Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur ist nicht einstimmig, und das ist kein Mangel der Darstellung, sondern ein Merkmal des Forschungsfeldes. Die folgenden Abschnitte stellen die wichtigsten Gegensätze nebeneinander, getrennt nach Stoffgruppen, und benennen für jeden Gegensatz die plausiblen Erklärungen, soweit die Quellen sie hergeben.

Glykolether: Schadenssignal bei Männern, aber nicht einheitlich

Die Tierdaten zu den Glykolethern der E-Reihe, vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol, sind in sich stimmig: Die wirksamen Stoffwechselprodukte sind die Alkoxyessigsäuren, geschädigt werden zuerst Spermatozyten in der Meiose, und der Hemmstoff Pyrazol schützte vollständig, was für die Notwendigkeit einer Aktivierung durch Stoffwechsel spricht [s216, s214]. Methoxyessigsäure und Ethoxyessigsäure verursachten in äquimolaren Dosen vergleichbare Schäden, Butoxyessigsäure dagegen keinen Hodeneffekt [s219, s211]. Beim Menschen ist das Bild weniger geschlossen.

Für einen Zusammenhang sprechen die britische Multicenterstudie mit 2118 beschäftigten Männern, davon 874 Fällen mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien: Die unadjustierten Odds Ratios lagen bei 1,70 (95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 2,61) für mäßige und 2,54 (1,24 bis 5,21) für hohe Glykolether-Exposition; nach Adjustierung für Störgrößen sanken sie auf 1,46 (0,93 bis 2,28) und 2,25 (1,08 bis 4,69) [s93]. Die Fall-Kontroll-Studie von Veulemans und Mitarbeitern fand Ethoxyessigsäure im Urin bei 39 von 1019 Fällen, aber nur bei 6 von 475 Kontrollen (OR 3,11; p = 0,004) [s196]. Werftmaler mit Glykolether-Exposition hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie [s210], und in einer Gießerei lag die mittlere Spermienzahl pro Ejakulat bei 113 gegenüber 154 Millionen (p = 0,05) [s206].

Gegen ein einheitliches Bild sprechen mehrere Befunde aus denselben Studien und aus Nachfolgearbeiten. In der Pariser Studie mit 109 Männern war die frühere Exposition mit Konzentration, rasch progressiver Beweglichkeit und normaler Morphologie unterhalb der Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verbunden, die aktuelle, niedrige Exposition dagegen weder mit Samenqualität noch mit Hormonen [s100]. In der morphologischen Auswertung der britischen Studie war Glykolether für die kombinierte Falldefinition nicht signifikant, wohl aber Abbeizmittel (OR 1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei [s58]. In der taiwanesischen Studie an Beschäftigten, die Ethylenglykolmonomethylether verwendeten, war EGME ein Blutgift (Anämie bei 26,1 % gegenüber 3,2 %), aber Spermienzahl und Morphologie unterschieden sich nicht [s164]. In Veulemans' Studie fehlte außerdem eine Korrelation zwischen der Ethoxyessigsäure-Konzentration und den Spermienparametern [s196], und in der Gießerei war die Konzentration pro Milliliter nicht signifikant verändert (44 gegenüber 53 Millionen/ml) [s206].

Mögliche Erklärungen, geordnet nach ihrem Rückhalt in den Quellen:

• Verschiedene Stoffe unter einem Sammelbegriff. „Glykolether“ umfasst Stoffe mit sehr unterschiedlicher Hodentoxizität. Nur die kurzkettigen Vertreter der E-Reihe wirken im Tierversuch, 2-Butoxyethanol zeigte keine Hodenwirkung, und bei Propylenglykolmonomethylether blieben Hodeneffekte bis 600 ppm aus [s92, s211, s218]. Studien, die Glykolether nach Berufsgruppe oder Produkt zusammenfassen, mischen deshalb wirksame und unwirksame Stoffe.
• Zeitliche Passung von Exposition und Befund. Die Autoren der Pariser Studie und die Autoren der Studie von Veulemans erklären das Fehlen einer Korrelation zwischen aktueller Messung und Samenbefund mit einer Latenz zwischen Exposition und Wirkung [s100, s196]. Ein einzelner Urinwert spiegelt nur die jüngste Belastung wider.
• Veränderte Expositionsverhältnisse. Die Pariser Autoren folgern, dass die meisten heute verwendeten Glykolether die Samenqualität vermutlich nicht beeinträchtigen, früher verbreitete Stoffe aber langfristige Wirkungen haben könnten [s100]. Das passt zur regulatorischen Entwicklung, die Cicolella beschreibt, mit dem Ersatz durch Propylenglykolether [s108, s53]. Es ist aber eine Deutung der Autoren, kein Messergebnis.
• Statistische Aussagekraft. Die taiwanesischen Spermagruppen umfassten 14 Exponierte und 13 Kontrollen; ein mäßiger Effekt auf die Spermienzahl ist damit nicht auszuschließen. In der Gießerei beteiligten sich nur 50 % der Exponierten und 26 % der Nichtexponierten [s164, s206]. Im mäßigen Expositionsbereich der britischen Studie schließt das adjustierte Intervall die 1 ein [s93].
• Unterschiedliche Empfindlichkeit der Zielgröße. Eine Maler-Studie fand Unterschiede in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Auswertung der Geburtenrate aber keinen Expositionseffekt; die Autoren folgern, dass die Fragebogenmethode weniger empfindlich ist [s201]. Studien, die nur die Zeit bis zur Schwangerschaft betrachten, können reale Spermienschäden übersehen.
• Artunterschiede und genetische Empfindlichkeit. Bei der Ratte starb ein Teil der teilungsfähigen Spermatozyten nach 24 Stunden, beim Meerschweinchen blieb ein Effekt nach 24 Stunden aus und die Läsionen waren nach vier Tagen schwächer und morphologisch andersartig [s191, s188]. Bei Mäusen ohne das Enzym Aldh2 blieb die Spermienbeweglichkeit nach Ethoxyethanol unverändert, beim Wildtyp war sie bei hoher Dosis vermindert [s103]. Das deutet auf genetisch bedingte Empfindlichkeitsunterschiede hin, ist aber ein Tierbefund.
• Position der Übersichtsautoren. Cicolella bewertet die Humanstudien als Bestätigung der Tierdaten [s109, s108]; er schreibt in einem Plädoyer für die europäische Chemikalienverordnung REACH. Andere Übersichten sprechen vorsichtiger von einem Bündel von Verdachtsmomenten [s119] oder von Evidenz, die für „einige Ethylenglykolether“ durch gut angelegte Studien stark gestützt sei [s112]. Die Spannweite der Bewertung ist also selbst Teil der Literatur.

Styrol: Rückgang der Spermiendichte, aber kaum Effekt auf die Fekundität

Das europäische Projekt ASCLEPIOS liefert zwei Befunde, die sich auf den ersten Blick widersprechen. In der Längsschnittstudie mit Eigenkontrolle sank die Spermiendichte von 23 Kunststoffarbeitern nach sechs Monaten Styrol-Exposition von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, und die Gesamtspermienzahl halbierte sich nahezu ausgehend von 175 Millionen pro Ejakulat; bei den 21 nicht exponierten Landwirten gab es keinen Rückgang [s170]. In der retrospektiven Befragung zur Zeit bis zur Schwangerschaft war die Fekundität der styrol-exponierten Männer dagegen nicht signifikant verringert (Fekundabilitätsverhältnis 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,59 bis 1,05; bei hoher Exposition 1,09; 0,69 bis 1,72) [s161]. Innerhalb der Samenstudie ließ sich zudem kein Zusammenhang mit der inneren Belastung, gemessen über Mandelsäure im Urin, zeigen, während für das DNA-Denaturierungsmuster eine Expositions-Wirkungs-Beziehung beschrieben wurde [s170].

Weitere Gegensätze: Der Comet-Test zeigte in zwei Studien der Gruppe um Migliore erhöhte Spermien-DNA-Schäden bei Styrol-Exponierten (P < 0,001), während Konzentration und Morphologie sich nicht unterschieden [s140]; in der zweiten Studie lagen die Werte bei 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 Prozent DNA im Kometenschweif [s113]. Die Spermien-FISH ergab dagegen keine Zunahme von Aneuploidie oder Diploidie [s130, s113]. Im Tierversuch senkten täglich 600 mg/kg intraperitoneal über zehn Tage (nur eine Dosisstufe) das Testosteron und erhöhte LH und FSH [s106]; bei Inhalation von 150, 500 und 1500 ppm über fünf Tage blieb die Unterdrückung von LH und Testosteron aus [s123].

Mögliche Erklärungen:

• Unterschiedliche Endpunkte, unterschiedliche Empfindlichkeit. Ein Rückgang der Dichte um rund ein Viertel (von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml) muss nicht zu einer messbar längeren Zeit bis zur Schwangerschaft führen, wenn die Ausgangswerte hoch waren. Das ist eine Überlegung auf Grundlage der genannten Zahlen; die Studien selbst prüfen sie nicht.
• Auswahl der Männer. Die Fekundabilitätsstudie umfasste nur Männer, die ein Kind gezeugt hatten; unfruchtbare Männer sind per Definition ausgeschlossen, und Erinnerungsfehler sind möglich [s161]. Dieser Effekt kann eher zu einer Unterschätzung eines Schadens führen.
• Biologische Schwankung und kleine Zahlen. Die Autoren der Samenstudie nennen die hohe Schwankung der Samenparameter innerhalb einer Person, die geringe Studiengröße und einen schwachen inneren Expositionsgradienten als Gründe dafür, dass innere und äußere Vergleiche nicht einheitlich ausfielen; sie bezeichnen ihre Ergebnisse selbst als vorläufig [s170].
• Empfindlichkeit des Verfahrens. Der Comet-Test erfasst DNA-Strangbrüche in Spermien und ist nach den Autoren ein empfindlicher Nachweis, Standard-Samenanalyse und Aneuploidie-Nachweis erfassen andere Schäden [s140]. Dass nur der Comet-Test anschlägt, widerspricht sich also nicht, sondern misst Verschiedenes.
• Aufnahmeweg und Dosis im Tierversuch. Die Injektion einer einzigen Dosisstufe über zehn Tage und die Inhalation über fünf Tage sind nicht vergleichbar [s106, s123]; die Autoren der Inhalationsstudie weisen auf die Grenzen ihres Modells hin.
• Störgrößen. In der Spermien-FISH-Studie wirkten Alter und Rauchen stärker auf die Chromosomenzahl als die Styrol-Exposition [s130].

Benzol: starkes Signal an den Chromosomen, uneinheitliches Bild bei den klassischen Samenparametern

Am Chromosomensatz der Spermien ist das Benzol-Signal am konsistentesten. In der China Benzene and Sperm Study (33 Exponierte, 33 Nichtexponierte) lag das Inzidenzratenverhältnis (IRR) für die Disomie des X-Chromosoms bei 2,0 (95-%-Konfidenzintervall 1,1 bis 3,4) bei niedriger und 2,8 (1,5 bis 4,9) bei hoher Exposition, für die Hyperhaploidie insgesamt bei 1,6 (1,0 bis 2,4) und 2,3 (1,5 bis 3,6); bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm Benzol in der Luft lag die Disomie X bei 1,8 (1,1 bis 3,0) und die Hyperhaploidie bei 2,0 (1,1 bis 3,9) [s90]. Eine zweite Studie aus Tianjin fand für alle strukturellen Aberrationen zusammen IRR von 1,42 (1,10 bis 1,83), 1,44 (1,12 bis 1,85) und 1,75 (1,36 bis 2,24) in drei Expositionsgruppen und für die Deletion 1p36.3 allein Werte von 4,31 (1,18 bis 15,78), 6,02 (1,69 bis 21,39) und 7,88 (2,21 bis 28,05) [s76]. Eine chinesischsprachige Serie mit 13 bis 16 Männern pro Gruppe fand bei sehr hohen Luftkonzentrationen gleichgerichtet mehr numerische Aberrationen, etwa eine Gesamtrate von 0,570 ± 0,144 gegenüber 0,218 ± 0,071 Prozent [s148, s162, s128, s126].

Dem stehen folgende Befunde gegenüber:

• Bei Beschäftigten der Arzneimittelwirkstoffindustrie in Indien blieben die makroskopischen Samenparameter unverändert; es fanden sich aber ein dauerabhängiger Rückgang von Gesamtspermienzahl und Anteil beweglicher Spermien (p < 0,05), mehr abnorme Morphologie (p < 0,01) und längere Comet-Schweife [s75].
• In der chinesischen Studie mit niedriger Benzolkonzentration (0,7 bis 27,0 mg/m³) unterschieden sich nicht nur die Exponierten, sondern auch die betriebsinternen, nicht exponierten Kontrollen von den externen Kontrollen: Die progressive Beweglichkeit lag bei 1,97 ± 0,63 (exponiert) und 1,97 ± 0,69 (intern) gegenüber 2,56 ± 0,61 (extern). Die Rate sehr früher Fehlgeburten bei den Partnerinnen betrug 10,42 % und 9,60 % gegenüber 5,09 % [s166].
• Der Zusammenhang mit Spontanabort bei väterlicher Benzol-Exposition war neutral (adjustierte OR 1,1; 0,7 bis 1,8) [s192].
• In einer italienischen Studie waren Benzol-, Toluol- und Styrol-Metaboliten im Samenplasma und Urin bei 86 Männern mit idiopathischer Infertilität und 46 Kontrollen ähnlich [s29]. Umgekehrt stieg die trans,trans-Muconsäure im Samenplasma beruflich nicht exponierter Männer von 170 ± 100 ng/ml bei Normozoospermie auf 400 ± 180 ng/ml bei Oligozoospermie (Korrelation mit der Spermienkonzentration r = −0,62) [s144].
• Bei Patienten mit Benzolvergiftung lag der Anteil von Spermienanomalien bei 62 ± 14 %, bei Silikose bei 41 ± 7 %, bei Gasvergiftung bei 48 ± 8 % und bei gesunden Kontrollen bei 27 ± 5 % [s104]; auch die Vergleichsgruppen mit anderen Berufskrankheiten lagen also über den Kontrollen.

Mögliche Erklärungen:

• Surrogat statt klinischer Endpunkt. Aneuploidie und strukturelle Aberrationen sind Maße für Schäden am Erbgut der Spermien, nicht für verminderte Zeugungsfähigkeit. Die Studien messen nicht, ob höhere Aberrationsraten zu längerer Zeit bis zur Schwangerschaft oder zu Erbschäden bei Kindern führen [s76]. Die absoluten Häufigkeiten sind klein, etwa 0,15 gegenüber 0,10 Prozent X-Disomie in der chinesischen Serie [s162]. Ein hohes relatives Risiko für ein seltenes Ereignis kann klinisch unauffällig bleiben und zugleich genetisch bedeutsam sein; welche der beiden Lesarten zutrifft, ist offen.
• Unterschiedliche Kompartimente. Die Autoren der Tianjin-Studie weisen darauf hin, dass sich Aberrationen aus Stammzellen ableiten und damit möglicherweise bleibende Wirkungen anzeigen können [s76]. Das könnte erklären, warum das Erbgut empfindlicher reagiert als Zahl und Beweglichkeit; geprüft ist es nicht.
• Unscharfe Gruppeneinteilung. Wenn die betriebsinternen Kontrollen ähnlich schlechte Werte zeigen wie die Exponierten, spricht das für Streuexposition im selben Betrieb oder für Betriebsunterschiede; der Effekt kann dann nicht allein dem Benzol zugeschrieben werden [s166].
• Expositionshöhe. Die chinesische FISH-Serie arbeitete mit Luftkonzentrationen von 42,29 bis 86,49 mg/m³ bei einem nationalen Höchstwert von 6 mg/m³; die Tianjin-Studien mit einem Median von 2,9 ppm und teilweise höchstens 1 ppm [s128, s148, s90, s76]. Die Übertragbarkeit der älteren, hochbelasteten Befunde auf heutige Arbeitsplätze ist begrenzt.
• Störgrößen. Rauchen war in der Samenplasma-Studie mit höherer Muconsäure verbunden (350 ± 160 gegenüber 280 ± 210 ng/ml) [s144]; in einer petrochemischen Studie schien die berufliche Exposition die schädliche Wirkung des Rauchens zu verstärken [s152]. Wo Rauchen nicht berücksichtigt ist, wie in den Zusammenfassungen der meisten chinesischen Studien, bleibt der Beitrag offen.
• Auswahl der Untersuchten. Die beiden Perm-Studien an Ejakulat (siehe unten) betrafen einmal Männer mit Fertilitätsstörung und einmal gesunde Männer; die Fragestellung unterscheidet sich also.

Gegensätzliche In-vitro-Befunde derselben Arbeitsgruppe. Zwei russische Experimente setzten menschlichem Ejakulat Benzol in gleicher Konzentration zu (0,001 µg/ml, 72 Stunden). Bei 27 gesunden Männern sanken p53 (17,54 auf 10,57 %; p = 0,026), Caspase-3 (5,51 auf 4,03 ng/ml; p = 0,023) und der Anteil Annexin-V-positiver und Propidiumiodid-positiver Spermien (55,64 auf 39,00 %; p = 0,026); CD95 blieb unverändert (14,33 gegenüber 15,60 %; p = 0,532) [s24]. Bei 50 Männern mit Fertilitätsstörung aus einem Erdölförderbetrieb waren dagegen die intrazellulären Marker nicht signifikant verändert, die Membranmarker CD95 und CD25 aber um 20 % und 10 % höher (p < 0,05) [s17]. Die Autoren deuten das eine Mal eine Hemmung, das andere Mal eine Beschleunigung des Zelltodes; selbst innerhalb von [s17] spricht der Ergebnistext an einer Stelle von „Hemmung“, die Zusammenfassung von „Beschleunigung“. Eine unabhängige Replikation fehlt, und keines der beiden Experimente enthält eine Kontrollgruppe unexponierter Männer im Sinne einer Berufsexposition [s17, s24]. Der Befund ist daher ein mechanistischer Hinweis, kein Nachweis einer Wirkung bei Beschäftigten.

Tierversuche. Bei Mäusen war nach 90 Tagen unter Benzol allein der Anteil gewundener Samenkanälchen ohne Zerstörung des Keimepithels auf 7,4 ± 0,9 % gesunken (Kontrolle 94,4 ± 0,6 %; Chrom allein 25,8 ± 1,7 %; Gemisch 1,4 ± 0,6 %) [s64]. Bei Ratten ließ sich in einer oralen Studie eine spezifische Hodenwirkung schwer abgrenzen, weil bei 1 ml/kg Körpergewichtsabfall und 100 % Mortalität am zehnten Tag auftraten [s83]. Die Orenburger Mausserie arbeitet durchgehend mit einem Chrom-Benzol-Gemisch und hoher Trinkwasserdosis, und nur eine der Arbeiten trennt Benzol allein ab [s57, s64, s65, s56]. Inhalationsstudien an Mäusen mit 10 und 50 ppm zeigten Hodenschäden und niedrigeres Testosteron [s14]. Dass die Dosen in den Tierstudien von Trinkwasser über Schlundsonde bis Inhalation um Größenordnungen auseinanderliegen, macht einen direkten Vergleich unmöglich.

Toluol: Wirkung nur bei hohen Dosen, mit widersprüchlichen Einzelbefunden

Die Toluol-Tierstudien liefern kein einheitliches Bild. Ein Teil zeigt Wirkungen: 3000 ppm über zwölf Wochen verminderten Spermatogenese und Tubulusdurchmesser [s81]; 2000 ppm über 90 Tage verminderten Nebenhodengewicht und Spermienzahl [s186]; 6000 ppm minderten Beweglichkeit und Penetrationsvermögen der Nebenhodenspermien, ohne Hodengewicht und Spermatogenese im Hoden zu verändern [s173]. Ein anderer Teil zeigt keine oder nur geringe Wirkungen: Bei 1500 ppm blieb die Spermatogenese erhalten [s117], und die Menge des Oxidationsmarkers 8-OH-dG im Hoden nahm nicht zu [s135]; der Hoden war bei 650 mg/kg das am wenigsten betroffene Organ [s94]; und in einem Vergleich zeigten Toluol und Methanol im Gegensatz zu Xylol und Ethylacetat keine Wirkung [s197]. Nach pränataler Exposition war die Samenqualität erwachsener männlicher Nachkommen nicht beeinflusst [s143].

Besonders auffällig ist ein Gegensatz zwischen zwei Studien derselben Arbeitsgruppe mit Verdünnerdampf. Bei 1500 ppm Toluol im Verdünner sank das Serum-Testosteron nach 30 Tagen auf 1,17 ± 0,54 ng/ml (Kontrolle 3,91 ± 1,03; p < 0,02) und erholte sich nach 15 Tagen Pause auf 3,77 ± 1,1 [s115]. Bei der doppelten Konzentration (3000 ppm) waren LH und Testosteron nach 15 Tagen parallel erniedrigt, nach 30 Tagen aber war Testosteron nicht mehr signifikant verändert, während LH erniedrigt blieb; die Autoren bezeichnen dieses Muster als überraschend [s154]. Die höhere Konzentration führte also nicht zu einem stärkeren späten Testosteronabfall. Die Abstracts nennen die Gruppengrößen nicht, und der Verdünner ist ein Gemisch, dessen übrige 34 % nicht beschrieben sind; die Wirkung lässt sich daher nicht dem Toluol allein zuschreiben [s115, s154]. Eine Anpassung (Gegenregulation) des Hormonsystems über die Zeit, abweichende Messzeitpunkte oder Unterschiede zwischen den Versuchsansätzen sind mögliche Erklärungen; die Quellen entscheiden darüber nicht.

Mögliche Erklärungen für das uneinheitliche Gesamtbild:

• Dosis und Aufnahmeweg. Wirkungen auf Spermien zeigten sich bei Inhalation von 2000 bis 6000 ppm oder bei subkutaner Gabe von 50 und 500 mg/kg [s173, s186, s131]; bei geringerer Exposition oder kürzerer Dauer blieben sie weitgehend aus [s117, s135]. Die Autoren der 6000-ppm-Studie sehen diese Konzentration weit über beruflichen Werten; sie entspricht Missbrauchsbedingungen [s173].
• Zielorgan. Die Effekte betreffen je nach Studie Hoden, Nebenhoden, Hormonachse oder oxidative Marker. Bei 6000 ppm wirkte Toluol unmittelbar auf Nebenhodenspermien, während Hoden und Hormone unverändert blieben [s173]; in einer anderen Studie sank die Expression von GnRH und GnRH-Rezeptor, was für eine Wirkung über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse spricht [s179]. Eine einzige Wirkungsrichtung gibt es nicht.
• Wechselwirkung in Gemischen. Die gleichzeitige Gabe von Toluol und Xylol milderte bei Ratten die Hodenatrophie durch Ethylenglykolmonoethylether um 25 %; die Spitzenkonzentration der toxischen Ethoxyessigsäure sank um 45 %, die Fläche unter der Kurve um 29 % [s168]. Auch die durch n-Hexan verursachte Hodenatrophie wurde durch Toluol oder Xylol gemildert [s205], und die Samenkanälchen-Degeneration durch Ethylenglykolmonoethylether war bei gleichzeitiger Gabe von Toluol und Xylol deutlich geringer, nicht aber die Knochenmarkdepression [s178]. Das bedeutet nur, dass sich Mischungen nicht additiv verhalten; eine Schutzwirkung beim Menschen folgt daraus nicht, und die Studien verwenden Dosen weit über Arbeitsplatzexpositionen.
• Gemisch statt Reinstoff. In nahezu allen Humanstudien ist Toluol Teil einer Mischexposition [s153, s177, s157].

Beim Menschen sind die Befunde zu Toluol spärlich und teilweise gegenläufig. In der Druckindustrie war die Fekundität bei Männern nicht vermindert, bei Frauen dagegen schon (Fekundabilitätsverhältnis 0,47; 0,29 bis 0,77), bei Männern allerdings mit nur 169 auswertbaren Perioden [s174]. In der finnischen Kohorte war hohe oder häufige Toluol-Exposition des Vaters mit einem erhöhten Spontanabort-Risiko verbunden [s208], während die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition insgesamt keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort fand (OR 1,30; 0,81 bis 2,11) [s118]. Maler hatten ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen (OR 6,2; 1,4 bis 27,9; Toluol als Markersubstanz), aber nicht für Spontanabort oder längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s111]. Die ältere Übersicht von Lindbohm hält fest, die Evidenz sei für Toluol am überzeugendsten, beziehe sich aber auf mütterliche Exposition; bei väterlicher sei sie begrenzt und uneinheitlich [s190].

Xylol: dünn und innerlich widersprüchlich

Zu Xylol allein liegen kaum verwertbare Studien vor. Bei Ratten stieg die Zahl morphologisch abnormer Spermien fünf Wochen nach intraperitonealer Gabe von o-Xylol bei Haltung bei 20 bis 24 °C nicht signifikant, bei 24 bis 30 °C und 0,5 ml/kg dagegen signifikant [s221]. Das ist ein Widerspruch innerhalb einer Studie, der auf die Umgebungstemperatur als möglichen Mitfaktor hinweist; die Zusammenfassung nennt keine Prozentwerte. Xylol-Dampf senkte in einem anderen Versuch Hoden- und Nebengeschlechtsdrüsengewichte, Testosteron und Nebenhodenspermien [s197], in einem dritten sank LH bei 100, 200 und 400 mg/kg [s179]. Die Wirkung als Schutzstoff gegen die Glykolether-Hodenatrophie wurde oben beschrieben [s168, s178]. Beim Menschen kommt Xylol nur in Gemischen vor [s153, s177, s157]; eine Arbeit mit Xylol im Titel berichtet in der Zusammenfassung ausschließlich über Amitraz und ist für Xylol nicht verwertbar [s45]. Eine Studie mit reiner Xylol-Exposition beim Menschen wurde nicht gefunden.

Zusammenfassende Studien und Klinikpopulationen: Richtung ja, Größe unklar

Die Metaanalyse zu beruflicher Lösungsmittelexposition fand ein niedrigeres Ejakulatvolumen (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,35; 95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07) und eine niedrigere Spermienkonzentration (−0,36; −0,64 bis −0,08), jedoch keine signifikanten Unterschiede bei abnormen Formen (1,06; −0,15 bis 2,27), lebenden Spermien (−0,67; −1,48 bis 0,13) und beweglichen Spermien (−0,44; −1,10 bis 0,23); die Heterogenität (I²) betrug bei der Konzentration 58,6 %, beim Anteil beweglicher Spermien 89,1 % und beim Anteil abnormer Formen 81,6 % [s35]. Nur zwei der sieben Studien waren für die Konzentration einzeln signifikant: eine Studie zu Schwefelkohlenstoff (−0,66) und eine zu aromatischen Kohlenwasserstoffen in der Gummiindustrie (−0,98) [s35, s87, s157]. Die anderen Einzelwerte reichten von −0,35 bis +0,06 [s35]. Da Schwefelkohlenstoff nicht zu den fünf Leitsubstanzen dieser Studie gehört, trägt ein Teil des gepoolten Effekts einen Stoff außerhalb der Fragestellung.

Die Studien an Männern aus Kinderwunschkliniken gehen ebenfalls auseinander. Die kanadische Fall-Referenz-Studie fand in Montreal Odds Ratios von 2,07 (1,24 bis 3,44) bei mäßiger und 3,83 (1,37 bis 10,65) bei hoher Lösungsmittel-Exposition; in der zweiten Reihe mit anderen Kliniken war nur die hohe Exposition bestätigt (2,90; 1,01 bis 8,34), die mäßige nicht (1,01; 0,53 bis 1,92) [s142]. Ein britischer Fall-Kontroll-Vergleich fand eine 1,73-fach höhere Chance (1,26 bis 2,38), dass Männer aus infertilen Paaren in Lösungsmittelberufen arbeiteten, aber keine höhere Wahrscheinlichkeit für Oligo-, Terato- oder Asthenozoospermie [s146]. In Ägypten erhöhten „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“ die Chance für Infertilität (OR 3,88; 1,50 bis 10,03); in der großen tunesischen Studie mit 2122 Männern bestand kein Zusammenhang zwischen Samenqualität und Lösungsmitteln [s85, s39]. Eine niederländische Studie fand einen Zusammenhang mit aromatischen Lösungsmitteln, unabhängig von der Methode der Expositionserfassung [s176], eine andere dagegen keine Assoziation mit Farbe [s137]. In der Münsteraner Klinikpopulation hatten Maler und Lackierer häufiger reduzierte Spermienzahlen (OR 2,17; 1,02 bis 4,65) [s145].

Mögliche Erklärungen:

• Expositionsdefinition. Die Kategorien „Lösungsmittel“, „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“, „aromatische Lösungsmittel“ oder Berufe wie Maler fassen unterschiedliche Stoffe und Expositionshöhen zusammen. Die Schätzer sind schon deshalb nicht direkt vergleichbar [s85, s39, s142].
• Unterschiedliche Zielgrößen. Fertilitätsstatus, niedrige Konzentration beweglicher Spermien, einzelne Samenparameter und Zeit bis zur Schwangerschaft sind verschiedene Endpunkte. Die britische Studie zur Lederarbeit zeigt, dass die Zugehörigkeit zu einer Lösungsmittelgruppe mit Infertilitätsvorstellung einhergehen kann, ohne dass sich die Standard-Samenparameter unterscheiden [s146].
• Selektion. Alle diese Studien betreffen Männer, die wegen Kinderlosigkeit des Paares vorstellig wurden; ein Vergleich mit unselektierten Männern fehlt in den meisten [s39]. Zudem hatten bei El-Helaly nur die infertilen Männer eine Samenanalyse, weil die fertilen Kontrollen keine Probe abgeben wollten [s85].
• Residuale Störgrößen. In der ägyptischen Studie war die OR für Bildschirmarbeit (8,01; 4,03 bis 15,87) höher als die für Lösungsmittel (3,88) [s85]. Das könnte auf Restkonfundierung hindeuten; dies ist eine Vermutung der Recherche, die die Studie selbst nicht prüft. Sie mahnt zur Vorsicht bei einer rein ursächlichen Lesart einzelner Schätzer.
• Übertragbarkeit zwischen Regionen und Zeiten. Die Studien stammen aus Kanada, Großbritannien, den Niederlanden, Deutschland, Ägypten und Tunesien mit unterschiedlichen Stoffen, Arbeitsschutzstandards und Zeiträumen; die kanadische Hauptreihe umfasst 1972 bis 1991 [s142].

Fruchtbarkeit der Paare und Schwangerschaftsausgang gegen Spermienbefund

Untersuchungen auf Paarebene und solche auf Spermienebene führen nicht immer zum selben Ergebnis. Die Zeit bis zur Schwangerschaft ist bei Lösungsmittel-Exposition der Männer in einer finnischen Studie nicht signifikant verlängert (Fekundabilitäts-Dichteverhältnis 0,80; 0,57 bis 1,11 bei hoher und 0,74; 0,51 bis 1,06 bei niedriger Exposition), bei Erstschwangerschaften aber deutlich (0,36; 0,19 bis 0,66 und 0,53; 0,27 bis 1,04), nicht jedoch bei Paaren mit früherer Schwangerschaft (0,96 und 0,77) [s180]. Ein Maler-Kollektiv zeigte erhöhtes FSH ohne signifikant längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s124]; eine italienische Studie fand nur eine leichte, nicht signifikante Verzögerung bei Lösungsmitteln (OR 1,7; 0,6 bis 4,6) [s151]. Eine systematische Übersicht zu Luftschadstoffen fand wenig Hinweise darauf, dass flüchtige Lösungsmittel mit verminderter Fekundabilität zusammenhängen [s16].

Die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition zeigte schwere Fehlbildungen (OR 1,47; 1,18 bis 1,83), Neuralrohrdefekte (1,86; 1,40 bis 2,46) und Anenzephalie (2,18; 1,52 bis 3,11), aber keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort (1,30; 0,81 bis 2,11); bei Spina bifida (1,59; 0,99 bis 2,56) lag die Teststärke bei 56,3 % [s118]. Eine ägyptische Fall-Kontroll-Studie fand für väterliche Lösungsmittelexposition vor der Zeugung eine OR von 5,69 (2,88 bis 11,52) für muskuloskelettale Fehlbildungen des Kindes, mit väterlicher Exposition bei 22 von 105 Fällen gegenüber 6 von 135 Kontrollen [s55]. Die Schätzer sind wegen unterschiedlicher Expositionsdefinition nicht vergleichbar. Die Autoren weisen auf Selbstangaben, kleine Fallzahlen und den weiten Begriff „Lösungsmittel“ hin, der Alltagsprodukte einschließt [s55].

Mögliche Erklärungen: Die Zeit bis zur Schwangerschaft ist ein grober Endpunkt, in den Merkmale der Partnerin und das Paarverhalten eingehen, und der Zusammenhang wurde in der Studie zur Druckindustrie für Frauen, nicht für Männer gefunden [s174]. Die Unterschiede zwischen Erst- und Folgeschwangerschaften in [s180] könnten auf Selektion hindeuten (Paare mit früherer Schwangerschaft sind nachweislich fruchtbar); das ist eine Vermutung. Fehlbildungen und Spontanabort sind biologisch verschieden und könnten unterschiedlichen Mechanismen folgen; auch das ist eine Hypothese. Der Widerspruch zwischen Leitlinien und Forschung ist schließlich einer der Gewichtung: Die abgerufenen Texte der Leitlinien der US-amerikanischen und der europäischen urologischen Fachgesellschaften behandeln Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol nicht als eigene Stoffe, während Übersichten einige Glykolether und Schwefelkohlenstoff als gut belegte Risiken einstufen [s224, s225, s112, s84].

Tierversuch und Mensch

Ein grundsätzlicher Widerspruch betrifft die Übertragbarkeit. Die Tierdaten sind für die E-Reihe der Glykolether, für Bromopropane und für Schwefelkohlenstoff am dichtesten. Dosen in Tierversuchen liegen meist weit über beruflichen Expositionen; die Gruppengrößen sind in den Abstracts oft nicht genannt, Konfidenzintervalle fehlen durchgehend [s222, s52, s62]. Zudem unterscheiden sich Arten in ihrer Empfindlichkeit: Beim Meerschweinchen war die Wirkung von 2-Methoxyethanol schwächer und zeitlich versetzt [s191, s188]. Die Hypothese, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier, stammt aus einer Übersicht mit klarer regulatorischer Position [s181]; sie ist eine Deutung und keine Messung. Hinzu kommen Schutzstoff-Studien (Melatonin, Shikonin, Thymochinon, alpha-Liponsäure), die nur zeigen, dass sich Schäden im Modell mildern lassen, und keine Aussage über Menschen erlauben [s14, s19, s81, s78].

Widersprüche innerhalb der Quellen: Datenqualität

Einige Widersprüche liegen nicht in der Biologie, sondern in den Quellen selbst. Sie sind für die Einordnung wichtig, weil sie zeigen, wie vorsichtig mit Einzelzahlen umzugehen ist:

• Die Zusammenfassung einer chinesischen Benzol-Studie nennt den nationalen Höchstwert mit 40 mg/cm³ (vermutlich eine Einheitenverwechslung), während eine andere Arbeit derselben Gruppe den Höchstwert mit 6 mg/m³ angibt [s120, s128].
• In der chinesischen Studie zu niedrigen Benzolkonzentrationen ist die Rate abnormer Spermien in sich widersprüchlich berichtet: Der Text nennt Exponierte und interne Kontrollen als höher als die externen Kontrollen, die Zahlen (85,71 %, 70,00 %, 76,51 %) erlauben das für die interne Kontrollgruppe nicht [s166].
• Der Indexeintrag s223 trägt im Literaturbestand dieser Recherche den PubMed-Eintrag PMID 469102. Eine Abfrage bei Europe PMC ergab für diese Nummer eine Arbeit über die Prüfung von Dialysatoren aus dem Jahr 1979 und keine Spermienstudie. Die Beschreibung des Eintrags (Spermien-FISH, 15 Exponierte, 12 Kontrollen) stimmt mit der chinesischen Untersuchung s126 (PMID 15300634) überein. Es handelt sich um einen Indexfehler, nicht um eine eigene Studie; der Eintrag zählt nirgends als unabhängiger Beleg [s126, s223].
• Die Zusammenfassung der japanischen Konferenzbeiträge zu 2-Brompropan nennt in den Methoden 25 bis 100 mg/kg, in den Ergebnissen aber eine „höchste Dosis von 2000 mg/kg“ [s62].
• Zur koreanischen 2-Brompropan-Vergiftung nennt eine Fallserie 33 Beschäftigte, eine Übersicht derselben Gruppe 23 Betroffene; die Zahl betroffener Frauen unterscheidet sich (16 und 17 von 25) [s184, s169].
• Zur kanadischen Studie nennt die Zusammenfassung für die zweite Reihe 574 und an anderer Stelle 568 Männer [s142].
• In der Orenburger Serie steht die Dosis des Kaliumdichromats in einer Arbeit mit 20 g/kg, in den Schwesterarbeiten mit 20 mg/kg [s65, s57, s64].
• Die Dosisangaben einer histologischen Entwicklungsstudie zur Glykolether-Hodenatrophie sind in der Zusammenfassung in sich widersprüchlich (Schaden ab 100 mg/kg/Tag, zugleich Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag) und werden deshalb nicht verwendet [s215].
• Die zwei Veröffentlichungen aus Ningbo zu Benzol, Toluol und Xylol stammen aus demselben Probandenkollektiv von 24 Arbeitern und dürfen nicht als unabhängige Bestätigung gezählt werden [s153, s177]. Ebenso kehren die Luftwerte in der Guangzhou-Serie wieder (86,49 mg/m³ in zwei Arbeiten, 42,29 mg/m³ in drei), was auf überlappende Kollektive hindeutet [s148, s120, s128, s126, s223].
• Die Masterarbeit zur Metaanalyse und die Zeitschriftenfassung beschreiben dieselbe Untersuchung und zählen einmal [s34, s35].
• Die drei Toluol-Arbeiten an unreifen und geschlechtsreifen Ratten stammen aus einer Arbeitsgruppe mit gleichem Protokoll (500 mg/m³, 60 Tage); zwei davon beschreiben dieselbe Versuchsreihe (Organgewichte und Histomorphometrie). Sie bestätigen einander nicht unabhängig [s77, s40, s41].