Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

Dieser Abschnitt behandelt zusammenfassende Arbeiten: zwei Metaanalysen, mehrere systematische Übersichten, erzählende Übersichten, regulatorische Bewertungstexte und Leitlinien. Beobachtungsstudien am Menschen folgen im nächsten Abschnitt, Tierversuche und Zellversuche in anderen Kapiteln der Gesamtstudie. Vorab ein Befund, der alles Weitere einrahmt: Für die Frage, ob berufliche Exposition gegenüber Glykolethern, Benzol, Toluol, Styrol oder Xylol die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt, gibt es genau eine Metaanalyse zu Samenparametern [s35] und eine Metaanalyse zu väterlichen Schwangerschaftsausgängen [s118]. Beide fassen Lösungsmittel als Gruppe zusammen und keine von beiden wertet die fünf Einzelstoffe getrennt aus. Alle übrigen Übersichten sind entweder erzählend, betreffen angrenzende Fragen (Luftverschmutzung, Feuerwehrleute, nichtpersistente Chemikalien) oder geben die Primärliteratur in verkürzter Form wieder. Die Ergebnisse von Übersichten dürfen deshalb nicht als zusätzliche, unabhängige Evidenz gezählt werden: Sie stützen sich in weiten Teilen auf dieselben wenigen Primärstudien, die im Abschnitt „Beobachtungsstudien“ einzeln dargestellt werden.

Metaanalysen

Ianos et al. 2018: Metaanalyse beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparameter [s35] (Marseille, Frankreich; Journal of Occupational and Environmental Medicine; die zugehörige Masterarbeit liegt als [s34] im Archiv HAL vor). Es handelt sich nach Angabe der Autoren um die erste Metaanalyse zu dieser Frage. Das Design folgt den PRISMA-Regeln. Gesucht wurde in PubMed bis zum 30. Juni 2017 mit den MeSH-Begriffen „solvents“, „occupational exposure“, „semen analysis“, „infertility, male“ und „hydrocarbons“ (Filter: Mensch), ergänzt durch Literaturlisten; eingeschlossen waren Veröffentlichungen auf Englisch oder Französisch. Die Suche erbrachte 75 Artikel, 14 wurden zunächst ausgewählt, 7 weitere kamen aus Literaturlisten hinzu (insgesamt 21 Datensätze). Von diesen wurden 14 ausgeschlossen: 5 Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten (wegen unscharfer Expositionsklassifikation), 8 ohne verwertbare Daten und 1 Dublette. Übrig blieben 7 Studien mit 272 exponierten und 247 nicht exponierten Männern; die kleinste Studie hatte 20, die größte 113 Teilnehmer. Die Studien betreffen Glykolether (Welch 1988 [s210], Ratcliffe 1989 [s206]), Perchlorethylen (Eskenazi 1991 [s200]), Kohlenwasserstoffe und aromatische Lösungsmittel (De Celis 2000 [s157], Xiao 2001 [s153]), N,N-Dimethylformamid (Chang 2004 [s122]) und Schwefelkohlenstoff (Ma 2010 [s87]). Wegen Heterogenität (I² über 50 %) wurde ein Random-Effects-Modell verwendet; Effektmaß ist die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD), negative Werte bedeuten niedrigere Werte bei den Exponierten.

Die gepoolten Ergebnisse: Das Ejakulatvolumen war bei Exponierten niedriger (SMD −0,35; 95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07; I² 57,1 %), ebenso die Spermienkonzentration (SMD −0,36; −0,64 bis −0,08; I² 58,6 %). Nicht signifikant waren der Anteil abnormer Formen (SMD 1,06; −0,15 bis 2,27; I² 81,6 %; nur zwei Studien mit gleicher Klassifikation), der Anteil lebender Spermien (SMD −0,67; −1,48 bis 0,13; I² 93,3 %) und der Anteil beweglicher Spermien (SMD −0,44; −1,10 bis 0,23; I² 89,1 %). Die Konfidenzintervalle der beiden signifikanten Befunde reichen nahe an null heran; die Heterogenität bei den nicht signifikanten Endpunkten ist mit I² zwischen 81,6 % und 93,3 % sehr hoch.

Die Einzelstudien-SMD für die Spermienkonzentration (aus dem Forest-Plot der Volltextfassung): Welch 1988 −0,27 (−0,65 bis 0,12), Ratcliffe 1989 −0,35 (−0,80 bis 0,11), Eskenazi 1991 −0,03 (−0,47 bis 0,41), De Celis 2000 −0,98 (−1,42 bis −0,54), Chang 2004 −0,16 (−1,06 bis 0,73), Xiao 2001 0,06 (−0,45 bis 0,57), Ma 2010 −0,66 (−1,11 bis −0,20). Für das Ejakulatvolumen: Welch −0,29 (−0,68 bis 0,10), Ratcliffe −0,22 (−0,68 bis 0,23), Eskenazi −0,19 (−0,63 bis 0,25), De Celis 0,00 (−0,41 bis 0,41), Chang −0,11 (−1,01 bis 0,78), Xiao −0,47 (−1,00 bis 0,05), Ma −1,12 (−1,60 bis −0,64). Bemerkenswert ist, dass nur zwei der sieben Studien für die Konzentration einzeln signifikant sind (Ma 2010 mit Schwefelkohlenstoff, De Celis 2000 mit Kohlenwasserstoffen) und für das Volumen nur eine (Ma 2010). Der gepoolte Effekt wird also wesentlich von einer Studie zu Schwefelkohlenstoff mitgetragen, einem Stoff, der nicht zu den hier behandelten fünf Leitsubstanzen zählt. Die Glykolether-Studien einzeln zeigen negative Punktschätzer, deren Intervalle null einschließen.

Stärken: Beschränkung auf Studien am Arbeitsplatz mit Luft- oder Biomonitoring; bewusster Ausschluss von Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten; offener Umgang mit den Grenzen. Schwächen, die die Autoren selbst nennen: niedrige Teilnahmequoten (exponiert/Kontrolle: Xiao 43 % und 92 %, Eskenazi 38 % und 34 %, Welch 50 % und 32 %, Ratcliffe 50 % und 26 %), hohe Heterogenität, die über 22 Jahre unterschiedlichen WHO-Referenzwerte (1988 bis 2010) und die Beschränkung auf PubMed sowie auf englisch- und französischsprachige Arbeiten. Hinzu kommt die geringe Zahl von sieben Studien mit gemischten Lösungsmitteln und kleinen Gruppen. Einordnung: Die Arbeit liefert ein vorsichtiges, statistisch knappes Signal für niedrigere Konzentration und niedrigeres Volumen bei gemischter Lösungsmittelexposition, ist aber kein Beleg für eine bestimmte Substanz. Benzol, Toluol, Styrol und Xylol sind darin nur über zwei Mischexpositionsstudien vertreten [s157, s153]; die Styrol-Studien aus dem ASCLEPIOS-Projekt (siehe unten) sind nicht eingeschlossen. Die Masterarbeit [s34] beschreibt dieselben sieben Studien mit denselben 272 und 247 Männern und ist keine unabhängige Bestätigung. Nicht in PubMed indizierte Studien, etwa chinesischsprachige, können so nicht erfasst sein.

Logman et al. 2005: Väterliche Lösungsmittelexposition und ungünstige Schwangerschaftsausgänge [s118] (englischsprachiger Raum; Metaanalyse von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien). Durchsucht wurden Medline, Toxline, Reprotox und Embase für 1966 bis 2003 ohne Sprachbeschränkung; es ging um chronisch exponierte erwachsene Männer. Von 47 identifizierten Studien wurden 32 ausgeschlossen, 14 waren verwertbar. Random-Effects-Odds-Ratios: Spontanabort 1,30 (95-%-KI 0,81 bis 2,11; n = 1248), schwere Fehlbildungen 1,47 (1,18 bis 1,83; n = 384.762), jeder Neuralrohrdefekt 1,86 (1,40 bis 2,46; n = 180.242), Anenzephalie 2,18 (1,52 bis 3,11; n = 107.761), Spina bifida 1,59 (0,99 bis 2,56; n = 96.517; Teststärke 56,3 %). Die Autoren folgern, väterliche Lösungsmittelexposition sei mit Neuralrohrdefekten verbunden, nicht aber mit Spontanabort. Einordnung: Die Arbeit betrifft das Ergebnis der Schwangerschaft und die Gesundheit der Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit, und ist deshalb für die Frage der männlichen Fruchtbarkeit im engeren Sinn nur indirekt einschlägig. Die Zahl der Studien ist klein, der Spontanabort-Schätzer beruht auf nur 1248 Personen und hat ein breites Intervall, die Teststärke für Spina bifida ist gering (56,3 %). „Lösungsmittel“ ist als Gruppe nicht in Einzelstoffe aufgeschlüsselt. Von den im Folgenden einzeln dargestellten Primärstudien gehören die Arbeiten zu Spontanabort bei Benzol [s192] und zur Fehlbildung bei Malern [s111] in dieselbe Fragestellung; ob sie in die Metaanalyse eingingen, lässt sich aus den vorliegenden Zusammenfassungen nicht entscheiden.

Systematische Übersichten

Mohammadzadeh et al. 2024: Systematische Übersicht zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formaldehyd und BTEX [s11] (Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol). Aus 497 gefundenen Artikeln wurden 26 ausgewertet. Die Autoren berichten, dass berufliche und umweltbedingte Exposition gegenüber diesen Stoffen mit erhöhten Metabolitenkonzentrationen in Körperflüssigkeiten verbunden sei und Beweglichkeit, Vitalität, DNA-Fragmentierung und Morphologie der Spermien beeinträchtige. Die abgerufene Zusammenfassung ist rein qualitativ und nennt keine Effektgrößen, keine Heterogenitätsmaße und keine Bewertung der Studienqualität; eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt. Der Wert der Arbeit liegt darin, dass sie die BTEX-Stoffgruppe, zu der Benzol, Toluol und Xylol gehören, als Einheit betrachtet; die Aussage ist wegen fehlender Zahlen aber nicht überprüfbar.

Siegel et al. 2023: Luftverschmutzung und Fekundabilität [s16] (systematische Übersicht, 33 Artikel aus 28 Studien). Gefunden wurden Zusammenhänge zwischen Außenluftverschmutzung, Passivrauchen und Formaldehyd und verminderter Fekundabilität (Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis pro Zyklus); für flüchtige Lösungsmittel sehen die Autoren „little evidence“ eines Zusammenhangs mit verminderter Fekundabilität. Das ist Evidenz auf Paarebene, nicht auf der Ebene der Spermien, und betrifft vorrangig Umweltexpositionen und nicht den Arbeitsplatz. Die Aussage ist ein negativer, aber schwacher Befund: „wenig Evidenz für einen Zusammenhang“ heißt nicht „Evidenz für Unschädlichkeit“.

Hipwell et al. 2019: Nichtpersistente Chemikalien und Fekundabilität [s32] (systematische Übersicht, 15 Arbeiten aus 12 Studien). Für Glykolether wurde nur eine vorläufige Stützung für weibliche Exposition und längere Zeit bis zur Schwangerschaft berichtet; für Männer (und für Benzophenon) wurden ebenfalls nur vorläufige Hinweise genannt. Eine Wiederholung der Befunde sei nötig. Für männliche Glykolether-Exposition liefert die Übersicht damit keinen eigenen Befund.

Engelsman et al. 2020: Biomonitoring bei Feuerwehrleuten [s27] (systematische Übersicht, 34 Studien). Mehr als 80 % der Studien belegten berufliche Exposition. Die Arbeit wertet flüchtige Lösungsmittel nicht einzeln für die Fruchtbarkeit aus und dient hier nur als Hinweis, dass Biomonitoring in Berufsgruppen mit Mischbelastung durchgeführt wird.

Ould Hamouda et al. 2016: Spermienanomalien und Arbeitsumfeld bei Paarinfertilität [s46] (Übersicht über 13 Fall-Kontroll-Studien aus PubMed, Frankreich; Originaltitel „Association entre anomalies spermatiques et environnement professionnel chez des hommes consultant pour infertilité de couple“, deutsch: Zusammenhang zwischen Spermienanomalien und Arbeitsumfeld bei Männern, die wegen Paarinfertilität konsultieren). Die 13 Studien umfassten 61 bis 2619 Teilnehmer bei großer methodischer Heterogenität. Berufe mit erhöhtem Risiko veränderter Spermienparameter waren Arbeiter, Maler, Landwirte, Schweißer, Klempner und Techniker. Bei den beruflichen Expositionen ergab sich ein signifikantes Ergebnis für Lösungsmittel, Schwermetalle, Hitze, Vibrationen und nichtionisierende Strahlung; keine der Studien fand einen Zusammenhang mit Pestiziden. Die Arbeit ist als systematische Übersicht zu bewerten, nennt in der abgerufenen Zusammenfassung aber keine Effektschätzer; wegen der Heterogenität wurde offenbar nicht gepoolt.

Fares et al. 2025: Umwelt- und Chemikalienexposition und Fruchtbarkeit im östlichen Mittelmeerraum [s04] (narrative Übersicht, Beirut; PubMed und Scopus, Januar 2012 bis Juni 2024; 63 Studien, davon 37 zu männlichen und 23 zu weiblichen Faktoren). Verminderte Spermienparameter korrelierten mit hohen Temperaturen, Bisphenol A und Luftstaub; das männliche Hormonsystem werde durch Phthalate und pestizidhaltige Produkte beeinträchtigt; starke Raucher hätten schlechtere Samenqualität; die Evidenz sei begrenzt und ungleich über die Region verteilt. Benzol, Toluol, Xylol, Styrol und Glykolether kommen in der Zusammenfassung nicht vor; eine Stichwortsuche im Volltext ergab Benzol nur als Hexachlorbenzol (Pestizid) und als einzige berufliche Gruppe mit Lösungsmittelnähe die Maler-Studie mit Blei [s68]. Das ist ein indirekter Hinweis, dass für die Region im genannten Zeitraum keine lösungsmittelspezifischen Fruchtbarkeitsstudien eingeschlossen wurden; eine Einzelprüfung aller 63 Studien erfolgte nicht.

Erzählende Übersichten zu Glykolethern

Cicolella 2006 (englisch) und 2006 (französisch) [s108, s109]. Zwei erzählende Übersichten desselben Autors (Ann N Y Acad Sci bzw. Gynécologie Obstétrique & Fertilité; die französische Arbeit trägt den Titel „Les risques reproductifs des éthers de glycol“, deutsch: Reproduktionsrisiken der Glykolether). Die englische Arbeit [s108] nennt eine Weltproduktion von rund 1 Million Tonnen, 19 jährlich in der EU hergestellte oder importierte Glykolether und erste Tierdaten aus den Jahren 1971 und 1979; die erste teilweise Regulierung in der EU erfolgte 1993, das erste Verbot in Frankreich 1999 (nur Arzneimittel und Kosmetika). Seit den späten 1980er Jahren fänden Humanstudien Ergebnisse, die den Tierdaten ähneln: Fehlgeburten, Fehlbildungen, Hodentoxizität, Hämatotoxizität. Die französische Arbeit [s109] unterscheidet zwei Untergruppen (E-Reihe und P-Reihe), nennt Ethylenglykolmonomethylether als Referenzstoff und neun weitere von der EU als reproduktionstoxisch eingestufte Glykolether. Sie folgert, epidemiologische Studien ab den 1980er Jahren bestätigten die Tierdaten (Fehlbildungen, Oligoazoospermie, Fehlgeburten, Hypofertilität), und die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten; die P-Reihe habe mit Ausnahme der beta-Isomere keine spezifische Reproduktionstoxizität. Einordnung: Beide Texte sind Übersichten eines Autors mit klarer regulatorischer Position (Plädoyer für REACH) und keine systematischen Reviews; Suchstrategie, Einschlusskriterien und Studienbewertung werden nicht beschrieben.

Cicolella 1997 [s181] (Santé Publique; Titel „Évaluation des risques pour la reproduction liés aux éthers de glycol“, deutsch: Bewertung der Reproduktionsrisiken durch Glykolether). Die ältere Fassung weist darauf hin, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier, und berufliche wie Verbraucherexpositionen überschritten die aus Tierdaten abgeleiteten Referenzwerte häufig. Diese Aussagen sind Hypothesen und Risikoabschätzungen, keine Messungen an Menschen. Ein Konferenzbeitrag von 1995 [s187] („Déclin de la spermatogenèse : l'hypothèse éthers de glycol“, deutsch: Rückgang der Spermatogenese: die Glykolether-Hypothese) liegt nur mit seiner Einleitung vor (Glykolether in jeder dritten Farbe, in Druckfarben, Lacken, Reinigungsmitteln, Kosmetika, Pestiziden) und lässt keine inhaltliche Bewertung zu.

Weitere französische Texte [s110, s119, s99]. Das Sammelwerk der Inserm-Expertengruppe „Éthers de glycol – Nouvelles données toxicologiques“ (deutsch: Glykolether – neue toxikologische Daten) [s110] aktualisiert die Expertise von 1999 und betont, dass die Regelwerke inzwischen eine systematische Prüfung von Genotoxizität und Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung vor der Zulassung neuer Stoffe verlangen. Eine Masterarbeit zur Risikobewertung [s119] („Évaluation et prévention des risques liés à l'utilisation de produits contenant des éthers de glycol“, deutsch: Bewertung und Verhütung der Risiken bei der Verwendung glykolether-haltiger Produkte) hält fest, dass das Risiko chronischer Toxizität beim Menschen auf ein Bündel von Verdachtsmomenten aus berufsepidemiologischen Studien beschränkt sei. Der politikwissenschaftliche Aufsatz „Fausse alerte ?“ (deutsch: Falscher Alarm?) [s99] untersucht die Geschichte des Glykolether-Alarms in Frankreich und enthält keine Gesundheitsdaten; er ist nur Hintergrund zur französischen Debatte.

Starek-Świechowicz und Starek 2015 [s53] (polnisch, englische Zusammenfassung). Die Übersicht hält fest, einige Ethylenglykolalkylether seien beim Menschen und im Tierversuch gonadotoxisch, embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen und würden deshalb durch deutlich weniger toxische Propylenglykolalkylether ersetzt. Behandelt werden Stoffwechsel, organspezifische Toxizität und die Apoptose von Spermatozyten mit veränderter Genexpression (oxidativer Stress, Proteinkinasen, nukleäre Hormonrezeptoren). Die Zusammenfassung enthält keine eigenen Zahlen.

Hardin 1983 [s220]. Die frühe Übersicht hält fest, Ethylenglykolmonomethylether, -dimethylether, -monoethylether und dessen Acetat seien teratogen; Hodenatrophie oder Infertilität folgten der Behandlung männlicher Tiere mit mehreren Glykolethern. Die Arbeit ist eine frühe Zusammenstellung und enthält naturgemäß keine der später erschienenen Humanstudien.

Yamada et al. 2014 [s63] (Japan, regulatorische Vorhersagemethode). Ein Kategorieansatz identifiziert aus einem japanischen Stoffinventar 17 Chemikalien, die zu Methoxy- oder Ethoxyessigsäure verstoffwechselt werden, und stuft sie als testikulär toxikologisch verdächtig ein. Das ist ein Instrument der Stoffbewertung, kein Befund am Menschen.

Übersichten zu Berufsgiften und männlicher Fortpflanzung (englisch, dänisch, deutsch, italienisch)

Lindbohm 1995 [s190]: Die Evidenz zur väterlichen Lösungsmittelexposition und zum Schwangerschaftsausgang sei begrenzt und uneinheitlich; Hinweise bestünden für Spontanabort, Fehlbildungen und niedriges Geburtsgewicht oder Frühgeburt; gemeinsame Schwäche sei ungenaue Expositionsinformation. Baranski 1993 [s193]: Wenige Studien erfüllten Kriterien guten Studiendesigns (kleine Stichproben, unempfindliche Effektmaße, Verzerrungen, schwache Kontrolle von Störgrößen, schlechte Expositionsdefinition); als Stoffe mit Verdacht auf männliche Funktionsstörung nennt die Übersicht unter anderem Ethylenglykolether, organische Lösungsmittel und die kombinierte Exposition gegenüber Styrol und Aceton. Bonde 1993 [s194] (dänisch, englische Zusammenfassung): Weltweit seien in den vorangegangenen 15 Jahren rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien durchgeführt worden; mäßig verminderte Spermienqualität sei nachgewiesen oder vermutet unter anderem nach Exposition gegenüber bestimmten Glykolethern (in Farben, Klebstoffen, Druckfarben, Frostschutzmitteln) und Lösungsmitteln wie Styrol; es gebe keine gut belegten Beispiele für väterliche teratogene oder krebserzeugende Stoffe beim Menschen. Gerhard, Eckrich und Runnebaum 1993 [s195] (deutsch, englische Zusammenfassung; „Toxische Umweltschadstoffe und Fertilitätsstörungen. Lösungsmittel und Pestizide“): Lösungsmittel und Pestizide könnten Vergiftungen und Schwangerschaftskomplikationen (Abort, Totgeburt, intrauterine Wachstumsverzögerung) verursachen; Männer seien auf verschiedenen Ebenen der samenbildenden Organe betroffen (Oligospermie, Azoospermie). Die Zusammenfassung nennt keine Zahlen; es handelt sich um einen Beitrag aus Literaturübersicht und eigenen Ergebnissen und ist die einzige deutschsprachige Arbeit mit direktem Fertilitätsbezug in der Recherche.

Hruska et al. 2000 [s159]: Perchlorethylen in der Reinigung, Toluol im Druckgewerbe, Ethylenoxid und Lösungsmittelgemische seien mit verminderter Fekundität verbunden; viele Studien seien durch kleine Stichproben, schlechte Expositionserfassung, Ergebnismessung sowie Rekrutierungs- und Erinnerungsverzerrung begrenzt. Sheiner et al. 2003 [s132] (Industrial Health): Signifikante Zusammenhänge zwischen veränderten Spermienparametern und Metallen (Blei, Quecksilber), Pestiziden (Dibromchlorpropan, 2,4-D), Ethylenglykolethern und Östrogenen seien berichtet worden; ionisierende Strahlung, Mikrowellen und Hitze verschlechterten Spermienparameter, auch psychischer Stress habe einen Einfluss. Papaleo et al. 2004 [s125] (italienisch, englische Zusammenfassung; „Esposizione professionale a interferenti endocrini: stato dell'arte“, deutsch: Berufliche Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren: Stand der Kenntnisse): behandelt unter anderem Styrol; zwischen potenzieller Dosis und Wirkung seien Korrelationen erkennbar, über die epidemiologischen Methoden, die die Exposition womöglich überschätzen, werde aber noch diskutiert. Jensen, Bonde und Joffe 2006 [s112]: Der Nachweis einer schädlichen Wirkung für Hitze, ionisierende Strahlung, anorganisches Blei, Dibromchlorpropan, Ethylendibromid, einige Ethylenglykolether, Schwefelkohlenstoff und Schweißarbeiten sei durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt; für andere Stoffe sei der Zusammenhang nur vermutet. Bonde 2010 [s84] und 2013 [s66]: Berufliche Gefahren seien die am besten dokumentierten Risikofaktoren; unter den chemischen Expositionen nennt der Text von 2010 einige Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und Ethylenglykolether, einige Pestizide und Schwermetalle und betont, dass Millionen Beschäftigte in weniger wohlhabenden Ländern gefährdet blieben. Die Übersicht von 2013 [s66] hebt für Benzol „ample evidence“ für Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen hervor, einschließlich Deletionen, die bekanntermaßen Infertilität, geistige Behinderung und Fehlbildungen verursachen.

Kim, Kim und Paek 2014 [s61] (Halbleiterproduktion, International Journal of Occupational and Environmental Health): Die meisten Hinweise sprächen für Fortpflanzungsrisiken bei Fabrikationstätigkeiten (Spontanabort, Fehlbildungen, verminderte Fruchtbarkeit); Chemikalien seien verdächtig, die Rolle einzelner Expositionen sei aber unklar; die Studien hätten gravierende Einschränkungen (Healthy-worker-Effekt, Informationsverzerrung, geringe Teststärke). Park 2020 [s28] (Korea): Der Volltext listet nach dem koreanischen Arbeitsschutzgesetz als reproduktionstoxisch unter anderem 2-Brompropan, 1-Brompropan, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Ethoxyethylacetat, Dimethylformamid, n-Hexan und Formamid; die Zuordnung der Kategorien zu einzelnen Stoffen ist im extrahierten Text nicht eindeutig lesbar. Für Männer nennt die Übersicht Dibromchlorpropan, ionisierende Strahlung und Blei als Stoffe mit relativ starker Evidenz; in der Tabelle männlicher Reproduktionsgefahren stehen unter anderem die Kunststoffherstellung (Styrol und Aceton), Ethylenglykolmonoethylether, Perchlorethylen und Schwefelkohlenstoff. Für Frauen nennt sie Toluol (4 920 Betroffene, 14,54 %), n-Hexan und 2-Ethoxyethanol als häufige Expositionen. Takahashi, Hanaoka und Pan 2004 [s127] (japanisch; Journal of UOEH): Unterschieden werden die klassische Untersuchung einzelner Chemikalien bei relativ hoher Exposition und, seit den 1990er Jahren, die Suche nach vielen Stoffen bei kombinierter niedriger Exposition; die Interpretation sei durch die Schwierigkeit erschwert, exponierte Gruppen zu identifizieren und die Exposition zu erfassen. Ohtani und Miura 2016 [s47] (japanisch; JNIOSH Research): ein historischer und methodischer Überblick über die Spermaanalyse im Arbeitsschutz; die Reproduktionsstörungen durch 2-Brompropan in Ostasien 1995 hätten die Bedeutung männlicher Reproduktionstoxizitätsprüfungen wieder ins Bewusstsein gerückt, und einfachere Methoden würden entwickelt, weil klassische Verfahren teuer seien. Diese ostasiatischen Übersichten liefern keine eigenen Zahlen; ihr Wert liegt in der Einordnung regionaler Ereignisse.

Sciorio et al. 2025 [s08]: erzählende Übersicht zu Umweltgiften (einschließlich flüchtiger organischer Verbindungen) und Spermienqualität; manche Studien hätten keine signifikanten Zusammenhänge gefunden. Zahlen nennt die abgerufene Zusammenfassung nicht.

Übersichten aus dem russisch- und türkischsprachigen Raum

Fesenko, Golovaneva und Miteleva 2024 [s10] (Medicina truda i promyslennaja ekologija; „Reproduktive Störungen bei männlichen Beschäftigten unter Einwirkung chemischer Arbeitsfaktoren“; Suche in eLIBRARY, MEDLINE, PubMed, Scopus, 2000 bis 2023). Sie ist die ausführlichste russische Zusammenfassung zu Lösungsmitteln und die einzige Quelle der Recherche aus diesen Räumen, die Glykolether nennt. Die Aussagen sind Sekundärangaben aus nicht abgerufenen Primärstudien: Organische Lösungsmittel einschließlich aromatischer Kohlenwasserstoffe seien weit verbreitet und flüchtig, die Mischexposition erschwere die Isolierung einzelner Stoffe. Glykolether (2-Ethoxyethanol, 2-Methoxyethanol und andere) würden in Farben, Klebstoffen, Färbemitteln, Verdünnern und Druckfarben verwendet, seien weniger flüchtig und könnten über die Haut aufgenommen werden; über verminderte Samenqualität und Zahl beweglicher Spermien bei Malern, Gießereiarbeitern und Beschäftigten der chemischen und Halbleiterindustrie werde berichtet. In einer klinischen Studie in Kanada habe sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Lösungsmittelexposition und Spermienbeweglichkeit bei infertilen Patienten gezeigt (OR 2,5; 95-%-KI 1,4 bis 4,4); nach einer weiteren klinischen Studie hätten infertile Männer 1,73-mal häufiger mit Lösungsmitteln gearbeitet als Männer mit normaler Fruchtbarkeit. In einer Fabrik für faserverstärkte Kunststoffe (Aceton, Styrol) fänden sich veränderte Morphologie und verminderte Beweglichkeit, Trichlor- und Tetrachlorethylen gingen mit veränderter Beweglichkeit und Morphologie sowie längerer Zeit bis zur Schwangerschaft einher. Für Benzol in der Arzneimittelindustrie werden die Befunde von Katukam et al. [s75] referiert (kein Befund bei makroskopischen Parametern, aber ein dauerabhängiger Rückgang von Gesamtzahl und Beweglichkeit, p < 0,05, und eine Zunahme abnormer Morphologie, p < 0,01); für Schwefelkohlenstoff die Studie von Guo et al. 2016 [s43]. Bewertung: eine narrative Übersicht ohne Qualitätsbewertung oder Einschlusskriterien jenseits der Stichwörter. Die Effektgrößen sind aus Primärstudien übernommen, die hier einzeln besprochen werden; sie sind kein eigener Beleg der russischen Literatur. Die Zahlenangabe OR 2,5 (1,4 bis 4,4) zur kanadischen Studie ist in den vorliegenden Zusammenfassungen der kanadischen Arbeit [s142] nicht nachvollziehbar; dort stehen OR 2,07 und 3,83 sowie 2,90 und 1,01 (siehe unten). Sie ist deshalb nur als Sekundärzitat zu lesen. Die 1,73-fache Häufigkeit entspricht dem Befund von Kurinczuk und Clarke [s146].

Zemlyanova, Koldibekova und Kamenskikh 2025 [s09] (Gigiena i sanitarija; „Hygienische Aspekte der Einwirkung chemischer und physikalischer Umweltfaktoren auf die reproduktive Gesundheit von Männern“; 160 Publikationen der letzten 25 Jahre aus eLIBRARY, PubMed, Google Scholar, Web of Science und Scopus). Eine Stichwortsuche im Volltext ergab im Fließtext nur zwei einschlägige Stellen: Organische Lösungsmittel erscheinen in einer Aufzählung endokriner Disruptoren, werden aber nicht eigens behandelt; sinngemäß heißt es, eine langdauernde Exposition gegenüber Chrom und Benzol könne zu Zerstörung des Keimepithels, Nekrose von Keimzellen und Autoimmunreaktionen der Gonaden führen. Als Belege werden zwei Arbeiten der Orenburger Gruppe um Bokov und eine In-vitro-Arbeit aus Perm genannt. Die Aussage stützt sich damit auf Versuche mit einem Chrom-Benzol-Gemisch an Mäusen beziehungsweise an Ejakulat im Reagenzglas und ist nicht auf Menschen übertragen. Die Übersicht ist ein Beleg dafür, dass die russische Hygieneliteratur zu Benzol und Fruchtbarkeit im Kern auf zwei regionale Gruppen zurückgeht.

Sanotskij 1997 [s182] (Medicina truda i promyslennaja ekologija; „Spätfolgen der Einwirkung von Lösungsmitteln: gonadotrope, embryotrope, mutagene und gerontogene Wirkungen“). Der Abstract nennt vielfältige Langzeitwirkungen chemischer Lösungsmittel aus Experimenten und klinisch-hygienischen Untersuchungen, die zur Festlegung von Sicherheitsstandards geführt hätten, und stellt fest, dass epidemiologische Untersuchungen den Zusammenhang mit quantitativen Parametern bisher unvollständig abdeckten. Zahlen und Stoffnamen fehlen. Potemina, Ryzhakov und Kuznetsova 2007 [s102] („Umweltfaktoren und männliche Unfruchtbarkeit in Industriestädten“): Die meisten in Atmosphäre und Boden von Städten nachgewiesenen Stoffe seien Reprotoxikanten; auch einige Berufsschadstoffe könnten gonadotrop wirken. Stoffnamen und Daten fehlen. Kolesnikova et al. 2015 [s50] („Ursachen und Faktoren der männlichen Unfruchtbarkeit“): Die Samenproduktion habe sich bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter in den letzten Jahren „fast halbiert“; Industrieschadstoffe werden als einer von mehreren Stressoren genannt. Stoffe, Zahlen oder Studien zu Lösungsmitteln fehlen. Yılmaz, Hamlacı und Özerdoğan 2017 [s42] (türkischsprachige Übersicht der Hebammenwissenschaft, Androloji Bülteni): Männer arbeiteten vor allem in Bereichen mit physikalischen und chemischen Faktoren, die Wirkungen des Arbeitslebens auf die männliche Reproduktion würden aber oft übersehen. Stoffspezifische Zahlen enthält der abrufbare Abstract nicht. Die vier Arbeiten dokumentieren, dass das Thema im russisch- und türkischsprachigen Schrifttum vorwiegend als Übersicht und nicht als Primärstudie behandelt wird; für die Beurteilung der fünf Leitsubstanzen tragen sie nichts bei.

Regulatorische Texte und Leitlinien

Leitlinie der American Urological Association und der American Society for Reproductive Medicine [s224]. In der abgerufenen Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ besagt Statement 8 (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C), dass Ärzte Risikofaktoren (Lebensstil, Medikamentengebrauch, Umweltexposition, berufliche Exposition) besprechen können, die mit männlicher Infertilität verbunden sind, und dass die aktuellen Daten zu den meisten Risikofaktoren begrenzt sind. Im Diskussionsteil heißt es, Studien zu Umweltfaktoren seien schwer durchzuführen, weil viele Chemikalien allgegenwärtig seien, die Expositionsmessung unzureichend sei, wenige Biomarker validiert seien und Störgrößen die Auswertung erschwerten. Als schlüssig beurteilt wurde der Zusammenhang für einige Schwermetalle und Pestizide, für das Phthalat DEHP bestehe ein möglicher Zusammenhang; Benzophenone, Bisphenol A, chlorierte antimikrobielle Stoffe, Parabene und Luftverschmutzung seien nicht schlüssig. Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol werden im abgerufenen Text nicht als eigene Substanzen behandelt.

Leitlinie der European Association of Urology, Kapitel männliche Infertilität [s225]. Die Anamnese soll unter anderem „exposure to environmental toxins“ erfassen; die idiopathische Infertilität könne mit endokriner Störung durch Umweltverschmutzung, oxidativem Stress und Spermien-DNA-Schäden oder genetischen und epigenetischen Veränderungen verbunden sein. Im Abschnitt Lebensstil werden Gewichtsverlust, körperliche Aktivität, Rauchen und Alkohol behandelt (Metaanalyse zum Rauchen: 20 Studien, 5865 Teilnehmer; Alkohol: 15 Querschnittsstudien, 16.395 Männer). Lösungsmittel, Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol oder Xylol werden im abgerufenen Text nicht genannt. Keine der beiden Leitlinien gibt damit eine stoffspezifische Aussage; die Suche im deutschen AWMF-Register (nur als Gerüst einer Webanwendung erreichbar), auf der ESHRE-Leitlinienseite, bei der Società Italiana di Andrologia und in der Cochrane-Suche lieferte keine einschlägige Leitlinie oder Übersicht.

Japanische Empfehlungen zu Grenzwerten und Einstufungen [s38, s23, s06, s05]. Die Japan Society for Occupational Health empfiehlt 2017 für 2-Butoxyethanol einen Ceiling-Wert von 20 ppm (97 mg/m³), gestützt auf Humanerfahrung (bei 20 ppm über 2 Stunden keine starken Reizsymptome, wohl aber bei 98 bis 195 ppm); Konzentrationen unter 20 ppm sollten hämolytische Anämie verhindern und reproduktive Toxizität minimieren; vorgeschlagen werden ein Hautresorptionshinweis und die Einstufung als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 [s38]. Die Empfehlung von 2021 [s23] betrifft 2-Brompropan (2014 als Reproduktionstoxikum der Gruppe 1 eingestuft): Vorgeschlagen werden 0,5 ppm (2,5 mg/m³; vorher 1 ppm); als niedrigste beobachtete Wirkungsdosis bei männlichen Ratten wurden 67 ppm angesetzt (auf Grundlage erhöhter Häufigkeit von Gehörgangskarzinomen), hämatologische Indizes bei weiblichen Arbeitern können bei etwa 6,5 ppm vermindert sein. Inoue et al. 2025 [s06] ordnen Ethylbenzol, einen Begleitstoff des Xylols, für die Revision des japanischen Innenraumluft-Leitwerts ein: Den niedrigsten Wert ergab die allgemeine Toxizität (0,0858 ppm, 370 µg/m³, Verlust äußerer Haarzellen im Corti-Organ bei Ratten), nicht die Reproduktionstoxizität. Ichihara 2025 [s05] fasst 1-Brompropan zusammen (Neurotoxizität beim Menschen, männliche Reproduktionstoxizität bei Ratten, bei hoher Exposition spermatogene Zelldegeneration ähnlich wie bei 2-Brompropan). Diese Texte enthalten keine neuen Primärdaten zu den fünf Leitsubstanzen (außer allgemeinen Aussagen zu Glykolethern und Ethylbenzol).

Zusammenschau der Übersichtsliteratur

1. Zwei Metaanalysen, beide gruppenbezogen. Die Metaanalyse zu Samenparametern [s35] zeigt gepoolt eine niedrigere Spermienkonzentration (SMD −0,36) und ein niedrigeres Ejakulatvolumen (SMD −0,35) bei Lösungsmittelexponierten, mit mäßiger bis hoher Heterogenität und einer von Schwefelkohlenstoff mitgetragenen Gesamtschätzung. Die Metaanalyse zu Schwangerschaftsausgängen [s118] zeigt keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort (OR 1,30; 0,81 bis 2,11), wohl aber mit Neuralrohrdefekten (OR 1,86; 1,40 bis 2,46).
2. Keine stoffspezifische Metaanalyse. Für keinen der fünf Stoffe liegt eine eigene Metaanalyse vor. Für die BTEX-Gruppe gibt es eine systematische Übersicht ohne Zahlen [s11].
3. Unabhängigkeit. Die erzählenden Übersichten stützen sich auf dieselben Primärstudien (britische und kanadische Fall-Referenz-Studien, Welch, Ratcliffe, Kolstad, Xing). Ihre Übereinstimmung ist keine zusätzliche Bestätigung. Die russischen Übersichten [s10, s09] beruhen zudem auf Sekundärzitaten.
4. Gewichtung der Stoffe. Soweit Übersichten Einzelstoffe nennen, stehen Ethylenglykolether und Benzol im Vordergrund, bei Styrol und Toluol bleibt die Aussage vorsichtig bis uneinheitlich. Die Leitlinien [s224, s225] nennen keinen der fünf Stoffe.
5. Wiederkehrende methodische Einschränkungen, die mehrere Übersichten gleichlautend nennen: kleine Stichproben, schwache Expositionserfassung, Selbstangaben, Teilnahme- und Erinnerungsverzerrung, Mischexposition [s193, s159, s190, s61, s35].