Dieser Abschnitt stellt die Dosis- und Expositionsstufen, bei denen Wirkungen gefunden oder nicht gefunden wurden, tabellarisch zusammen. Vergleiche zwischen Tabellenzeilen sind nur eingeschränkt zulässig, weil Stoff, Applikationsweg, Expositionsdauer und Endpunkt verschieden sind. Die Tabellen enthalten nur Zahlen aus den ausgewerteten Quellen.
Dosis-Wirkung beim Menschen
Für den Menschen gibt es keine Studie, die eine Dosis-Wirkungs-Kurve für Spermienparameter bei einem der fünf Stoffe mit gemessener, auf die Spermatogenese abgestimmter Exposition ableitet. Gestufte Expositionsmaße liegen vor in der britischen Glykolether-Studie, der kanadischen Berufsmatrix-Studie, den Benzol-FISH-Studien und der finnischen Zeit-bis-Schwangerschaft-Studie.
| Studie | Stoff, Expositionsmaß | Stufe | Endpunkt | Ergebnis (95-%-KI) |
|---|---|---|---|---|
| Cherry 2008, UK [s93] | Glykolether (Hygieniker-/Fragebogen-Einstufung, 3 Monate vor Klinikbesuch) | mäßig, unadjustiert | niedrige Konzentration beweglicher Spermien | OR 1,70 (1,11 bis 2,61) |
| hoch, unadjustiert | OR 2,54 (1,24 bis 5,21) | |||
| mäßig, adjustiert | OR 1,46 (0,93 bis 2,28) | |||
| hoch, adjustiert | OR 2,25 (1,08 bis 4,69) | |||
| Cherry 2001, Montreal [s142] | Lösungsmittel (Berufsmatrix) | mäßig | niedrige Konzentration beweglicher Spermien | OR 2,07 (1,24 bis 3,44) |
| hoch | OR 3,83 (1,37 bis 10,65) | |||
| Cherry 2001, zweite Reihe [s142] | wie oben | mäßig | OR 1,01 (0,53 bis 1,92) | |
| hoch | OR 2,90 (1,01 bis 8,34) | |||
| Xing 2010 [s90] | Benzol, nach Harn-Muconsäure (Median 1,9 und 14,4 mg/l) | niedrig | Disomie X | IRR 2,0 (1,1 bis 3,4) |
| hoch | IRR 2,8 (1,5 bis 4,9) | |||
| niedrig | Hyperhaploidie | IRR 1,6 (1,0 bis 2,4) | ||
| hoch | IRR 2,3 (1,5 bis 3,6) | |||
| höchstens 1 ppm (n = 9) | Disomie X | IRR 1,8 (1,1 bis 3,0) | ||
| höchstens 1 ppm (n = 9) | Hyperhaploidie | IRR 2,0 (1,1 bis 3,9) | ||
| Marchetti 2012 [s76] | Benzol, nach Harnbenzol (Mediane 2,9 / 11,0 / 110,6 µg/l) | niedrig | strukturelle Aberrationen gesamt | IRR 1,42 (1,10 bis 1,83) |
| mäßig | IRR 1,44 (1,12 bis 1,85) | |||
| hoch | IRR 1,75 (1,36 bis 2,24) | |||
| niedrig / mäßig / hoch | Deletion 1p36.3 | IRR 4,31 (1,18 bis 15,78) / 6,02 (1,69 bis 21,39) / 7,88 (2,21 bis 28,05) | ||
| Sallmén 1998 [s180] | Lösungsmittel (biologisch überwachte Männer) | hoch oder häufig | Fekundabilitäts-Dichteverhältnis, alle Paare | 0,80 (0,57 bis 1,11) |
| niedrig oder mittel | 0,74 (0,51 bis 1,06) | |||
| hoch oder häufig | Erstschwangerschaft | 0,36 (0,19 bis 0,66) | ||
| niedrig oder mittel | Erstschwangerschaft | 0,53 (0,27 bis 1,04) | ||
| Kolstad 2000 [s161] | Styrol | exponiert insgesamt | Fekundabilitätsverhältnis | 0,79 (0,59 bis 1,05) |
| hoch | 1,09 (0,69 bis 1,72) | |||
| Petrelli 2001 [s151] | Lösungsmittel (Münzprägeanstalt) | – | Verzögerung der Empfängnis | OR 1,7 (0,6 bis 4,6) |
| Strücker 1994 [s192] | Benzol, väterlich, etwa 5 ppm | ab 5 ppm | Spontanabort | OR 1,1 (0,7 bis 1,8) |
Drei Muster fallen auf. Erstens steigt die Odds Ratio in beiden britischen und kanadischen Datensätzen mit der Expositionsstufe (mäßig kleiner als hoch), was für einen Dosisgradienten spricht; im mäßigen Bereich schließt das adjustierte Intervall in Großbritannien und in der zweiten kanadischen Reihe die 1 ein [s93, s142]. Zweitens zeigt die Benzol-Studie einen Anstieg der Aberrationen über drei Stufen, aber auch bei der Niedrigstgruppe; die Intervalle sind wegen der Gruppengrößen (11 Kontrollen, 9 Männer in der Niedrigstgruppe) breit [s76, s90]. Drittens ist für das Zeit-bis-Schwangerschaft-Maß der Effekt nur bei Erstschwangerschaften deutlich (0,36), nicht bei Paaren mit früherer Schwangerschaft (0,96 und 0,77) [s180]; bei Styrol ist hohe Exposition nicht stärker wirksam als insgesamt (1,09 gegenüber 0,79) [s161].
Weitere humane Befunde mit Expositionshöhe:
| Studie | Stoff, Höhe | Ergebnis |
|---|---|---|
| Welch 1988 [s210] | 2-Ethoxyethanol im Mittel 9,9 mg/m³ (0 bis 80,5), 2-Methoxyethanol 2,6 mg/m³ (0 bis 17,7) | mehr Oligospermie und Azoospermie; keine Effektgröße genannt |
| Ratcliffe 1989 [s206] | 2-Ethoxyethanol geometrisches Mittel 6,6 ppm (bis 24 ppm) | Spermienzahl 113 gegen 154 Millionen (p = 0,05), Konzentration 44 gegen 53 Millionen/ml (nicht signifikant) |
| Shih 2000 [s164] | EGME (Luft und Methoxyessigsäure im Urin gemessen) | Anämie 26,1 % gegen 3,2 %; Spermienzahl und Morphologie ohne Unterschied (14 gegen 13 Männer) |
| De Celis 2000 [s157] | Benzol 31,9 bis 47,8, Toluol 189,7 bis 212,5, Xylol 47 bis 56,4 mg/m³ | normales Ejakulat 17 % gegen 76 % |
| Wang 2000 [s166] | Benzol 0,7 bis 27,0 mg/m³ | Beweglichkeit niedriger, aber auch bei internen Kontrollen |
| Liu 2000 bis Song 2005 [s162, s148, s128, s126, s120] | Benzol 42,29 bis 86,49 mg/m³ (nationaler Höchstwert 6 mg/m³) | numerische Aberrationen 0,570 % gegen 0,218 % (Chromosomen 9 und 18), 0,745 % gegen 0,289 % (Chromosomen 7 und 8) |
| Lemasters 1999 [s171] | alle Mittelwerte unter 6 ppm | Beweglichkeit in der Lackiererei nach 30 Wochen um 19,5 % niedriger; kein Zusammenhang mit innerer Belastung |
| Multigner 2007 [s100] | aktuelle Exposition niedrig (sechs Harnmetaboliten) | keine Korrelation mit Samenqualität und Hormonen; frühere Exposition mit Werten unter WHO-Grenzen verbunden |
| Migliore 2006 [s113] | Styrol oberhalb 20 ppm (Schichtmittel, nach Mandel- und Phenylglyoxylsäure) | Spermien-DNA im Kometenschweif 11,02 gegen 7,42 % |
| Katukam 2012 [s75] | Benzol, nach Dauer gruppiert | dauerabhängiger Rückgang von Gesamtzahl und beweglichen Spermien |
| Ducci 2001 [s144] | Muconsäure im Samenplasma, nicht beruflich exponiert | 170 ng/ml (normal) bis 430 ng/ml (Oligoasthenozoospermie); r = −0,62 zur Konzentration |
Die Daten stützen eine Wirkung vor allem bei hohen oder früheren Expositionen. Bei niedrigen aktuellen Expositionen sind die Befunde neutral (Paris [s100], Flugzeugwartung mit Ausnahme einer Teilgruppe [s171]); bei Benzol sind chromosomale Veränderungen auch bei Luftwerten um 1 ppm beschrieben [s90, s76].
Dosis-Wirkung im Tierversuch
| Stoff | Studie | Dosis, Dauer, Weg | Befund |
|---|---|---|---|
| 2-Methoxyethanol | Foster 1983 [s219] | 50 bis 500 mg/kg/Tag oral, 11 Tage | Kein-Effekt-Dosis 50 mg/kg/Tag; Schaden 24 Stunden nach 100 mg/kg |
| 2-Ethoxyethanol | Foster 1983 [s219] | 250 bis 1000 mg/kg/Tag oral, 11 Tage | Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag |
| 2-Methoxyethanol | Tonkin 2009 [s92] | 50 und 150 mg/kg/Tag, 3 Tage | Histologie nur bei 150 mg/kg |
| 2-Methoxyethanol | Doe 1983 [s218] | 100 und 300 ppm Inhalation, 10 Tage | Hodenatrophie bei 300 ppm, keine bei 100 ppm |
| EGME | Koizumi 1990 [s202] | 125, 250, 500 mg/kg, 5 Wochen | PGK-2 relativ 1,35 / 0,208 / nicht nachweisbar (Kontrolle 1,43) |
| EGME | Watanabe 2000 [s167] | 100 und 200 mg/kg, 2 und 4 Wochen | Degeneration pachytäner Spermatozyten schon bei 100 mg/kg |
| EGME | Matsuyama 2018 [s36] | 600 mg/kg und mehr | dosisabhängige Degeneration (Stadien VII bis XIV) |
| EGME | Fukushima 2011 [s79] | 50 und 2000 mg/kg | keine Veränderung bei 50 mg/kg, Abnahme pachytäner Spermatozyten bei 2000 mg/kg |
| EGME | Stermer 2019 [s33] | 0, 50, 60, 75 mg/kg über 5 Tage, Untersuchung nach 5 Wochen | Benchmark-Dosis 62 mg/kg (Spermatidenköpfe), 47 mg/kg (RNA-Länge) |
| 2-Ethoxyethanol | Hurtt 1986 [s212] | 150 und 300 mg/kg | Effekt bei 150 mg/kg nur mit zweitäglicher Verpaarung, sonst erst bei 300 mg/kg |
| 2-Ethoxyethanol | Oudiz 1984 [s217] | 936, 1872, 2808 mg/kg, 5 Tage | Azoospermie der meisten Tiere in Woche 7 in den hohen Gruppen, Abnahme auch bei 936 mg/kg |
| EGEE | Horimoto 2000 [s158] | 250 und 500 mg/kg, 35 Tage | Beweglichkeit schon bei 250 mg/kg, ohne Änderung von Hodengewicht und Fertilität |
| Diglyme | Lee 1989 [s204] | 110, 370, 1100 ppm, 2 Wochen | Wirkung auf Pachytän-Spermatozyten schon bei 110 ppm |
| 2-Methoxyethanol (dermal) | Feuston 1989 [s203] | 625 bis 5000 mg/kg/Tag, 7 Tage | dosisabhängige Abnahme der Nebenhodenspermien |
| Benzol | Han 2023 [s14] | 0, 10, 50 ppm, 7 Wochen, Inhalation | Hodenschäden, niedrigeres Testosteron |
| Benzol | Singh 2011 [s83] | 0,5 und 1 ml/kg oral, 14 und 9 Tage | bei 1 ml/kg 100 % Mortalität am Tag 10 |
| Benzol | Bokov 2013 [s64] | 0,6 ml/kg im Trinkwasser, 90 Tage | intakte Kanälchen 7,4 % gegen 94,4 % |
| Toluol | Ono 1996 [s186] | 600 und 2000 ppm, 90 Tage | Wirkung auf Spermienzahl bei 2000 ppm |
| Toluol | Ono 1999 [s173] | 4000 und 6000 ppm, 2 Stunden täglich, 5 Wochen | Wirkung nur bei 6000 ppm |
| Toluol | Yilmaz 2006 [s115] | 1500 ppm im Verdünner, 15 und 30 Tage | Testosteron 3,31 (15 Tage) und 1,17 ng/ml (30 Tage) gegen 3,91 |
| Toluol | Ishigami 2005 [s117] | 1500 ppm, 4 Stunden täglich, 20 Tage | Spermatogenese erhalten |
| Toluol | Kanter 2011 [s81] | 3000 ppm, 12 Wochen | Spermatogenese vermindert |
| Toluol | Voloshina 2012 [s77] | 500 mg/m³, 60 Tage | Hodengewicht um etwa 8 bis 11 % vermindert |
| Styrol | Jarry 2004 [s123] | 150, 500, 1500 ppm, 5 Tage | keine LH-/Testosteron-Unterdrückung |
| Styrol | Srivastava 1989 [s207] | 200 und 400 mg/kg, 60 Tage | Schaden erst bei 400 mg/kg |
| Styrol | Chamkhia 2006 [s106] | 600 mg/kg intraperitoneal, 10 Tage (eine Dosis) | Testosteron niedriger, LH/FSH höher |
| o-Xylol | Washington 1983 [s221] | 0,5 und 1,5 ml/kg intraperitoneal | abnorme Spermien nur bei 24 bis 30 °C |
Die Tabelle zeigt, dass die Kein-Effekt-Dosen der Glykolether im Tierversuch im Bereich von 50 bis 250 mg/kg/Tag (oral) beziehungsweise 100 ppm (Inhalation) liegen [s219, s218], dass aber Endpunkte wie Spermienbeweglichkeit schon bei 250 mg/kg EGEE auffällig waren, ohne dass Hodengewicht oder Fertilität sich änderten [s158]. Diese Dosen sind Tierdosen und nicht mit beruflichen Luftkonzentrationen gleichzusetzen. Die Tierversuche zeigen auch, wie empfindlich der Nachweis von der Versuchsanlage abhängt: Durch häufige Verpaarung wurde eine Wirkung schon bei der halben Dosis sichtbar [s212].
Subgruppen
Primäre gegenüber sekundärer Infertilität. Der Zusammenhang aromatischer Lösungsmittel mit verminderter Samenqualität war bei primär infertilen Männern und bei strengeren Grenzwerten stärker [s176]; ebenso bei Oliva et al. bei primärer Infertilität [s150]. Das kann auf eine empfindliche Untergruppe hindeuten oder auf Auswahleffekte in Klinikpopulationen.
Rauchen. Rauchende Petrochemie-Arbeiter hatten signifikant schlechtere Samenqualität (Dichte, Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit; P < 0,01), Nichtraucher unter den Arbeitern nur eine niedrigere Vorwärtsbeweglichkeit (P < 0,05) [s152]; bei Styrol waren Rauchen mit Nichttrennung der Geschlechtschromosomen und Alter mit XX-Disomie verbunden, stärker als die Exposition [s130]; Muconsäure im Samenplasma lag bei Rauchern bei 350 ± 160 gegenüber 280 ± 210 ng/ml bei Nichtrauchern [s144]. Rauchen ist damit ein Störfaktor und möglicherweise ein Wirkungsverstärker.
Alter bei Exposition und Geschlechtsreife. Bei Ratten waren pubertäre Tiere nach EGEE (Durchflusszytometrie) kaum verändert, adulte bei 400 mg/kg deutlich [s155]; bei Styrol zeigten heranwachsende Ratten Effekte bei 200 mg/kg, erwachsene erst bei 400 mg/kg [s198, s207]. Bei Toluol waren die Befunde bei unreifen und geschlechtsreifen Ratten ähnlich klein [s77, s40]. Die Richtung ist je nach Stoff unterschiedlich.
Art und Genetik. Ratte gegenüber Meerschweinchen [s191, s188] und Wildtyp gegenüber Aldh2-Knockout-Maus [s103] zeigen unterschiedliche Empfindlichkeit; für den Menschen ist die Variation der Empfindlichkeit nicht untersucht.
Beruf und Branche. Maler und Lackierer: häufiger reduzierte Spermienzahl in Münster (OR 2,17; 1,02 bis 4,65) [s145]; höhere FSH-Werte bei Malern mit steigendem Expositionsindex [s124]; Fehlbildungen bei Nachkommen von Malern (OR 6,2; 1,4 bis 27,9) [s111]; niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit bei Malern mit langer Expositionsdauer, bei gemessenem Blei und ohne Lösungsmittelmessung [s68]. Installations-, Wartungs- und Reparaturberufe: niedrigere Konzentration und Beweglichkeit [s20]. Metallarbeiter und Schweißer: reduzierte Beweglichkeit (OR 5,99; 1,38 bis 26,00) [s145]; Gießerei [s206].
Männer und Frauen. In der Druckindustrie zeigte sich bei Frauen eine verminderte Fekundität (FR 0,47; 0,29 bis 0,77), bei Männern nicht [s174]; in einem Siebdruckbetrieb waren die Blutwerte nur bei Frauen niedriger [s129]; bei Hipwell et al. stützt die Evidenz für Glykolether nur die weibliche Exposition [s32]. Diese Studien betreffen nicht die Spermienqualität.
Zeitliche und regionale Unterschiede. Frühere Exposition war in Paris mit schlechteren Spermienwerten verbunden, die aktuelle niedrige nicht [s100]. Die chinesischen Benzolstudien der Jahre 1999 bis 2005 beziehen sich auf Luftwerte, die den nationalen Höchstwert (6 mg/m³) um ein Mehrfaches überschritten [s128, s126]; sie sind nur eingeschränkt auf heutige Arbeitsplätze übertragbar, was die Studien mit Median 2,9 ppm teilweise schließen [s90, s76]. Die Unterschiede zwischen Ägypten (OR 3,88) und Tunesien (kein Zusammenhang) lassen sich durch unterschiedliche Expositionsdefinitionen und Zielgrößen erklären [s85, s39].
Mischexposition. Die meisten Humanstudien betreffen Gemische; Wang et al. fanden auch bei internen Kontrollen derselben Fabrik schlechtere Werte [s166]. Im Tierversuch schwächen Toluol und Xylol die Hodenwirkung von EGEE ab [s168, s178], sodass Gemischwirkungen nicht aus Einzelstoffdaten abgeleitet werden können.
Reversibilität
Beim Menschen wurde die Reversibilität nach Expositionsende in keiner der ausgewerteten Studien gemessen. Es gibt keine Studie, die dieselben Männer vor, während und nach Beendigung der Exposition untersucht, abgesehen vom Vorher-Nachher-Design von Kolstad et al. (Einstellung gegenüber 6 Monaten Exposition, ohne Nachbeobachtung nach Ende) [s170] und der prospektiven Flugzeugwartungs-Studie (Messungen vor Beginn und nach 15 und 30 Wochen) [s171]. Aussagen zur Reversibilität beruhen daher auf Tierdaten und auf Plausibilität aus der Dauer der Spermatogenese.
| Stoff | Studie | Erholungsbefund |
|---|---|---|
| 2-Methoxyethanol | Foster 1983 [s219] | nach 4 Tagen mit 500 mg/kg erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus; mögliche Wirkung auf einzelne Spermatogonien |
| 2-Ethoxyethanol | Oudiz 1984 [s217] | teilweise oder vollständige Erholung bis Woche 14 nach 5 Tagen Gabe |
| Diglyme, 2-Methoxyethanol | Lee 1989 [s204] | Normalisierung 84 Tage nach Expositionsende (110 und 370 ppm Diglyme); bei 1100 ppm oder 300 ppm 2-Methoxyethanol waren die meisten Hoden nach 84 Tagen wieder normal |
| 2-Methoxyethanol dermal | Feuston 1989 [s203] | bei abgedeckter Haut stärkere Wirkung und langsamere Erholung |
| Toluol im Verdünner | Yilmaz 2006 [s115] | Testosteron nach 15 Tagen Erholung wieder 3,77 ng/ml (Kontrolle 3,91; unter Exposition 1,17); Hodengewicht und Tubulusdurchmesser blieben aber in allen Gruppen vermindert (p < 0,01) |
| Toluol | Voloshina 2012 [s77] | größte Differenz an den Tagen 1 und 7 nach Expositionsende; am Tag 60 nicht mehr signifikant |
| n-Hexan | Nylén 1989 [s205] | ohne Toluol-/Xylol-Schutz dauerhafte Hodenatrophie bis 14 Monate nach Expositionsende |
| 2-Brompropan | Son 1999 [s175] | Tubuli bis Tag 70 nicht vollständig erholt |
| Benzol/Chrom | Bokov 2013 [s64] | keine Erholungsphase; die Aussage „irreversibel“ ist aus dem Design nicht abgedeckt |
| Benzol | Marchetti 2012 [s76] | Aberrationen können aus Stammzellen stammen und damit möglicherweise bleibende Wirkungen anzeigen (Hypothese der Autoren) |
Zwei Linien lassen sich unterscheiden. Wenn die Stammzellen (Spermatogonien) erhalten bleiben, erholt sich die Spermatogenese in den Tierversuchen mit Glykolethern innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten [s219, s217, s204]. Wenn Spermatogonien betroffen sind (2-Brompropan, einzelne Spermatogonien nach 500 mg/kg EGME), ist die Erholung langsamer oder unvollständig [s175, s219]. Für Benzol, bei dem im Rattenmodell A-Spermatogonien abnahmen [s83], wurde keine Erholung untersucht; die Hypothese, chromosomale Schäden in Stammzellen könnten länger bestehen, ist plausibel, aber nicht gemessen [s76]. Französische Übersichten halten fest, die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten [s109]; das ist eine Aussage der Übersicht ohne eigene Messung. Die Pariser Studie, in der frühere Exposition mit schlechteren Spermienwerten verbunden war, aktuelle niedrige nicht, wird von den Autoren als möglicher Hinweis auf langfristige Wirkungen früher verbreiteter Glykolether gelesen [s100]; sie ist ebenso mit Selektion und Erinnerungsfehlern vereinbar.
Zusammenfassung dieses Kapitels
Die Literatur zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit ist breit, aber ungleich verteilt und von geringer Qualität. Die Tierdaten zu Glykolethern der E-Reihe sind konsistent und mechanistisch gut aufgeklärt; für Benzol liegen die stärksten Humansignale in Spermien-Chromosomenschäden; für Styrol sind die Befunde uneinheitlich; für Toluol und Xylol fehlen Humanstudien mit Einzelstoffexposition, und die Tierwirkungen zeigen sich erst bei hohen Dosen oder in Gemischen. Zwei Metaanalysen und mehrere Übersichten fassen die Lage vorsichtig zusammen, die Leitlinien der AUA/ASRM und der EAU nennen keinen der fünf Stoffe. Die gepoolten Effekte der Metaanalyse zu Spermienparametern werden von einer Studie zu Schwefelkohlenstoff mitgetragen und haben hohe Heterogenität [s35]. Dieses Kapitel gibt keine Empfehlung; es beschreibt die Evidenz und ihre Grenzen.