche selbst als Schwäche, und eine russische Toluol-Serie verwendete viele t-Tests ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche [s58, s77].

Expositionserfassung

Die Qualität der Expositionsangabe ist die zentrale Schwäche. Viele Studien arbeiten mit Fragebögen, mit Berufsbezeichnungen oder mit Zuordnung über eine Arbeitsplatz-Expositions-Matrix (Job-Exposure-Matrix) [s142, s85, s39, s93]. Dabei gilt:

• Selbstangaben sind anfällig für Erinnerungsfehler; in der ägyptischen Studie zu Berufsexpositionen wurde zudem nur bei den infertilen Männern ein Spermiogramm angefertigt [s85].
• Berufsgruppen bündeln unterschiedliche Stoffe. Die Kategorie „Lösungsmittel“ umfasst in Studien Kleber, Politur, Verdünner und Terpentin [s55]; „Glykolether“ umfasst wirksame und unwirksame Vertreter [s211, s218].
• Biomarker spiegeln nur die jüngste Exposition wider; eine einzelne Urinprobe sagt wenig über die Belastung in den Monaten vor der Samenprobe [s196]. Das Zeitfenster der britischen Hauptauswertung betrifft die drei Monate vor dem ersten Klinikbesuch [s93].
• Kontrollgruppen im selben Betrieb können mitbelastet sein, wie bei den internen Kontrollen der petrochemischen Studie, deren Werte denen der Exponierten glichen [s166].
• Expositionshöhen liegen teils weit über heutigen Grenzwerten (Luftkonzentrationen von 42,29 bis 86,49 mg/m³ Benzol bei einem Höchstwert von 6 mg/m³) und teils darunter (alle Mittelwerte unter 6 ppm in der Flugzeugwartung) [s128, s148, s171]. Dosis-Wirkungs-Aussagen über diese Bereiche hinweg sind nicht möglich.

Dosis-Wirkungs-Daten mit einer Expositionserfassung, die an der Dauer der Spermienbildung ausgerichtet ist, fehlen in den meisten Studien. In der Metaanalyse erhoben nur Studien am Arbeitsplatz Luft- oder Biomonitoringdaten; Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten wurden dort wegen unscharfer Expositionsklassifikation ausgeschlossen [s35].

Mischexposition und Störgrößen

Beschäftigte sind selten einem einzelnen Stoff ausgesetzt. Maler atmen Gemische, in den Studien zur Gummiindustrie waren Ethylbenzol, Benzol, Toluol und Xylol gleichzeitig vorhanden [s157]. In einer Studie an Textilarbeitern war die Exposition ein Gemisch aus Lösungsmitteln und Schwermetallen, die Fälle wurden über das Ergebnis (Teratozoospermie) ausgewählt, und einzelne Lösungsmittel wurden nicht gemessen; Lösungsmittel- und Metallwirkung sind nicht trennbar [s02]. Eine Maler-Studie aus Kairo mit 27 Männern maß nur Blei, keine Lösungsmittel [s68]. Blei (Prävalenzverhältnis 4,1) war in einer US-Kohorte auffälliger als Lösungsmittel (1,4) [s20], und in Großbritannien waren Abbeizmittel und Blei, nicht Glykolether, mit der kombinierten Falldefinition verbunden [s58]. Hinzu kommen Alter, Rauchen, Alkohol, Körpergewicht, Hitze und Varikozele; wo die Zusammenfassungen Störgrößen nicht nennen, ist das eine Lücke der abgerufenen Quelle und kein Beleg für einen Mangel der Originalarbeit.

Auch nichtberufliche Faktoren verschieben die Ergebnisse. In einer Stichprobe mit 826 auswertbaren Teilnehmern waren Alkohol, Körpergewicht und Grünteekonsum unabhängige Faktoren der Samenqualität, die Chemikalienexposition (Selbstauskunft ohne Substanzbezug) in der Multivariatanalyse nicht mehr [s12]. Bei Erdölarbeitern mit und ohne Varikozele sprach der Befund eher für einen Beitrag der Varikozele als für einen Lösungsmitteleffekt [s44].

Teilnahme, Auswahl und Verzerrungen

Die Teilnahmequoten sind niedrig: In den vier Studien der Metaanalyse, die sie angeben, liegen sie zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]. In der Gießerei beteiligten sich 50 % der Exponierten und 26 % der Nichtexponierten, was die Autoren selbst als Quelle möglicher Verzerrung nennen [s206]. Ein ausgewähltes Kollektiv ist die Regel: Männer aus Kinderwunschkliniken [s93, s142, s39], Samenspender, die jung und selektiert sind [s22], Männer, die nachweislich Kinder gezeugt haben [s161, s20], Patienten mit manifester Berufskrankheit [s104]. Ein Gesunder-Arbeiter-Effekt (Healthy-worker-Effekt) kann Befunde in Betriebskollektiven abschwächen; er wird für die Halbleiterproduktion als Einschränkung genannt [s61]. Hinzu kommt, dass sich die WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 änderten; die Autoren der Metaanalyse nennen das als Grenze der Vergleichbarkeit ihrer Einzelstudien [s35].

Endpunkte und Surrogate

Die Studien messen sehr unterschiedliche Dinge: Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung, Chromosomenaberrationen, Hormonspiegel, Zeit bis zur Schwangerschaft, Spontanabort, Fehlbildungen. Aneuploidie und Comet-Test sind Surrogate und kein Nachweis verminderter Fruchtbarkeit [s90, s76, s140]. Samenparameter schwanken innerhalb einer Person erheblich; die ASCLEPIOS-Autoren führen auf diese Schwankung und die kleine Studiengröße die Uneinheitlichkeit ihrer Befunde zurück [s170]. Die Fragebogenmethode zur Geburtenrate ist weniger empfindlich als die Samenanalyse [s201], und bei Hormonbefunden wie dem verminderten FSH bei Epoxidharz-Spritzern ist die klinische Bedeutung offen und der Lösungsmitteleffekt nicht vom Effekt der Epoxidkomponenten trennbar [s139].

Mehrfachveröffentlichung und fehlende Unabhängigkeit

Die Zahl der Quellen überschätzt die Zahl der unabhängigen Belege. Zwei Veröffentlichungen aus Ningbo beschreiben dasselbe Kollektiv von 24 Arbeitern [s153, s177]. Die sechs Veröffentlichungen der chinesischen FISH-Serie mit identischen Luftmittelwerten sprechen für überlappende Kollektive, und ein Indexeintrag ist ein Duplikat beziehungsweise ein Indexfehler [s162, s148, s128, s126, s120, s223]. Zwei Einträge zur Metaanalyse beschreiben dieselbe Untersuchung [s34, s35]. Die russische Benzol-Literatur geht im Kern auf zwei regionale Gruppen zurück (Perm und Orenburg) [s24, s17, s57, s64, s65, s56]; Übersichten zitieren überwiegend diese Gruppen [s10, s09]. Die Toluol-Tierstudien aus Lugansk stammen aus einem Versuchsansatz [s77, s40, s41]. Unabhängige Replikationen fehlen an vielen Stellen.

Qualität der Berichterstattung und Tiefe der Auswertung

Bei den meisten Studien wurden nur Titel und Zusammenfassung ausgewertet. Volltexte wurden für die Metaanalyse von Ianos [s35], für mehrere russische Beiträge [s17, s24, s57, s64, s65, s77, s40, s41, s10, s09] und für einzelne Arbeiten aus Ägypten, Marokko und dem Libanon [s55, s07, s04] gelesen. Die Zusammenfassungen vieler chinesischer, japanischer und russischer Beiträge nennen keine Effektgrößen, keine Konfidenzintervalle und keine Gruppengrößen [s52, s62, s222, s189]; Abstracts sind teilweise in sich widersprüchlich (siehe oben). Eine formale Risikobewertung für Verzerrungen mit einem Standardinstrument wurde nicht durchgeführt; die Einschätzungen von Stärken und Schwächen beruhen ausschließlich auf den abgerufenen Texten. Eine Analyse auf Publikationsverzerrung (etwa eine Trichterdarstellung) war bei der geringen Zahl von Studien je Stoff nicht sinnvoll und wurde nicht durchgeführt; ob negative Studien seltener veröffentlicht wurden, lässt sich daher nicht beurteilen.

Tierversuche und In-vitro-Daten

Tierversuche nutzen meist Dosen weit über beruflichen Expositionen, häufig mit Einzeldosisstufen oder ohne Angabe der Gruppengröße im Abstract, und mit Aufnahmewegen (subkutan, intraperitoneal, Schlundsonde), die nicht dem beruflichen Weg (Inhalation, Haut) entsprechen [s106, s25, s83]. Toluol- und Verdünnerstudien arbeiten teils mit Konzentrationen von 3000 bis 6000 ppm [s154, s81, s173]. Mehrere Studien dienen der Prüfung von Schutzstoffen; dort ist der Stoff selbst nicht die Fragestellung [s14, s19, s81, s78]. Bei Mischungen ändern sich die Wirkungen gegenüber Einzelstoffen [s168, s178, s205]. In-vitro-Konzentrationen sind nicht ohne Weiteres auf berufliche Expositionen übertragbar [s71, s199]: So lagen die wirksamen Toluolkonzentrationen in einem Zellversuch etwa 780-fach über berichteten Gehalten in kommunalem Trinkwasser [s199], und die Benzol-Experimente an Ejakulat wählten eine Konzentration eine Größenordnung unter dem im Samen Exponierter berichteten Wert [s17].

Zeitliche Verschiebung und regionale Unterschiede

Ein großer Teil der Tierdaten zu Glykolethern stammt aus den 1980er Jahren [s219, s216, s217, s218, s214], die chinesische Benzol-Serie aus den Jahren 1999 bis 2005, und neuere humane Primärstudien zu Glykolethern, Styrol und Xylol sind selten. Arbeitsplatzbedingungen, Stoffauswahl und Grenzwerte haben sich verändert; die Pariser Autoren folgern, dass die heute verwendeten Glykolether die Samenqualität vermutlich nicht beeinträchtigen [s100]. Zugleich sind die Studienregionen sehr verschieden (China, Großbritannien, Kanada, Ägypten, Tunesien, Russland), mit unterschiedlicher Industriestruktur und unterschiedlichem Arbeitsschutz.

Lücken der Recherche selbst

Die Recherche stützt sich überwiegend auf Europe PMC und die NCBI-E-utilities. Nicht abfragbar waren unter anderem SciELO, LILACS und Dialnet (spanisch und portugiesisch), Cairn.info (französisch), CNKI, Wanfang, KCI und DBpia (chinesisch und koreanisch), eLIBRARY.ru, DergiPark, Mandumah, die Algerian Scientific Journal Platform und OpenAlex; AWMF und Cochrane lieferten keine auswertbaren Treffer zum Thema. Für Portugiesisch und Spanisch wurde keine Primärstudie in der Landessprache abgerufen. Das heißt nur, dass keine über die erreichbaren Datenbanken auffindbare Studie gefunden wurde, nicht dass keine existiert. Iranische Arbeiten gehören nicht zu den untersuchten Sprachräumen und wurden nicht ausgewertet. Mehrere Titel (sowjetische und russische Arbeiten zu Benzol, Benzin und einem Xylolderivat, ein türkischer Titel zu Xylol und Formaldehyd, mehrere japanische Titel) waren nur als Titel nachweisbar; über ihre Ergebnisse wird nichts ausgesagt. Die Evidenz ist ungleich verteilt: zu Glykolethern und Benzol am meisten, zu Styrol weniger, zu Toluol überwiegend aus dem Tierversuch und zu Xylol praktisch nichts allein.

Fehler im Quellenbestand

Im Quellenbestand wurde ein Indexfehler gefunden (s223, siehe oben); weitere Einträge haben unvollständige Angaben (etwa fehlende Gruppengrößen oder fehlende PMID bei Quellen aus Fachportalen). Zwei Einträge sind Leitlinien-Webseiten ohne Jahresangabe [s224, s225]. Die Quellen sind im Verzeichnis unten vollständig aufgeführt, damit jede Zahl auf ihren Ursprung zurückverfolgt werden kann.