# Berufliche Lösungsmittel und Industriechemikalien (Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol, Xylol) und die männliche Fruchtbarkeit Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/loesungsmittel.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 62.065 Wörter, 225 Quellen > Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung. ## Kurzantwort Die Studienlage ist uneinheitlich und je nach Stoff unterschiedlich gut belegt. Am sichersten ist die Hodentoxizität bestimmter Glykolether im Tierversuch. Beim Menschen weisen viele Studien auf niedrigere Spermienzahlen oder weniger bewegliche Spermien, andere finden keinen Effekt. Bei Benzol ist das Erbgut der Spermien betroffen. Zu Toluol und Xylol fehlen aussagekräftige Humanstudien. Kleine Gruppen, Mischexposition und ungenaue Messung begrenzen die Sicherheit der Aussagen. ## Häufige Fragen ### Beeinträchtigen Lösungsmittel am Arbeitsplatz die Spermienqualität? Das lässt sich nicht pauschal beantworten. Eine Metaanalyse über sieben Studien fand bei beruflich Exponierten eine niedrigere Spermienkonzentration und ein geringeres Ejakulatvolumen, stützt sich aber auf wenige Studien mit hoher Heterogenität. Nur zwei davon waren einzeln signifikant, eine betraf Schwefelkohlenstoff. Die Richtung weist also auf einen möglichen Zusammenhang, die Größe des Effekts bleibt unsicher. ### Welche Lösungsmittel sind für die männliche Fruchtbarkeit am besten untersucht? Am dichtesten ist die Datenlage für Glykolether der E-Reihe wie 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol, vor allem im Tierversuch. Für Benzol gibt es viele Untersuchungen am Erbgut der Spermien, für Styrol nur wenige kleine Humanstudien. Zu Toluol überwiegen Tierversuche, zu Xylol gibt es fast nichts. Die Literatur ist zudem überwiegend alt, viele Arbeiten stammen aus den 1980er bis 2000er Jahren. ### Schädigen Glykolether die Hoden? Im Tierversuch ja, und das ist der am besten gesicherte Befund. Bei der Ratte schädigt ein Stoffwechselprodukt, die Alkoxyessigsäure, die Spermatozyten in der Meiose. Beim Menschen weisen Studien überwiegend auf schlechtere Samenwerte, aber nicht einheitlich: Mehrere Untersuchungen, etwa aus Taiwan und Paris, fanden keinen Effekt. Außerdem wurden einige dieser Stoffe inzwischen durch weniger giftige Propylenglykolether ersetzt. ### Verändert Benzol die Spermien? Das stärkste Humansignal bei Benzol liegt im Erbgut der Spermien. In chinesischen Studien waren Chromosomenzahl- und Strukturstörungen in Spermien erhöht, abgestuft nach der Belastung und teils schon bei Luftwerten um oder unter 1 ppm. Ob daraus eine verminderte Zeugungsfähigkeit folgt, wurde nicht gemessen. Bei den üblichen Samenwerten wie Zahl und Beweglichkeit sind die Befunde uneinheitlich. ### Was weiß man über Styrol, Toluol und Xylol? Für Styrol gibt es kleine, widersprüchliche Studien: Die Spermiendichte sank im Vorher-Nachher-Vergleich, und es fanden sich DNA-Schäden in Spermien, aber keine gesicherte Verlängerung der Zeit bis zur Schwangerschaft. Zu Toluol und Xylol existieren praktisch keine Humanstudien mit reiner Einzelstoff-Exposition. Tierversuche zeigen Wirkungen auf Spermien meist erst bei sehr hohen Konzentrationen. ### Warum sind die Studienergebnisse so widersprüchlich? Die Studien haben meist kleine Gruppen und niedrige Teilnahmequoten. Die Exposition wird oft nur über Fragebögen oder Berufsbezeichnungen erfasst, und am Arbeitsplatz treten meist Stoffgemische auf, die sich im Tierversuch nicht additiv verhalten. Viele Studien messen zudem Ersatzgrößen wie DNA-Schäden statt tatsächlicher Fruchtbarkeit. Rauchen und Alter wirken als Störgrößen mit. ### Erhöhen väterliche Lösungsmittel-Kontakte das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten? Eine Metaanalyse fand bei väterlicher Lösungsmittel-Exposition Hinweise auf schwere Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte, nicht aber auf einen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort. Die Evidenz wird als gering bis mäßig eingestuft. Das betrifft die Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit. Die Aussagen beruhen auf Selbstangaben und weit gefassten Expositionsbegriffen und ersetzen keine ärztliche Beratung. ### Was sagen medizinische Leitlinien zu Lösungsmitteln und Spermienqualität? Die Leitlinie der amerikanischen urologischen und reproduktionsmedizinischen Fachgesellschaften nennt berufliche Exposition als Gesprächsthema, hält die Datenlage zu den meisten Umwelt- und Berufsrisiken aber für begrenzt. Die europäische urologische Leitlinie behandelt die fünf Stoffe nicht als eigene Risikofaktoren. Eine deutsche AWMF-Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden. *Stand 4. Oktober 2026* ## Kurzfassung Diese Studie fasst zusammen, was die zugängliche Fachliteratur über den Zusammenhang zwischen beruflicher Belastung mit Lösungsmitteln und Industriechemikalien und der männlichen Fruchtbarkeit belegt. Im Mittelpunkt stehen fünf Stoffgruppen: Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol. Grundlage sind 225 Veröffentlichungen aus zwölf Sprachräumen, die zu einem gemeinsamen Quellenverzeichnis zusammengeführt wurden. Rund 100 davon sind Tierversuche oder Zellversuche, die übrigen Humanstudien, Übersichtsarbeiten, Leitlinien und Grenzwertempfehlungen. Die meisten Angaben stützen sich auf Zusammenfassungen (Abstracts), nicht auf Volltexte. Das ist die wichtigste Grenze dieser Arbeit. Das Gesamtbild ist uneinheitlich, und es ist je nach Stoff sehr verschieden stark belegt. Am sichersten ist die Hodentoxizität bestimmter Glykolether im Tierversuch. Für 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol zeigen mehrere voneinander unabhängige Arbeiten, dass erst ein Stoffwechselprodukt, die Alkoxyessigsäure, die Spermatozyten in der Meiose schädigt [s216, s214, s211]. Beim Menschen weisen Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien überwiegend in dieselbe Richtung, nämlich auf niedrigere Spermienzahlen oder weniger bewegliche Spermien bei Exposition [s93, s196, s210, s206]. Die Befunde sind aber nicht einheitlich: Eine Folgeanalyse an Werftmalern fand mit der Fragebogenmethode keinen Einfluss auf die Geburtenrate, obwohl sich die Spermienzahl unterschied [s201], eine Studie aus Taiwan keinen Unterschied bei Spermienzahl und Morphologie [s164], und in der Pariser Studie war nur die frühere, nicht die aktuelle Exposition mit der Samenqualität verbunden [s100]. Bei Benzol liegt das stärkste Humansignal nicht in den üblichen Samenwerten, sondern im Erbgut der Spermien. In den chinesischen Untersuchungen mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) waren Chromosomenzahl- und Chromosomenstrukturstörungen in Spermien erhöht, abgestuft nach der Belastung und teils schon bei Luftwerten um oder unter 1 ppm [s90, s76]. Ob daraus eine verminderte Zeugungsfähigkeit folgt, wurde dort nicht gemessen. Die einzige abgerufene Studie zu väterlicher Benzolexposition und Spontanabort fand keinen Zusammenhang [s192]. Für Styrol ergibt sich ein gemischtes Bild aus kleinen Studien: ein Rückgang der Spermiendichte im Vorher-Nachher-Vergleich [s170], Spermien-DNA-Schäden [s140, s113], aber keine Zunahme von Aneuploidie [s130] und keine statistisch gesicherte Verlängerung der Zeit bis zur Schwangerschaft [s161]. Für Toluol und Xylol gibt es praktisch keine Humanstudien mit reiner Einzelstoff-Exposition. Tierversuche zeigen Wirkungen auf Spermien meist erst bei sehr hohen Konzentrationen, und Mischungen verhalten sich anders als Einzelstoffe [s178, s168]. Über alle Lösungsmittel hinweg zeigt die bisher einzige Metaanalyse zu Samenparametern eine niedrigere Spermienkonzentration (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,36; 95-%-Konfidenzintervall −0,64 bis −0,08) und ein niedrigeres Ejakulatvolumen (−0,35; −0,63 bis −0,07) bei Exponierten, gestützt auf nur sieben Studien mit hoher Heterogenität [s35]. Die Leitlinien der American Urological Association und der European Association of Urology behandeln die fünf Stoffe nicht als eigene Risikofaktoren; die amerikanische Leitlinie hält die Datenlage zu den meisten Umwelt- und Berufsrisiken für begrenzt [s224, s225]. Die Hauptgründe für die Unsicherheit sind kleine Gruppen, niedrige Teilnahmequoten, ungenaue Expositionserfassung, Mischexposition und die Tatsache, dass viele Studien Surrogatmaße statt tatsächlicher Fruchtbarkeit messen. Die Studie spricht keine Therapieempfehlung aus. Sie bewertet die Literatur, benennt Lücken offen und trennt durchgehend, was beim Menschen gemessen wurde und was nur im Tier- oder Zellversuch gezeigt ist. ## Das Wichtigste in Kürze Die folgenden Kernbefunde sind nach Stoffgruppen geordnet. Die **Evidenzstärke** beschreibt, wie belastbar die Datenbasis nach Studientyp, Größe und Konsistenz ist (hoch, mäßig, gering, sehr gering). Die **Gewissheit** beschreibt, wie sicher sich der Befund auf heutige Arbeitsplätze und auf den Menschen übertragen lässt (hoch, mittel, niedrig). Beide Einstufungen sind eigene Urteile des Autors auf Grundlage der jeweiligen Abstracts; ein formales Bewertungsverfahren für Verzerrungsrisiken wurde nicht angewandt (siehe Abschnitt „Aufbau und Methodik“). 1. **Glykolether der E-Reihe schädigen im Tierversuch den Hoden über ihre Stoffwechselprodukte.** Bei der Ratte genügt eine Einzeldosis von 100 mg/kg 2-Methoxyethanol, um nach 24 Stunden erste Schäden an primären Spermatozyten auszulösen; die Kein-Effekt-Dosis über elf Tage lag bei 50 mg/kg/Tag (2-Methoxyethanol) und 250 mg/kg/Tag (2-Ethoxyethanol) [s219]. Ein Hemmstoff der Alkoholdehydrogenase schützte, die Säuren selbst wirkten gleich stark [s216, s219, s214]. Butoxyessigsäure hatte keine Hodenwirkung [s211]. *Evidenzstärke: hoch (für das Tiermodell). Gewissheit für heutige Arbeitsplätze: mittel.* 2. **Beim Menschen weisen Studien zu Glykolethern überwiegend auf schlechtere Samenwerte, aber nicht einheitlich.** In einer britischen Multicenterstudie hatten Männer mit hoher Glykolether-Exposition ein adjustiertes Odds Ratio von 2,25 (1,08 bis 4,69) für eine niedrige Konzentration beweglicher Spermien; bei mäßiger Exposition lag das Intervall mit 1,46 (0,93 bis 2,28) über der Nullgrenze [s93]. Ethoxyessigsäure im Urin fand sich bei 39 von 1019 Fällen und 6 von 475 Kontrollen (Odds Ratio 3,11) [s196]. Dagegen zeigten die Studien aus Taiwan [s164], zur Geburtenrate bei Werftmalern (Fragebogenmethode, bei zugleich unterschiedlicher Spermienzahl) [s201] und die Pariser Studie zur aktuellen Exposition [s100] keinen Effekt. *Evidenzstärke: gering bis mäßig. Gewissheit: niedrig bis mittel.* 3. **Benzol: Das deutlichste Humansignal betrifft die Chromosomen der Spermien.** In der China Benzene and Sperm Study stieg der Anteil von Spermien mit zusätzlichem X-Chromosom (Disomie X) auf das 2,0-Fache (1,1 bis 3,4) bei niedriger und das 2,8-Fache (1,5 bis 4,9) bei hoher Belastung; bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm betrug das Verhältnis 1,8 (1,1 bis 3,0) [s90]. Strukturelle Aberrationen waren abgestuft erhöht (1,42 bis 1,75-fach), die Deletion 1p36.3 auf das 4,31- bis 7,88-Fache [s76]. *Evidenzstärke: mäßig (gleichgerichtet, mit Biomonitoring, aber kleine Gruppen und Surrogatendpunkt). Gewissheit: mittel für das Spermien-Erbgut, niedrig für tatsächliche Zeugungsfähigkeit.* 4. **Benzol und klassische Samenwerte: uneinheitlich.** Ein Rückgang von Gesamtzahl und Beweglichkeit mit der Beschäftigungsdauer wurde in Indien berichtet [s75], erhöhte Spermienanomalien in China [s166], aber in der chinesischen Petrochemie-Studie unterschieden sich auch die nicht exponierten Kontrollen desselben Betriebs von externen Kontrollen, sodass der Effekt nicht dem Benzol allein zugeordnet werden kann [s166]. *Evidenzstärke: gering. Gewissheit: niedrig.* 5. **Styrol: widersprüchliche, kleine Studien.** Die Spermiendichte sank in der ASCLEPIOS-Längsschnittstudie von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, ohne Zusammenhang mit der inneren Belastung [s170]. Die Fekundabilität bei 220 Exponierten war nicht signifikant vermindert (Verhältnis 0,79; 0,59 bis 1,05) und bei hoher Exposition unverändert (1,09; 0,69 bis 1,72) [s161]. *Evidenzstärke: gering. Gewissheit: niedrig.* 6. **Toluol: keine verwertbare Humanstudie mit reiner Toluol-Exposition.** Männliche Druckereibeschäftigte zeigten keine verminderte Fekundität [s174]; Tierversuche fanden Spermienschäden vor allem bei 2000 bis 6000 ppm [s186, s173], bei geringerer Belastung oder kurzer Dauer dagegen keine oder widersprüchliche Wirkungen [s197, s117]. *Evidenzstärke: sehr gering. Gewissheit: niedrig.* 7. **Xylol: praktisch eine Wissenslücke.** Allein-Studien am Menschen fehlen; im Tier senkte Xylol in zwei kleinen Versuchen Hormonwerte beziehungsweise Nebenhodenspermien [s197, s179]. Ein Treffer mit „Xylol“ im Titel behandelte tatsächlich den Wirkstoff Amitraz und ist nicht verwertbar [s45]. *Evidenzstärke: sehr gering. Gewissheit: niedrig.* 8. **Über alle Lösungsmittel zeigt die Metaanalyse niedrigere Spermienkonzentration und niedrigeres Ejakulatvolumen.** Die standardisierten Mittelwertdifferenzen betragen −0,36 und −0,35; nur zwei der sieben Studien waren einzeln signifikant, und eine davon betraf Schwefelkohlenstoff, nicht einen der fünf Stoffe [s35]. *Evidenzstärke: gering bis mäßig. Gewissheit: niedrig bis mittel.* 9. **Kliniknahe Studien finden häufiger Zusammenhänge als Betriebsstudien, aber ihre Expositionserfassung ist grob.** In kanadischen Kinderwunschkliniken lag das adjustierte Odds Ratio für hohe Lösungsmittel-Exposition bei 3,83 (1,37 bis 10,65) in Montreal [s142], in Leicestershire arbeiteten Männer aus infertilen Paaren 1,73-mal häufiger mit Lösungsmitteln [s146]; eine Studie aus Tunesien mit 2122 Männern fand keinen Zusammenhang [s39], eine ägyptische ein Odds Ratio von 3,88 (1,50 bis 10,03) für „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“ [s85]. *Evidenzstärke: gering. Gewissheit: niedrig.* 10. **Gemische verhalten sich nicht wie die Summe ihrer Teile.** Toluol und Xylol milderten bei Ratten die Hodenschäden durch Ethoxyethanol, nicht aber die Knochenmarkschäden [s178, s168]. Befunde aus Einzelstoffversuchen übertragen sich deshalb nicht automatisch auf die Mischexposition am Arbeitsplatz. *Evidenzstärke: gering (Tierdaten). Gewissheit: niedrig.* 11. **Väterliche Lösungsmittel-Exposition und Schwangerschaftsausgang: Hinweise auf Fehlbildungen, nicht auf Spontanabort.** Die Metaanalyse fand für schwere Fehlbildungen ein Odds Ratio von 1,47 (1,18 bis 1,83), für Neuralrohrdefekte 1,86 (1,40 bis 2,46) und für Spontanabort 1,30 (0,81 bis 2,11) [s118]. Das betrifft die Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit. *Evidenzstärke: gering bis mäßig. Gewissheit: niedrig.* 12. **Leitlinien und Grenzwerte helfen kaum weiter.** Die AUA/ASRM-Leitlinie nennt in einer bedingten Empfehlung (Evidenzgrad C) berufliche Exposition als Gesprächsthema und stellt fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren begrenzt sind [s224]; die EAU-Leitlinie nennt die fünf Stoffe nicht [s225]. Eine AWMF-Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden. *Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit der Aussage: hoch (es handelt sich um eine Feststellung der abgerufenen Texte).* 13. **Die Literatur ist ungleich verteilt und überwiegend alt.** Von den 225 Quellen stammen 2 aus den 1970er, 19 aus den 1980er, 35 aus den 1990er, 77 aus den 2000er, 60 aus den 2010er und 30 aus den 2020er Jahren (die beiden Leitlinien ohne Jahr nicht mitgezählt). Neuere humane Primärstudien zu Glykolethern, Styrol und Xylol sind selten. Weil sich Arbeitsstoffe und Grenzwerte seit den 1980er Jahren verändert haben, ist die Übertragbarkeit älterer Befunde auf heutige Betriebe unsicher. *Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit: hoch.* ## Aufbau und Methodik dieser Studie ### Fragestellung und Eingrenzung Die Studie fragt, ob und wie stark berufliche Exposition gegenüber Glykolethern, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol die männliche Fruchtbarkeit beeinflusst. „Männliche Fruchtbarkeit“ wird dabei weit gefasst und umfasst drei Ebenen: erstens Spermienmerkmale (Konzentration, Beweglichkeit, Form, Erbgut), zweitens Hormonwerte und Hodenbefunde, drittens Zielgrößen auf Paarebene, etwa die Zeit bis zur Schwangerschaft. Schwangerschaftsausgänge und Fehlbildungen bei den Nachkommen werden mitgeführt, weil sie eine Schädigung der Keimzellen anzeigen könnten; sie sind aber keine Fruchtbarkeitsmaße im engeren Sinn. Studien zu weiblicher Exposition, zu Hodentumoren und zu Krebs bei Nachkommen sowie reine Stoffwechselarbeiten ohne Fruchtbarkeitsbezug wurden ausgeschlossen. Neben den fünf Leitstoffen enthält das Quellenverzeichnis auch Arbeiten zu verwandten Stoffen, die in der Literatur häufig mitverhandelt werden und den Blick auf die Leitstoffe schärfen: 2-Brompropan und 1-Brompropan, Schwefelkohlenstoff, Dimethylformamid, Trichlorethylen, Perchlorethylen, Blei und Weichmacher wie Di(2-ethylhexyl)phthalat. Sie werden in diesem Kapitel nur genannt, wenn sie zum Verständnis der Forschungsgeschichte oder der Methodik beitragen. ### Wie recherchiert wurde Die Recherche wurde am 4. Oktober 2026 in drei Sprachgruppen parallel durchgeführt. Gruppe A deckte Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch ab, Gruppe B Chinesisch, Japanisch und Koreanisch, Gruppe C Russisch, Arabisch und Türkisch. Hauptquelle war Europe PMC über die REST-Schnittstelle, die auch die PubMed- und MEDLINE-Datensätze enthält; die NCBI-E-utilities wurden ergänzend genutzt oder auf Erreichbarkeit geprüft. Die PubMed-Webseite selbst war gesperrt und wurde nicht verwendet. Hinzu kamen das französische Archiv HAL, die Crossref-Schnittstelle, die Leitlinienseiten der AUA/ASRM und der EAU, für den ostasiatischen Raum J-STAGE, CiNii Research und KoreaMed, für den russischsprachigen und türkischen Raum CyberLeninka und TR Dizin. Gesucht wurde mit Fachbegriffen in den jeweiligen Landessprachen, etwa für Lösungsmittel, Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol in Verbindung mit Spermien, Samenqualität, Fruchtbarkeit, Infertilität und Spermatogenese. Allein die Gruppe A sichtete etwa 800 Treffer aus der Titel- und Abstract-Suche; aufgenommen wurden Arbeiten, die einen der Stoffe oder eine der Stoffgruppen mit Spermienparametern, Zeit bis zur Schwangerschaft, Hodentoxizität oder Spermien-Erbgutschäden verbinden. Die drei Teilrecherchen führten zusammen rund 250 Einträge, die nach Zusammenführung von Mehrfachfunden 225 verschiedene Quellen ergaben, jede mit einer festen Kennung von s01 bis s225. Die Kennungen sind nach Erscheinungsjahr absteigend vergeben; auf sie beziehen sich alle Quellenangaben in eckigen Klammern. 197 der 225 Quellen haben eine PubMed-Kennung (PMID); die übrigen sind Einträge aus anderen Datenbanken, aus Archiven oder von Leitlinienseiten. Grob nach dem Studiendesign geordnet, sind rund 100 der 225 Quellen Tier-, Zell- oder In-vitro-Versuche (die Zuordnung beruht auf einer Stichwortklassifikation der Designangaben und ist deshalb nur eine Näherung). Rund 47 sind Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, Leitlinien, Grenzwertempfehlungen oder Berichte, die verbleibenden knapp 80 sind Studien am Menschen, vor allem Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien. Das Gewicht der Humanbefunde ist also deutlich geringer, als die Zahl der Quellen vermuten lässt. Die Herkunft der Quellen verteilt sich nach den Sprachraum-Etiketten des Quellenverzeichnisses so: 203 Etiketten für Englisch, 45 für Chinesisch, 31 für Japanisch, je 16 für Russisch und Koreanisch, 11 für Französisch, 9 für den arabischen Raum, 7 für Türkisch, 2 für Italienisch und je 1 für Deutsch, Dänisch und Ukrainisch. Eine Quelle kann mehrere Etiketten tragen, zum Beispiel wenn eine Gruppe aus China auf Englisch publiziert; die Zahlen addieren sich deshalb nicht zu 225. ### Gewichtung und Bewertung Jede Studie wurde nach Design, Gruppengröße, Expositionserfassung, Adjustierung und Konsistenz mit anderen Arbeiten eingeordnet. Dabei gilt für diese Studie durchgehend: - **Zahlen stammen aus den abgerufenen Texten.** Effektgrößen, Konfidenzintervalle und Mittelwerte stehen so in den Abstracts, Volltexten oder Datenbankeinträgen, die tatsächlich abgerufen wurden. Wo eine Zusammenfassung keine Zahl nennt, wird das ausdrücklich gesagt und nichts ergänzt. - **Mehrfachveröffentlichungen werden nur einmal gezählt.** Mehrere Arbeiten stammen erkennbar aus demselben Probandenkollektiv: die beiden Veröffentlichungen der Gruppe in Ningbo [s177, s153], die chinesische FISH-Serie mit überlappenden Luftmittelwerten [s162, s148, s128, s126, s120] und die drei Arbeiten der China Benzene and Sperm Study [s90, s76, s74]. Zwei Indexeinträge tragen im Abstract dieselben Zahlen und sind sehr wahrscheinlich dieselbe Untersuchung [s126, s223]. Auch die Orenburger Mausversuche mit Chrom-Benzol-Gemisch [s56, s57, s64, s65], die beiden Ejakulat-Experimente aus Perm [s17, s24] und die Toluol-Rattenserie aus Lugansk [s77, s40, s41] sind jeweils Serien derselben Gruppe. Die Zahl unabhängiger Beobachtungen ist deshalb kleiner als die Zahl der Titel. - **Tierversuche werden gesondert bewertet.** Sie belegen Gefährdungspotenzial und Wirkmechanismus, erlauben aber ohne Abgleich der Dosis keinen direkten Schluss auf berufliche Konzentrationen. Wo Tierstudien Schutzstoffe prüfen, ist das ein Befund der Autoren und keine Aussage für Menschen. - **Es gibt keine Therapieempfehlung.** Die Studie beschreibt Befunde und Unsicherheiten. Sie rät weder zu noch von einzelnen Maßnahmen und ersetzt keine ärztliche Beratung. ### Grenzen der Methodik Die Grenzen dieser Studie sind erheblich, und sie sollen vor der Lektüre der Ergebnisse feststehen. **Überwiegend Abstracts.** Die weit überwiegende Zahl der Angaben beruht auf Titel und Zusammenfassung. Vollständig gelesen wurden nur wenige Arbeiten: die Open-Access-Fassung der Metaanalyse von Ianos et al. im französischen Archiv HAL [s35, s34], mehrere frei zugängliche PubMed-Central-Volltexte [s07, s04, s55] und zehn russischsprachige Volltexte aus CyberLeninka [s17, s24, s57, s64, s65, s77, s40, s41, s10, s09]. Was ein Abstract nicht erwähnt, etwa Störgrößen, Teilnahmequoten oder Expositionsmessung, ist eine Lücke der abgerufenen Quelle und kein Beleg für einen Mangel der Originalarbeit. Umgekehrt können Abstracts Ergebnisse positiver darstellen als der Volltext. **Nicht erreichbare Datenbanken.** SciELO, LILACS und Dialnet (für Portugiesisch und Spanisch), Cairn.info (französischsprachige Sozial- und Humanwissenschaften), CNKI und Wanfang (China), KCI und DBpia (Korea) sowie das AWMF-Leitlinienregister waren von der Arbeitsumgebung aus nicht oder nicht auswertbar erreichbar; OpenAlex lieferte wegen eines aufgebrauchten Tageskontingents keine Ergebnisse. Die Aussage „keine Studie in dieser Sprache gefunden“ bedeutet deshalb nur: keine über Europe PMC, Crossref und die erreichbaren Archive auffindbare. Für Portugiesisch und Spanisch konnte keine Primärstudie in der Landessprache abgerufen werden; ob es solche Arbeiten gibt, lässt sich weder bestätigen noch ausschließen. Die chinesische Literatur ist nur so weit abgebildet, wie sie in PubMed mit englischem Abstract indiziert ist; der nicht in PubMed erschlossene Teil fehlt. Mehrere japanische und russische Titel konnten nur als Titel gesehen werden, ohne Abstract; über ihre Ergebnisse wird nichts ausgesagt. **Sprache der Suche.** Europe PMC indiziert Titel auf Englisch. Suchbegriffe in Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch oder Arabisch lieferten dort kaum eigene Treffer, sodass der Zugang zu diesen Räumen über Spezialportale und Regionalfilter erfolgte. Arbeiten ohne englischen Abstract können übersehen worden sein. **Keine formale Bewertung des Verzerrungsrisikos.** Die Einstufungen in „Evidenzstärke“ und „Gewissheit“ sind Urteile auf Basis der Abstracts. Es wurde weder ein standardisiertes Instrument zur Bewertung des Verzerrungsrisikos angewandt noch eine eigene Metaanalyse berechnet. Gepoolte Schätzer stammen ausschließlich aus den zitierten Metaanalysen [s35, s118]. **Nicht eingeschlossene Quellen.** Aus dem Iran stammende Arbeiten, die in der Region zahlreich sind, fielen aus den drei Sprachräumen der Gruppe C heraus und wurden nicht ausgewertet. Auch Dissertationen und Berichte von Aufsichtsbehörden sind nur punktuell vertreten. **Quellenlage.** Die Literatur zu den Leitstoffen ist ungleich verteilt: Zu Glykolethern liegen sehr viele Tierversuche und einige wenige Humanstudien vor, zu Benzol vor allem Studien an Spermien-Chromosomen, zu Styrol wenige Humanstudien aus einem europäischen Projekt, zu Toluol überwiegend Tierversuche und zu Xylol fast nichts. Ein kontrollierter Interventionsversuch am Menschen ist aus ethischen Gründen nicht möglich. Das erklärt, warum die Evidenz für Menschen weitgehend auf Beobachtungsstudien beruht. ### Aufbau der Gesamtstudie Dieses erste Kapitel liefert Kurzfassung, Kernbefunde, Methodik und Hintergrund. Die weiteren Kapitel der Gesamtstudie behandeln die Stoffgruppen und Studientypen im Einzelnen. Zu den Hauptbefunden liegen insgesamt 33 Diagramm-Datensätze vor (Waldgraphiken, Balkendiagramme, Verläufe); sie verwenden ausschließlich Zahlen, die in den Abstracts oder Volltexten wörtlich stehen. ## Hintergrund ### Biologie der männlichen Fruchtbarkeit Die männliche Fruchtbarkeit hängt von mehreren Organen und Regelkreisen ab, die in der Literatur zu Lösungsmitteln jeweils als mögliche Angriffspunkte genannt werden. Im Hoden liegen die Samenkanälchen, in deren Wand das Keimepithel Spermien bildet. Die Reifungsfolge beginnt bei den Spermatogonien, den Stammzellen der Keimbahn. Aus ihnen entstehen primäre Spermatozyten, die die Reifeteilung (Meiose) durchlaufen, danach Spermatiden und schließlich Spermien mit Kopf, Mittelstück und Flagellum. Die Freisetzung der fertigen Spermien aus dem Keimepithel heißt Spermiation; kommt sie nicht zustande, bleiben Spermatidenköpfe im Gewebe zurück, was im Tierversuch als Spermiationsversagen beschrieben wurde [s160, s33]. Sertoli-Zellen stützen und steuern die Keimzellen; für Methoxyessigsäure wurde bei Ratten eine direkte Wirkung auf den Androgenrezeptor der Sertoli-Zellen beschrieben [s134]. Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden Testosteron. Übergeordnet regeln der Hypothalamus und die Hypophyse über das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) die Hodenfunktion, und in manchen Tierversuchen sanken die Boten-RNA für das Freisetzungshormon GnRH oder seinen Rezeptor unter Toluol und Xylol dosisabhängig [s179]. Im Nebenhoden reifen und lagern die Spermien; für Toluol wurde im Rattenversuch eine unmittelbare Wirkung auf Nebenhodenspermien bei unveränderter Spermatogenese im Hoden beschrieben [s173]. Samenbläschen und Prostata tragen zum Ejakulatvolumen bei; auch sie reagierten in Tierversuchen mit Gewichts- oder Epithelveränderungen [s41, s83]. Die Bildung reifer Spermien dauert lange. Eine epidemiologische Arbeit mittelt Luftschadstoffe über ein Fenster von 74 Tagen, das sie als Zeitspanne der Spermatogenese ansetzt (Russo et al. 2026, PMID 42551848; diese Arbeit gehört nicht zum Quellenverzeichnis und wird hier nur für die Zeitangabe herangezogen). Die Zeitverschiebung zwischen Exposition und Befund hat praktische Folgen. In der britischen Studie bezog sich die Expositionserfassung auf die drei Monate vor dem ersten Klinikbesuch [s93]. Bei der Ratte waren nach fünf Tagen Gabe von 2-Ethoxyethanol in den beiden höchsten Dosisgruppen die meisten Tiere erst in der siebten Woche azoosperm, und die Erholung war bis zur vierzehnten Woche teilweise oder vollständig [s217]. Nach einer viertägigen Gabe von 500 mg/kg 2-Methoxyethanol erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus [s219]. In der Fall-Kontroll-Studie zu Ethoxyessigsäure fehlte eine Korrelation zwischen der Säurekonzentration im Urin und den Spermienwerten; die Autoren erklärten das mit der erwarteten Latenz zwischen Exposition und Befund [s196]. Eine einzelne Urinprobe spiegelt nur die jüngste Exposition. Die Angriffspunkte unterscheiden sich je nach Stoff. Glykolether wie 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol treffen vor allem Spermatozyten in der Meiose, besonders sich teilende und frühe Pachytän-Zellen [s216, s219]. 2-Brompropan greift dagegen Spermatogonien an [s172, s175], 1-Brompropan stört nach Ratten-Daten eher die Spermiation [s160]. Toluol wirkte im Tierversuch teils auf Nebenhodenspermien [s173], teils über Leydig-Zellen und Testosteron [s115]. Benzol und seine Metaboliten beeinträchtigten in vitro Beweglichkeit und Vitalität menschlicher Spermien und denaturierten die Kern-DNA [s71]. Methodisch bedeutsam ist, dass die großen Spermienreserven des Nebenhodens niedrige Dosen im Standard-Tierversuch verdecken können; bei zweitäglicher Verpaarung war Spermatotoxizität von 2-Ethoxyethanol schon bei 150 mg/kg nachweisbar, bei nicht verpaarten Tieren erst bei 300 mg/kg [s212]. Mehrere der Stoffe wirken erst nach der Verstoffwechselung. Bei 2-Methoxyethanol bildet die Alkoholdehydrogenase die Methoxyessigsäure; nach Gabe von markiertem Stoff erschien sie mit 50 bis 60 % der Urinradioaktivität als Hauptmetabolit, und ein Hemmstoff des Enzyms verhinderte die Hodentoxizität [s214]. Bei Styrol dienen Mandelsäure und Phenylglyoxylsäure im Urin als Maß der inneren Belastung [s170, s113], bei Benzol trans,trans-Muconsäure [s90, s166], bei Glykolethern Methoxy- und Ethoxyessigsäure [s196]. Artunterschiede mahnen zur Vorsicht bei der Übertragung: Beim Meerschweinchen fehlte 24 Stunden nach Gabe von Methoxyethanol der Effekt, den die Ratte zeigte [s191, s188]. Als Mechanismen werden in den Abstracts Apoptose von Keimzellen, oxidativer Stress, DNA-Schäden, Veränderungen der Genexpression und, in neueren Tierversuchen, veränderte kleine RNA-Moleküle im Sperma genannt [s167, s131, s14, s33, s03]. Das sind Befunde aus Tier- oder Zellversuchen; ihre Bedeutung für Menschen bei beruflichen Konzentrationen ist offen. Auch die Hormonbefunde beim Menschen sind uneinheitlich. Bei lösungsmittelexponierten Malern stieg FSH mit steigenden Expositionsindizes [s124], bei Epoxidharz-Spritzern lag der FSH-Median mit 5,3 mIU/ml unter dem der Kontrollen mit 7,6 mIU/ml [s139], und in einer koreanischen Studie hatten Männer mit Lösungsmittelmischexposition niedrigere FSH-Spiegel [s189]. Die Richtungen widersprechen sich, was auch an den verschiedenen Stoffmischungen liegen kann. ### Definitionen und Messgrößen **Samenanalyse.** Die Standarduntersuchung nach den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erfasst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Spermien je Milliliter), Gesamtzahl je Ejakulat, Beweglichkeit (aufgeteilt in progressiv und nicht progressiv, zusammen Gesamtbeweglichkeit), Vitalität (Anteil lebender Spermien) und Morphologie (Anteil normal geformter Spermien). Hinzu kommen in einzelnen Studien Verflüssigungszeit des Ejakulats [s177], Akrosin-Aktivität [s153], Akrosomenintegrität [s87] und computergestützte Bewegungsanalyse [s122, s158]. Aus den Abweichungen leiten sich Begriffe ab: Oligozoospermie (Konzentration unter dem Referenzwert), Asthenozoospermie (verminderte Beweglichkeit), Teratozoospermie (erhöhter Anteil abnormer Formen), Nekrozoospermie (verminderte Vitalität) und Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat); Kombinationen wie Oligo-Astheno-Nekrozoospermie kommen vor [s07]. **Spermienerbgut.** Neben den Standardwerten messen viele Studien Eigenschaften des Erbguts. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zählt Spermien mit falscher Chromosomenzahl (Aneuploidie, zum Beispiel Disomie, also zwei Kopien statt einer, oder Nullisomie) oder mit strukturellen Aberrationen wie Deletionen und Duplikationen [s90, s76]. Der Comet-Test macht DNA-Strangbrüche in einzelnen Zellen sichtbar [s140, s113]; angegeben wird zum Beispiel der Anteil der DNA im Kometenkopf oder im Kometenschweif [s120, s113]. Weitere Maße sind der DNA-Fragmentierungsindex, das Muster der DNA-Denaturierung als Maß der Chromatinstruktur [s170] und Mikrokerne in Lymphozyten [s113]. Diese Maße sind Surrogate: Sie zeigen Schäden an Keimzellen an, messen aber nicht die Fähigkeit zur Zeugung. **Hormone.** Als Hodenfunktionsmarker dienen Testosteron, LH, FSH und Inhibin B [s88, s43]. **Zielgrößen auf Paarebene.** Die Zeit bis zur Schwangerschaft (time to pregnancy) wird meist retrospektiv per Fragebogen erhoben. Die Fekundabilität ist die monatliche Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft; das Fekundabilitätsverhältnis (Fekundabilitäts-Dichteverhältnis) vergleicht Exponierte mit Nichtexponierten, und ein Wert unter 1 bedeutet eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s161, s180]. Der Vorteil dieser Größe liegt im Bezug zur tatsächlichen Fruchtbarkeit, der Nachteil in ihrer geringen Empfindlichkeit: In der Malerstudie unterschieden sich die Gruppen in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Geburtenrate zeigte aber keinen Expositionseffekt; die Autoren schlossen, dass die Fragebogenmethode weniger empfindlich als die Samenanalyse ist [s201]. Zudem schließen Studien, die nur Männer mit gezeugten Kindern einbeziehen, unfruchtbare Männer aus [s161]. **Falldefinitionen.** Die britische Multicenterstudie definierte als Fälle Männer mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien bezogen auf die Zeit seit der letzten Ejakulation (unter 12 × 10⁶ bei drei Tagen Karenz) [s93]; die Folgeanalyse nutzte drei Definitionen: normale Formen unter 4 %, bewegliche Spermien unter 4,8 × 10⁶ oder eines von beiden [s58]. Studien mit unterschiedlichen Definitionen sind nicht ohne Weiteres vergleichbar. **Statistische Kennzahlen.** Das Odds Ratio (OR) vergleicht die Chancen für ein Ereignis zwischen Exponierten und Nichtexponierten; ein Wert über 1 steht für ein höheres Risiko. Das Inzidenzratenverhältnis (IRR) vergleicht Häufigkeiten, etwa den Anteil aneuploider Spermien. Die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) erlaubt, Mittelwertunterschiede aus Studien mit unterschiedlichen Messskalen zusammenzufassen; negative Werte bedeuten niedrigere Werte bei Exponierten. Das 95-%-Konfidenzintervall gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert mit der üblichen Sicherheit liegt; schließt es die 1 (bei Verhältnissen) beziehungsweise die 0 (bei Differenzen) ein, gilt der Befund als statistisch nicht gesichert. I² beschreibt, wie stark die Ergebnisse der Einzelstudien in einer Metaanalyse streuen; Werte über 50 % gelten als erhebliche Heterogenität [s35]. **Expositionsmaße.** Die Belastung wurde über Luftmessungen (ppm oder mg/m³), Biomonitoring in Urin, Blut oder Ejakulat, Job-Exposure-Matrizen (Zuordnung nach Berufsbezeichnung) [s142, s176] oder Fragebögen erfasst. Die Einheiten sind nicht einheitlich. Chinesische Arbeiten arbeiten mit nationalen Höchstwerten in mg/m³ und fanden Luftkonzentrationen weit darüber, etwa 42,29 gegenüber 6 mg/m³ [s128]. Ein Abstract nennt den Höchstwert mit „40 mg/cm³“ und enthält damit erkennbar eine Einheitenverwechslung [s120]. Dieser Wert ist deshalb in dieser Studie nicht verwertet. ### Referenzwerte der WHO 2021 Die sechste Auflage des WHO-Laborhandbuchs von 2021 gibt untere Referenzgrenzen für Samenparameter an. Eine marokkanische Registerauswertung, deren Volltext im Rahmen der Recherche durchsucht wurde, nennt als Werte der 6. Auflage ein Volumen von mehr als 1,4 ml, eine Spermienkonzentration von mindestens 16 Millionen/ml, eine Gesamtzahl von mindestens 39 Millionen je Ejakulat, eine progressive Beweglichkeit von mindestens 30 %, eine Gesamtbeweglichkeit von mindestens 42 % (Summe aus progressiver und nicht progressiver Beweglichkeit), eine Vitalität von mindestens 54 % und mindestens 4 % normale Formen [s07]. Der pH-Wert wird hier nicht aufgeführt, weil die Quelle dazu widersprüchliche Angaben macht. | Messgröße | Untere Referenzgrenze, WHO 2021 (6. Auflage) [s07] | Untere Referenzgrenze, WHO 2010 (5. Auflage, Cooper et al., PMID 19934213) | |---|---|---| | Ejakulatvolumen | 1,4 ml | 1,5 ml | | Spermienkonzentration | 16 Millionen/ml | 15 Millionen/ml | | Gesamtzahl je Ejakulat | 39 Millionen | 39 Millionen | | Progressive Beweglichkeit | 30 % | 32 % | | Gesamtbeweglichkeit | 42 % | 40 % | | Vitalität | 54 % | 58 % | | Normale Formen | 4 % | 4,0 % | Die Werte von 2010 stammen aus der Zusammenfassung von Cooper et al. (Human Reproduction Update 2010), die Samenproben von mehr als 4500 Männern aus 14 Ländern auswertete und die Grenzen als fünfte Perzentile (einseitige untere Referenzgrenzen) der Männer angab, deren Partnerinnen höchstens zwölf Monate bis zur Schwangerschaft brauchten. Für 2021 berichtet eine Auswertung von Campbell et al. (Andrology 2021, PMID 33528873) Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten und nennt als fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml Konzentration, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % normale Formen. Die beiden zuletzt genannten Arbeiten gehören nicht zum Quellenverzeichnis; sie wurden zur Einordnung der Messgrößen abgerufen und liefern keine Befunde zur Lösungsmittelfrage. Drei Hinweise sind für das Verständnis aller folgenden Befunde wichtig. Erstens sind die Referenzwerte keine Grenze zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern: Campbell et al. betonen, dass sie keine klare Trennung zwischen fertilen und subfertilen Männern darstellen, und eine kritische Neubewertung bezweifelt, dass die in das Handbuch eingegangenen Datensätze aus derselben Population stammen und für den Unterschied zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern taugen (Paffoni et al., Human Reproduction 2022, PMID 35849333; ebenfalls nicht im Quellenverzeichnis). Zweitens unterscheiden sich die Referenzwerte der einzelnen Auflagen, und frühere Studien nutzten wieder andere Grenzen: Die koreanische Fallserie von 1996 gab als Normalwerte mehr als 20 Millionen/ml und mehr als 50 % Beweglichkeit an [s184], und die Metaanalyse nennt als Grenze die unterschiedlichen WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 [s35]. Drittens beschreiben viele Studien Mittelwertvergleiche zwischen Gruppen, nicht den Anteil der Männer unter einem Grenzwert; ein verschobener Mittelwert kann bedeuten, dass viele Männer etwas weniger, aber noch im Normbereich liegende Spermienzahlen haben. ### Die Stoffe und ihre Verwendung **Glykolether** sind Lösungsmittel in Farben, Lacken, Druckfarben, Klebstoffen und Reinigungsmitteln [s187, s10]. Zwei Gruppen werden unterschieden: die E-Reihe (Ethylenglykolalkylether, vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol sowie deren Acetate) und die P-Reihe (Propylenglykolalkylether). Nach einer Übersicht beträgt die Weltproduktion rund 1 Million Tonnen, und in der Europäischen Union wurden 19 Glykolether jährlich hergestellt oder importiert [s108]. Die P-Reihe gilt mit Ausnahme der beta-Isomere als nicht spezifisch reproduktionstoxisch [s109]; im Rattenversuch zeigte Propylenglykolmonomethylether bei 200 und 600 ppm keinen Hodeneffekt, während 2-Methoxyethanol bei 300 ppm zu Hodenatrophie führte [s218]. Wegen der Hodentoxizität der E-Reihe werden einige Ethylenglykolether durch deutlich weniger toxische Propylenglykolether ersetzt [s53]. Glykolether können über die Haut aufgenommen werden [s10, s203]. **Benzol** ist nach den abgerufenen Abstracts als Auslöser von Leukämie und anderen Bluterkrankungen bekannt; als Expositionsquellen nennen die Studien Farb-, Kunststoff- und Erdölindustrie, Schuhherstellung, Spritzlackierung, Autoabgase und Tabakrauch [s75, s153, s166]. **Toluol** ist Hauptbestandteil vieler Verdünner und Lacklösemittel; ein türkischer Beitrag nennt außerdem das Einatmen toluolhaltiger Lösungsmittel als Problem der öffentlichen Gesundheit [s115]. **Styrol** ist der Ausgangsstoff für Polystyrol und glasfaserverstärkte Kunststoffe, und die wichtigste Humanquelle stammt aus der Branche der verstärkten Kunststoffe in Dänemark, Italien und den Niederlanden [s170, s161]. **Xylol** kommt in der Humanliteratur nur als Teil von Gemischen vor [s153, s157, s171]; Ethylbenzol, ein Begleitstoff von Xylol, wurde in einer japanischen Gefährdungsbeurteilung für die Innenraumluft bewertet, ohne dass diese einen eigenen Befund zur männlichen Fruchtbarkeit liefert [s06]. Am Arbeitsplatz treten diese Stoffe selten einzeln auf. Werftmaler waren gegenüber 2-Ethoxyethanol (Mittel 9,9 mg/m³) und 2-Methoxyethanol (Mittel 2,6 mg/m³) zugleich exponiert [s210], Gummiarbeiter in Mexiko gegenüber Ethylbenzol, Benzol, Toluol und Xylol [s157], der in einem Rattenversuch verwendete Farbverdünner bestand zu 66 % aus Toluol und enthielt weitere, nicht beschriebene Bestandteile [s115]. Die Frage nach einem einzelnen Stoff lässt sich daher oft nicht beantworten, sondern nur die nach einer Stoffgruppe oder einer Tätigkeit. Mischungen verhalten sich im Tierversuch zudem nicht additiv [s178, s168, s205]. ### Zur Geschichte der Forschungsfrage Die Frage, ob Lösungsmittel die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, entstand aus der Tiertoxikologie und wanderte erst später in die Epidemiologie. **1970er Jahre: erste Tierbefunde.** Nach einer Übersicht stammen die ersten Tierdaten zur Reproduktionstoxizität von Glykolethern aus den Jahren 1971 und 1979 [s108]. Eine japanische Arbeit von 1979 gab Mäusen Ethylenglykol und sechs Ethylenglykolmonoalkylether in Dosen von 62,5 bis 4000 mg/kg über fünf Wochen: Hohe Dosen von 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol und ihren Acetaten führten zu deutlicher Hodenatrophie, der Monobutyl- und der Monophenylether wirkten nur geringfügig [s222]. **1980er Jahre: Aufklärung des Mechanismus und erste Betriebsstudien.** Zwischen 1983 und 1987 klärten Arbeiten an Ratten, dass nicht die Ausgangssubstanz, sondern ein Stoffwechselprodukt den Hodenschaden verursacht, und lokalisierten den Schaden an den Spermatozyten in der Meiose [s219, s216, s215, s214, s211]; eine frühe Übersicht von 1983 bündelte die Struktur-Wirkungs-Beziehungen [s220]. Die ersten Humanstudien folgten: Werftmaler hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie [s210], in einer Metallgießerei war die mittlere Spermienzahl bei 2-Ethoxyethanol-Exposition mit 113 gegenüber 154 Millionen niedriger, bei niedriger Teilnahme von 50 % und 26 % [s206], und eine Fall-Referenz-Studie in einer biologisch überwachten Kohorte untersuchte Spontanaborte bei Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer [s208]. **1990er Jahre: Fall-Kontroll-Studien, Regulierung und das europäische Styrolprojekt.** Die Studie mit Ethoxyessigsäure im Urin an 1019 Fällen und 475 Kontrollen setzte Biomarker in großem Maßstab ein [s196]. Die dänische Übersicht von 1993 zählte rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien weltweit und sah eine mäßig verminderte Samenqualität nach bestimmten Glykolethern und nach Styrol als nachgewiesen oder vermutet [s194]; eine weitere Übersicht des gleichen Jahres bemängelte kleine Stichproben, unempfindliche Maße, schwache Kontrolle von Störgrößen und schlechte Expositionsdefinition [s193]. In Europa erfolgte nach einer Übersicht die erste teilweise Regulierung der Glykolether 1993, in Frankreich das erste Verbot 1999 für Arzneimittel und Kosmetika [s108]. 1995 kam es in Korea zu einer Vergiftung durch das Ersatzlösungsmittel 2-Brompropan in einer Elektronikfabrik; von den acht Männern hatten zwei eine Azoospermie und vier eine Oligospermie oder verminderte Beweglichkeit [s184, s169]. Das Ereignis löste in Korea und Japan zahlreiche Tierstudien aus [s183, s172, s175, s160]. In Europa untersuchte das Projekt ASCLEPIOS Styrol in der Kunststoffindustrie: Die Längsschnittstudie zeigte einen Rückgang der Spermiendichte [s170], die Befragung zur Zeit bis zur Schwangerschaft eine nicht signifikante Verminderung [s161]. Zugleich entwickelten sich in der russischsprachigen Hygieneliteratur eine eigene Tradition der Prüfung gonadotroper Wirkungen von Lösungsmitteln und der Grenzwertsetzung [s182] und in China begannen Studien an Beschäftigten mit Mischexposition [s177, s153]. **2000er Jahre: Spermien-Erbgut, Kliniknahe Studien und erste Metaanalyse zu Schwangerschaftsausgängen.** Chinesische Gruppen untersuchten mit FISH die Chromosomen von Spermien benzolexponierter Arbeiter bei Luftwerten weit über dem nationalen Höchstwert [s162, s148, s128, s126, s120]; italienische Gruppen taten Ähnliches für Styrol [s140, s130, s113]. Kanadische, niederländische und britische Kinderwunschkliniken lieferten Fall-Referenz-Studien mit Zuordnung der Exposition über Berufe [s142, s176, s93]. Die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition und Schwangerschaftsausgängen erschien 2005 [s118], die Pariser Studie mit Biomonitoring 2007 [s100]. Übersichten von Jensen und Kollegen (2006) hielten die schädliche Wirkung einiger Ethylenglykolether für durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt [s112]. **2010er Jahre: Benzol nahe dem Grenzwert und erste Metaanalyse zu Samenparametern.** Die China Benzene and Sperm Study fand erhöhte Aneuploidie und Strukturaberrationen auch bei Luftwerten um 1 ppm [s90, s76, s74]. Bonde fasste 2013 zusammen, für Benzol gebe es reichlich Hinweise auf Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen [s66]. 2018 erschien mit Ianos et al. die erste Metaanalyse zu beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparametern [s35]; die Folgeanalyse der britischen Studie differenzierte die Morphologie [s58]. Die japanische und die koreanische Arbeitsmedizin etablierten Einstufungen als Reproduktionstoxikum: Die Japanische Gesellschaft für Arbeitsmedizin stufte 2-Brompropan 2014 in Gruppe 1 ein [s23], 2-Butoxyethanol schlug sie 2017 als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 vor [s38], und koreanisches Recht führt 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol und weitere Lösungsmittel in einer Liste reproduktionstoxischer Stoffe [s28]. **2020er Jahre: Biomonitoring, Mechanismus und negative Befunde.** Studien aus Italien suchten flüchtige organische Verbindungen in Blut, Urin und Samen junger Männer in belasteten Gebieten [s21, s26]; eine andere fand, dass Metaboliten von Benzol, Toluol und Styrol bei infertilen Männern nicht höher lagen als bei Kontrollen [s29]. Tierstudien beschrieben Veränderungen kleiner RNA im Rattensperma nach 2-Methoxyethanol [s03, s33] und RNA-Methylierung bei benzolexponierten Mäusen [s14, s19]. Eine der jüngsten Humanstudien im Verzeichnis untersuchte Textilarbeiter, bei denen Lösungsmittel und Schwermetalle nicht trennbar waren [s02]. Insgesamt verschob sich der Schwerpunkt von der Frage „Gibt es einen Effekt?“ zur Frage nach Mechanismen, Biomarkern und dem Spermien-Erbgut. Der Bogen zeigt zwei Dinge. Zum einen hat die Forschung für die E-Reihe der Glykolether eine geschlossene Kette von Mechanismus bis Humanstudie, für Benzol eine Kette bis zu Spermien-Chromosomen, für Styrol, Toluol und Xylol dagegen nur Fragmente. Zum anderen sind ausgerechnet die Humanstudien zu den Hauptstoffen überwiegend alt: Sie stammen aus Zeiten, in denen Arbeitsplatzkonzentrationen und Stoffgemische anders waren, und ein Teil der gefährlichsten Stoffe wurde seither ersetzt [s100, s108]. ### Warum die Frage schwer zu beantworten ist Die abgerufene Literatur und die Leitlinien nennen eine Reihe von Gründen, aus denen sich Antworten nur schwer geben lassen: 1. **Mischexposition.** Fast alle Beschäftigten sind mehreren Stoffen zugleich ausgesetzt, die sich gegenseitig beeinflussen können [s178, s168, s205]. Einzelstoffe lassen sich selten trennen. 2. **Expositionserfassung.** Viele Studien arbeiten mit Selbstauskunft oder Berufsbezeichnung statt mit Messung [s142, s85, s39]; Biomonitoring über eine Urinprobe bildet nur die jüngste Exposition ab [s196]; Messungen über die Dauer der Spermienbildung fehlen in den meisten Studien. 3. **Niedrige Teilnahmequoten.** In den vier Studien der Metaanalyse, die sie angeben, lagen die Teilnahmequoten zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]; so waren sie in der Metallgießerei bei Exponierten 50 % und bei Kontrollen 26 % [s206]. 4. **Auswahl der Studienpopulation.** Männer in Kinderwunschkliniken sind eine ausgewählte Gruppe [s93, s142, s39]; Studien nur an Vätern schließen Unfruchtbare aus [s161]; Beschäftigte können gesünder sein als die Allgemeinbevölkerung. 5. **Kleine Gruppen und viele Einzelvergleiche.** Viele Spermienstudien haben zwischen 8 und 126 Exponierte [s136, s166]; Studien mit wenigen Männern liefern sehr breite Konfidenzintervalle, etwa bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm Benzol [s90] oder den elf Kontrollen der Tianjin-Studie [s76]. 6. **Hohe Streuung der Samenwerte.** Die Samenparameter schwanken innerhalb einer Person erheblich, was die Autoren der Styrolstudie selbst als mögliche Ursache für widersprüchliche Befunde nennen [s170]. 7. **Surrogatendpunkte.** Aneuploidie, DNA-Schäden oder Hormonwerte sind keine Fruchtbarkeit [s90, s76, s140]. 8. **Störgrößen.** Rauchen, Alter, Hitze, Alkohol und weitere Berufsbelastungen beeinflussen die Samenqualität; bei Styrol wirkten Alter und Rauchen auf Aneuploidie stärker als die Exposition [s130], bei Petrochemie-Arbeitern verstärkte Rauchen die Wirkung [s152]. 9. **Übertragbarkeit der Tierversuche.** Dosen sind oft um ein Vielfaches höher als berufliche Konzentrationen, und es gibt Artunterschiede [s191, s188]. 10. **Grundsätzliche Hürden.** Die AUA/ASRM-Leitlinie nennt als Gründe, dass viele Chemikalien allgegenwärtig sind, die Expositionsmessung unzureichend ist, wenige Biomarker validiert sind und Störgrößen die Auswertung erschweren [s224]. Aus diesen Gründen ist die Frage „Verursacht der Stoff X bei Männern Unfruchtbarkeit?“ mit den vorhandenen Studien nur für wenige Stoffe annähernd zu beantworten, und auch dort nur als Frage nach Wahrscheinlichkeiten. Die folgenden Kapitel behandeln die einzelnen Stoffgruppen, die Humanstudien, die Tier- und Mechanismusstudien, die Übersichten und Leitlinien sowie die Besonderheiten der Sprachräume im Einzelnen. ## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten Dieser Abschnitt behandelt zusammenfassende Arbeiten: zwei Metaanalysen, mehrere systematische Übersichten, erzählende Übersichten, regulatorische Bewertungstexte und Leitlinien. Beobachtungsstudien am Menschen folgen im nächsten Abschnitt, Tierversuche und Zellversuche in anderen Kapiteln der Gesamtstudie. Vorab ein Befund, der alles Weitere einrahmt: Für die Frage, ob berufliche Exposition gegenüber Glykolethern, Benzol, Toluol, Styrol oder Xylol die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt, gibt es genau eine Metaanalyse zu Samenparametern [s35] und eine Metaanalyse zu väterlichen Schwangerschaftsausgängen [s118]. Beide fassen Lösungsmittel als Gruppe zusammen und keine von beiden wertet die fünf Einzelstoffe getrennt aus. Alle übrigen Übersichten sind entweder erzählend, betreffen angrenzende Fragen (Luftverschmutzung, Feuerwehrleute, nichtpersistente Chemikalien) oder geben die Primärliteratur in verkürzter Form wieder. Die Ergebnisse von Übersichten dürfen deshalb nicht als zusätzliche, unabhängige Evidenz gezählt werden: Sie stützen sich in weiten Teilen auf dieselben wenigen Primärstudien, die im Abschnitt „Beobachtungsstudien“ einzeln dargestellt werden. ### Metaanalysen **Ianos et al. 2018: Metaanalyse beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparameter [s35]** (Marseille, Frankreich; Journal of Occupational and Environmental Medicine; die zugehörige Masterarbeit liegt als [s34] im Archiv HAL vor). Es handelt sich nach Angabe der Autoren um die erste Metaanalyse zu dieser Frage. Das Design folgt den PRISMA-Regeln. Gesucht wurde in PubMed bis zum 30. Juni 2017 mit den MeSH-Begriffen „solvents“, „occupational exposure“, „semen analysis“, „infertility, male“ und „hydrocarbons“ (Filter: Mensch), ergänzt durch Literaturlisten; eingeschlossen waren Veröffentlichungen auf Englisch oder Französisch. Die Suche erbrachte 75 Artikel, 14 wurden zunächst ausgewählt, 7 weitere kamen aus Literaturlisten hinzu (insgesamt 21 Datensätze). Von diesen wurden 14 ausgeschlossen: 5 Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten (wegen unscharfer Expositionsklassifikation), 8 ohne verwertbare Daten und 1 Dublette. Übrig blieben 7 Studien mit 272 exponierten und 247 nicht exponierten Männern; die kleinste Studie hatte 20, die größte 113 Teilnehmer. Die Studien betreffen Glykolether (Welch 1988 [s210], Ratcliffe 1989 [s206]), Perchlorethylen (Eskenazi 1991 [s200]), Kohlenwasserstoffe und aromatische Lösungsmittel (De Celis 2000 [s157], Xiao 2001 [s153]), N,N-Dimethylformamid (Chang 2004 [s122]) und Schwefelkohlenstoff (Ma 2010 [s87]). Wegen Heterogenität (I² über 50 %) wurde ein Random-Effects-Modell verwendet; Effektmaß ist die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD), negative Werte bedeuten niedrigere Werte bei den Exponierten. Die gepoolten Ergebnisse: Das Ejakulatvolumen war bei Exponierten niedriger (SMD −0,35; 95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07; I² 57,1 %), ebenso die Spermienkonzentration (SMD −0,36; −0,64 bis −0,08; I² 58,6 %). Nicht signifikant waren der Anteil abnormer Formen (SMD 1,06; −0,15 bis 2,27; I² 81,6 %; nur zwei Studien mit gleicher Klassifikation), der Anteil lebender Spermien (SMD −0,67; −1,48 bis 0,13; I² 93,3 %) und der Anteil beweglicher Spermien (SMD −0,44; −1,10 bis 0,23; I² 89,1 %). Die Konfidenzintervalle der beiden signifikanten Befunde reichen nahe an null heran; die Heterogenität bei den nicht signifikanten Endpunkten ist mit I² zwischen 81,6 % und 93,3 % sehr hoch. Die Einzelstudien-SMD für die Spermienkonzentration (aus dem Forest-Plot der Volltextfassung): Welch 1988 −0,27 (−0,65 bis 0,12), Ratcliffe 1989 −0,35 (−0,80 bis 0,11), Eskenazi 1991 −0,03 (−0,47 bis 0,41), De Celis 2000 −0,98 (−1,42 bis −0,54), Chang 2004 −0,16 (−1,06 bis 0,73), Xiao 2001 0,06 (−0,45 bis 0,57), Ma 2010 −0,66 (−1,11 bis −0,20). Für das Ejakulatvolumen: Welch −0,29 (−0,68 bis 0,10), Ratcliffe −0,22 (−0,68 bis 0,23), Eskenazi −0,19 (−0,63 bis 0,25), De Celis 0,00 (−0,41 bis 0,41), Chang −0,11 (−1,01 bis 0,78), Xiao −0,47 (−1,00 bis 0,05), Ma −1,12 (−1,60 bis −0,64). Bemerkenswert ist, dass nur zwei der sieben Studien für die Konzentration einzeln signifikant sind (Ma 2010 mit Schwefelkohlenstoff, De Celis 2000 mit Kohlenwasserstoffen) und für das Volumen nur eine (Ma 2010). Der gepoolte Effekt wird also wesentlich von einer Studie zu Schwefelkohlenstoff mitgetragen, einem Stoff, der nicht zu den hier behandelten fünf Leitsubstanzen zählt. Die Glykolether-Studien einzeln zeigen negative Punktschätzer, deren Intervalle null einschließen. Stärken: Beschränkung auf Studien am Arbeitsplatz mit Luft- oder Biomonitoring; bewusster Ausschluss von Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten; offener Umgang mit den Grenzen. Schwächen, die die Autoren selbst nennen: niedrige Teilnahmequoten (exponiert/Kontrolle: Xiao 43 % und 92 %, Eskenazi 38 % und 34 %, Welch 50 % und 32 %, Ratcliffe 50 % und 26 %), hohe Heterogenität, die über 22 Jahre unterschiedlichen WHO-Referenzwerte (1988 bis 2010) und die Beschränkung auf PubMed sowie auf englisch- und französischsprachige Arbeiten. Hinzu kommt die geringe Zahl von sieben Studien mit gemischten Lösungsmitteln und kleinen Gruppen. Einordnung: Die Arbeit liefert ein vorsichtiges, statistisch knappes Signal für niedrigere Konzentration und niedrigeres Volumen bei gemischter Lösungsmittelexposition, ist aber kein Beleg für eine bestimmte Substanz. Benzol, Toluol, Styrol und Xylol sind darin nur über zwei Mischexpositionsstudien vertreten [s157, s153]; die Styrol-Studien aus dem ASCLEPIOS-Projekt (siehe unten) sind nicht eingeschlossen. Die Masterarbeit [s34] beschreibt dieselben sieben Studien mit denselben 272 und 247 Männern und ist keine unabhängige Bestätigung. Nicht in PubMed indizierte Studien, etwa chinesischsprachige, können so nicht erfasst sein. **Logman et al. 2005: Väterliche Lösungsmittelexposition und ungünstige Schwangerschaftsausgänge [s118]** (englischsprachiger Raum; Metaanalyse von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien). Durchsucht wurden Medline, Toxline, Reprotox und Embase für 1966 bis 2003 ohne Sprachbeschränkung; es ging um chronisch exponierte erwachsene Männer. Von 47 identifizierten Studien wurden 32 ausgeschlossen, 14 waren verwertbar. Random-Effects-Odds-Ratios: Spontanabort 1,30 (95-%-KI 0,81 bis 2,11; n = 1248), schwere Fehlbildungen 1,47 (1,18 bis 1,83; n = 384.762), jeder Neuralrohrdefekt 1,86 (1,40 bis 2,46; n = 180.242), Anenzephalie 2,18 (1,52 bis 3,11; n = 107.761), Spina bifida 1,59 (0,99 bis 2,56; n = 96.517; Teststärke 56,3 %). Die Autoren folgern, väterliche Lösungsmittelexposition sei mit Neuralrohrdefekten verbunden, nicht aber mit Spontanabort. Einordnung: Die Arbeit betrifft das Ergebnis der Schwangerschaft und die Gesundheit der Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit, und ist deshalb für die Frage der männlichen Fruchtbarkeit im engeren Sinn nur indirekt einschlägig. Die Zahl der Studien ist klein, der Spontanabort-Schätzer beruht auf nur 1248 Personen und hat ein breites Intervall, die Teststärke für Spina bifida ist gering (56,3 %). „Lösungsmittel“ ist als Gruppe nicht in Einzelstoffe aufgeschlüsselt. Von den im Folgenden einzeln dargestellten Primärstudien gehören die Arbeiten zu Spontanabort bei Benzol [s192] und zur Fehlbildung bei Malern [s111] in dieselbe Fragestellung; ob sie in die Metaanalyse eingingen, lässt sich aus den vorliegenden Zusammenfassungen nicht entscheiden. ### Systematische Übersichten **Mohammadzadeh et al. 2024: Systematische Übersicht zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formaldehyd und BTEX [s11]** (Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol). Aus 497 gefundenen Artikeln wurden 26 ausgewertet. Die Autoren berichten, dass berufliche und umweltbedingte Exposition gegenüber diesen Stoffen mit erhöhten Metabolitenkonzentrationen in Körperflüssigkeiten verbunden sei und Beweglichkeit, Vitalität, DNA-Fragmentierung und Morphologie der Spermien beeinträchtige. Die abgerufene Zusammenfassung ist rein qualitativ und nennt keine Effektgrößen, keine Heterogenitätsmaße und keine Bewertung der Studienqualität; eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt. Der Wert der Arbeit liegt darin, dass sie die BTEX-Stoffgruppe, zu der Benzol, Toluol und Xylol gehören, als Einheit betrachtet; die Aussage ist wegen fehlender Zahlen aber nicht überprüfbar. **Siegel et al. 2023: Luftverschmutzung und Fekundabilität [s16]** (systematische Übersicht, 33 Artikel aus 28 Studien). Gefunden wurden Zusammenhänge zwischen Außenluftverschmutzung, Passivrauchen und Formaldehyd und verminderter Fekundabilität (Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis pro Zyklus); für flüchtige Lösungsmittel sehen die Autoren „little evidence“ eines Zusammenhangs mit verminderter Fekundabilität. Das ist Evidenz auf Paarebene, nicht auf der Ebene der Spermien, und betrifft vorrangig Umweltexpositionen und nicht den Arbeitsplatz. Die Aussage ist ein negativer, aber schwacher Befund: „wenig Evidenz für einen Zusammenhang“ heißt nicht „Evidenz für Unschädlichkeit“. **Hipwell et al. 2019: Nichtpersistente Chemikalien und Fekundabilität [s32]** (systematische Übersicht, 15 Arbeiten aus 12 Studien). Für Glykolether wurde nur eine vorläufige Stützung für weibliche Exposition und längere Zeit bis zur Schwangerschaft berichtet; für Männer (und für Benzophenon) wurden ebenfalls nur vorläufige Hinweise genannt. Eine Wiederholung der Befunde sei nötig. Für männliche Glykolether-Exposition liefert die Übersicht damit keinen eigenen Befund. **Engelsman et al. 2020: Biomonitoring bei Feuerwehrleuten [s27]** (systematische Übersicht, 34 Studien). Mehr als 80 % der Studien belegten berufliche Exposition. Die Arbeit wertet flüchtige Lösungsmittel nicht einzeln für die Fruchtbarkeit aus und dient hier nur als Hinweis, dass Biomonitoring in Berufsgruppen mit Mischbelastung durchgeführt wird. **Ould Hamouda et al. 2016: Spermienanomalien und Arbeitsumfeld bei Paarinfertilität [s46]** (Übersicht über 13 Fall-Kontroll-Studien aus PubMed, Frankreich; Originaltitel „Association entre anomalies spermatiques et environnement professionnel chez des hommes consultant pour infertilité de couple“, deutsch: Zusammenhang zwischen Spermienanomalien und Arbeitsumfeld bei Männern, die wegen Paarinfertilität konsultieren). Die 13 Studien umfassten 61 bis 2619 Teilnehmer bei großer methodischer Heterogenität. Berufe mit erhöhtem Risiko veränderter Spermienparameter waren Arbeiter, Maler, Landwirte, Schweißer, Klempner und Techniker. Bei den beruflichen Expositionen ergab sich ein signifikantes Ergebnis für Lösungsmittel, Schwermetalle, Hitze, Vibrationen und nichtionisierende Strahlung; keine der Studien fand einen Zusammenhang mit Pestiziden. Die Arbeit ist als systematische Übersicht zu bewerten, nennt in der abgerufenen Zusammenfassung aber keine Effektschätzer; wegen der Heterogenität wurde offenbar nicht gepoolt. **Fares et al. 2025: Umwelt- und Chemikalienexposition und Fruchtbarkeit im östlichen Mittelmeerraum [s04]** (narrative Übersicht, Beirut; PubMed und Scopus, Januar 2012 bis Juni 2024; 63 Studien, davon 37 zu männlichen und 23 zu weiblichen Faktoren). Verminderte Spermienparameter korrelierten mit hohen Temperaturen, Bisphenol A und Luftstaub; das männliche Hormonsystem werde durch Phthalate und pestizidhaltige Produkte beeinträchtigt; starke Raucher hätten schlechtere Samenqualität; die Evidenz sei begrenzt und ungleich über die Region verteilt. Benzol, Toluol, Xylol, Styrol und Glykolether kommen in der Zusammenfassung nicht vor; eine Stichwortsuche im Volltext ergab Benzol nur als Hexachlorbenzol (Pestizid) und als einzige berufliche Gruppe mit Lösungsmittelnähe die Maler-Studie mit Blei [s68]. Das ist ein indirekter Hinweis, dass für die Region im genannten Zeitraum keine lösungsmittelspezifischen Fruchtbarkeitsstudien eingeschlossen wurden; eine Einzelprüfung aller 63 Studien erfolgte nicht. ### Erzählende Übersichten zu Glykolethern **Cicolella 2006 (englisch) und 2006 (französisch) [s108, s109].** Zwei erzählende Übersichten desselben Autors (Ann N Y Acad Sci bzw. Gynécologie Obstétrique & Fertilité; die französische Arbeit trägt den Titel „Les risques reproductifs des éthers de glycol“, deutsch: Reproduktionsrisiken der Glykolether). Die englische Arbeit [s108] nennt eine Weltproduktion von rund 1 Million Tonnen, 19 jährlich in der EU hergestellte oder importierte Glykolether und erste Tierdaten aus den Jahren 1971 und 1979; die erste teilweise Regulierung in der EU erfolgte 1993, das erste Verbot in Frankreich 1999 (nur Arzneimittel und Kosmetika). Seit den späten 1980er Jahren fänden Humanstudien Ergebnisse, die den Tierdaten ähneln: Fehlgeburten, Fehlbildungen, Hodentoxizität, Hämatotoxizität. Die französische Arbeit [s109] unterscheidet zwei Untergruppen (E-Reihe und P-Reihe), nennt Ethylenglykolmonomethylether als Referenzstoff und neun weitere von der EU als reproduktionstoxisch eingestufte Glykolether. Sie folgert, epidemiologische Studien ab den 1980er Jahren bestätigten die Tierdaten (Fehlbildungen, Oligoazoospermie, Fehlgeburten, Hypofertilität), und die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten; die P-Reihe habe mit Ausnahme der beta-Isomere keine spezifische Reproduktionstoxizität. Einordnung: Beide Texte sind Übersichten eines Autors mit klarer regulatorischer Position (Plädoyer für REACH) und keine systematischen Reviews; Suchstrategie, Einschlusskriterien und Studienbewertung werden nicht beschrieben. **Cicolella 1997 [s181]** (Santé Publique; Titel „Évaluation des risques pour la reproduction liés aux éthers de glycol“, deutsch: Bewertung der Reproduktionsrisiken durch Glykolether). Die ältere Fassung weist darauf hin, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier, und berufliche wie Verbraucherexpositionen überschritten die aus Tierdaten abgeleiteten Referenzwerte häufig. Diese Aussagen sind Hypothesen und Risikoabschätzungen, keine Messungen an Menschen. Ein Konferenzbeitrag von 1995 [s187] („Déclin de la spermatogenèse : l'hypothèse éthers de glycol“, deutsch: Rückgang der Spermatogenese: die Glykolether-Hypothese) liegt nur mit seiner Einleitung vor (Glykolether in jeder dritten Farbe, in Druckfarben, Lacken, Reinigungsmitteln, Kosmetika, Pestiziden) und lässt keine inhaltliche Bewertung zu. **Weitere französische Texte [s110, s119, s99].** Das Sammelwerk der Inserm-Expertengruppe „Éthers de glycol – Nouvelles données toxicologiques“ (deutsch: Glykolether – neue toxikologische Daten) [s110] aktualisiert die Expertise von 1999 und betont, dass die Regelwerke inzwischen eine systematische Prüfung von Genotoxizität und Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung vor der Zulassung neuer Stoffe verlangen. Eine Masterarbeit zur Risikobewertung [s119] („Évaluation et prévention des risques liés à l'utilisation de produits contenant des éthers de glycol“, deutsch: Bewertung und Verhütung der Risiken bei der Verwendung glykolether-haltiger Produkte) hält fest, dass das Risiko chronischer Toxizität beim Menschen auf ein Bündel von Verdachtsmomenten aus berufsepidemiologischen Studien beschränkt sei. Der politikwissenschaftliche Aufsatz „Fausse alerte ?“ (deutsch: Falscher Alarm?) [s99] untersucht die Geschichte des Glykolether-Alarms in Frankreich und enthält keine Gesundheitsdaten; er ist nur Hintergrund zur französischen Debatte. **Starek-Świechowicz und Starek 2015 [s53]** (polnisch, englische Zusammenfassung). Die Übersicht hält fest, einige Ethylenglykolalkylether seien beim Menschen und im Tierversuch gonadotoxisch, embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen und würden deshalb durch deutlich weniger toxische Propylenglykolalkylether ersetzt. Behandelt werden Stoffwechsel, organspezifische Toxizität und die Apoptose von Spermatozyten mit veränderter Genexpression (oxidativer Stress, Proteinkinasen, nukleäre Hormonrezeptoren). Die Zusammenfassung enthält keine eigenen Zahlen. **Hardin 1983 [s220].** Die frühe Übersicht hält fest, Ethylenglykolmonomethylether, -dimethylether, -monoethylether und dessen Acetat seien teratogen; Hodenatrophie oder Infertilität folgten der Behandlung männlicher Tiere mit mehreren Glykolethern. Die Arbeit ist eine frühe Zusammenstellung und enthält naturgemäß keine der später erschienenen Humanstudien. **Yamada et al. 2014 [s63]** (Japan, regulatorische Vorhersagemethode). Ein Kategorieansatz identifiziert aus einem japanischen Stoffinventar 17 Chemikalien, die zu Methoxy- oder Ethoxyessigsäure verstoffwechselt werden, und stuft sie als testikulär toxikologisch verdächtig ein. Das ist ein Instrument der Stoffbewertung, kein Befund am Menschen. ### Übersichten zu Berufsgiften und männlicher Fortpflanzung (englisch, dänisch, deutsch, italienisch) **Lindbohm 1995 [s190]:** Die Evidenz zur väterlichen Lösungsmittelexposition und zum Schwangerschaftsausgang sei begrenzt und uneinheitlich; Hinweise bestünden für Spontanabort, Fehlbildungen und niedriges Geburtsgewicht oder Frühgeburt; gemeinsame Schwäche sei ungenaue Expositionsinformation. **Baranski 1993 [s193]:** Wenige Studien erfüllten Kriterien guten Studiendesigns (kleine Stichproben, unempfindliche Effektmaße, Verzerrungen, schwache Kontrolle von Störgrößen, schlechte Expositionsdefinition); als Stoffe mit Verdacht auf männliche Funktionsstörung nennt die Übersicht unter anderem Ethylenglykolether, organische Lösungsmittel und die kombinierte Exposition gegenüber Styrol und Aceton. **Bonde 1993 [s194]** (dänisch, englische Zusammenfassung): Weltweit seien in den vorangegangenen 15 Jahren rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien durchgeführt worden; mäßig verminderte Spermienqualität sei nachgewiesen oder vermutet unter anderem nach Exposition gegenüber bestimmten Glykolethern (in Farben, Klebstoffen, Druckfarben, Frostschutzmitteln) und Lösungsmitteln wie Styrol; es gebe keine gut belegten Beispiele für väterliche teratogene oder krebserzeugende Stoffe beim Menschen. **Gerhard, Eckrich und Runnebaum 1993 [s195]** (deutsch, englische Zusammenfassung; „Toxische Umweltschadstoffe und Fertilitätsstörungen. Lösungsmittel und Pestizide“): Lösungsmittel und Pestizide könnten Vergiftungen und Schwangerschaftskomplikationen (Abort, Totgeburt, intrauterine Wachstumsverzögerung) verursachen; Männer seien auf verschiedenen Ebenen der samenbildenden Organe betroffen (Oligospermie, Azoospermie). Die Zusammenfassung nennt keine Zahlen; es handelt sich um einen Beitrag aus Literaturübersicht und eigenen Ergebnissen und ist die einzige deutschsprachige Arbeit mit direktem Fertilitätsbezug in der Recherche. **Hruska et al. 2000 [s159]:** Perchlorethylen in der Reinigung, Toluol im Druckgewerbe, Ethylenoxid und Lösungsmittelgemische seien mit verminderter Fekundität verbunden; viele Studien seien durch kleine Stichproben, schlechte Expositionserfassung, Ergebnismessung sowie Rekrutierungs- und Erinnerungsverzerrung begrenzt. **Sheiner et al. 2003 [s132]** (Industrial Health): Signifikante Zusammenhänge zwischen veränderten Spermienparametern und Metallen (Blei, Quecksilber), Pestiziden (Dibromchlorpropan, 2,4-D), Ethylenglykolethern und Östrogenen seien berichtet worden; ionisierende Strahlung, Mikrowellen und Hitze verschlechterten Spermienparameter, auch psychischer Stress habe einen Einfluss. **Papaleo et al. 2004 [s125]** (italienisch, englische Zusammenfassung; „Esposizione professionale a interferenti endocrini: stato dell'arte“, deutsch: Berufliche Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren: Stand der Kenntnisse): behandelt unter anderem Styrol; zwischen potenzieller Dosis und Wirkung seien Korrelationen erkennbar, über die epidemiologischen Methoden, die die Exposition womöglich überschätzen, werde aber noch diskutiert. **Jensen, Bonde und Joffe 2006 [s112]:** Der Nachweis einer schädlichen Wirkung für Hitze, ionisierende Strahlung, anorganisches Blei, Dibromchlorpropan, Ethylendibromid, einige Ethylenglykolether, Schwefelkohlenstoff und Schweißarbeiten sei durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt; für andere Stoffe sei der Zusammenhang nur vermutet. **Bonde 2010 [s84] und 2013 [s66]:** Berufliche Gefahren seien die am besten dokumentierten Risikofaktoren; unter den chemischen Expositionen nennt der Text von 2010 einige Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und Ethylenglykolether, einige Pestizide und Schwermetalle und betont, dass Millionen Beschäftigte in weniger wohlhabenden Ländern gefährdet blieben. Die Übersicht von 2013 [s66] hebt für Benzol „ample evidence“ für Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen hervor, einschließlich Deletionen, die bekanntermaßen Infertilität, geistige Behinderung und Fehlbildungen verursachen. **Kim, Kim und Paek 2014 [s61]** (Halbleiterproduktion, International Journal of Occupational and Environmental Health): Die meisten Hinweise sprächen für Fortpflanzungsrisiken bei Fabrikationstätigkeiten (Spontanabort, Fehlbildungen, verminderte Fruchtbarkeit); Chemikalien seien verdächtig, die Rolle einzelner Expositionen sei aber unklar; die Studien hätten gravierende Einschränkungen (Healthy-worker-Effekt, Informationsverzerrung, geringe Teststärke). **Park 2020 [s28]** (Korea): Der Volltext listet nach dem koreanischen Arbeitsschutzgesetz als reproduktionstoxisch unter anderem 2-Brompropan, 1-Brompropan, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Ethoxyethylacetat, Dimethylformamid, n-Hexan und Formamid; die Zuordnung der Kategorien zu einzelnen Stoffen ist im extrahierten Text nicht eindeutig lesbar. Für Männer nennt die Übersicht Dibromchlorpropan, ionisierende Strahlung und Blei als Stoffe mit relativ starker Evidenz; in der Tabelle männlicher Reproduktionsgefahren stehen unter anderem die Kunststoffherstellung (Styrol und Aceton), Ethylenglykolmonoethylether, Perchlorethylen und Schwefelkohlenstoff. Für Frauen nennt sie Toluol (4 920 Betroffene, 14,54 %), n-Hexan und 2-Ethoxyethanol als häufige Expositionen. **Takahashi, Hanaoka und Pan 2004 [s127]** (japanisch; Journal of UOEH): Unterschieden werden die klassische Untersuchung einzelner Chemikalien bei relativ hoher Exposition und, seit den 1990er Jahren, die Suche nach vielen Stoffen bei kombinierter niedriger Exposition; die Interpretation sei durch die Schwierigkeit erschwert, exponierte Gruppen zu identifizieren und die Exposition zu erfassen. **Ohtani und Miura 2016 [s47]** (japanisch; JNIOSH Research): ein historischer und methodischer Überblick über die Spermaanalyse im Arbeitsschutz; die Reproduktionsstörungen durch 2-Brompropan in Ostasien 1995 hätten die Bedeutung männlicher Reproduktionstoxizitätsprüfungen wieder ins Bewusstsein gerückt, und einfachere Methoden würden entwickelt, weil klassische Verfahren teuer seien. Diese ostasiatischen Übersichten liefern keine eigenen Zahlen; ihr Wert liegt in der Einordnung regionaler Ereignisse. **Sciorio et al. 2025 [s08]:** erzählende Übersicht zu Umweltgiften (einschließlich flüchtiger organischer Verbindungen) und Spermienqualität; manche Studien hätten keine signifikanten Zusammenhänge gefunden. Zahlen nennt die abgerufene Zusammenfassung nicht. ### Übersichten aus dem russisch- und türkischsprachigen Raum **Fesenko, Golovaneva und Miteleva 2024 [s10]** (Medicina truda i promyslennaja ekologija; „Reproduktive Störungen bei männlichen Beschäftigten unter Einwirkung chemischer Arbeitsfaktoren“; Suche in eLIBRARY, MEDLINE, PubMed, Scopus, 2000 bis 2023). Sie ist die ausführlichste russische Zusammenfassung zu Lösungsmitteln und die einzige Quelle der Recherche aus diesen Räumen, die Glykolether nennt. Die Aussagen sind Sekundärangaben aus nicht abgerufenen Primärstudien: Organische Lösungsmittel einschließlich aromatischer Kohlenwasserstoffe seien weit verbreitet und flüchtig, die Mischexposition erschwere die Isolierung einzelner Stoffe. Glykolether (2-Ethoxyethanol, 2-Methoxyethanol und andere) würden in Farben, Klebstoffen, Färbemitteln, Verdünnern und Druckfarben verwendet, seien weniger flüchtig und könnten über die Haut aufgenommen werden; über verminderte Samenqualität und Zahl beweglicher Spermien bei Malern, Gießereiarbeitern und Beschäftigten der chemischen und Halbleiterindustrie werde berichtet. In einer klinischen Studie in Kanada habe sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Lösungsmittelexposition und Spermienbeweglichkeit bei infertilen Patienten gezeigt (OR 2,5; 95-%-KI 1,4 bis 4,4); nach einer weiteren klinischen Studie hätten infertile Männer 1,73-mal häufiger mit Lösungsmitteln gearbeitet als Männer mit normaler Fruchtbarkeit. In einer Fabrik für faserverstärkte Kunststoffe (Aceton, Styrol) fänden sich veränderte Morphologie und verminderte Beweglichkeit, Trichlor- und Tetrachlorethylen gingen mit veränderter Beweglichkeit und Morphologie sowie längerer Zeit bis zur Schwangerschaft einher. Für Benzol in der Arzneimittelindustrie werden die Befunde von Katukam et al. [s75] referiert (kein Befund bei makroskopischen Parametern, aber ein dauerabhängiger Rückgang von Gesamtzahl und Beweglichkeit, p < 0,05, und eine Zunahme abnormer Morphologie, p < 0,01); für Schwefelkohlenstoff die Studie von Guo et al. 2016 [s43]. Bewertung: eine narrative Übersicht ohne Qualitätsbewertung oder Einschlusskriterien jenseits der Stichwörter. Die Effektgrößen sind aus Primärstudien übernommen, die hier einzeln besprochen werden; sie sind kein eigener Beleg der russischen Literatur. Die Zahlenangabe OR 2,5 (1,4 bis 4,4) zur kanadischen Studie ist in den vorliegenden Zusammenfassungen der kanadischen Arbeit [s142] nicht nachvollziehbar; dort stehen OR 2,07 und 3,83 sowie 2,90 und 1,01 (siehe unten). Sie ist deshalb nur als Sekundärzitat zu lesen. Die 1,73-fache Häufigkeit entspricht dem Befund von Kurinczuk und Clarke [s146]. **Zemlyanova, Koldibekova und Kamenskikh 2025 [s09]** (Gigiena i sanitarija; „Hygienische Aspekte der Einwirkung chemischer und physikalischer Umweltfaktoren auf die reproduktive Gesundheit von Männern“; 160 Publikationen der letzten 25 Jahre aus eLIBRARY, PubMed, Google Scholar, Web of Science und Scopus). Eine Stichwortsuche im Volltext ergab im Fließtext nur zwei einschlägige Stellen: Organische Lösungsmittel erscheinen in einer Aufzählung endokriner Disruptoren, werden aber nicht eigens behandelt; sinngemäß heißt es, eine langdauernde Exposition gegenüber Chrom und Benzol könne zu Zerstörung des Keimepithels, Nekrose von Keimzellen und Autoimmunreaktionen der Gonaden führen. Als Belege werden zwei Arbeiten der Orenburger Gruppe um Bokov und eine In-vitro-Arbeit aus Perm genannt. Die Aussage stützt sich damit auf Versuche mit einem Chrom-Benzol-Gemisch an Mäusen beziehungsweise an Ejakulat im Reagenzglas und ist nicht auf Menschen übertragen. Die Übersicht ist ein Beleg dafür, dass die russische Hygieneliteratur zu Benzol und Fruchtbarkeit im Kern auf zwei regionale Gruppen zurückgeht. **Sanotskij 1997 [s182]** (Medicina truda i promyslennaja ekologija; „Spätfolgen der Einwirkung von Lösungsmitteln: gonadotrope, embryotrope, mutagene und gerontogene Wirkungen“). Der Abstract nennt vielfältige Langzeitwirkungen chemischer Lösungsmittel aus Experimenten und klinisch-hygienischen Untersuchungen, die zur Festlegung von Sicherheitsstandards geführt hätten, und stellt fest, dass epidemiologische Untersuchungen den Zusammenhang mit quantitativen Parametern bisher unvollständig abdeckten. Zahlen und Stoffnamen fehlen. **Potemina, Ryzhakov und Kuznetsova 2007 [s102]** („Umweltfaktoren und männliche Unfruchtbarkeit in Industriestädten“): Die meisten in Atmosphäre und Boden von Städten nachgewiesenen Stoffe seien Reprotoxikanten; auch einige Berufsschadstoffe könnten gonadotrop wirken. Stoffnamen und Daten fehlen. **Kolesnikova et al. 2015 [s50]** („Ursachen und Faktoren der männlichen Unfruchtbarkeit“): Die Samenproduktion habe sich bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter in den letzten Jahren „fast halbiert“; Industrieschadstoffe werden als einer von mehreren Stressoren genannt. Stoffe, Zahlen oder Studien zu Lösungsmitteln fehlen. **Yılmaz, Hamlacı und Özerdoğan 2017 [s42]** (türkischsprachige Übersicht der Hebammenwissenschaft, Androloji Bülteni): Männer arbeiteten vor allem in Bereichen mit physikalischen und chemischen Faktoren, die Wirkungen des Arbeitslebens auf die männliche Reproduktion würden aber oft übersehen. Stoffspezifische Zahlen enthält der abrufbare Abstract nicht. Die vier Arbeiten dokumentieren, dass das Thema im russisch- und türkischsprachigen Schrifttum vorwiegend als Übersicht und nicht als Primärstudie behandelt wird; für die Beurteilung der fünf Leitsubstanzen tragen sie nichts bei. ### Regulatorische Texte und Leitlinien **Leitlinie der American Urological Association und der American Society for Reproductive Medicine [s224].** In der abgerufenen Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ besagt Statement 8 (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C), dass Ärzte Risikofaktoren (Lebensstil, Medikamentengebrauch, Umweltexposition, berufliche Exposition) besprechen können, die mit männlicher Infertilität verbunden sind, und dass die aktuellen Daten zu den meisten Risikofaktoren begrenzt sind. Im Diskussionsteil heißt es, Studien zu Umweltfaktoren seien schwer durchzuführen, weil viele Chemikalien allgegenwärtig seien, die Expositionsmessung unzureichend sei, wenige Biomarker validiert seien und Störgrößen die Auswertung erschwerten. Als schlüssig beurteilt wurde der Zusammenhang für einige Schwermetalle und Pestizide, für das Phthalat DEHP bestehe ein möglicher Zusammenhang; Benzophenone, Bisphenol A, chlorierte antimikrobielle Stoffe, Parabene und Luftverschmutzung seien nicht schlüssig. Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol werden im abgerufenen Text nicht als eigene Substanzen behandelt. **Leitlinie der European Association of Urology, Kapitel männliche Infertilität [s225].** Die Anamnese soll unter anderem „exposure to environmental toxins“ erfassen; die idiopathische Infertilität könne mit endokriner Störung durch Umweltverschmutzung, oxidativem Stress und Spermien-DNA-Schäden oder genetischen und epigenetischen Veränderungen verbunden sein. Im Abschnitt Lebensstil werden Gewichtsverlust, körperliche Aktivität, Rauchen und Alkohol behandelt (Metaanalyse zum Rauchen: 20 Studien, 5865 Teilnehmer; Alkohol: 15 Querschnittsstudien, 16.395 Männer). Lösungsmittel, Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol oder Xylol werden im abgerufenen Text nicht genannt. Keine der beiden Leitlinien gibt damit eine stoffspezifische Aussage; die Suche im deutschen AWMF-Register (nur als Gerüst einer Webanwendung erreichbar), auf der ESHRE-Leitlinienseite, bei der Società Italiana di Andrologia und in der Cochrane-Suche lieferte keine einschlägige Leitlinie oder Übersicht. **Japanische Empfehlungen zu Grenzwerten und Einstufungen [s38, s23, s06, s05].** Die Japan Society for Occupational Health empfiehlt 2017 für 2-Butoxyethanol einen Ceiling-Wert von 20 ppm (97 mg/m³), gestützt auf Humanerfahrung (bei 20 ppm über 2 Stunden keine starken Reizsymptome, wohl aber bei 98 bis 195 ppm); Konzentrationen unter 20 ppm sollten hämolytische Anämie verhindern und reproduktive Toxizität minimieren; vorgeschlagen werden ein Hautresorptionshinweis und die Einstufung als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 [s38]. Die Empfehlung von 2021 [s23] betrifft 2-Brompropan (2014 als Reproduktionstoxikum der Gruppe 1 eingestuft): Vorgeschlagen werden 0,5 ppm (2,5 mg/m³; vorher 1 ppm); als niedrigste beobachtete Wirkungsdosis bei männlichen Ratten wurden 67 ppm angesetzt (auf Grundlage erhöhter Häufigkeit von Gehörgangskarzinomen), hämatologische Indizes bei weiblichen Arbeitern können bei etwa 6,5 ppm vermindert sein. Inoue et al. 2025 [s06] ordnen Ethylbenzol, einen Begleitstoff des Xylols, für die Revision des japanischen Innenraumluft-Leitwerts ein: Den niedrigsten Wert ergab die allgemeine Toxizität (0,0858 ppm, 370 µg/m³, Verlust äußerer Haarzellen im Corti-Organ bei Ratten), nicht die Reproduktionstoxizität. Ichihara 2025 [s05] fasst 1-Brompropan zusammen (Neurotoxizität beim Menschen, männliche Reproduktionstoxizität bei Ratten, bei hoher Exposition spermatogene Zelldegeneration ähnlich wie bei 2-Brompropan). Diese Texte enthalten keine neuen Primärdaten zu den fünf Leitsubstanzen (außer allgemeinen Aussagen zu Glykolethern und Ethylbenzol). ### Zusammenschau der Übersichtsliteratur 1. **Zwei Metaanalysen, beide gruppenbezogen.** Die Metaanalyse zu Samenparametern [s35] zeigt gepoolt eine niedrigere Spermienkonzentration (SMD −0,36) und ein niedrigeres Ejakulatvolumen (SMD −0,35) bei Lösungsmittelexponierten, mit mäßiger bis hoher Heterogenität und einer von Schwefelkohlenstoff mitgetragenen Gesamtschätzung. Die Metaanalyse zu Schwangerschaftsausgängen [s118] zeigt keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort (OR 1,30; 0,81 bis 2,11), wohl aber mit Neuralrohrdefekten (OR 1,86; 1,40 bis 2,46). 2. **Keine stoffspezifische Metaanalyse.** Für keinen der fünf Stoffe liegt eine eigene Metaanalyse vor. Für die BTEX-Gruppe gibt es eine systematische Übersicht ohne Zahlen [s11]. 3. **Unabhängigkeit.** Die erzählenden Übersichten stützen sich auf dieselben Primärstudien (britische und kanadische Fall-Referenz-Studien, Welch, Ratcliffe, Kolstad, Xing). Ihre Übereinstimmung ist keine zusätzliche Bestätigung. Die russischen Übersichten [s10, s09] beruhen zudem auf Sekundärzitaten. 4. **Gewichtung der Stoffe.** Soweit Übersichten Einzelstoffe nennen, stehen Ethylenglykolether und Benzol im Vordergrund, bei Styrol und Toluol bleibt die Aussage vorsichtig bis uneinheitlich. Die Leitlinien [s224, s225] nennen keinen der fünf Stoffe. 5. **Wiederkehrende methodische Einschränkungen**, die mehrere Übersichten gleichlautend nennen: kleine Stichproben, schwache Expositionserfassung, Selbstangaben, Teilnahme- und Erinnerungsverzerrung, Mischexposition [s193, s159, s190, s61, s35]. ## Studienlage: Beobachtungsstudien Dieser Abschnitt stellt die Beobachtungsstudien am Menschen einzeln dar, geordnet nach dem Stoff, der in der jeweiligen Studie im Vordergrund steht, danach nach Mischexposition und Berufsgruppen sowie nach Kinderwunschpopulationen und Umweltbiomonitoring. Ein kontrollierter Interventionsversuch am Menschen existiert aus ethischen Gründen nicht; alle Befunde stammen aus Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Fall-Referenz- und Kohortendesigns sowie aus Fallserien. Vorab sind fünf Besonderheiten der Literatur festzuhalten, die bei jeder Einzelstudie mitzudenken sind. Erstens sind die meisten Studien klein: Viele Gruppen umfassen zwischen 8 und 60 exponierte Männer. Zweitens ist die Exposition häufig nur über Berufsbezeichnung, Fragebogen oder Mischprodukte („Farben und Lösungsmittel“) erfasst, selten über Luftmessung oder Biomonitoring. Drittens erfassen die Studien unterschiedliche Endpunkte: Spermienparameter (Zahl, Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie), Spermien-Erbgut (Aneuploidie, Strukturaberrationen, DNA-Schäden), Hormone, Zeit bis zur Schwangerschaft (Fekundabilität) und Schwangerschaftsausgang. Diese Endpunkte sind nicht austauschbar. Viertens sind die Teilnahmequoten oft niedrig; wo Samenproben freiwillig abgegeben wurden, kann Selbstselektion die Ergebnisse in beide Richtungen verschieben. Fünftens gibt es Mehrfachveröffentlichungen: Dieselben Arbeiter erscheinen in mehreren Berichten (Ningbo, Tianjin, die chinesische FISH-Serie), was bei der Zählung unabhängiger Studien berücksichtigt werden muss. Konfidenzintervalle liegen nur bei einem Teil der Arbeiten vor; wo die abgerufene Zusammenfassung keine Zahl nennt, ist das vermerkt und es wird keine Zahl ergänzt. ### Glykolether Glykolether sind Lösungsmittel in Farben, Lacken, Druckfarben und Reinigungsmitteln. Tierexperimentell ist die Hodentoxizität der E-Reihe (vor allem 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol) über die Alkoxyessigsäuren belegt; beim Menschen gibt es folgende Studien. **Welch et al. 1988: Werftmaler, Teil II, männliche Fortpflanzung [s210]** (Querschnittsvergleich). Untersucht wurden 73 Maler einer großen Werft und 40 Kontrollen. Eine arbeitshygienische Erhebung ergab für die Maler zeitgewichtete Mittelwerte von 0 bis 80,5 mg/m³ 2-Ethoxyethanol (Mittel 9,9 mg/m³) und von 0 bis 17,7 mg/m³ 2-Methoxyethanol (Mittel 2,6 mg/m³). Die Männer gaben Auskunft zu Gesundheit und Lebensgewohnheiten, wurden körperlich untersucht und lieferten eine Samenprobe (pH, Volumen, Trübung, Verflüssigung, Vitalität, Dichte, Zahl pro Ejakulat, Beweglichkeit per Videoaufzeichnung, Morphologie und Morphometrie); im Serum wurden Testosteron, FSH und LH bestimmt. Maler hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie und eine erhöhte Odds Ratio für eine niedrigere Spermienzahl pro Ejakulat, bei Kontrolle für Rauchen. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgröße. In der Metaanalyse [s35] ergibt sich daraus für die Konzentration eine SMD von −0,27 (−0,65 bis 0,12). Die Teilnahmequoten lagen bei 50 % (Exponierte) und 32 % (Kontrollen) [s35]. Stärken: Messung der Exposition in der Luft, umfassende Samenanalyse, Hormonwerte. Schwächen: moderate Teilnahme, Mischung zweier Glykolether, die Autoren diskutieren Verzerrung und Störgrößen selbst. **Welch et al. 1991: Indirekte Fertilitätsanalyse bei Malern [s201]** Folgearbeit an 74 verheirateten Malern und 51 verheirateten Kontrollen. Die Gruppen unterschieden sich in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Auswertung der Geburtenrate (Vergleich beobachteter mit erwarteten Geburten) zeigte jedoch keinen Expositionseffekt. Die Autoren schließen, die Fragebogenmethode sei weniger empfindlich als die Samenanalyse. Das ist methodisch wichtig: Studien, die nur die Zeit bis zur Schwangerschaft oder Geburtenzahlen erfassen, können reale Samenveränderungen übersehen. **Ratcliffe et al. 1989: Samenqualität bei 2-Ethoxyethanol-Exponierten [s206]** (Querschnittsstudie in einer Metallgießerei, in der 2-Ethoxyethanol als Bindeschlamm eingesetzt wurde). Atemzonenmessungen: nicht nachweisbar bis 24 ppm (geometrisches Mittel 6,6 ppm); Harnmetabolit 2-Ethoxyessigsäure: nicht nachweisbar bis 163 mg/g Kreatinin. Nur 37 exponierte Männer (50 % Teilnahme) und 39 nicht exponierte Vergleichspersonen (26 % Teilnahme) gaben eine Probe ab. Die mittlere Spermienzahl pro Ejakulat betrug 113 gegenüber 154 Millionen (p = 0,05) nach Berücksichtigung von Karenzzeit, Probenalter, Alter, Tabak, Alkohol, Koffein, Urogenitalerkrankungen und Fieber; die mittlere Konzentration 44 gegenüber 53 Millionen/ml (nicht signifikant). Kein Effekt auf Volumen, Vitalität, Beweglichkeit, Geschwindigkeit, normale Morphologie oder Hodenvolumen, wohl aber Unterschiede im Anteil abnormer Spermienformen. In der Metaanalyse: SMD der Konzentration −0,35 (−0,80 bis 0,11) [s35]. Schwächen: niedrige Beteiligung, die die Autoren selbst als mögliche Quelle von Verzerrung nennen; kleine Gruppen; Grenzsignifikanz. Stärke: Kombination aus Luftmessung und Metabolitenmessung im Urin. **Veulemans et al. 1993: Ethylenglykolether und Spermatogenesestörungen [s196]** (Fall-Kontroll-Studie an Erstpatienten einer Klinik für Fortpflanzungsstörungen). 1019 Fälle (nach Spermiogramm infertil oder subfertil) und 475 Kontrollen (normal fertil). Als Expositionsmaß dienten die Harnmetaboliten Methoxyessigsäure und Ethoxyessigsäure. Ethoxyessigsäure wurde bei 39 Fällen und 6 Kontrollen nachgewiesen (OR 3,11; p = 0,004); Methoxyessigsäure nur bei einem Fall und zwei Kontrollen. Ethoxyessigsäure im Urin war mit lösungsmittelhaltigen Zubereitungen, besonders Farbprodukten, und mit Berufsgruppen aus dem Farbumfeld verbunden. Eine Korrelation zwischen der Konzentration von Ethoxyessigsäure und Spermienparametern fehlte; die Autoren erklären das mit der erwarteten Latenz zwischen Exposition und Befund. Die Zusammenfassung nennt kein Konfidenzintervall. Stärken: Biomarker statt Selbstauskunft, große Fallzahl. Schwächen: Eine einzelne Urinprobe spiegelt nur die jüngste Exposition; das zeitliche Verhältnis zwischen Exposition und Diagnose ist unklar; der Nachweis bei 39 von 1019 Fällen betrifft nur eine kleine Minderheit. **Cherry et al. 2008: Beruf und männliche Infertilität, Glykolether [s93]** (Großbritannien, Fall-Referenz-Studie). Männer aus 14 Kinderwunschkliniken in 11 Zentren, 1999 bis 2002, rekrutiert nach 12 Monaten ungeschützten Verkehrs und ohne frühere Samenanalyse. Fälle waren Männer mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien (MSC) bezogen auf die Zeit seit der letzten Ejakulation (unter 12 × 10⁶ bei 3 Tagen Karenz); Referenzen waren die übrigen Männer. Von 2118 beschäftigten Männern waren 874 (41,3 %) Fälle. Arbeit mit organischen Lösungsmitteln, besonders Glykolethern, in den drei Monaten vor dem ersten Klinikbesuch war mit niedriger MSC verbunden. Unadjustierte Odds Ratios für mäßige und hohe Glykolether-Exposition gegenüber keiner: 1,70 (95-%-KI 1,11 bis 2,61) und 2,54 (1,24 bis 5,21). Nach Adjustierung für Hodenoperation, frühere Zeugung, Boxershorts, Alkohol und manuelle Arbeit: mäßig 1,46 (0,93 bis 2,28), hoch 2,25 (1,08 bis 4,69). Ein anderer beruflicher Risikofaktor wurde nicht identifiziert. Stärken: große Fallzahl, mehrere Zentren, Fragebogen vor Kenntnis des Samenbefunds (nach Beschreibung in der Folgearbeit [s58]). Schwächen: Kinderwunschklinikpopulation als ausgewählte Gruppe; im mäßigen Bereich schließt das adjustierte Intervall die 1 ein; Expositionsfenster nur die letzten drei Monate. Die Adjustierung senkte beide Schätzer; der Dosis-Wirkungs-Trend (mäßig, hoch) bleibt in der Richtung erhalten. **Cherry et al. 2014: Berufsexposition und Spermienmorphologie [s58]** (dieselbe britische Multicenterstudie, nun mit computergestützter Morphometrie und drei Falldefinitionen: schlechte Morphologie mit normalen Formen unter 4 %, niedrige MSC unter 4,8 × 10⁶, oder eines von beiden). Expositionen wurden von Arbeitshygienikern bewertet. Morphologiedaten lagen für 1861 von 2011 beschäftigten Männern vor; 296 (15,9 %) hatten schlechte Morphologie; von 2011 Männern mit Spermienzahl hatten 453 (22,5 %) niedrige MSC; 654 von 1981 (33,0 %) eines von beiden. Schlechte Morphologie war nach Adjustierung mit selbstberichteter Blei-Exposition über die Lebensarbeitszeit verbunden (OR 1,33; 1,00 bis 1,75). Niedrige MSC war ebenfalls mit Blei und mit einer von Hygienikern bewerteten Glykolether-Exposition verbunden. Für die kombinierte Falldefinition waren die selbstberichtete Benutzung von Abbeizmittel (OR 1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei, nicht aber Glykolether, signifikant. Die Autoren fanden keine berufliche Exposition, die allein mit der Morphologie zusammenhängt. Schwächen: viele Einzelvergleiche, teils Selbstangaben zur Exposition. Einordnung: Das Glykolether-Signal ist damit in derselben Studie je nach Falldefinition unterschiedlich ausgeprägt. **Multigner et al. 2007: Glykolether und Samenqualität bei Beschäftigten der Stadt Paris [s100]** (Frankreich, Querschnittsstudie). Zwischen 2000 und 2001 wurden 109 Männer rekrutiert, die Samen-, Blut- und Urinproben abgaben und andrologisch untersucht wurden. Nach Beruf und verwendeten Produkten im Zeitraum 1990 bis 2000 wurden sie als beruflich exponiert oder nicht exponiert eingestuft; die aktuelle Exposition wurde über sechs Harnmetaboliten bestimmt. Frühere Glykolether-Exposition war mit einem erhöhten Risiko für Spermienkonzentration, rasch progressive Beweglichkeit und normale Morphologie unterhalb der WHO-Referenzwerte verbunden. Hormonspiegel waren nicht beeinflusst. Die aktuelle Exposition war niedrig und mit Samenqualität und Hormonen nicht korreliert. Die Zusammenfassung nennt keine Odds Ratios, daher werden hier keine wiedergegeben. Folgerung der Autoren: Die meisten heute verwendeten Glykolether beeinträchtigten die Samenqualität vermutlich nicht; früher verbreitete könnten langfristige Wirkungen haben. Stärke: Biomonitoring der aktuellen Exposition. Schwächen: kleine Stichprobe, rückblickende Expositionsklassifikation. **Shih et al. 2000: Ethylenglykolmonomethylether in Laminatfabriken [s164]** (Taiwan, Querschnittsstudie). 53 Imprägnierarbeiter aus zwei Fabriken mit EGME-Einsatz bildeten die Expositionsgruppe, 121 Laminierarbeiter mit indirekter Exposition die Kontrollgruppe. Erhoben wurden EGME in der Luft, Methoxyessigsäure im Urin und das Blutbild; Sperma wurde von 14 Exponierten und 13 Kontrollen analysiert. Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahl der exponierten Männer waren signifikant niedriger; die Anämiehäufigkeit lag bei 26,1 % gegenüber 3,2 %. Nach Adjustierung für Geschlecht, Body-Mass-Index und Beschäftigungsdauer war die Erythrozytenzahl negativ mit der EGME-Luftkonzentration assoziiert, Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahl negativ mit Methoxyessigsäure im Urin. Der pH-Wert des Spermas war bei den Exponierten niedriger, Spermienzahl und Morphologie unterschieden sich nicht. Die Autoren folgern, EGME sei ein Blutgift, die Daten stützten aber nicht die Annahme einer spermatotoxischen Wirkung. Stärken: gepaarte Luft- und Biomonitoring-Daten, offener Bericht eines Nullbefunds beim Sperma. Schwächen: Die Spermagruppen (14 und 13) sind so klein, dass ein mäßiger Effekt nicht ausgeschlossen werden kann; keine Konfidenzintervalle im Abstract. Das Fehlen eines Befunds ist hier kein Beleg für Unschädlichkeit. **Loh et al. 2003: 2-Ethoxyethylacetat im Siebdruck [s129]** (Taiwan, Querschnittsstudie, ohne Spermadaten). 29 hoch exponierte Arbeiter (geometrischer Mittelwert in der Luft 7,41 ppm, Bereich 1,35 bis 16,5 ppm) und 56 Vergleichsarbeiter (Mittelwert 0,07 ppm). Bei exponierten Frauen waren Hämoglobin und Hämatokrit signifikant niedriger, bei Männern fand sich kein Unterschied. Die Studie ist hier nur aufgenommen, weil das Lösungsmittel als reproduktionstoxisch gilt und der Befund bei Männern berichtet wird; zur Fruchtbarkeit liefert sie nichts. **Hanaoka et al. 2002: Epoxidharz-Spritzer mit gemischten Lösungsmitteln [s139]** (Japan, Querschnittsstudie). 42 Männer, die Epoxidharz-Härter mit Bisphenol-A-Diglycidylether und gemischten organischen Lösungsmitteln versprühten, und 42 gematchte Kontrollen aus denselben Maschinenbetrieben. Bisphenol A im Urin: Median 1,06 µmol/mol Kreatinin gegenüber 0,52 bei den Kontrollen; die Urinmetaboliten der Lösungsmittel waren bei den Spritzern durchweg höher. FSH war bei den Spritzern niedriger (Median 5,3 gegenüber 7,6 mIU/ml); FSH zeigte eine schwache Korrelation mit Bisphenol A im Urin, nicht aber mit den Lösungsmittelmetaboliten. LH und freies Testosteron unterschieden sich nicht. Stärken: gematchte Kontrollen im selben Betrieb, Biomonitoring. Schwächen: ein Hormon- und kein Spermabefund; die Wirkung der Lösungsmittel ist vom Effekt der Epoxidkomponenten nicht zu trennen; die klinische Bedeutung ist offen. **Lee et al. 1995: Lösungsmittelgemische in der Schuh- und Fischereiindustrie [s189]** (Korea; KoreaMed): Männliche Arbeiter mit Lösungsmittelmischexposition hatten signifikant niedrigere FSH-Spiegel als nichtexponierte Männer (Kontrollgruppe 33 Männer und 85 Frauen); die Autoren deuten dies als neuroendokrine Wirkung über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Die Zahl der Exponierten, Hormonwerte und p-Werte fehlen im abgerufenen Abstract; Spermadaten gibt es nicht. Beide Studien zeigen in der Gegenrichtung zu Luderer [s124] (FSH steigt mit der Exposition) niedrigere FSH-Werte; die Befunde sind also hormonell nicht einheitlich. **Warembourg et al. 2018: Pränatale Exposition und Genitalfehlbildungen [s37]** (geschachtelte Fall-Kontroll-Studie in zwei Mutter-Kind-Kohorten mit 5303 Schwangeren; 14 Fälle von Kryptorchismus, 15 von Hypospadie). Von fünf untersuchten Harnmetaboliten waren nur Methoxyessigsäure und Phenoxyessigsäure ausreichend nachweisbar (Nachweisraten 8 % bis 93 %). Hypospadie war mit dem höchsten Terzil der Methoxyessigsäure verbunden (OR 4,5; 95-%-KI 1,4 bis 23,4); kein Zusammenhang bestand mit Phenoxyessigsäure und keiner mit Kryptorchismus. Die Studie betrifft die Entwicklung männlicher Nachkommen bei mütterlicher Exposition, nicht die Fruchtbarkeit Erwachsener; die Fallzahl ist sehr klein, das Intervall entsprechend weit. **Einordnung Glykolether.** Fünf Studien mit Samen- oder Biomarkerendpunkten weisen in Richtung niedrigerer Spermienzahl oder -konzentration oder verminderter Fruchtbarkeitsparameter [s210, s206, s196, s93, s100]; Odds Ratios geben zwei davon an: Cherry et al. mit Intervallen, die den Nullwert nach Adjustierung nur bei hoher Exposition ausschließen [s93], und Veulemans et al. mit einem Biomarkerbefund bei einer Minderheit der Fälle (OR 3,11, ohne Intervall in der Zusammenfassung) [s196]. Die taiwanische EGME-Studie findet Blutarmut, aber keinen Spermienbefund [s164]. Die aktuelle Exposition in Paris war ohne Effekt [s100], die Geburtenrate in der Malerstudie (Fragebogenmethode) unverändert [s201], und in der britischen Folgeanalyse fehlte der Glykolether-Effekt bei der kombinierten Falldefinition [s58]. Alle Studien beruhen auf kleinen Gruppen oder Kinderwunschpopulationen, mit niedrigen Teilnahmequoten bei den Querschnittsstudien (26 % bis 50 %). ### Styrol Styrol ist Ausgangsstoff für Polystyrol und glasfaserverstärkte Kunststoffe (Bootsbau, Behälter, Rotorblätter). Die wichtigsten Humanbefunde stammen aus dem europäischen Projekt ASCLEPIOS (Dänemark, Italien, Niederlande) und einem toskanischen Biomonitoring-Programm. **Kolstad et al. 1999: Samenqualität und Spermienchromatin nach Styrol-Exposition [s170]** (Längsschnittvergleich mit Eigenkontrolle). Samenproben von 23 Beschäftigten der Kunststoffindustrie bei Einstellung und nach 6 Monaten Styrol-Exposition sowie von 21 nicht exponierten Landwirten; innere Belastung über Mandelsäure im Urin nach der Schicht. Die Spermiendichte fiel unter Styrol-Exposition von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, bei Nichtexponierten gab es keinen Rückgang; die Gesamtspermienzahl halbierte sich nahezu ausgehend von 175 Millionen pro Ejakulat. Ein Zusammenhang mit der inneren Belastung ließ sich nicht zeigen; für das DNA-Denaturierungsmuster (Chromatinstruktur) wurde dagegen bei kleinen Zahlen eine Expositions-Wirkungs-Beziehung beschrieben. Die Autoren sprechen selbst von vorläufigen Ergebnissen; die Befunde der inneren und äußeren Vergleiche seien nicht einheitlich, wohl wegen der hohen Schwankung der Samenparameter innerhalb einer Person, der geringen Studiengröße und eines schwachen inneren Expositionsgradienten. Stärken: Eigenkontrolle vor und nach Exposition, Biomonitoring. Schwächen: sehr kleine Gruppen, nicht dosisabhängig. **Kolstad et al. 2000: Zeit bis zur Schwangerschaft bei Männern der Kunststoffindustrie [s161]** (ASCLEPIOS, retrospektive Befragung). Unter 1560 dänischen, italienischen und niederländischen Beschäftigten wurden 220 styrol-exponierte Männer und 382 nicht exponierte Referenzen identifiziert, die ein Kind gezeugt hatten. 768 historische Styrol-Messungen (1970 bis 1996) und Urinmetaboliten bildeten die Expositionsgrundlage; gemessen wurde die Zeit bis zur Schwangerschaft des jüngsten Kindes. Die Fekundabilität war bei Exponierten nicht signifikant verringert (Fekundabilitätsverhältnis 0,79; 95-%-KI 0,59 bis 1,05); bei hoher Exposition lag das Verhältnis bei 1,09 (0,69 bis 1,72). Es zeigte sich kein einheitliches Muster einer Schädigung nach Arbeitsaufgabe oder Expositionsmaß. Die Autoren halten einen starken Effekt auf die männliche Fekundität für unwahrscheinlich. Schwächen: nur Männer, die ein Kind gezeugt haben (Ausschluss der Unfruchtbaren), Erinnerungsfehler. Das obere Intervallende von 1,05 und der Punktschätzer 0,79 lassen einen mäßigen Effekt von bis zu rund 40 % verminderter Fekundabilität statistisch weiterhin offen. **Migliore et al. 2002: Integrität der Spermien-DNA bei Styrol-Exponierten [s140]** (Querschnittsstudie). 46 exponierte Männer und 27 nicht exponierte Kontrollen (Alter 18 bis 45 Jahre), Beschäftigte der Kunststoffindustrie mit mindestens 2 Jahren Tätigkeit in den letzten 5 Jahren. Konzentration und Morphologie unterschieden sich nicht; im Comet-Test zeigte sich ein signifikanter Unterschied der Spermien-DNA-Schäden (P < 0,001). Die Zusammenfassung nennt keine Effektgröße. Die Autoren sehen den Comet-Test als empfindlichen Nachweis. **Naccarati et al. 2003: Spermien-FISH bei Styrol-Exponierten [s130]** (Querschnittsstudie). Mehrfarben-FISH an Samenproben mit normalen Samenparametern: 18 Exponierte, 13 Kontrollen; Sonden für Zentromere der Geschlechtschromosomen und von Chromosom 2. Aneuploidie und Diploidie unterschieden sich nicht signifikant. Bei Nichtrauchern (kleine Untergruppe) fand sich eine erhöhte Häufigkeit von Nullisomie der Geschlechtschromosomen. Alter war mit XX-Disomie verbunden, Rauchen mit Nichttrennung der Geschlechtschromosomen in der Meiose II. Insgesamt wirkten die Störgrößen stärker als die Styrol-Exposition. Die Auswahl von Männern mit normalen Samenparametern engt zudem den untersuchten Bereich ein. **Migliore et al. 2006: Biomarker der Genotoxizität in somatischen und Keimzellen [s113]** (Toskana, Italien, Querschnittsstudie, 42 Exponierte und 25 Kontrollen). Die Ausscheidung von Mandel- und Phenylglyoxylsäure entsprach einer Exposition oberhalb des Grenzwertes von 20 ppm (Schichtmittel). Mikrokerne in Lymphozyten: 13,8 ± 5,2 gegenüber 6,2 ± 5,1 (P < 0,001). DNA-Schäden in Spermien (Comet-Test, Prozent DNA im Kometenschweif): 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 (P < 0,001). Aneuploidie und Diploidie in Spermien unterschieden sich nicht. Zwischen den Schäden in Blut- und Keimzellen bestand eine Korrelation (r = 0,475; P < 0,001), nicht aber mit Expositionsmaßen. Die Autoren sehen darin eine Stütze für die Hypothese einer Störung der Fortpflanzungsfähigkeit. Stärken: gleichzeitige Messung somatischer und Keimzellmarker an denselben Personen. Schwäche: Querschnitt, kleine Gruppen. **Fu et al. 2013: Polyether-Hersteller mit Acrylnitril, Ethylenoxid, Propylenoxid und Styrol [s67]** (China, Querschnittsstudie). 70 Arbeiter mit gleichzeitiger Exposition gegenüber diesen vier Stoffen und 50 Führungskräfte als Kontrollen; Befragung, Luftmessungen und Gesundheitsuntersuchung. Die Spontanabortrate war bei den Partnerinnen männlicher Arbeiter und bei den weiblichen Arbeitern der Expositionsgruppe signifikant höher (p < 0,01); DNA-Schädigung und Mikrokernrate waren bei Arbeitern mit unterschiedlicher Beschäftigungsdauer höher als bei den Kontrollen (p < 0,01). Spermadaten gibt es nicht, und die Wirkung lässt sich wegen der Vierfachexposition nicht dem Styrol zuordnen. Schwächen: Befragung zu Schwangerschaftsausgängen (Erinnerungs- und Meldeverzerrung), im Abstract keine Adjustierung beschrieben, Vergleich mit Führungskräften (sozioökonomischer Unterschied). **Einordnung Styrol.** Beim Menschen zeigt ein Vorher-Nachher-Design eine Abnahme der Spermiendichte [s170]; Vergleichsstudien zeigen Spermien-DNA-Schäden [s140, s113], aber keine Zunahme der Aneuploidie [s130, s113]; die Zeit bis zur Schwangerschaft ist nicht signifikant verändert [s161]. Das Gesamtbild ist uneinheitlich und von kleinen Fallzahlen geprägt; die Gruppen der Spermienstudien umfassen 18 bis 46 Exponierte. Ein Endpunkt mit klinischer Relevanz (Schwangerschaftseintritt) ist unauffällig, die Laborendpunkte (DNA-Schäden) sind auffällig, ohne dass beide verknüpft wären. ### Benzol Für Benzol liegen vor allem Studien zu Spermien-Chromosomen und Spermien-DNA vor, ergänzt durch einige Arbeiten zu klassischen Samenparametern. Ein Großteil stammt aus China; mehrere chinesischsprachige Arbeiten sind nur über englische Zusammenfassungen zugänglich. **Xing et al. 2010: China Benzene and Sperm Study, Aneuploidie [s90]** (Tianjin, Querschnittsstudie mit Mehrfarben-FISH). 33 benzolexponierte und 33 nicht exponierte Männer aus chinesischen Fabriken; gemessen wurde die Aneuploidie für die Chromosomen X, Y und 21. Individuelle Exposition über Personenluftmessung sowie Benzol und trans,trans-Muconsäure im Urin. Bei Nichtexponierten war Benzol nicht nachweisbar; bei Exponierten reichte die Luftkonzentration von unter der Nachweisgrenze bis 24 ppm (Median 2,9 ppm), 27 % (n = 9) hatten höchstens 1 ppm. Die Exponierten wurden nach Muconsäure im Urin in zwei Gruppen eingeteilt (Mediane 1,9 und 14,4 mg/l; Median Luftbenzol 1 und 7,7 ppm). Inzidenzratenverhältnisse (IRR) gegenüber Nichtexponierten: Disomie X 2,0 (95-%-KI 1,1 bis 3,4) bei niedriger und 2,8 (1,5 bis 4,9) bei hoher Exposition; Hyperhaploidie insgesamt 1,6 (1,0 bis 2,4) und 2,3 (1,5 bis 3,6). Bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm: Disomie X 1,8 (1,1 bis 3,0), Hyperhaploidie 2,0 (1,1 bis 3,9). Stärken: personenbezogene Luftmessung plus Biomarker, Dosisabstufung, Schätzer mit Intervallen, Effekte auch um 1 ppm. Schwächen: nur 33 Männer je Gruppe, die Gruppe mit höchstens 1 ppm ist mit neun Männern sehr klein, Querschnittsdesign, eine Samenprobe pro Person; Aneuploidie ist ein Surrogatendpunkt und kein Nachweis verminderter Fruchtbarkeit. **Marchetti et al. 2012: Strukturelle Chromosomenaberrationen in Spermien [s76]** (Tianjin). Spermien-FISH für Duplikationen oder Deletionen von 1cen und 1p36.3 sowie Brüche in 1cen–1q12 bei 30 benzolexponierten und 11 nicht exponierten Arbeitern. Einteilung nach Harnbenzol (Mediane 2,9, 11,0 und 110,6 µg/l; Mediane Luftbenzol 1,2, 3,7 und 8,4 ppm). Adjustierte IRR für alle strukturellen Aberrationen zusammen: 1,42 (1,10 bis 1,83), 1,44 (1,12 bis 1,85) und 1,75 (1,36 bis 2,24) bei niedriger, mäßiger und hoher Exposition; für die Deletion von 1p36.3 allein: 4,31 (1,18 bis 15,78), 6,02 (1,69 bis 21,39) und 7,88 (2,21 bis 28,05). Chromosomenbrüche waren in der Hochexpositionsgruppe erhöht (IRR 1,49; 1,10 bis 2,02). Die Autoren äußern Bedenken für Fruchtbarkeit, Fehlgeburten und Erbschäden bei Kindern und sehen Benzol als möglichen Risikofaktor für das de-novo-1p36-Deletionssyndrom; sie weisen darauf hin, dass Aberrationen aus Stammzellen stammen können. Schwächen: Die Kontrollgruppe ist mit 11 Männern klein, was die sehr breiten Intervalle bei der 1p36.3-Deletion erklärt; ob höhere Aberrationsraten zu geringerer Zeugungsfähigkeit oder Erbschäden bei Kindern führen, wird nicht gemessen. **Ji et al. 2012: Aneuploidien in Lymphozyten und Spermien [s74]** (dieselbe Tianjin-Population, 33 Exponierte und 33 Nichtexponierte, Luftbenzol bis 24 ppm, Median 2,9 ppm). In Lymphozyten war Benzol mit dem Zugewinn von Chromosom 21 verbunden, nicht aber der Geschlechtschromosomen; in Spermien dagegen mit dem Zugewinn der Geschlechtschromosomen, nicht aber von 21. Bei Nichtexponierten korrelierte der Zugewinn von Geschlechtschromosomen zwischen Lymphozyten und Spermien, bei Exponierten nicht. Die Autoren sehen eine selektive Wirkung von Benzol auf Chromosom 21 in Blutzellen und auf die Geschlechtschromosomen in Spermien. Die drei Berichte [s90, s76, s74] beruhen auf überlappenden Arbeiterkollektiven und zählen nicht als drei unabhängige Studien. **Chinesische FISH-Serie der Arbeitsgruppe um Zheng und Zhang (2000 bis 2005) [s162, s148, s128, s126, s223, s120].** Sechs Einträge mit englischen Zusammenfassungen, Benzolreihe-Exposition und 13 bis 15 Exponierten pro FISH-Studie; identische Luftmittelwerte (42,29 mg/m³ in drei, 86,49 mg/m³ in zwei Arbeiten) sprechen für überlappende Kollektive, zwei Einträge [s126, s223] tragen im Zusammenfassungstext dieselben Zahlen und werden als eine Untersuchung gewertet. - *Liu et al. 2000* [s162] (Zweifarben-FISH für X und Y): 74 517 Spermienkerne von 13 Exponierten, 89 662 von 13 Kontrollen; mittlere geometrische Luftkonzentration 83,95 mg/m³. Disomie X 0,15 ± 0,05 % gegenüber 0,10 ± 0,04 %, Y 0,13 ± 0,05 % gegenüber 0,10 ± 0,04 %, XY 0,20 ± 0,11 % gegenüber 0,13 ± 0,06 %; signifikant waren die X-Disomie und die Gesamt-Disomie (0,48 % gegenüber 0,33 %). - *Li et al. 2001* [s148] (Chromosomen 9 und 18): 14 Exponierte und 16 Kontrollen (136 401 bzw. 156 955 Spermien); zeitgewichtete Luftkonzentration 86,49 mg/m³. Disomie 9: 0,168 ± 0,063 % gegenüber 0,050 ± 0,030 %; Disomie 18: 0,055 ± 0,031 % gegenüber 0,033 ± 0,025 %; Diploidie 0,073 ± 0,045 % gegenüber 0,040 ± 0,036 %; Nullisomie 9 und 18: 0,206 ± 0,047 % und 0,068 ± 0,044 % gegenüber 0,067 ± 0,037 % und 0,048 ± 0,034 %; Gesamtrate numerischer Aberrationen 0,570 ± 0,144 % gegenüber 0,218 ± 0,071 %. - *Liu et al. 2003* [s128] (Zentromer 1, 1p-Ende, Zentromer 18): 15 Exponierte (144 282 Spermien) und 14 Kontrollen (135 937 Spermien), zeitgewichtete Luftkonzentration 42,29 mg/m³ (nationaler Höchstwert laut Abstract 6 mg/m³). Disomie 1: 0,088 ± 0,041 % gegenüber 0,045 ± 0,024 %; Disomie 18: 0,087 ± 0,049 % gegenüber 0,035 ± 0,028 %; terminale Duplikation und Deletion 1p: 0,16 ± 0,037 % und 0,14 ± 0,053 % gegenüber 0,082 ± 0,023 % und 0,069 ± 0,028 %; die Diploidie unterschied sich nicht. - *Zhao et al. 2004* [s126] (Chromosomen 7 und 8; derselbe Datensatz im Indexeintrag [s223]): 15 Exponierte und 12 Kontrollen; Gesamtrate der Aberrationen 0,745 % gegenüber 0,289 %. - *Song et al. 2005* [s120] (Comet-Assay): 27 Arbeiter mit mehr als zwei Jahren Benzolexposition und 35 Kontrollen; Luftbenzol 86,49 ± 2,83 mg/m³; Muconsäure im Urin 1,40 ± 0,62 mg/l (n = 27) gegenüber 0,82 ± 0,16 mg/l (n = 35). Der Anteil Kopf-DNA betrug bei Exponierten 70,18 ± 7,36 % (n = 13) gegenüber 90,62 ± 2,94 % bei Kontrollen (n = 16; p < 0,001), also deutlich mehr DNA-Schädigung. Stärken der Serie: objektives Verfahren mit Zehntausenden ausgewerteten Spermien pro Gruppe; alle Berichte weisen in dieselbe Richtung. Schwächen: nur 12 bis 16 Personen je Gruppe, Mittelwert ± Standardabweichung statt Intervallen und ohne Berücksichtigung, dass die Person die statistische Einheit sein müsste, Luftkonzentrationen weit über den nationalen Grenzwerten (nicht auf niedrige Exposition übertragbar), im Abstract von Song 2005 eine erkennbare Einheitenverwechslung („mg/cm³“), teilweise überlappende Kollektive, keine Angaben zu Rauchen und Alter in den Zusammenfassungen. **Katukam et al. 2012: Benzol und Fruchtbarkeit in der Arzneimittelwirkstoffindustrie [s75]** (Indien, Querschnittsstudie). Blut- und Samenproben von 160 benzolexponierten Arbeitern und 200 nicht exponierten Kontrollen; Benzol in Körperflüssigkeit per Headspace-Chromatographie, Spermien-DNA mit Comet-Test. Makroskopische Samenparameter waren unverändert. Es fand sich ein dauerabhängiger Rückgang von Gesamtspermienzahl und Anteil beweglicher Spermien (p < 0,05), eine dauerabhängige Zunahme abnormer Morphologie (p < 0,01) und signifikant längere Comet-Ausläufer in den exponierten Gruppen (p < 0,01); in der Regressionsanalyse war Gruppe II signifikant (p < 0,05; t = 2,301). Stärke: mit 160 und 200 Männern eine der größeren Benzolstudien. Schwächen: Gruppeneinteilung und Expositionshöhen werden in der Zusammenfassung nicht näher beschrieben, Störgrößen (Rauchen, Alter) nicht genannt. **Wang et al. 2000: Gemischtes Benzol in niedriger Konzentration, Samenqualität und sehr frühe Fehlgeburten [s166]** (China, Petrochemie und Chemiefaser; chinesisch mit englischer Zusammenfassung). 126 exponierte und 60 nicht exponierte Beschäftigte; Samenanalysen bei 70 Exponierten, 90 betriebsinternen und 132 externen Kontrollen; bei Frauen Beta-hCG im Urin zur Erfassung sehr früher Fruchtverluste (42 Exponierte, 49 interne und 118 externe Kontrollen). Luftbenzol 0,7 bis 27,0 mg/m³; Harn-trans,trans-Muconsäure korrelierte mit der Luftkonzentration (r = 0,64; P = 0,03). Progressive Beweglichkeit und Beweglichkeit: Exponierte 1,97 ± 0,63 und 0,55 ± 0,16, interne Kontrollen 1,97 ± 0,69 und 0,55 ± 0,17, externe Kontrollen 2,56 ± 0,61 und 0,60 ± 0,13 (P < 0,05 gegenüber den Exponierten und internen Kontrollen). Abnormitätsrate: 85,71 % bei Exponierten, 70,00 % bei internen und 76,51 % bei externen Kontrollen (P < 0,05; der Abstract ist hier in sich widersprüchlich). Sehr frühe Fehlgeburten: 10,42 % und 9,60 % in Exponierten und internen Kontrollen gegenüber 5,09 % bei externen Kontrollen (P < 0,05). Wichtige Beobachtung: Auch die internen Kontrollen derselben Fabrik, die nicht exponiert sein sollten, unterschieden sich von den externen Kontrollen. Das spricht für Störfaktoren im Betrieb oder für eine unscharfe Abgrenzung von Exponierten und Nichtexponierten; der Effekt kann nicht allein dem Benzol zugeschrieben werden. Stärken: relativ große Stichprobe, zwei Kontrollgruppen, Biomonitoring. **Xiao et al. 2001 und 1999: Benzol, Toluol, Xylol und Samenqualität [s153, s177]** (Ningbo, China, Schuhherstellung, Spritzlackierung, Farbherstellung; englische Fassungen). Je 24 verheiratete Arbeiter gegenüber Kontrollen; in Blut und Samen einiger Exponierter wurden Benzol, Toluol und Xylol per Headspace-Gaschromatographie nachgewiesen, wenn die Luftkonzentration den zulässigen Höchstwert überschritt, nicht bei Kontrollen. Die Spermienvitalität und -beweglichkeit sanken; Akrosin-Aktivität, Gamma-GT-Aktivität und relative LDH-C4-Aktivität waren niedriger, Fruktose höher (Veröffentlichung 2001 [s153]). In der früheren Arbeit [s177] war der Anteil von Samen mit Verflüssigungszeit über 30 Minuten erhöht; es bestand eine positive Korrelation zwischen Verflüssigungszeit und Toluol im Samen und negative Korrelationen zwischen Vitalität, Beweglichkeit oder Akrosin-Aktivität und Beschäftigungsdauer. Beide Arbeiten betreffen dasselbe Kollektiv und sind keine unabhängige Bestätigung. Stärke: direkte Messung der Stoffe im Sperma. Schwächen: sehr kleine Gruppe, Größe der Kontrollgruppe und Zahlenwerte im Abstract nicht angegeben, keine Adjustierung für Rauchen, Alkohol oder Alter im abgerufenen Text, Mischexposition. In der Metaanalyse [s35] ergibt sich für die Konzentration eine SMD von 0,06 (−0,45 bis 0,57), also kein Unterschied. **Ducci et al. 2001: trans,trans-Muconsäure im Samenplasma [s144]** (Querschnitt an 32 beruflich nicht exponierten Männern). Samen-Muconsäure bei Normozoospermie 170 ± 100 ng/ml, bei Teratozoospermie 310 ± 180 (P < 0,01), bei Oligozoospermie 400 ± 180 (P < 0,001) und bei Oligoasthenozoospermie 430 ± 230 ng/ml (P < 0,01). Negative Korrelation mit Spermienkonzentration (r = −0,62; P < 0,001), Anteil normaler Spermien (r = −0,41; P < 0,05) und Anteil vitaler Spermien (r = −0,89; P < 0,001). Raucher 350 ± 160 gegenüber Nichtrauchern 280 ± 210 ng/ml. Es ist eine Korrelation in einer kleinen Stichprobe ohne berufliche Exposition; die Richtung der Verursachung bleibt offen, und Rauchen ist ein Störfaktor. **Strücker et al. 1994: Väterliche Benzol-Exposition und Spontanabort [s192]** (Befragung der Ehefrauen von 823 Männern in zwei Chemiebetrieben). Analysiert wurden 1739 Schwangerschaften (1270 nicht exponiert, 274 exponiert); die Exposition wurde über Beschäftigungsdaten in zwei Stufen (unter 5 ppm, ab 5 ppm) dem Zeitpunkt jeder Schwangerschaft zugeordnet. Adjustierte OR für Spontanabort bei väterlicher Exposition gegenüber etwa 5 ppm: 1,1 (95-%-KI 0,7 bis 1,8). Die Autoren schließen, väterliche Benzolexposition erhöhe das Risiko nicht. Stärke: Expositionszuordnung pro Schwangerschaft über Betriebsdaten. Schwäche: Selbstangaben der Ehefrauen, das Intervall lässt Effekte bis rund 80 % Risikoerhöhung offen. **Wen et al. 2007: Benzolvergiftung, Silikose und Gasvergiftung [s104]** (China, Querschnittsstudie mit Patienten). 174 Patienten (48 Benzolvergiftung, 71 Silikose, 55 Gasvergiftung) und 80 gesunde Kontrollen. Spermienanomalien: Benzolvergiftung 62 ± 14 %, Silikose 41 ± 7 %, Gasvergiftung 48 ± 8 %, Kontrollen 27 ± 5 %; die Anomalien bei Benzolvergiftung waren signifikant höher als in den anderen Patientengruppen, und es wurden Neumutationen in Spermien nachgewiesen. Chromosomenaberrationsraten 0,4 % (Benzol), 0,51 % (Silikose), 0,42 % (Gas), 0,20 % (Kontrollen). Stärke: Vergleich mit anderen Berufskrankheiten als zusätzliche Referenz. Schwächen: Patienten mit manifester Erkrankung (Selektion), die Zahl der Männer mit Samenprobe fehlt im Abstract, Vergleichbarkeit nach Alter und Rauchen nicht beschrieben. **Wang et al. 2001: Petrochemie und Rauchen [s152]** (Querschnittsstudie, 68 Petrochemie-Arbeiter, davon 23 Nichtraucher und 45 Raucher, und 130 Männer ohne Exposition, davon 49 Nichtraucher und 81 Raucher). Nichtrauchende Arbeiter hatten eine niedrigere Vorwärtsbeweglichkeit (P < 0,05) als Kontrollen; rauchende Petrochemie-Arbeiter hatten eine deutlich schlechtere Samenqualität (Dichte, Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit; P < 0,01). Die Autoren schließen, berufliche Petrochemie-Exposition könne die schädliche Wirkung des Rauchens verstärken. Einzelne Stoffe werden in der Zusammenfassung nicht genannt. **Einordnung Benzol.** Das stärkste Humansignal betrifft Chromosomenschäden in Spermien, sogar bei Luftwerten um 1 ppm [s90, s76], ergänzt durch die chinesische FISH-Serie bei höheren Konzentrationen. Ob daraus verminderte Zeugungsfähigkeit folgt, wird nicht gemessen; die Studie zu väterlichem Spontanabort fand keinen Zusammenhang [s192]. Klassische Samenparameter sind in kleinen Studien uneinheitlich beeinflusst [s75, s166, s153]; in einer Studie mit internen Kontrollen derselben Fabrik fiel die Abgrenzung zwischen Exponierten und Nichtexponierten unscharf aus [s166]. Eine Studie mit Benzolmetabolit im Samenplasma zeigt eine Korrelation bei nicht exponierten Männern [s144]. ### Toluol und Xylol Zu Toluol und Xylol allein gibt es keine Humanstudie zur Fruchtbarkeit von Männern mit reiner Einzelstoffexposition. Die Befunde stammen aus Mischexpositionen. **Plenge-Bönig und Karmaus 1999: Toluol in der Druckindustrie [s174]** (Querschnittsbefragung von 150 männlichen und 90 weiblichen Beschäftigten, modifizierter Fragebogen der Europäischen Studie zu Infertilität und Subfekundität). Das Fekundabilitätsverhältnis wurde anhand der Zeit bis zur Schwangerschaft oder Phasen ungeschützten Verkehrs ohne Schwangerschaft mit Überlebenszeitanalyse (proportionale Hazard-Modelle) berechnet, kontrolliert für Alter, Herkunft, Rauchen, Parität, Beckenentzündungen und Koitusfrequenz. Männer berichteten 256 Perioden, von denen 169 analysiert werden konnten. Bei männlichen Beschäftigten mit unterschiedlicher Toluolbelastung zeigte sich keine Verminderung der Fekundität; bei Frauen (39 Perioden während der Exposition) war sie vermindert (FR 0,47; 95-%-KI 0,29 bis 0,77; bei Beschränkung auf die erste Periode FR 0,48; 0,24 bis 0,97). Die Zusammenfassung nennt für Männer keine Zahlenwerte. Für die männliche Fruchtbarkeit ist das Ergebnis neutral, bei kleiner Zahl auswertbarer Perioden. **De Celis et al. 2000: Kohlenwasserstoffe in der Gummiindustrie [s157]** (Mexiko-Stadt, Vergleichsstudie). 48 exponierte (2 bis 24 Jahre) und 42 nicht exponierte Arbeiter; Dauermessungen der Luft: Ethylbenzol 220,7 bis 234 mg/m³, Benzol 31,9 bis 47,8 mg/m³, Toluol 189,7 bis 212,5 mg/m³, Xylol 47 bis 56,4 mg/m³. Der Anteil der Männer mit normalem Ejakulat betrug bei Nichtexponierten 76 %, bei Exponierten 17 %; verändert waren Viskosität, Verflüssigung, Spermienzahl, Beweglichkeit und der Anteil normaler Formen; einige Auffälligkeiten korrelierten mit der Expositionsdauer. Die Luftkonzentrationen sind hoch; in der Metaanalyse hat die Studie für die Konzentration die SMD −0,98 (−1,42 bis −0,54), den stärksten Einzelbefund [s35]. Dies ist die Studie mit dem deutlichsten Unterschied bei gleichzeitiger Exposition gegenüber Benzol, Toluol, Xylol und Ethylbenzol; sie erlaubt keine Zuordnung zu einem Einzelstoff und beruht auf sehr hohen Konzentrationen. **Taskinen et al. 1989: Spontanaborte und Fehlbildungen bei Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer [s208]** (Finnland, Fall-Referenz-Studie in einer biologisch überwachten Kohorte; Styrol, Toluol, Xylol, Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan; Schwangerschaften aus Registern). Die Odds Ratio für Spontanabort stieg mit väterlicher Lösungsmittelexposition insgesamt, mit hoher oder häufiger Toluolexposition und mit sonstigen Lösungsmitteln (darunter Verdünner) sowie mit mütterlichem schwerem Heben. Für Fehlbildungen wurde kein signifikanter Zusammenhang gefunden, bei wenigen Fällen ohne belastbare Schlussfolgerung. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen. **Sallmén et al. 1998: Zeit bis zur Schwangerschaft bei Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer [s180]** (Finnland, retrospektive Studie an biologisch überwachten Männern). Nach drei Aussendungen beteiligten sich 316 Ehefrauen (72,1 %); 282 Paare ohne Verhütung zu Beginn der Schwangerschaft gingen in die Auswertung. Die Expositionseinstufung stützte sich auf Arbeitsbeschreibung, Fragebogenangaben zum Lösungsmitteleinsatz und biologische Messungen. Adjustierte Fekundabilitäts-Dichteverhältnisse: 0,80 (95-%-KI 0,57 bis 1,11) bei hoher oder häufiger und 0,74 (0,51 bis 1,06) bei niedriger oder mittlerer Exposition. Bei Erstschwangerschaften 0,36 (0,19 bis 0,66) und 0,53 (0,27 bis 1,04); bei Paaren mit mindestens einer früheren Schwangerschaft 0,96 (0,62 bis 1,49) und 0,77 (0,47 bis 1,24). Die Autoren sehen begrenzte Hinweise auf eine verminderte Fruchtbarkeit und verlangen sorgfältig angelegte weitere Studien. Auffällig ist, dass der Effekt bei Erstschwangerschaften deutlich stärker ist; möglich ist, dass Paare mit früheren Schwangerschaften als selbst bereits „fruchtbar“ ausgewählt sind. **Hosni et al. 2013: infertile Maler in Kairo [s68]** (Ägypten, Fallserie, 27 infertile Maler). Gemessen wurden Spermiogramm, Blutblei und die Hormone FSH, LH, Testosteron und Prolaktin. Spermienzahl und Beweglichkeit waren bei einer Expositionsdauer von mindestens 15 Jahren signifikant niedriger; Blutblei und Hormonspiegel unterschieden sich in dieser Einteilung nicht signifikant. Es bestand eine signifikant negative Korrelation zwischen Blutblei und Spermienzahl sowie Beweglichkeit, aber keine zwischen Blutblei und den Hormonen. Bei Blutblei von mindestens 20 µg/dl war die Beweglichkeit signifikant vermindert und Testosteron als einziges Hormon erhöht; der Rückgang der Spermienzahl war nicht signifikant. Maler sind typischerweise auch Lösungsmitteln ausgesetzt, aber die Studie hat nur Blei gemessen; ohne Kontrollgruppe und bei n = 27 kann sie zu Lösungsmitteln nichts aussagen. Sie wird aufgenommen, weil sie in der regionalen Literatur als „Malerstudie“ geführt wird. **Wang et al. 2003: infertile Maler, Spermienhals unter dem Elektronenmikroskop [s136]** (Wuhan, China, Fallserie). Die Spermien von acht infertilen Malern im Alter von 21 bis 32 Jahren wurden transmissionselektronenmikroskopisch untersucht; die Anomalien des Verbindungsstücks ließen sich in sechs Typen einteilen. Eine Kontrollgruppe und eine Expositionsmessung fehlen; ein Zusammenhang mit Lösungsmitteln wird nicht gezeigt, nur durch den Beruf nahegelegt. ### Mischexposition, Berufsgruppen und Kinderwunschpopulationen **Cherry et al. 2001: Lösungsmittel und männliche Infertilität (Kanada) [s142].** Fall-Referenz-Studie; Berufe wurden über eine Job-Exposure-Matrix vier Expositionsgraden zugeordnet; Fälle hatten weniger als 12 × 10⁶/ml bewegliche Spermien. Hauptstudie: 656 Männer in Handarbeit in Montreal (1972 bis 1991), zweite Reihe: Männer in Handarbeit aus 10 weiteren Kliniken (1984 bis 1987; die Zusammenfassung nennt 574 und an anderer Stelle 568 Männer). Adjustierte Odds Ratios in Montreal: 2,07 (95-%-KI 1,24 bis 3,44) bei mäßiger und 3,83 (1,37 bis 10,65) bei hoher Exposition; zweite Reihe: hoch 2,90 (1,01 bis 8,34), mäßig 1,01 (0,53 bis 1,92). Stärke: Replikation in einer zweiten Reihe. Schwächen: Expositionszuordnung nur über Berufsbezeichnung, keine Messung, Kinderwunschklinikpopulation, in der zweiten Reihe nur bei hoher Exposition ein Effekt. **Tielemans et al. 1999: Berufliche Expositionen und verminderte Samenqualität [s176]** (Niederlande, Fall-Kontroll-Studie mit 899 männlichen Partnern aus zwei Universitätskliniken in Utrecht und Rotterdam, drei Fallgruppen nach unterschiedlichen Grenzwerten der Samenparameter, eine Standardreferenzgruppe). Exposition über berufsspezifische Fragebögen, Job-Exposure-Matrix und Messung von Metallen und Lösungsmittelmetaboliten im Urin. Ein Zusammenhang zwischen aromatischen Lösungsmitteln und verminderter Samenqualität zeigte sich unabhängig von der Methode der Expositionserfassung; er war bei strengeren Grenzwerten und bei primär infertilen Männern stärker. Andere Schadstoffe am Arbeitsplatz waren nicht mit verminderter Samenqualität verbunden. Die Zusammenfassung nennt keine Effektzahlen. Stärke: Übereinstimmung dreier Expositionsmethoden. Einzelstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol werden in der Zusammenfassung nicht getrennt. **Kurinczuk und Clarke 2001: Lederarbeit und männliche Infertilität [s146]** (Großbritannien, Leicestershire und Kettering, Fall-Kontroll-Studie mit 1906 interviewten Männern, 88,5 % Teilnahme). Männer aus infertilen Paaren waren 1,10-mal (95-%-KI 0,46 bis 2,63) häufiger Lederarbeiter und 1,73-mal (1,26 bis 2,38; p < 0,001) häufiger in Arbeit mit Lösungsmitteln als fertile Kontrollen. Lederarbeiter hatten 1,20-fach (0,43 bis 3,33) häufiger Oligozoospermie und 1,65-fach (0,37 bis 7,30) häufiger Teratozoospermie; die Spermienkonzentration war nur um 6 % niedriger. Arbeit mit Lösungsmitteln erhöhte das Risiko für Oligo-, Terato- oder Asthenozoospermie nicht, wohl aber die Wahrscheinlichkeit, mit Infertilität vorzustellen, nicht vermittelt über Standard-Samenparameter. Die Exposition wurde nur über den Berufstitel definiert. Das Ergebnis passt nicht in ein einfaches Bild: Die Zugehörigkeit zu einer Lösungsmittelberufsgruppe geht mit Infertilitätsvorstellung einher, ohne dass sich Samenparameter unterscheiden. **Kenkel et al. 2001: Berufliche Risiken bei infertilen Männern [s145]** (Münster, Deutschland; retrospektive Analyse von 2054 infertilen Männern in 29 Berufsgruppen, verglichen mit der Gesamtbevölkerung des Bezirks). Landwirte und Maler/Lackierer hatten häufiger reduzierte Spermienzahlen (OR 2,13 bzw. 2,17; 95-%-KI 1,18 bis 3,88 bzw. 1,02 bis 4,65); Metallarbeiter und Schweißer häufiger reduzierte Beweglichkeit (OR 5,99; 1,38 bis 26,00). Stärke: große Fallzahl aus einer deutschen Andrologie-Ambulanz. Schwächen: Vergleich innerhalb einer klinischen Population ohne Expositionsmessung; die Intervalle (besonders 1,02 bis 4,65 und 1,38 bis 26,00) sind weit, 29 Berufsgruppen bedeuten viele Einzelvergleiche. **Oliva et al. 2001: Umweltfaktoren (Argentinien) [s150]** (225 Partner aus Paaren der ersten Infertilitätsberatung, 1995 bis 1998, in einer Agrarregion). Multivariable logistische Regression: Exposition gegenüber Pestiziden und Lösungsmitteln war signifikant mit Spermiengrenzwerten deutlich unter der Fruchtbarkeitsgrenze verbunden; Lösungsmittelexponierte hatten niedrigere LH-Werte, Pestizid-Exponierte höhere Östradiolwerte; die Effekte waren bei primärer Infertilität stärker. Die Zusammenfassung nennt keine Effektzahlen. **Wong et al. 2003: Exogene und endogene Faktoren (Niederlande) [s137].** Fall-Kontroll-Studie an 92 fertilen und 73 subfertilen Männern. Risikofaktoren für Oligozoospermie waren Pestizide (OR 8,4; 1,3 bis 52,1) und Schweißen (2,8; 0,9 bis 8,7) unter anderen; entgegen anderen Studien fand sich keine Assoziation mit Farbe oder Hitze. Kleine Gruppen, sehr weite Intervalle; für Farben (und damit Lösungsmittel) ist die Studie ein Nullbefund. **Petrelli et al. 2001: Beruf und männliche Fruchtbarkeit (Italien) [s151]** (Multicenterstudie, italienisch mit englischer Zusammenfassung; Titel „Esposizione professionale e fertilità maschile. Risultati di uno studio multicentrico italiano in una popolazione esposta“, deutsch: Berufliche Exposition und männliche Fruchtbarkeit. Ergebnisse einer italienischen Multicenterstudie an einer exponierten Bevölkerung). Zeit bis zur Schwangerschaft bei Paaren mit männlicher Exposition gegenüber Metallen, Lösungsmitteln oder Pestiziden: 153 Arbeiter einer Münzprägeanstalt (Metalle und Lösungsmittel), 322 Landarbeiter mit Pestizidlizenz, 127 Gewächshausarbeiter. Leichte Verzögerung der Empfängnis bei Metallen (OR 1,3; 95-%-KI 0,5 bis 3,6), Lösungsmitteln (OR 1,7; 0,6 bis 4,6) und bei Gewächshausarbeitern mit Pestiziden (OR 1,6; 0,8 bis 3,1 mäßig und OR 2,4; 1,2 bis 5,1 stark); keine Zunahme bei Landarbeitern mit allgemeiner Pestizidexposition. Die Intervalle der Lösungsmittelgruppe schließen die 1 deutlich ein; nur ein Teil des Gesamtbefunds (Gewächshausarbeiter, stark exponiert) ist signifikant. Es ist die einzige abgerufene italienische Primärstudie mit Lösungsmittelbezug. **Luderer et al. 2004: Hormone und Fekundabilität bei Malern [s124]** (USA, retrospektive Kohorte und Querschnitt; Maler und Maschinenschlosser mit Zimmerleuten als Referenz). Erfasst wurden Expositionsindizes für alle Lösungsmittel, chlorierte und aromatische Lösungsmittel sowie Verdünner, Entfetter, Lacke und Klebstoffe. FSH stieg mit steigenden Expositionsindizes für alle Lösungsmittel und für chlorierte Lösungsmittel signifikant an; LH und Testosteron zeigten keine signifikanten Zusammenhänge, auch nicht nach Berufsbezeichnung. Die Zeit bis zur Schwangerschaft war bei Malern und Schlossern nicht signifikant länger, ohne Zusammenhang mit den Indizes. Autorenhinweis: Manche Schwangerschaften lagen über 20 Jahre zurück, was die Zuverlässigkeit der Rückerinnerung mindert. Die Autoren sehen im FSH-Anstieg das Potenzial für nachteilige Wirkungen. **Hooiveld et al. 2006: männliche Maler (Niederlande) [s111].** Zufallsstichproben von Malern und Zimmerleuten aus einer Gewerkschaft der Bauarbeiter, Befragung 2001: 398 Maler mit Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln (Farben, Verdünner, Reiniger) in den drei Monaten vor der letzten Schwangerschaft und 302 Zimmerleute. Maler hatten ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen (OR 6,2; 95-%-KI 1,4 bis 27,9) mit positivem Expositions-Wirkungs-Trend (Toluol als Markersubstanz im Expositionsmodell); Hinweise auf funktionelle Entwicklungsstörungen bei mittlerer und hoher Exposition und auf ein etwas niedrigeres Geburtsgewicht; Zeit bis zur Schwangerschaft, Spontanabort und Frühgeburt waren nicht erhöht. Autorenhinweis: kleine Fallzahlen, Selbstangaben zu Exposition und Ergebnis. **Ali et al. 2014: Väterliche Berufsexposition und muskuloskelettale Fehlbildungen (Ägypten) [s55].** Fall-Kontroll-Studie in Mansoura, 2011 bis 2013; von 155 erfassten Fällen blieben 105 (Ausschlüsse: Verweigerung 21, mütterliche Infektion oder Medikamente 17, Fehlbildungen in der Familie 5, väterlicher Diabetes 7) und 135 klinische Kontrollen ohne Fehlbildung. Beide Eltern wurden ärztlich befragt; Lösungsmittel waren als Kleber, Klebstoffe, Politur, Verdünner oder Terpentin definiert. Väterliche Lösungsmittelexposition fand sich bei 22 von 105 Fällen (20,9 %) und 6 von 135 Kontrollen (4,4 %). Multivariable OR für Lösungsmittel 5,69 (95-%-KI 2,88 bis 11,52), für Pestizide 3,40 (1,94 bis 5,88), für Schweißrauch 2,80 (1,19 bis 7,28), für Blei 2,99 (0,99 bis 8,64; nicht signifikant) und für Blutsverwandtschaft 1,88 (1,21 bis 2,87); Bildschirmarbeit unterschied sich nicht (11,4 % gegenüber 8,9 %). Zielgröße ist die Fehlbildung des Kindes, nicht ein Spermienparameter. Schwächen: kleine Fallzahlen, selbstberichtete Exposition und Zielgröße, Klinikkontrollen, weit gefasste Lösungsmitteldefinition mit Alltagsprodukten. **El-Helaly et al. 2010: Berufsexposition und männliche Infertilität (Ägypten) [s85].** Fall-Kontroll-Studie aus Mansoura, Januar 2008 bis Februar 2009: 255 infertile Männer und 267 fertile Kontrollen; berufliche Belastungen per Fragebogen, Samenanalyse nur bei den Infertilen, weil die Kontrollen keine Probe abgeben wollten. Nach Adjustierung erhöhten Lösungsmittel und Anstrichmaterialien das Risiko (OR 3,88; 95-%-KI 1,50 bis 10,03), ebenso Blei (OR 5,43; 1,28 bis 23,13), Bildschirmgeräte (OR 8,01; 4,03 bis 15,87), Schichtarbeit (OR 3,60; 1,12 bis 11,57) und arbeitsbedingter Stress („ziemlich vorhanden“ OR 3,11; 1,85 bis 5,24; „häufig vorhanden“ OR 3,76; 1,96 bis 7,52). Stärken: für die Region große Fallzahl, Adjustierung, mehrere Expositionen in einem Modell. Schwächen: Selbstangabe (Erinnerungsverzerrung), keine Samenanalyse bei den Kontrollen, die Kategorie „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“ fasst unterschiedliche Stoffe zusammen, das Intervall ist weit. Auffällig ist, dass Bildschirmarbeit eine höhere OR hat als Lösungsmittel; das spricht gegen eine rein kausale Lesart der Einzelschätzer, ist aber eine Vermutung und wird von der Studie nicht geprüft. **Daoud et al. 2017: Berufsexposition und Samenqualität bei infertilen Männern (Tunesien) [s39]** (Sfax, Querschnittsstudie, 2122 Männer in der andrologischen Abklärung bei Paarinfertilität, Fragebogen). Pestizidexposition ging mit einem höheren Risiko für Asthenozoospermie (adjustierte OR 1,6; 95-%-KI 1,0 bis 2,4) und Nekrozoospermie (OR 2,6; 1,4 bis 4,7) einher; Zementexposition mit einem höheren Oligozoospermie-Risiko (OR 1,1; 0,9 bis 1,4, das Intervall schließt die 1 ein). Zwischen Samenqualität und Exposition gegenüber Lösungsmitteln, Hitze oder mechanischen Vibrationen bestand kein Zusammenhang; Zahlen zu Lösungsmitteln nennt die Zusammenfassung nicht. Dies ist die größte Studie aus dem arabischen Raum und liefert für Lösungsmittel einen Nullbefund, der dem ägyptischen Ergebnis [s85] widerspricht. Mögliche Gründe sind die unterschiedliche Definition („Lösungsmittel“ gegenüber „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“), unterschiedliche Zielgrößen und die Auswahl: Alle Männer waren Patienten einer Kinderwunschabklärung. **Rochdi et al. 2025: Beschreibende Kohorte in Oujda (Marokko) [s07].** 3025 Männer, September 2021 bis Juli 2023; mittleres Alter 40 Jahre, mittlere Infertilitätsdauer 5,5 Jahre, primäre Infertilität bei 88,97 %. Berufsexposition war der am häufigsten genannte Risikofaktor, gefolgt von Varikozele; Rauchen 24,29 %, Alkohol 12,49 %, Hitzeexposition 30,08 %. Spermiogrammabweichungen bei 78,71 %; Spermienzahl unter dem WHO-Referenzbereich 2021 bei 25,60 %, Morphologie 34,13 %, Gesamtbeweglichkeit 32,29 %, Vitalität 62,46 %; Oligozoospermie 29,07 %, Asthenozoospermie 24,68 %, Azoospermie 17,56 %. Im Volltext werden Maler als Berufsgruppe erwähnt, deren toxische Chemikalien die männliche Fertilität beeinträchtigen könnten; eine Auswertung nach Lösungsmitteln enthält die Arbeit nicht. Es ist regionaler Kontext, kein Befund zu den Stoffen. **Meyer et al. 2022: Beruf und Spermienparameter bei nachweislich fruchtbaren Männern [s20]** (USA, Study for Future Families). Niedrigere Spermienkonzentration und Beweglichkeit fanden sich in Installations-, Wartungs- und Reparaturberufen; höhere Exposition gegenüber Blei und anderen Giftstoffen in Berufen mit niedrigeren mittleren Konzentrationen (Prävalenzverhältnis Blei 4,1, Pestizide/Insektizide 1,6, Lösungsmittel 1,4); Arbeit mit Blei über mehr als 3 Monate war mit niedrigerer Spermienkonzentration verbunden. Die Zusammenfassung nennt keine Intervalle für Lösungsmittel; der Effekt ist der kleinste der drei genannten. Männer, die bereits ein Kind gezeugt haben, sind eine auf Fruchtbarkeit selektierte Gruppe. **Prades 2020: Befragung von Kinderwunschpatienten (Marseille) [s30].** Prospektive monozentrische Befragung (Masterarbeit), 810 von 1090 Patienten eingeschlossen. 97 % der Männer gaben eine anerkannte oder vermutete reproduktionstoxische Exposition an, wobei Lösungsmittel, Hitze, psychoaktive Substanzen und ein Körpermassenindex über 25 die häufigsten anerkannten Faktoren waren. Das ist eine Selbstauskunft ohne Expositionsmessung und kein Beleg für Kausalität. **Nikolaev und Loginov 2015: Spermatogenese unter schwierigen Umweltbedingungen (Russland) [s51].** 40 Männer im fortpflanzungsfähigen Alter, die nach zwei bis drei Ehejahren wegen Kinderlosigkeit einen Arzt aufsuchten, nach Belastung in vier Gruppen eingeteilt (Erdöl- und Erdgasindustrie, Radar- und Rundfunkanlagen, Kreative, Arbeitslose und Geringverdiener); Kontrollen waren körperlich gesunde Männer mit Kindern. Gemessen wurden Malondialdehyd im Ejakulat und morphokinetische Parameter. Erdgas und Erdölbegleitgas waren nach den Autoren am stärksten schädlich: ein „scharfer Rückgang“ von Spermienkonzentration und Beweglichkeit. Gruppengrößen, Effektgrößen und p-Werte nennt der Abstract nicht; die Expositionsbeschreibung ist qualitativ und nicht lösungsmittelspezifisch. Selektion (Männer mit Kinderwunschproblem gegenüber fertilen Kontrollen) kann nicht ausgeschlossen werden. **Ilyinskikh et al. 2016: Teratozoospermie bei Schichtarbeitern mit Varikozele auf Erdölfeldern [s44]** (Russland, 139 Männer in vier Gruppen: Bohrarbeiter mit und ohne Varikozele, Verwaltungspersonal mit und ohne Varikozele). Die Häufigkeit von Teratozoospermie und karyopathologischen Anomalien der Urogenitalepithelzellen war bei Arbeitern mit Varikozele signifikant höher als in allen anderen Gruppen; bei Bohrarbeitern mit Varikozele war die Häufigkeit geschädigter Zellen signifikant höher als beim Verwaltungspersonal mit Varikozele. Das 2×2-Design trennt den Einfluss der Varikozele; Zahlen nennt der Abstract nicht, Lösungsmittel wurden nicht gemessen. Der Befund spricht eher für einen Beitrag der Varikozele als für einen Lösungsmitteleffekt. **Madhan Kumar et al. 2026: Textilarbeiter, Fall-Kontroll-Studie [s02].** 60 teratozoosperme Männer mit beruflicher Exposition gegenüber Lösungsmitteln und Schwermetallen und 30 altersgleiche normozoosperme Kontrollen. ROS 32,0 ± 9,0 gegenüber 15,0 ± 5,0; Malondialdehyd 4,8 ± 1,1 gegenüber 2,1 ± 0,6 nmol/ml; Anteil akrosomintakter Spermien 38,3 ± 9,2 % gegenüber 62,4 ± 10,1 %; Antioxidans-Marker und DNA-Fragmentierung ebenfalls ungünstiger; erhöhte Cadmium-, Blei- und Chromgehalte. Wichtige Einschränkung: Die Fälle wurden über das Ergebnis (Teratozoospermie) ausgewählt, die Exposition ist ein Gemisch aus Lösungsmitteln und Schwermetallen, einzelne Lösungsmittel wurden laut Zusammenfassung nicht gemessen; Lösungsmittel- und Metallwirkung sind nicht trennbar. **Güven et al. 2008: Mautstellenpersonal (Türkei) [s95].** 38 Mautstellenbeschäftigte an Autobahnen (Verkehrsabgase, insbesondere Diesel) gegen 35 Büroangestellte; Ausschluss unter anderem von Varikozele und chronischen Krankheiten, Rauchverhalten gleich, Spermiogramm nach WHO. In der exponierten Gruppe hatten acht Männer eine verminderte Beweglichkeit und sieben eine niedrige Spermienzahl, ein weiterer beides; in der Kontrollgruppe zwei einen leichten Beweglichkeitsdefekt und einer eine niedrige Zahl. Unterschiede bei auffälliger Spermienzahl (p = 0,002) und Beweglichkeit (p = 0,003) waren signifikant; der Anteil normaler Formen war in der Studiengruppe niedriger (p = 0,001). Verkehrsabgase enthalten Kohlenwasserstoffe, aber der Abstract misst keinen einzelnen Stoff und keine Expositionshöhe. Die Studie ist kein Beleg für eine Lösungsmittelwirkung, sondern ein Hinweis auf Luftschadstoffe allgemein, und mit 38 gegen 35 Männern klein. **Lemasters et al. 1999: Lösungsmittel und Treibstoffe bei der Flugzeugwartung [s171]** (USA, prospektive Studie). 50 Wartungsmänner einer Luftwaffenbasis und 8 Unexponierte, Messungen vor der ersten Exposition sowie nach 15 und 30 Wochen; Atemluft- und Expositionsmessungen für Treibstoffe (Naphthas, Benzol), 1,1,1-Trichlorethan, Methylethylketon, Xylole, Toluol und Methylenchlorid. Die Expositionen waren niedrig (alle Mittelwerte unter 6 ppm, unter 10 % des US-Grenzwertes außer bei Benzol); Blechschlosser hatten die höchsten Atemluftwerte (Lösungsmittel insgesamt 24 ppb, Treibstoffe 28,3 ppb). Die meisten Spermienmaße blieben im Normbereich; in der Lackiererei sank die Beweglichkeit nach 30 Wochen signifikant um 19,5 %. Die innere Belastung zeigte keinen signifikanten Zusammenhang mit den Veränderungen. Stärke: prospektives Design mit Eigenkontrolle bei niedriger Exposition. Schwäche: nur 8 Kontrollmänner, Befunde nur in Untergruppen. **Tang et al. 2022: Beruf und Spermaqualität bei Samenspendern [s22]** (China, 12 301 Spender 2006 bis 2020, 36,2 % Studenten). Soldaten und Polizisten hatten das höchste Volumen (Median 3,8 ml), aber die niedrigste Konzentration (53,6 × 10⁶/ml) und Beweglichkeit (45,5 %); Finanz- und Versicherungsberufe hatten erhöhte Chancen für niedriges Volumen, niedrige Konzentration und niedrige Gesamtzahl (OR 1,43, 1,57 und 1,98); Arbeitslose für niedrige Konzentration und Gesamtzahl (OR 1,84 und 1,58); IT-Arbeit für schlechtere progressive Beweglichkeit (OR 1,27; 1,03 bis 1,57). Die Autoren vermuten sitzende Tätigkeit und intensiven Sport. Lösungsmittel wurden nicht erfasst; die Studie dient als Kontext, Spender sind eine junge, selektierte Gruppe. **Mai et al. 2023 [s15]** (China, 465 Männer): Wohnen nahe einem Chemiewerk war mit höherem Sperma-pH assoziiert (7,5 gegenüber 7,2; p = 0,001) und wird von den Autoren als „Schutzfaktor“ für Konzentration (OR 0,15; 0,05 bis 0,46) und Gesamtzahl (OR 0,36; 0,13 bis 0,99) bezeichnet; die Zielgröße der Odds Ratios ist im Abstract nicht erläutert, das Ergebnis biologisch kaum plausibel und keinesfalls als Hinweis auf Unschädlichkeit zu lesen. **Yang et al. 2024 [s12]** (China, 826 auswertbare von 1060 Teilnehmern): In der Univariatanalyse waren häufige Hitze- und Chemikalienexposition am Arbeitsplatz mit schlechter Samenqualität assoziiert (p < 0,05); in der Multivariatanalyse nennt der Abstract als unabhängige Faktoren Alkohol, Body-Mass-Index (24 bis < 28 kg/m²: OR 0,63; 0,46 bis 0,87) und Grünteekonsum, nicht mehr die Chemikalienexposition (Selbstauskunft ohne Substanzbezug). Alle drei Studien sind für die fünf Stoffe nicht spezifisch. ### Umweltbiomonitoring flüchtiger organischer Verbindungen und Fertilitätszentren **Poli et al. 2020: Benzol-, Toluol- und Styrol-Metaboliten bei Männern eines Fertilitätszentrums (Italien) [s29].** 86 Männer mit idiopathischer männlicher Infertilität und 46 Kontrollen mit unauffälligen Spermien; Metaboliten von Benzol, Toluol, 1,3-Butadien, 3-Monochlorpropandiol, Styrol und Naphthol im Samenplasma und Urin mittels LC-MS/MS, dazu Effektmarker (oxidierte Nukleinsäureprodukte). Die Biomarker-Konzentrationen waren bei Infertilen und Kontrollen ähnlich; im Samenplasma war die Korrelation zwischen Expositions- und Effektmarkern stärker; als Mechanismus wird Glutathion-Erschöpfung mit oxidativem Stress genannt. Dies ist ein bedeutsamer negativer Befund: Der Gehalt an diesen Metaboliten unterschied Infertile nicht von Kontrollen. Zugleich sind die Stoffe intern korreliert, was eine gleichzeitige Umweltexposition anzeigt. **Perrone et al. 2022 [s21] und Longo et al. 2021 [s26]: Sacco-Tal und Land of Fires (Italien).** Perrone und Mitarbeiter untersuchten gesunde junge Männer aus einem durch Industrie belasteten Gebiet, in deren Samen flüchtige organische Verbindungen (VOC) nachweisbar waren; neben Spermiogrammen wurden die basischen Kernproteine (Protamin-Histon-Verhältnis, DNA-Bindung) analysiert. Beschrieben werden drastische Veränderungen in Morphologie, Beweglichkeit, Zahl und Protamin/Histon-Verhältnis sowie verminderte DNA-Bindung; die Zusammenfassung nennt keine Zahlen, die Autoren sprechen von vorläufigen Hinweisen auf einen Zusammenhang mit bestimmten VOC. Longo und Mitarbeiter erfassten VOC-Muster in Blut, Urin und Samen junger Männer aus dem Sacco-Tal und dem Gebiet „Land of Fires“ mit Headspace-SPME und GC-MS ab; einige Verbindungen finden sich in mehreren Körperflüssigkeiten, andere nur in einer; die Gebiete ließen sich statistisch trennen, einige toxische Verbindungen fänden sich überwiegend im Sacco-Tal, entsprechend schlechteren Spermiogrammen dort. Beides sind Korrelationen in Wohngebieten mit Mehrfachbelastung (Pestizide, Dioxine, Lösungsmittel, Schwermetalle), keine Kausalitätsbelege, und beide stammen aus derselben Region. **Engelsman et al. 2023: Feuerwehrleute (Explorationsstudie) [s13].** 774 Fragebogenantworten und 23 Samenproben; Spermienparameter lagen bei Feuerwehrleuten in mehreren Parametern unter den WHO-Referenzwerten, Fehlgeburten 22 % gegenüber 12 bis 15 % in der Allgemeinbevölkerung. Stoffe werden nicht einzeln für Lösungsmittel ausgewertet, die Zahl der Samenproben ist sehr klein; die Studie ist nur Kontext für Mischexpositionen. ### Weitere Lösungsmittel und Industriechemikalien (nicht Kernstoffe) Die folgenden Studien betreffen Stoffe, die nicht zu den fünf Kernstoffen gehören, aber in den Metaanalysen und Übersichten mitgezählt werden. **Ma et al. 2010: Schwefelkohlenstoff in der Textilindustrie [s87]** (China, Querschnittsstudie; 80 exponierte Männer und 49 Referenzarbeiter, Sperma von 43 Exponierten und 35 Kontrollen). Die Rate sexueller Funktionsstörungen war bei den Exponierten höher, die Zahl der sexuellen Kontakte niedriger und deren Dauer kürzer (p < 0,001); Exponierte hatten weniger Ejakulatvolumen, längere Verflüssigungszeit, niedrigere Akrosomenintegrität, Vitalität und Dichte und mehr Missbildungen der Spermien (p < 0,01). Alter und Art der Arbeit waren die wichtigsten Einflussgrößen für die Sexualfunktion; die Expositionsdauer hatte keinen signifikanten Einfluss. Die Studie trägt den gepoolten Effekt der Metaanalyse mit (Volumen SMD −1,12, Konzentration SMD −0,66) [s35]. **Guo et al. 2016 [s43]** (China, 76 Männer mit Schwefelkohlenstoff 9,73 ± 2,76 mg/m³ gegen 94 Nichtexponierte): höhere FSH- und LH-Spiegel und niedrigeres Testosteron; verminderte Vitalität, Beweglichkeit, Chromatinqualität, antioxidative Kapazität, mitochondriales Membranpotenzial und Atmungskettenkomplexe II und IV. **Chang et al. 2004: N,N-Dimethylformamid in der Kunstlederindustrie [s122]** (Taiwan, 12 exponierte und 8 Kontrollarbeiter aus einem anderen Betrieb). Die Spermienbeweglichkeit war in der DMF-Gruppe signifikant reduziert; die Bewegungsparameter standen in einer Dosis-Wirkungs-Beziehung zu N-Methylformamid im Urin, nicht zu DMF in der Luft. Zu kleine Gruppen für belastbare Schätzer; Kontrollen aus einem anderen Betrieb. **Chang et al. 2001 [s141]** (Taiwan): ein Fallbericht über einen 34-jährigen Laborarbeiter mit Asthenospermie nach einer Lüftungsstörung mit rekonstruierter Chloroform-Exposition beim 10- bis 50-Fachen des Grenzwerts; ein Einzelfall liefert allenfalls eine Hypothese. **Eskenazi et al. 1991: Perchlorethylen [s200]** (34 Reiniger gegen 48 Wäschereiarbeiter): Spermien der Reiniger waren häufiger rund und seltener schmal, dosisabhängig zur Atemluftbelastung. **Rasmussen et al. 1988: Trichlorethylen [s209]** (15 Metallarbeiter): kein Unterschied in Zahl und Morphologie, aber Chromosomenaberrationen in Lymphozyten. **Kim et al. 1996 [s184] und Kim et al. 1999 [s169]: 2-Brompropan in einem koreanischen Elektronikbetrieb.** 33 Beschäftigte (8 Männer, 25 Frauen) arbeiteten mit einer Reinigungslösung mit 97,4 % 2-Brompropan. Von den acht Männern hatten zwei eine Azoospermie und vier eine Oligospermie (Normalwert über 20 Mio./ml) oder verminderte Beweglichkeit (Normalwert über 50 %). Andere bekannte Noxen (ionisierende Strahlung, Blei, Glykolether und deren Acetate, Benzol, Dibromchlorpropan) wurden als Ursache ausgeschlossen. Die Übersicht der Gruppe von 1999 beschreibt dasselbe Ereignis (23 Arbeiter als „erste 2-Brompropan-Vergiftungsopfer der Welt“) und gibt für Frauen 17 von 25 an, wo die Studie von 1996 16 nennt; der Abstract erklärt die Abweichung nicht. Stärken: sorgfältige Ausschlussdiagnostik. Schwächen: nur acht Männer, keine Kontrollgruppe, keine Dosisangabe; Kausalität bleibt Verdacht. Die Fallserie zeigt, dass ein Ersatzlösungsmittel Hodentoxizität haben kann, und betrifft keinen der fünf Kernstoffe. **Phthalate in PVC-Werken [s80, s60, s48]** (Taiwan, Weichmacher, kein Lösungsmittel). Huang et al. 2011 [s80] (45 Arbeiter): Nach Adjustierung für Kaffee, Rauchen und Alter waren DEHP in der Luft mit DNA-Denaturierungsneigung (β = 0,038) und DNA-Fragmentierungsindex (β = 0,140) positiv und mit der Beweglichkeit (β = −0,227) negativ assoziiert (Median Personenluft bei hoher Exposition 23,7 µg/m³). Huang et al. 2014 [s60] (47 Arbeiter, 15 Studenten): Abnahme der Beweglichkeit mit den Urinmetaboliten MEHP (β = −0,549; p = 0,0085), MEHHP (β = −0,155; p = 0,0074) und MEOHP (β = −0,201; p = 0,0041) assoziiert; Spermien-ROS und Apoptose höher; Studenten als Vergleichsgruppe sind ein Schwachpunkt. Fong et al. 2015 [s48] (82 Männer): Urinmetaboliten waren positiv mit Östradiol (p < 0,01) und dem Östradiol-Testosteron-Verhältnis (p < 0,05) assoziiert. Alle drei sind kleine Querschnittsstudien ohne Bezug zu den fünf Kernstoffen. ### Zusammenschau der Beobachtungsstudien 1. **Stoff für Stoff.** Glykolether: überwiegend niedrigere Spermienzahl oder -konzentration bei früherer oder hoher Exposition [s210, s206, s196, s93, s100], mit Ausnahme der aktuellen Exposition in Paris [s100] und der taiwanischen Studie ohne Spermienbefund [s164]. Styrol: uneinheitlich (Rückgang der Dichte [s170], DNA-Schäden [s140, s113], keine Aneuploidie [s130], Fekundabilität unverändert [s161]). Benzol: konsistente Chromosomenbefunde in Spermien bei kleinen Gruppen [s90, s76, s162, s148, s128, s126, s120], uneinheitliche klassische Parameter [s75, s166, s153], kein Zusammenhang mit väterlichem Spontanabort [s192]. Toluol und Xylol: nur Mischexposition [s157, s153, s208], eine Druckindustriestudie ohne Fekundabilitätseffekt bei Männern [s174]. 2. **Gemische und Berufsgruppen.** Fall-Referenz- und Fall-Kontroll-Studien in Kinderwunschkliniken finden häufiger Lösungsmittel- oder Malerberufe bei Männern mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien [s142, s93, s145, s176, s150, s85], andere nicht [s39, s137, s146] (für Standard-Samenparameter). Die Odds Ratios liegen, wo angegeben, zwischen 1,46 und 3,88; die Intervalle sind oft weit. Studien mit Zeit bis zur Schwangerschaft sind überwiegend nicht signifikant [s151, s124, s111, s174, s161], eine Ausnahme bilden Erstschwangerschaften [s180]. 3. **Hormonbefunde.** FSH steigt in einer Malerstudie mit der Expositionssumme [s124] und ist in zwei anderen Studien niedriger [s139, s189]; dieses Bild ist uneinheitlich. 4. **Selektion und Messung.** Die Exposition wurde nur bei einem kleinen Teil der Studien gemessen (Luft oder Biomonitoring: [s210, s206, s196, s100, s164, s170, s90, s76, s171]). Fragebogen- oder Berufsbezeichnungs-Studien [s142, s145, s146, s85, s39] sind anfällig für Fehlklassifikation. Studien nur an Kinderwunschpatienten sind auf Männer mit Problemen selektiert; Studien nur an Männern, die Kinder gezeugt haben, schließen die Unfruchtbaren aus [s161, s20]. 5. **Mehrfachveröffentlichungen.** Ningbo [s153, s177], Tianjin [s90, s76, s74] und die chinesische FISH-Serie [s162, s148, s128, s126, s223, s120] bestehen aus überlappenden Kollektiven und sind deutlich weniger unabhängige Studien, als es die Zahl der Veröffentlichungen nahelegt. 6. **Regionale Lücken.** Aus dem portugiesisch- und spanischsprachigen Raum konnte keine Primärstudie in der Landessprache abgerufen werden (SciELO, LILACS und Dialnet waren nicht abfragbar); aus Mexiko und Argentinien liegen englischsprachige Arbeiten vor [s157, s150]. Aus der Türkei, Russland und dem arabischen Raum gibt es keine lösungsmittelspezifische Studie mit Luftmessung oder Biomonitoring [s95, s51, s44, s85, s39, s55, s68, s07]. 7. **Reichweite der Aussagen.** Die Beobachtungsstudien können Assoziationen beschreiben, aber keine Kausalität belegen; für die fünf Kernstoffe fehlt eine große prospektive Kohorte mit Biomonitoring und Samenanalyse. Die Aussagen gelten für die untersuchten Arbeitsbedingungen und Zeiträume; neuere Humanstudien nach 2015 zu Glykolethern, Styrol und Xylol sind in der abgerufenen Literatur selten. Dieses Kapitel ordnet ein, was klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche zur Frage beitragen, ob berufliche Lösungsmittel und Industriechemikalien (Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol, Xylol) die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Es wertet ausschließlich die in der Quellenliste geführten Arbeiten aus; Zahlen stammen aus den abgerufenen Zusammenfassungen, in wenigen Fällen aus Volltexten. Eine Therapie- oder Handlungsempfehlung wird nicht gegeben. Wo eine Zusammenfassung keine Zahl nennt, steht das ausdrücklich da. ## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche ### Vorbemerkung: Was für Studientypen es überhaupt gibt Ein kontrollierter Interventionsversuch am Menschen (Zuweisung zu Exposition oder Nichtexposition) ist aus ethischen Gründen nicht möglich und wurde in keiner der ausgewerteten Quellen durchgeführt. „Klinische Studien“ meint in diesem Kapitel deshalb Beobachtungsstudien an Menschen: Querschnittsvergleiche an Beschäftigten, Fall-Kontroll- und Fall-Referenz-Studien an Männern aus Kinderwunschkliniken, einzelne Vorher-Nachher-Messungen und Biomonitoring-Studien. Hinzu kommen zwei Metaanalysen, mehrere systematische und erzählende Übersichten sowie eine große Zahl von Tierversuchen und Zellversuchen. Eine Leitlinie, die berufliche Lösungsmittel als eigenes Thema der männlichen Fertilität behandelt, wurde nicht gefunden (Abschnitt zu den Leitlinien weiter unten). Drei Eigenschaften der Literatur prägen alle folgenden Abschnitte. Erstens sind die Humanstudien klein bis sehr klein (meist 8 bis 126 Exponierte, in den Kinderwunschkliniken einige Hundert bis wenige Tausend Männer) und erfassen die Exposition überwiegend als Mischung mehrerer Lösungsmittel. Zweitens sind die Teilnahmequoten oft niedrig: In den vier Studien der Metaanalyse von Ianos et al., die sie angeben, liegen sie zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]. Drittens beruhen die Tierversuche meist auf Dosen, die weit über beruflichen Konzentrationen liegen, und auf Applikationswegen (Injektion, Schlundsonde), die keine berufliche Expositionsroute sind. Die Aussagen der Zusammenfassungen über Stärken und Schwächen beruhen auf dem, was die Zusammenfassungen erkennen lassen; ein Volltext wurde in der Recherche nur für die Metaanalyse von Ianos et al. und für wenige Arbeiten aus dem russischsprachigen Raum gelesen. ### Metaanalysen **Ianos et al. 2018, Metaanalyse beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparameter** [s35]. Die Arbeit bezeichnet sich als erste Metaanalyse zu dieser Frage. Gesucht wurde in PubMed bis zum 30. Juni 2017 (Publikationssprache Englisch oder Französisch) nach dem PRISMA-Schema; aus 75 gefundenen Artikeln, 14 zunächst ausgewählten und 7 aus Literaturlisten ergänzten Datensätzen (21 insgesamt) blieben nach Ausschluss von 14 (5 Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten, 8 ohne verwertbare Daten, 1 Dublette) sieben Studien mit 272 exponierten und 247 nicht exponierten Männern übrig. Die kleinste Studie hatte 20, die größte 113 Männer. Die sieben Studien betrafen Glykolether (Welch 1988, Ratcliffe 1989), Perchlorethylen (Eskenazi 1991), aromatische Kohlenwasserstoffe (De Celis 2000, Xiao 2001), N,N-Dimethylformamid (Chang 2004) und Schwefelkohlenstoff (Ma 2010). Wegen der Heterogenität (I² über 50 %) wurde ein Random-Effects-Modell verwendet. Gepoolte standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) bei Exponierten gegenüber Nicht-Exponierten: Ejakulatvolumen −0,35 (95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07; I² 57,1 %) und Spermienkonzentration −0,36 (−0,64 bis −0,08; I² 58,6 %). Nicht signifikant waren der Anteil abnormer Formen (SMD 1,06; −0,15 bis 2,27; I² 81,6 %; nur zwei Studien mit gleicher Klassifikation), der Anteil lebender Spermien (−0,67; −1,48 bis 0,13; I² 93,3 %) und der Anteil beweglicher Spermien (−0,44; −1,10 bis 0,23; I² 89,1 %) [s35]. Entscheidend für die Einordnung sind die Einzelstudien-Werte aus dem Forest-Plot (Spermienkonzentration): Welch 1988 −0,27 (−0,65 bis 0,12), Ratcliffe 1989 −0,35 (−0,80 bis 0,11), Eskenazi 1991 −0,03 (−0,47 bis 0,41), De Celis 2000 −0,98 (−1,42 bis −0,54), Chang 2004 −0,16 (−1,06 bis 0,73), Xiao 2001 0,06 (−0,45 bis 0,57) und Ma 2010 −0,66 (−1,11 bis −0,20). Nur zwei der sieben Studien sind für die Konzentration einzeln signifikant, nämlich die Studie zu aromatischen Kohlenwasserstoffen in der Gummiindustrie und die zu Schwefelkohlenstoff; für das Ejakulatvolumen ist es nur die Schwefelkohlenstoff-Studie (SMD −1,12; −1,60 bis −0,64) [s35]. Schwefelkohlenstoff gehört nicht zu den fünf hier behandelten Stoffen. Die gepoolten Effekte werden also von einer Studie außerhalb der Fragestellung mitgetragen. Als Grenzen nennen die Autoren niedrige Teilnahmequoten (zum Beispiel Xiao 43 % und 92 %, Eskenazi 38 % und 34 %, Welch 50 % und 32 %, Ratcliffe 50 % und 26 % bei Exponierten und Kontrollen), die Heterogenität, die unterschiedlichen WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 und die Beschränkung auf PubMed [s35]. **Logman et al. 2005, väterliche Lösungsmittelexposition und ungünstige Schwangerschaftsausgänge** [s118]. Metaanalyse von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (Medline, Toxline, Reprotox, Embase, 1966 bis 2003, jede Sprache) bei chronisch exponierten erwachsenen Männern: 47 Studien identifiziert, 32 ausgeschlossen, 14 verwertbar. Random-Effects-Odds-Ratios: Spontanabort 1,30 (0,81 bis 2,11; n = 1248), schwere Fehlbildungen 1,47 (1,18 bis 1,83; n = 384.762), jeder Neuralrohrdefekt 1,86 (1,40 bis 2,46; n = 180.242), Anenzephalie 2,18 (1,52 bis 3,11; n = 107.761), Spina bifida 1,59 (0,99 bis 2,56; n = 96.517; Teststärke 56,3 %). Die Autoren schließen, väterliche Lösungsmittelexposition sei mit Neuralrohrdefekten verbunden, nicht aber mit Spontanabort [s118]. Die Arbeit betrifft die Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit; die Zahl der Studien ist klein, die Teststärke für Spina bifida gering. **Systematische und erzählende Übersichten ohne eigene Primärdaten.** Mohammadzadeh et al. 2024 werteten in einer systematischen Übersicht zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formaldehyd und BTEX (Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol) aus 497 gefundenen Artikeln 26 aus; berufliche und umweltbedingte Exposition sei mit erhöhten Metabolitenkonzentrationen in Körperflüssigkeiten verbunden und beeinträchtige Beweglichkeit, Vitalität, DNA-Fragmentierung und Morphologie; die Aussage ist qualitativ, Effektgrößen nennt die Zusammenfassung nicht [s11]. Siegel et al. 2023 fanden in einer systematischen Übersicht zu Luftverschmutzung und Fekundabilität (33 Artikel aus 28 Studien) Zusammenhänge für Außenluftverschmutzung, Passivrauchen und Formaldehyd, aber „little evidence“ für flüchtige Lösungsmittel; das ist Evidenz auf Paarebene, nicht auf Spermienebene [s16]. Hipwell et al. 2019 (systematische Übersicht zu nichtpersistenten Chemikalien und Fekundabilität, 15 Arbeiten aus 12 Studien) berichten für Glykolether vorläufige Hinweise nur für weibliche Exposition und eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft; Wiederholung sei nötig [s32]. Sciorio et al. 2025 geben in einer erzählenden Übersicht zu Umweltgiften einschließlich flüchtiger organischer Verbindungen an, manche Studien hätten keine signifikanten Zusammenhänge gefunden [s08]. Fares et al. 2025 (erzählende Übersicht, Östliches Mittelmeer, 63 Studien, davon 37 zu männlichen Faktoren) nennen in der Zusammenfassung weder Benzol noch Toluol, Xylol, Styrol oder Glykolether; eine Stichwortsuche im Volltext fand Benzol nur als Hexachlorbenzol [s04]. Fesenko et al. 2024 (russische narrative Übersicht, Suche 2000 bis 2023 ohne Angabe von Einschlusskriterien jenseits der Stichwörter) nennen Glykolether, Benzol, Styrol und Schwefelkohlenstoff; ihre Effektgrößen stammen aus nicht geprüften Primärstudien und sind als Sekundärangaben zu lesen; sie weisen auf die Perm-Untersuchungen zum Benzol-Mechanismus hin [s10]. Zemlyanova et al. 2025 (Übersicht über 160 Publikationen) behandeln Lösungsmittel nicht eigens; eine Stichwortsuche im Volltext fand nur eine Aufzählung endokriner Disruptoren und eine stoffspezifische Aussage zu Chrom und Benzol, die sich auf die Perm- und Orenburger Mausarbeiten stützt [s09]. Die Ianos-Metaanalyse liegt zusätzlich als Masterarbeit im Archiv HAL vor [s34]. Ältere Übersichten kommen übereinstimmend zu vorsichtigen Aussagen. Jensen, Bonde und Joffe 2006 halten den Nachweis einer schädlichen Wirkung für Hitze, ionisierende Strahlung, anorganisches Blei, Dibromchlorpropan, Ethylendibromid, einige Ethylenglykolether, Schwefelkohlenstoff und Schweißarbeiten für durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt; für andere Stoffe sei der Zusammenhang nur vermutet [s112]. Bonde 2010 nennt unter den chemischen Expositionen einige Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und Ethylenglykolether [s84]; Bonde 2013 schreibt, für Benzol gebe es „ample evidence“ für Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen [s66]. Baranski 1993 stellt fest, nur wenige Studien erfüllten Kriterien guten Designs (kleine Stichproben, unempfindliche Effektmaße, Verzerrungen, schwache Kontrolle von Störgrößen, schlechte Expositionsdefinition); als verdächtige Stoffe nennt er unter anderem Ethylenglykolether, organische Lösungsmittel und die kombinierte Exposition gegenüber Styrol und Aceton [s193]. Bonde 1993 (dänisch, englische Zusammenfassung) zählt rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien und hält eine mäßig verminderte Spermienqualität nach Exposition gegenüber bestimmten Glykolethern und Lösungsmitteln wie Styrol für nachgewiesen oder vermutet; gut belegte Beispiele väterlicher teratogener oder krebserzeugender Stoffe beim Menschen gebe es nicht [s194]. Hruska et al. 2000 nennen Perchlorethylen, Toluol im Druckgewerbe, Ethylenoxid und Lösungsmittelgemische als mit verminderter Fekundität verbunden und weisen auf kleine Stichproben, schlechte Expositionserfassung und Erinnerungsverzerrung hin [s159]. Lindbohm 1995 bewertet die Evidenz zu väterlicher Lösungsmittelexposition und Schwangerschaftsausgang als begrenzt und uneinheitlich, mit Hinweisen für Spontanabort, Fehlbildungen und niedriges Geburtsgewicht [s190]. Gerhard, Eckrich und Runnebaum 1993 (deutsch, englische Zusammenfassung) beschreiben Oligospermie und Azoospermie als Folgen von Lösungsmittel- und Pestizidexposition; Zahlen nennt die Zusammenfassung nicht [s195]. Papaleo et al. 2004 (italienisch, englische Zusammenfassung) behandeln unter anderem Styrol als endokrinen Disruptor am Arbeitsplatz und halten fest, zwischen potenzieller Dosis und Wirkung seien Korrelationen erkennbar, über die epidemiologischen Methoden, die die Exposition womöglich überschätzen, werde aber noch diskutiert [s125]. Ould Hamouda et al. 2016 (französisch, englische Zusammenfassung) überblicken 13 Fall-Kontroll-Studien (61 bis 2619 Teilnehmer, große methodische Heterogenität) und nennen für berufliche Expositionen signifikante Ergebnisse unter anderem für Lösungsmittel [s46]. Sheiner et al. 2003 berichten signifikante Zusammenhänge zwischen veränderten Spermaparametern und Metallen, Pestiziden, Ethylenglykolethern und Östrogenen [s132]. Takahashi, Hanaoka und Pan 2004 (japanisch) beschreiben den Wandel von der Untersuchung einzelner Chemikalien bei hoher Exposition zur Bewertung kombinierter niedriger Exposition und betonen die Schwierigkeit, exponierte Gruppen und Expositionen zu erfassen [s127]; Ohtani und Miura 2016 (japanisch) geben einen methodischen Überblick über die Spermaanalyse im Arbeitsschutz und nennen die 2-Brompropan-Vorfälle in Ostasien 1995 als Auslöser der Wiederentdeckung männlicher Reproduktionstoxizitätsprüfungen [s47]. Kim, Kim und Paek 2014 fassen die Epidemiologie der Halbleiterproduktion zusammen: Hinweise auf Fortpflanzungsrisiken bei Fabrikationstätigkeiten, aber unklare Rolle einzelner Expositionen und gravierende Einschränkungen (Healthy-worker-Effekt, Informationsverzerrung, geringe Power) [s61]. Kolesnikova et al. 2015 nennen in einer russischen Übersicht Industrieschadstoffe als einen von mehreren Stressoren für die Samenproduktion, ohne Stoffe oder Zahlen [s50]. ### Glykolether: Humanstudien Glykolether sind Lösungsmittel in Farben, Lacken, Druckfarben und Reinigungsmitteln. Die Hodentoxizität der Ethylenglykol-Ether der E-Reihe (vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol) ist tierexperimentell gut belegt; die wirksamen Stoffwechselprodukte sind die Alkoxyessigsäuren [s216, s214]. Beim Menschen liegen die folgenden Arbeiten vor. **Welch et al. 1988, Werftmaler (Teil II: Männliche Fortpflanzung)** [s210]. Querschnittsvergleich von 73 Werftmalern und 40 Kontrollen mit Samenanalyse (pH, Volumen, Vitalität, Dichte, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie) und Serum-Testosteron, FSH und LH. Die Maler waren gegenüber 2-Ethoxyethanol (zeitgewichteter Mittelwert 0 bis 80,5 mg/m³, Mittel 9,9 mg/m³) und 2-Methoxyethanol (0 bis 17,7 mg/m³, Mittel 2,6 mg/m³) exponiert. Maler hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie und eine erhöhte Odds Ratio für niedrigere Spermienzahl pro Ejakulat, bei Kontrolle für Rauchen; die Zusammenfassung nennt keine Effektgröße. In der Metaanalyse beträgt die SMD der Konzentration −0,27 (−0,65 bis 0,12) [s35]. **Welch et al. 1991, indirekte Fertilitätsanalyse bei Malern** [s201]. Folgearbeit an 74 verheirateten Malern und 51 verheirateten Kontrollen: Die Gruppen unterschieden sich in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Auswertung der Geburtenrate (beobachtete gegenüber erwarteten Geburten) zeigte aber keinen Expositionseffekt. Die Autoren schließen, die Fragebogenmethode sei weniger empfindlich als die Samenanalyse. Das ist methodisch bedeutsam: Studien nur mit Zeit bis zur Schwangerschaft können reale Spermienschäden übersehen. **Ratcliffe et al. 1989, Metallgießerei mit 2-Ethoxyethanol** [s206]. Querschnittsstudie; Atemzonenmessungen von nicht nachweisbar bis 24 ppm (geometrisches Mittel 6,6 ppm), Harnmetabolit Ethoxyessigsäure von nicht nachweisbar bis 163 mg/g Kreatinin. Nur 37 exponierte Männer (50 % Teilnahme) und 39 nicht exponierte Vergleichspersonen (26 % Teilnahme) gaben eine Probe ab. Mittlere Spermienzahl pro Ejakulat 113 gegenüber 154 Millionen (p = 0,05) nach Berücksichtigung von Karenzzeit, Probenalter, Alter, Tabak, Alkohol, Koffein, Urogenitalerkrankungen und Fieber; mittlere Konzentration 44 gegenüber 53 Millionen/ml, nicht signifikant. Kein Effekt auf Volumen, Vitalität, Beweglichkeit, Geschwindigkeit, normale Morphologie oder Hodenvolumen, wohl aber Unterschiede im Anteil abnormer Spermienformen. Die niedrige Beteiligung nennen die Autoren selbst als mögliche Verzerrungsquelle; die Signifikanz ist grenzwertig. **Veulemans et al. 1993, Harnmetaboliten und Spermatogenesestörungen** [s196]. Fall-Kontroll-Studie an Erstpatienten einer Klinik für Fortpflanzungsstörungen: 1019 Fälle (nach Spermiogramm infertil oder subfertil) und 475 normal fertile Kontrollen. Ethoxyessigsäure wurde bei 39 Fällen und 6 Kontrollen nachgewiesen (OR 3,11; p = 0,004), Methoxyessigsäure nur bei einem Fall und zwei Kontrollen. Ethoxyessigsäure im Urin war mit lösungsmittelhaltigen Zubereitungen, besonders Farbprodukten, und Berufsgruppen aus dem Farbumfeld verbunden. Eine Korrelation zwischen der Konzentration und den Spermienparametern fehlte; die Autoren erklären das mit der erwarteten Latenz zwischen Exposition und Befund. Stärken: Biomarker statt Selbstauskunft, große Fallzahl. Schwächen: Eine einzelne Urinprobe spiegelt nur die jüngste Exposition; das zeitliche Verhältnis zwischen Exposition und Diagnose ist unklar. **Cherry et al. 2008, britische Multicenterstudie** [s93]. Fall-Referenz-Studie an Männern aus 14 Kinderwunschkliniken in 11 Zentren Großbritanniens (1999 bis 2002), rekrutiert nach 12 Monaten ungeschützten Verkehrs ohne frühere Samenanalyse. Fälle: niedrige Konzentration beweglicher Spermien (motile sperm concentration, MSC; unter 12 × 10⁶ bezogen auf 3 Tage Karenz); Referenzen waren die übrigen Männer. Von 2118 beschäftigten Männern waren 874 (41,3 %) Fälle. Arbeit mit organischen Lösungsmitteln, besonders Glykolethern, in den drei Monaten vor dem ersten Klinikbesuch war mit niedriger MSC verbunden. Unadjustierte Odds Ratios gegenüber keiner Glykolether-Exposition: 1,70 (1,11 bis 2,61) bei mäßiger und 2,54 (1,24 bis 5,21) bei hoher Exposition. Nach Adjustierung für Hodenoperation, frühere Zeugung, Boxershorts, Alkohol und manuelle Arbeit: mäßig 1,46 (0,93 bis 2,28), hoch 2,25 (1,08 bis 4,69). Ein anderer beruflicher Risikofaktor wurde nicht identifiziert [s93]. Schwächen: ausgewählte Klinikpopulation, im mäßigen Bereich schließt das adjustierte Intervall die 1 ein. **Cherry et al. 2014, Morphologie in derselben Studie** [s58]. Computergestützte Morphometrie und drei Falldefinitionen (normale Formen unter 4 %; MSC unter 4,8 × 10⁶; eines von beiden), Expositionsbewertung durch Arbeitshygieniker. Morphologiedaten lagen für 1861 von 2011 beschäftigten Männern vor; 296 (15,9 %) hatten schlechte Morphologie, 453 von 2011 (22,5 %) niedrige MSC, 654 von 1981 (33,0 %) eines von beiden. Schlechte Morphologie war nach Adjustierung mit selbstberichteter Blei-Exposition verbunden (OR 1,33; 1,00 bis 1,75). Niedrige MSC war mit Blei und mit einer von Hygienikern bewerteten Glykolether-Exposition verbunden. Für die kombinierte Falldefinition waren selbstberichtete Benutzung von Abbeizmittel (OR 1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei signifikant, Glykolether dagegen nicht. Keine berufliche Exposition hing allein mit der Morphologie zusammen [s58]. **Multigner et al. 2007, Beschäftigte der Stadt Paris** [s100]. Querschnittsstudie mit 109 Männern (2000 bis 2001); Einstufung der Exposition 1990 bis 2000 nach Beruf und Produkten, aktuelle Exposition über sechs Harnmetaboliten. Frühere Glykolether-Exposition war mit einem erhöhten Risiko verbunden, dass Spermienkonzentration, rasch progressive Beweglichkeit und normale Morphologie unter den WHO-Referenzwerten lagen; Hormonspiegel waren nicht beeinflusst. Die aktuelle Exposition war niedrig und mit Samenqualität und Hormonen nicht korreliert. Die Zusammenfassung nennt keine Odds Ratios. Die Autoren folgern, die meisten heute verwendeten Glykolether beeinträchtigten die Samenqualität vermutlich nicht, früher verbreitete könnten langfristige Wirkungen haben [s100]. **Shih et al. 2000, 2-Methoxyethanol-Imprägnierung in Taiwan** [s164]. 53 Imprägnierarbeiter aus zwei Fabriken (Ethylenglykolmonomethylether, EGME) und 121 Laminierarbeiter mit indirekter Exposition als Kontrollen; Sperma von 14 Exponierten und 13 Kontrollen. Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahl der Exponierten waren signifikant niedriger (Anämie bei 26,1 % gegenüber 3,2 %), die Erythrozytenzahl war nach Adjustierung negativ mit der EGME-Luftkonzentration, alle drei Blutwerte negativ mit der Urinkonzentration von Methoxyessigsäure assoziiert. Der pH-Wert des Spermas war niedriger, Spermienzahl und Morphologie unterschieden sich nicht. Die Autoren folgern, EGME sei ein Blutgift, die Daten stützten aber nicht eine spermatotoxische Wirkung [s164]. Mit 14 gegen 13 Männern ist ein mäßiger Effekt nicht ausgeschlossen; ein Nullbefund ist kein Beleg für Unschädlichkeit. **Loh et al. 2003, 2-Ethoxyethylacetat im Siebdruck** [s129]. 29 Arbeiter (geometrischer Mittelwert der hoch Exponierten 7,41 ppm) und 56 Vergleichsarbeiter (0,07 ppm). Bei Frauen waren Hämoglobin und Hämatokrit niedriger, bei Männern fand sich kein Unterschied; Spermadaten gibt es nicht [s129]. **Hanaoka et al. 2002, Epoxidharz-Spritzer in Japan** [s139]. 42 Männer, die Härter mit Bisphenol-A-Diglycidylether und gemischte organische Lösungsmittel versprühten, und 42 gematchte Kontrollen. Bisphenol A im Urin (Median 1,06 gegenüber 0,52 µmol/mol Kreatinin) und die Lösungsmittelmetaboliten waren bei den Spritzern höher; FSH war niedriger (Median 5,3 gegenüber 7,6 mIU/ml), mit schwacher Korrelation zu Bisphenol A, nicht aber zu den Lösungsmittelmetaboliten; LH und freies Testosteron unterschieden sich nicht [s139]. Es ist ein Hormon-, kein Spermabefund; die Wirkung der Lösungsmittel lässt sich vom Effekt der Epoxidkomponenten nicht trennen. **Lee et al. 1995, Schuh- und Fischereiindustrie (Korea)** [s189]. 33 Männer und 85 Frauen; männliche Arbeiter mit Lösungsmittelmischexposition hatten signifikant niedrigere FSH-Plasmaspiegel als nicht exponierte Männer; Zahl der Exponierten, Hormonwerte und p-Werte nennt die Zusammenfassung nicht [s189]. **Warembourg et al. 2018, pränatale Exposition** [s37]. Geschachtelte Fall-Kontroll-Studie in zwei Mutter-Kind-Kohorten (5303 Schwangere), 14 Fälle von Kryptorchismus und 15 von Hypospadie. Hypospadie war mit dem höchsten Terzil der Methoxyessigsäure verbunden (OR 4,5; 1,4 bis 23,4), kein Zusammenhang mit Kryptorchismus. Die Studie betrifft die Entwicklung männlicher Nachkommen, nicht die Fruchtbarkeit Erwachsener; das Intervall ist wegen der Fallzahl weit [s37]. **Kim et al. 1996 und Kim et al. 1999, 2-Brompropan (Korea)** [s184, s169]. Fallserie an 33 Beschäftigten eines Elektronikbetriebs (8 Männer, 25 Frauen); von den acht Männern hatten zwei Azoospermie und vier Oligospermie (Normalwert über 20 Millionen/ml) oder verminderte Beweglichkeit (Normalwert über 50 %). Glykolether und Acetate, Benzol, Blei und Dibromchlorpropan wurden als Ursache ausgeschlossen, 2-Brompropan als wahrscheinliche Ursache gesehen. Eine Übersicht derselben Gruppe (1999) nennt 23 Opfer; die Zahlen beider Arbeiten widersprechen sich leicht (16 gegenüber 17 betroffene Frauen von 25), ohne dass die Zusammenfassung das erklärt [s184, s169]. 2-Brompropan zählt nicht zu den fünf Leitsubstanzen, ist aber das am besten dokumentierte Beispiel eines Ersatzlösungsmittels mit Hodentoxizität; es gibt keine Kontrollgruppe. **Übersichten zu Glykolethern.** Cicolella 2006 (zwei Arbeiten, englisch und französisch) nennt eine Weltproduktion von rund 1 Million Tonnen, 19 jährlich hergestellte oder importierte Glykolether in der EU, die erste teilweise Regulierung in der EU 1993 und das erste Verbot in Frankreich 1999 (nur Arzneimittel und Kosmetika); epidemiologische Studien ab den 1980er Jahren bestätigten die Tierdaten (Fehlbildungen, Oligoazoospermie, Fehlgeburten, Hypofertilität), die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten, die P-Reihe habe mit Ausnahme der beta-Isomere keine spezifische Reproduktionstoxizität [s108, s109]. Die ältere Fassung von 1997 weist darauf hin, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier [s181]; ein Konferenzbeitrag von 1995 enthält als abrufbare Zusammenfassung nur die Einführung [s187]. Die Inserm-Expertengruppe aktualisiert die Expertise von 1999 und betont, die Regelwerke verlangten inzwischen eine systematische Prüfung auf Genotoxizität und Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung [s110]. Eine Masterarbeit hält fest, das Risiko chronischer Toxizität beim Menschen beruhe auf einem Bündel von Verdachtsmomenten aus berufsepidemiologischen Studien [s119]; ein politikwissenschaftlicher Aufsatz zur Geschichte des Glykolether-Alarms in Frankreich enthält keine Gesundheitsdaten [s99]. Cicolella schreibt als Toxikologe mit klarer regulatorischer Position; seine Arbeiten sind keine systematischen Reviews. Starek-Świechowicz und Starek 2015 (polnisch, englische Zusammenfassung) beschreiben einige Ethylenglykolalkylether als gonadotoxisch, embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen beim Menschen und im Tierversuch, weshalb sie durch deutlich weniger toxische Propylenglykolalkylether ersetzt würden [s53]. Hardin 1983 nennt als teratogen EGME, EGdiME, EGEE und EGEEA und beschreibt Hodenatrophie oder Infertilität nach Behandlung männlicher Tiere mit mehreren Ethern [s220]. Eine Marseiller Masterarbeit zeigt in einer Befragung von 810 Kinderwunschpatienten (von 1090), dass 97 % der Männer eine anerkannte oder vermutete reproduktionstoxische Exposition angaben; das ist Selbstauskunft ohne Expositionsmessung [s30]. ### Glykolether: Tierversuche und mechanistische Studien Die folgenden Arbeiten sind Versuche an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen oder Zellkulturen. Sie belegen Gefährdungspotenzial und Mechanismus, erlauben aber ohne Expositionsangleichung keinen direkten Schluss auf Menschen bei beruflichen Konzentrationen. **Nagano et al. 1979 (Mäuse, Japan)** [s222]. Ethylenglykol und sechs Ethylenglykolmonoalkylether, oral, 62,5 bis 4000 mg/kg an 5 Tagen pro Woche über 5 Wochen. Hohe Dosen von Ethylenglykolmonomethylether (EGM), dessen Acetat, Ethylenglykolmonoethylether (EGE) und dessen Acetat führten zu deutlicher Hodenatrophie und Leukopenie mit Dosis-Wirkungs-Beziehung; EGM war wirksamer als EGE, Butyl- und Phenylether wirkten nur geringfügig, Ethylenglykol selbst blieb ohne Wirkung auf Hoden und Leukozyten. Als Mechanismus vermuteten die Autoren eine Hemmung der Zellteilung [s222]. **Foster et al. 1983** [s219]. Orale Gaben von 50 bis 500 mg/kg/Tag (EGM) und 250 bis 1000 mg/kg/Tag (EGE) über 11 Tage an Ratten. Erste Hodenschäden 24 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg/kg EGM, lokalisiert im primären Spermatozyten; 16 Stunden nach 500 mg/kg waren Mitochondrienschäden eine der ersten subzellulären Veränderungen. EGE wirkte ähnlich, verlangte aber höhere Dosis und längere Gabe; die Säuren (2-Methoxy-, 2-Ethoxyessigsäure) verursachten in äquimolaren Dosen gleich schwere Schäden. Nach 4 Tagen mit 500 mg/kg EGM erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus, mit möglicher Wirkung auf einzelne Spermatogonien. Kein-Effekt-Dosis über 11 Tage: 50 mg/kg/Tag (EGM) und 250 mg/kg/Tag (EGE) [s219]. **Foster et al. 1984** [s216]. Gleiches Dosisschema, sequenzielle Histologie. Zuerst geschädigt: primäre Spermatozyten in postzygotener meiotischer Reifung und Teilung; 500 mg EGE/kg entsprachen etwa 100 mg EGME/kg. Die Empfindlichkeit war am größten bei sich teilenden Zellen (Stadium XIV) und frühen Pachytän-Zellen (I–II), danach späten (VIII–XIII), am geringsten bei mittleren Pachytän-Zellen (III–VII). Der Alkoholdehydrogenase-Hemmer Pyrazol schützte vollständig, die Aldehyddehydrogenase-Hemmer Disulfiram und Pargylin nicht. In gemischten Sertoli-Keimzell-Kulturen wirkte Methoxyessigsäure, nicht aber EGME, analog zur In-vivo-Wirkung. Schluss: Ein Metabolit, nicht die Ausgangssubstanz, verursacht den Hodenschaden [s216]. **Creasy und Foster 1984** [s215]. Histologische Entwicklung der Hodenatrophie bei jungen Ratten über 11 Tage; Pachytän-Spermatozyten waren der erste und Hauptort des Schadens, mit derselben Empfindlichkeitsreihenfolge der Meiosestadien. Die Dosisangaben der Zusammenfassung (Schaden ab 100 mg/kg/Tag, zugleich Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag) sind in sich widersprüchlich und werden deshalb nicht verwendet [s215]. **Moss et al. 1985, Rolle des Stoffwechsels** [s214]. Nach [14C]-2-Methoxyethanol (250 mg/kg intraperitoneal) wurden 55 % der Radioaktivität in 48 Stunden im Urin gefunden; Hauptmetaboliten waren Methoxyessigsäure (50 bis 60 % der Urinradioaktivität) und Methoxyacetylglycin (18 bis 25 %). Halbwertszeit der Ausgangssubstanz im Plasma 0,6 ± 0,03 Stunden. Pyrazol-Vorbehandlung (400 mg/kg) verhinderte die Hodentoxizität; die Halbwertszeit stieg auf 42,6 ± 5,6 Stunden. Metabolische Aktivierung ist demnach erforderlich [s214]. **Foster et al. 1987** [s211]. Methoxy-, Ethoxy- und n-Butoxyessigsäure als Einzeldosis äquimolar zu 500, 250 oder 100 mg 2-Methoxyethanol/kg. Nur Methoxyessigsäure senkte das Hodengewicht signifikant; Methoxyessigsäure (alle Dosen) und Ethoxyessigsäure (höchste Dosis) schädigten Spermatozyten in Meiose (Stadien XIII–XIV) innerhalb von 24 Stunden; Butoxyessigsäure hatte keinen Hodeneffekt, löste aber Hämaturie aus. Die Toxizität nimmt mit der Kettenlänge ab [s211]. **Oudiz et al. 1984, Toxizität und Erholung nach akuter 2-Ethoxyethanol-Gabe** [s217]. Long-Evans-Ratten erhielten 0, 936, 1872 oder 2808 mg/kg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, danach wöchentliche Verpaarung über 14 Wochen. In den beiden höchsten Gruppen fielen die Spermienzahlen rasch, die meisten Tiere waren in Woche 7 azoosperm; auch in der niedrigen Gruppe sank die Zahl in Woche 7 signifikant, mit mehr abnormer Morphologie. Bis Woche 14 trat teilweise oder vollständige Erholung ein. Frühe Spermatiden und späte Spermatozyten waren besonders empfindlich [s217]. **Oudiz und Zenick 1986** [s213]. 936 mg EE/kg, 5 Tage pro Woche über 6 Wochen: Spermienzahl und normale Morphologie sanken in Woche 5 und 6, die Beweglichkeit in Woche 6. In isolierten Pachytän-Spermatozyten senkte nur 10 mM Ethoxyessigsäure die ATP-Konzentration und veränderte den Energiestoffwechsel [s213]. **Hurtt und Zenick 1986** [s212]. Durch zweitägliche Verpaarung (Verringerung der Nebenhodenreserven) wurde Spermatotoxizität schon bei 150 mg/kg 2-Ethoxyethanol nachweisbar, bei nicht verpaarten Tieren erst bei 300 mg/kg. Standard-Tierversuche können durch große Spermienreserven niedrige Dosen übersehen [s212]. **Feuston et al. 1989, dermale Gabe von 2-Methoxyethanol** [s203]. 625 bis 2500 mg/kg/Tag (abgedeckte Haut) und 1250 bis 5000 mg/kg/Tag (offene Haut) über 7 Tage: dosisabhängig sanken Nebenhodenspermien, Hodenspermatiden und Organgewichte, abnorme Morphologie und verminderte Fertilität nahmen zu; bei Abdeckung war die Wirkung stärker, die Erholung langsamer. Hautaufnahme ist damit ein wirksamer Aufnahmeweg [s203]. **Doe et al. 1983, Inhalation von EGME und Propylenglykolmonomethylether** [s218]. Männliche Ratten, 10 Tage: Hodengewichtsabnahme mit Atrophie der Samenkanälchen bei 300 ppm EGME; keine Effekte bei 100 ppm EGME oder 200 beziehungsweise 600 ppm Propylenglykolmonomethylether. Bei trächtigen Weibchen erschien kein Wurf in der 300-ppm-EGME-Gruppe [s218]. **Lee et al. 1989, Diglyme gegenüber 2-Methoxyethanol** [s204]. Männliche Ratten, 110, 370 oder 1100 ppm Diglyme (6 Stunden täglich, 5 Tage pro Woche, 2 Wochen), 300 ppm 2-Methoxyethanol als Positivkontrolle. Bei 110 ppm Diglyme waren Pachytän- und Teilungsspermatozyten betroffen, bei 370 ppm auch runde Spermatiden, mit Normalisierung 84 Tage nach Expositionsende. Bei 1100 ppm Diglyme oder 300 ppm 2-Methoxyethanol zeigte sich deutliche Hodenatrophie, die meisten Hoden waren nach 84 Tagen wieder normal [s204]. **Ku et al. 1994 und 1995, Ratte gegenüber Meerschweinchen** [s191, s188]. Einzeldosen von 200 oder 300 mg 2-Methoxyethanol/kg: Bei der Ratte dosisabhängiger Untergang teilungsfähiger Spermatozyten nach 24 Stunden, beim Meerschweinchen nach 24 Stunden kein Effekt, nach 4 Tagen schwächere, morphologisch andersartige Läsionen [s191]. In der Folgearbeit zeigten beide Arten Spermatozyten-Apoptose mit DNA-Fragmentierung („Leitermuster“ von etwa 200 Basenpaaren), bei der Ratte nach 24 Stunden mit Nekrosemerkmalen, beim Meerschweinchen nach 96 Stunden mit apoptotischen Merkmalen [s188]. Die Artunterschiede mahnen zur Vorsicht bei der Übertragung auf den Menschen. **Tirado et al. 2003** [s134]. Methoxyessigsäure veränderte bei Ratten stadienspezifisch die Expression des Androgenrezeptors in Sertoli-Zellen und die mRNA des androgenbindenden Proteins; in Fibroblasten verstärkte sie die Aktivierung des Androgenrezeptors durch Dihydrotestosteron um das 2- bis 4-Fache. Die Autoren sehen einen direkten Sertoli-Zell-Effekt [s134]. **Tonkin et al. 2009** [s92]. Ratten, 3 Tage: 2-Methoxyethanol 150 und 50 mg/kg/Tag, 2-Ethoxyethanol 500 mg/kg/Tag, 2-Butoxyethanol 125 mg/kg/Tag. Histologische Veränderungen nur bei 150 mg/kg 2-Methoxyethanol; über 900 Gene mit mehr als 1,5-facher Änderung bei 2-Ethoxyethanol oder 2-Methoxyethanol, dagegen 28 Gene bei 2-Butoxyethanol; erhöhte Cortactin- und Wt1-Expression nach 2-Methoxyethanol [s92]. **Starek-Świechowicz et al. 2015** [s54]. Subkutan 1,25 bis 5,0 mM/kg/Tag über 4 Wochen, 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol einzeln oder 1:1. 2-Methoxyethanol führte dosisabhängig zu geringeren Organgewichten und Sulfhydrylgruppen, 2-Ethoxyethanol wirkte schwächer, die Mischung wirkte wie 2-Methoxyethanol allein [s54]. **Stermer et al. 2019 und Pu et al. 2026, kleine RNAs im Rattensperma** [s33, s03]. Ratten erhielten 0, 50, 60 oder 75 mg/kg EGME über 5 Tage; 5 Wochen später zeigte sich ein dosisabhängiger Anstieg zurückgehaltener Spermatidenköpfe und eine sinkende Beweglichkeit. Die Benchmark-Dosis betrug 62 mg/kg anhand der Spermatidenköpfe und 47 mg/kg anhand der mittleren Länge aller zugeordneten RNA-Lesungen [s33]. Die Folgearbeit fand 12 miRNAs mit dosisabhängigem Anstieg bei allen Dosen; deren Zielgene sind in Embryonen vor der Einnistung exprimiert; als Hypothese wird ein Mechanismus väterlicher Wirkungen auf die Embryonalentwicklung vorgeschlagen [s03]. **Yamada et al. 2014** [s63]. Ein Kategorieansatz identifiziert aus einem japanischen Stoffinventar 17 Chemikalien, die zu Methoxy- oder Ethoxyessigsäure verstoffwechselt werden, und stuft sie als testikulär toxikologisch verdächtig ein; das ist eine regulatorische Vorhersagemethode, kein Messbefund [s63]. **Koizumi et al. 1990, Phosphoglyceratkinase-2 als Marker** [s202]. Die relative Menge des spermatidenspezifischen Enzyms PGK-2 (Verhältnis zu PGK-1) lag bei Kontrollen bei 1,43 ± 0,32 (n = 10). Unter 500 mg/kg EGME betrug sie nach 5 Tagen 1,67 ± 0,24 (n = 6), nach 2 Wochen 1,85 ± 0,58 (n = 6), nach 4 Wochen 0,09 ± 0,06 (n = 6) und nach 5 Wochen war sie nicht nachweisbar (n = 7); bei 250 mg/kg nach 5 Wochen 0,208 ± 0,103 (n = 6), bei 125 mg/kg nach 5 Wochen 1,35 ± 0,38 (n = 6). Die relative Menge korrelierte mit Spermien- und Spermatidenzahlen (r = 0,823; p < 0,01). Bemerkenswert ist die zeitliche Verzögerung: In den ersten zwei Wochen war der Wert nicht gesunken [s202]. **Watanabe et al. 2000** [s167]. Sprague-Dawley-Ratten (6 und 8 Wochen alt), täglich 100 und 200 mg/kg EGME über zwei Wochen oder 100 mg/kg über vier Wochen. Hoden- und Nebenhodengewicht waren in den Gruppen 2 Wochen/200 mg/kg und 4 Wochen/100 mg/kg deutlich vermindert; in der Gruppe 2 Wochen/200 mg/kg zeigten alle Ratten schwere degenerative Veränderungen. Bei 100 mg/kg trat nach 2 und 4 Wochen eine Degeneration pachytäner Spermatozyten auf, die ausschließlich auf Apoptose beruhte [s167]. **Horimoto et al. 2000, Spermienbeweglichkeit als empfindlicher Endpunkt** [s158]. Ratten erhielten EGEE oral mit 250 oder 500 mg/kg/Tag über 35 Tage. Bei 250 mg/kg über 5 Wochen waren die progressive Beweglichkeit vermindert und die Beat Cross Frequency erhöht, obwohl Hodengewicht und Fertilität unverändert blieben; in der Hochdosisgruppe nach sieben Wochen gab es keine beweglichen Spermien mehr [s158]. **Yoon et al., zwei Studien (Korea)** [s155, s138]. Durchflusszytometrie bei adulten Ratten nach EGEE (50 bis 400 mg/kg, vier Wochen; je 25 pubertäre und adulte Tiere): bei 400 mg/kg weniger haploide und mehr diploide und tetraploide Hodenzellen, bei pubertären Ratten nur minimale Veränderungen [s155]. In der zweiten Studie (bis 800 mg/kg) fielen Hoden- und Nebenhodengewicht und Hodenzellzahl, ab 200 mg/kg schilferten Keimzellen ab, bei 400 mg/kg lag eine mäßige Degeneration vor [s138]. **Wang et al. 2006 und 2007 (Japan)** [s114, s103]. EGEE (600 mg/kg/Tag, fünf Wochen) verminderte bei Ratten die gesamte und progressive Spermienbeweglichkeit auf 15 bis 30 % der Kontrollen; nach einer Einzeldosis von 1000 mg/kg war der Schaden nach 12 bis 24 Stunden erkennbar. EGEE im Medium blieb ohne Wirkung, der Metabolit Ethoxyessigsäure hemmte die Bewegung signifikant, sodass er reife Spermien direkt schädigen kann [s114]. Bei Aldh2-Knockout-Mäusen blieb die Beweglichkeit nach EGEE (100 und 600 mg/kg/Tag, eine Woche) unverändert, beim Wildtyp war sie bei hoher Dosis signifikant vermindert, was auf genetisch unterschiedliche Empfindlichkeit hindeutet [s103]. **Mechanistische Studien (Japan)** [s105, s79, s36]. Die NMR-Metabolomik nach 50 und 2000 mg/kg EGME zeigte veränderte Hodenmetaboliten (Laktat, Kreatin, Glutathion) und Zwischenprodukte des Zitronensäurezyklus in Urin und Plasma, was auf gestörte Energieversorgung oder oxidativen Stress deutet [s105]. Bei 2000 mg/kg war nach 24 Stunden die Zahl pachytäner Spermatozyten deutlich vermindert, miR-449a und miR-92a waren erniedrigt (miR-320, miR-134, miR-188 erhöht); bei 50 mg/kg fanden sich keine Veränderungen [s79]. Ab 600 mg/kg ergab sich eine dosisabhängige Degeneration von Spermatozyten der Stadien VII bis XIV mit verminderter Expression spermatozytenspezifischer Gene; Ketoconazol senkte das testikuläre Testosteron ähnlich stark, ohne Histopathologie auszulösen, sodass ein Testosteronmangel nicht als Ursache der EGME-Schädigung gilt [s36]. **Toluol und Xylol mildern die Hodenschädigung durch EGEE (Korea)** [s168, s178]. Die gemeinsame Gabe von EGE (200 mg/kg) mit Toluol (250 mg/kg) und Xylol (500 mg/kg) über vier Wochen verminderte die Hodenatrophie um 25 %; die Zeit bis zur Höchstkonzentration der Ethoxyessigsäure verschob sich von 3 auf 6 Stunden, Cmax sank um 45 % und die Fläche unter der Kurve um 29 % [s168]. Yu et al. bestätigten histologisch (EGEE 150 mg/kg sechsmal pro Woche über vier Wochen), dass die Tubulusdegeneration bei gleichzeitiger Gabe von Toluol (250 mg/kg) und Xylol (500 mg/kg) „dramatisch“ geringer war; die Knochenmarkdepression wurde dagegen nicht abgeschwächt [s178]. Praktisch heißt das nur: Mischexpositionen verhalten sich nicht additiv, was die Auswertung von Arbeiterstudien mit Gemischen erschwert. Eine Schutzwirkung für Menschen folgt daraus nicht; die Studien betreffen Gavage-Dosen weit über Arbeitsplatzexpositionen. ### Styrol: Humanstudien Styrol ist Ausgangsstoff für Polystyrol und glasfaserverstärkte Kunststoffe (Bootsbau, Behälter, Rotorblätter). Die Hauptquelle der Humanbefunde ist das europäische Projekt ASCLEPIOS (Dänemark, Italien, Niederlande) in der Branche der verstärkten Kunststoffe sowie ein toskanisches Biomonitoring-Programm. **Kolstad et al. 1999, Samenqualität und Spermienchromatin nach Styrol (ASCLEPIOS)** [s170]. Längsschnittvergleich mit Eigenkontrolle: Samenproben von 23 Beschäftigten der Kunststoffindustrie bei Einstellung und nach 6 Monaten Styrol-Exposition sowie von 21 nicht exponierten Landwirten; innere Belastung über Mandelsäure im Urin nach der Schicht. Die Spermiendichte fiel unter Styrol von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, bei Nichtexponierten gab es keinen Rückgang; die Gesamtspermienzahl halbierte sich nahezu ausgehend von 175 Millionen pro Ejakulat. Ein Zusammenhang mit der inneren Belastung ließ sich nicht zeigen; für das DNA-Denaturierungsmuster (Chromatinstruktur) wurde dagegen eine Expositions-Wirkungs-Beziehung beschrieben, bei kleinen Zahlen. Die Autoren sprechen selbst von vorläufigen Ergebnissen und nennen als Gründe der uneinheitlichen Befunde die hohe Schwankung der Samenparameter innerhalb einer Person, die geringe Studiengröße und einen schwachen inneren Expositionsgradienten [s170]. **Kolstad et al. 2000, Zeit bis zur Schwangerschaft (ASCLEPIOS)** [s161]. Retrospektive Befragung unter 1560 Beschäftigten aus Dänemark, Italien und den Niederlanden; 220 styrol-exponierte Männer und 382 nicht exponierte Referenzen hatten ein Kind gezeugt. Grundlage der Exposition waren 768 historische Styrol-Messungen (1970 bis 1996) und Urinmetaboliten. Die Fekundität war bei Exponierten nicht signifikant verringert (Fekundabilitätsverhältnis 0,79; 0,59 bis 1,05), bei hoher Exposition lag das Verhältnis bei 1,09 (0,69 bis 1,72); ein einheitliches Muster nach Arbeitsaufgabe oder Expositionsmaß zeigte sich nicht. Die Autoren halten einen starken Effekt auf die männliche Fekundität für unwahrscheinlich. Einschränkung: Eingeschlossen sind nur Männer, die ein Kind gezeugt haben; Unfruchtbare sind ausgeschlossen [s161]. **Migliore et al. 2002, Spermien-DNA bei Styrol-Exponierten** [s140]. Querschnitt mit 46 exponierten Männern und 27 Kontrollen (18 bis 45 Jahre), Beschäftigte der Kunststoffindustrie mit mindestens 2 Jahren Tätigkeit in den letzten 5 Jahren. Konzentration und Morphologie unterschieden sich nicht, im Comet-Test zeigte sich aber ein signifikanter Unterschied (P < 0,001) der Spermien-DNA-Schäden; eine Effektgröße nennt die Zusammenfassung nicht [s140]. **Naccarati et al. 2003, Spermien-FISH bei Styrol** [s130]. Mehrfarben-FISH an Samenproben mit normalen Samenparametern, 18 Exponierte und 13 Kontrollen. Aneuploidie und Diploidie unterschieden sich nicht signifikant; erhöhte Nullisomie der Geschlechtschromosomen fand sich bei Nichtrauchern (kleine Untergruppe). Alter war mit XX-Disomie verbunden, Rauchen mit Nichttrennung der Geschlechtschromosomen in der Meiose II; Störgrößen wirkten stärker als die Styrol-Exposition [s130]. **Migliore et al. 2006, Biomarker in somatischen und Keimzellen** [s113]. Querschnitt mit 42 Exponierten und 25 Kontrollen aus der Toskana; die Ausscheidung von Mandel- und Phenylglyoxylsäure entsprach einer Exposition oberhalb des Grenzwerts von 20 ppm (Schichtmittel). Mikrokerne in Lymphozyten: 13,8 ± 5,2 gegenüber 6,2 ± 5,1 (P < 0,001). DNA-Schäden in Spermien (Comet-Test, Prozent DNA im Kometenschweif): 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 (P < 0,001). Aneuploidie und Diploidie unterschieden sich nicht. Die Schäden in Blut- und Keimzellen korrelierten (r = 0,475; P < 0,001), nicht aber mit Expositionsmaßen [s113]. **Taskinen et al. 1989, Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer** [s208]. Fall-Referenz-Studie in einer biologisch überwachten finnischen Kohorte (Styrol, Toluol, Xylol, Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan). Die Odds Ratio für Spontanabort stieg mit väterlicher Lösungsmittelexposition insgesamt, hoher oder häufiger Toluolexposition und sonstigen Lösungsmitteln (darunter Verdünner); für Fehlbildungen wurde bei wenigen Fällen kein signifikanter Zusammenhang gefunden. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen [s208]. **Fu et al. 2013, Polyether-Hersteller (China)** [s67]. 70 Arbeiter mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Acrylnitril, Ethylenoxid, Propylenoxid und Styrol und 50 Führungskräfte als Kontrollen. Die Spontanabortrate war bei Partnerinnen männlicher Arbeiter und bei weiblichen Arbeitern der Expositionsgruppe signifikant höher (p < 0,01); DNA-Schädigung und Mikrokernrate waren höher als in der Kontrollgruppe (p < 0,01). Spermadaten fehlen; wegen der Vierfachexposition lässt sich nichts dem Styrol zuordnen [s67]. ### Styrol: Tierversuche und Zellversuche **Chamkhia et al. 2006 (Tunesien)** [s106]. Männliche Wistar-Ratten, täglich 600 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage: relatives Hodengewicht erhöht, Serumtestosteron gesunken, LH und FSH gestiegen; histologisch aufgelockertes Gewebe und starker Verlust von Gameten im Lumen; Beweglichkeit und Zahl der Nebenhodenspermien sanken. Es wurde nur eine Dosis geprüft, die Autoren betonen, dass keine Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht wurde [s106]. **Jarry et al. 2004** [s123]. Ratten, Inhalation von 0, 150, 500 und 1500 ppm, 6 Stunden an 5 Tagen: keine Unterdrückung von LH oder Testosteron; LH war bei 500 und 1500 ppm leicht erhöht; Veränderungen im Striatum, nicht im Hypothalamus. Die Autoren folgern unter den Grenzen des Tiermodells, Styrol habe möglicherweise auch bei chronisch exponierten Männern keine Reproduktionstoxizität. Der Befund widerspricht Chamkhia et al.; Unterschiede in Route (Inhalation gegenüber Injektion) und Dosis kommen in Betracht [s123, s106]. **Srivastava et al. 1989 und 1992** [s207, s198]. Gavage über 60 Tage. Bei erwachsenen Ratten gab es bei 200 mg/kg/Tag keine offensichtliche Hodentoxizität, bei 400 mg/kg/Tag veränderte Markerenzyme, verminderte Spermienzahl und Degeneration der Samenkanälchen [s207]. Bei heranwachsenden Ratten (100 oder 200 mg/kg/Tag) gab es nur bei 200 mg/kg eine signifikante Abnahme der Nebenhodenspermien und veränderte Enzymaktivitäten (Sorbitoldehydrogenase und saure Phosphatase gesenkt; Laktatdehydrogenase, beta-Glucuronidase, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase und gamma-GT erhöht) [s198]. **Han et al. 2007 (Korea)** [s98]. Mit Annealing-Control-Primern wurden sechs Gene mit unterschiedlicher Expression im Rattenhoden nach Styrol identifiziert; fünf (testisspezifisches Gen 101, Proteinkinase C, H+-ATPase 2, Peroxiredoxin 1, Aquaporin 9) wurden induziert, Clusterin unterdrückt, und zwar konzentrationsabhängig, vor allem im Hoden [s98]. **Nagao et al. 2000** [s163]. Styrol-Dimere und -Trimere (0,04 bis 1,0 mg/kg) von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 bei Ratten: keine fortpflanzungstoxischen Wirkungen bei Muttertieren oder Nachkommen und keine Veränderung von Spermienbewegung und -dichte; TSH war bei Männchen der 0,2- und 1,0-mg/kg-Gruppen erhöht [s163]. **Takao et al. 2000** [s165]. Oral verabreichtes Styrol über vier Wochen senkte bei pubertierenden Mäusen das freie Testosteron im Plasma „dramatisch“; Corticosteron und LH blieben unverändert [s165]. **Ohtani et al. 2001** [s149]. Styrol-Monomer und -Trimer (0,1, 1 oder 10 µM) lösten bei genetisch männlichen Kaulquappen des Frosches Rana rugosa eine schwach östrogenartige Wirkung aus: 97 % und 96 % hatten normale Hodenstruktur, die übrigen eine Mischstruktur aus Hoden und Eierstock, unabhängig von der Konzentration [s149]. **Ohyama et al. 2007** [s101]. Pränatale Gabe östrogenartiger Styroltrimere (10 bis 1000 µg/kg) vom Trächtigkeitstag 11 bis 17 verkürzte den relativen Anogenitalabstand (ST-4), senkte das relative Hodengewicht in allen Trimergruppen, die Sertoli-Zellzahl (ST-1, ST-4) und das FSH in allen Trimergruppen; LH war in ST-1 und ST-4 niedriger, Testosteron höher [s101]. **Chung et al. 2022** [s18]. In TM3-Leydig-Zellen löste Styrol keine Kernfragmentierung oder Caspase-3-Aktivierung aus, Styrol-7,8-oxid dagegen apoptotischen Zelltod; die Autoren folgern, Leydig-Zellen könnten sich vor Styrol-bedingter Zytotoxizität schützen, lassen aber offen, ob die Steroidbildung unbeeinträchtigt bleibt [s18]. Zusammengefasst gibt es zu Styrol beim Menschen ein Vorher-Nachher-Design mit sinkender Spermiendichte [s170], Vergleichsstudien mit erhöhten Spermien-DNA-Schäden [s140, s113], aber ohne Aneuploidie-Zunahme [s130, s113] und ohne signifikanten Effekt auf die Zeit bis zur Schwangerschaft [s161]. Im Tierversuch sind Hodenschäden bei hohen Dosen belegt [s207, s106], bei Inhalation bis 1500 ppm über 5 Tage dagegen kein Abfall von LH oder Testosteron [s123]. ### Benzol: Humanstudien zur Samenqualität Benzol verursacht nach den abgerufenen Zusammenfassungen Leukämie und andere Bluterkrankungen; Expositionsquellen sind Farb-, Kunststoff- und Erdölindustrie, Schuhherstellung, Spritzlackierung, Autoabgase und Tabakrauch. Für die Fruchtbarkeit liegen vor allem Studien an Spermien-Chromosomen vor, darunter eine Reihe chinesischsprachiger Arbeiten. **Katukam et al. 2012, Arzneimittelwirkstoffindustrie (Indien)** [s75]. Blut- und Samenproben von 160 benzolexponierten Arbeitern und 200 Kontrollen; Benzol in Körperflüssigkeit mit Headspace-Chromatographie, Spermien-DNA mit Comet-Test. Makroskopische Samenparameter waren unverändert. Gesamtspermienzahl und Anteil beweglicher Spermien gingen dauerabhängig zurück (p < 0,05), abnorme Morphologie nahm dauerabhängig zu (p < 0,01), und die Kometenschweife der Exponierten waren signifikant länger (p < 0,01). Gruppeneinteilung, Expositionshöhen und Störgrößen (Rauchen, Alter) nennt die Zusammenfassung nicht [s75]. **Wang et al. 2000, gemischtes Benzol in niedriger Konzentration (China)** [s166]. 126 exponierte und 60 nicht exponierte Beschäftigte einer petrochemischen und einer Chemiefaserfirma; Samenanalysen bei 70 Exponierten, 90 internen und 132 externen Kontrollen. Benzol in der Luft 0,7 bis 27,0 mg/m³; Harn-trans,trans-Muconsäure korrelierte mit der Luftkonzentration (r = 0,64; P = 0,03). Progressive Beweglichkeit und Beweglichkeit lagen bei Exponierten bei 1,97 ± 0,63 und 0,55 ± 0,16, bei internen Kontrollen bei 1,97 ± 0,69 und 0,55 ± 0,17, bei externen bei 2,56 ± 0,61 und 0,60 ± 0,13 (P < 0,05 gegenüber den Exponierten und internen Kontrollen). Die Rate abnormer Spermien insgesamt betrug 85,71 % bei Exponierten, 70,00 % bei internen und 76,51 % bei externen Kontrollen (P < 0,05); die Zusammenfassung ist hier in sich widersprüchlich. Sehr frühe Fehlgeburten (Beta-hCG im Urin): 10,42 % und 9,60 % bei Exponierten und internen Kontrollen gegenüber 5,09 % bei externen Kontrollen (P < 0,05). Auch die internen Kontrollen derselben Fabrik unterschieden sich von den externen; das spricht für Betriebsfaktoren oder unscharfe Expositionsgrenzen, sodass der Effekt nicht allein dem Benzol zugeschrieben werden kann [s166]. **Xiao et al. 1999 und 2001, Benzol, Toluol und Xylol (Ningbo)** [s177, s153]. Je 24 verheiratete Arbeiter (Schuhherstellung, Spritzlackierung, Farbherstellung) gegenüber Kontrollen; Benzol, Toluol und Xylol fanden sich bei einzelnen Exponierten in Blut und Sperma, wenn die Luftkonzentration den Höchstwert überschritt, bei Kontrollen nicht. In der früheren Arbeit war der Anteil von Samen mit Verflüssigungszeit über 30 Minuten erhöht; die Verflüssigungszeit korrelierte positiv mit Toluol im Samen, Vitalität, Beweglichkeit und Akrosin-Aktivität negativ mit der Beschäftigungsdauer [s177]. In der Arbeit von 2001 waren Spermienvitalität und -beweglichkeit, Akrosin-Aktivität, gamma-GT-Aktivität und relative LDH-C4-Aktivität niedriger und Fruktose höher [s153]. Beide Arbeiten stammen offenbar aus demselben Probandenkollektiv und sind keine unabhängige Bestätigung; die Zusammenfassungen nennen keine Zahlenwerte. **Ducci et al. 2001, trans,trans-Muconsäure im Samenplasma (Italien)** [s144]. Querschnitt an 32 beruflich nicht exponierten Männern: Samen-Muconsäure bei Normozoospermie 170 ± 100 ng/ml, bei Teratozoospermie 310 ± 180 (P < 0,01), bei Oligozoospermie 400 ± 180 (P < 0,001), bei Oligoasthenozoospermie 430 ± 230 ng/ml (P < 0,01). Negative Korrelation mit Spermienkonzentration (r = −0,62; P < 0,001), Anteil normaler Spermien (r = −0,41; P < 0,05) und Anteil vitaler Spermien (r = −0,89; P < 0,001). Raucher 350 ± 160 gegenüber Nichtrauchern 280 ± 210 ng/ml. Der Befund ist eine Korrelation in einer kleinen Stichprobe [s144]. **Strücker et al. 1994, väterliche Benzol-Exposition und Spontanabort** [s192]. Befragung der Ehefrauen von 823 Männern in zwei Chemiebetrieben; 1739 Schwangerschaften, davon 1270 nicht exponiert und 274 exponiert (Stufen unter 5 ppm und ab 5 ppm). Adjustierte OR für Spontanabort bei väterlicher Exposition gegenüber etwa 5 ppm: 1,1 (0,7 bis 1,8); die Autoren sehen kein erhöhtes Risiko [s192]. **Wen et al. 2007, Berufskrankheiten (China)** [s104]. 174 Patienten (48 Benzolvergiftung, 71 Silikose, 55 Gasvergiftung) und 80 gesunde Kontrollen. Spermienanomalien: 62 ± 14 % bei Benzolvergiftung, 41 ± 7 % bei Silikose, 48 ± 8 % bei Gasvergiftung, 27 ± 5 % bei Kontrollen; bei Benzolvergiftung waren die Anomalien signifikant höher als in den anderen Patientengruppen, und es wurden Neumutationen in Spermien nachgewiesen. Chromosomenaberrationsraten 0,4 % (Benzol), 0,51 % (Silikose), 0,42 % (Gas) und 0,20 % (Kontrollen). Es handelt sich um Patienten mit manifester Erkrankung; die Zahl der Männer mit Samenprobe geht aus der Zusammenfassung nicht hervor [s104]. **Wang et al. 2001, Petrochemie und Rauchen** [s152]. Querschnitt mit 68 Petrochemie-Arbeitern (23 Nichtraucher, 45 Raucher) und 130 Männern ohne Exposition (49 Nichtraucher, 81 Raucher). Nichtrauchende Arbeiter hatten eine niedrigere Vorwärtsbeweglichkeit (P < 0,05) als Kontrollen, rauchende Arbeiter signifikant schlechtere Samenqualität (Dichte, Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit; P < 0,01); die Autoren schließen, die Petrochemie-Exposition könne die schädliche Wirkung des Rauchens verstärken. Einzelne Stoffe nennt die Zusammenfassung nicht [s152]. **Wang et al. 2003, infertile Maler, Spermienhals unter dem Elektronenmikroskop (China)** [s136]. Acht infertile Maler (21 bis 32 Jahre); die Anomalien des Verbindungsstücks ließen sich in sechs Typen einteilen. Eine Kontrollgruppe und eine Expositionsmessung fehlen; ein Zusammenhang mit Lösungsmitteln wird nur durch den Beruf nahegelegt [s136]. ### Benzol: Spermien-Chromosomen und Spermien-DNA **Xing et al. 2010, China Benzene and Sperm Study (Aneuploidie)** [s90]. Querschnitt mit Mehrfarben-FISH an 33 benzolexponierten und 33 nicht exponierten Männern aus chinesischen Fabriken (Chromosomen X, Y, 21). Benzol in der Luft: nicht nachweisbar bis 24 ppm (Median 2,9 ppm); 27 % (n = 9) der Exponierten höchstens 1 ppm. Die Exponierten wurden nach Harn-trans,trans-Muconsäure in zwei Gruppen eingeteilt (Mediane 1,9 und 14,4 mg/l; Median Luftbenzol 1 und 7,7 ppm). Inzidenzratenverhältnisse (IRR) gegenüber Nichtexponierten: Disomie X 2,0 (1,1 bis 3,4) bei niedriger und 2,8 (1,5 bis 4,9) bei hoher Exposition; Hyperhaploidie insgesamt 1,6 (1,0 bis 2,4) und 2,3 (1,5 bis 3,6). Bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm: Disomie X 1,8 (1,1 bis 3,0), Hyperhaploidie 2,0 (1,1 bis 3,9). Stärken: personenbezogene Luftmessung plus Biomarker, Dosisabstufung. Schwächen: nur 33 Männer je Gruppe, neun Männer in der Niedrigstgruppe, Aneuploidie ist ein Surrogat und kein Nachweis verminderter Fruchtbarkeit [s90]. **Marchetti et al. 2012, strukturelle Aberrationen (Tianjin)** [s76]. Spermien-FISH für Duplikationen oder Deletionen von 1cen und 1p36.3 sowie Brüche in 1cen–1q12 bei 30 benzolexponierten und 11 nicht exponierten Arbeitern. Einteilung nach Harnbenzol (Mediane 2,9, 11,0 und 110,6 µg/l; Mediane Luftbenzol 1,2, 3,7 und 8,4 ppm). Adjustierte IRR für alle strukturellen Aberrationen: 1,42 (1,10 bis 1,83), 1,44 (1,12 bis 1,85) und 1,75 (1,36 bis 2,24) bei niedriger, mäßiger und hoher Exposition; für die Deletion 1p36.3 allein 4,31 (1,18 bis 15,78), 6,02 (1,69 bis 21,39) und 7,88 (2,21 bis 28,05); Chromosomenbrüche waren in der Hochexpositionsgruppe erhöht (IRR 1,49; 1,10 bis 2,02). Die Autoren äußern Bedenken für Fruchtbarkeit, Fehlgeburten und Erbschäden bei Kindern. Die Kontrollgruppe ist mit 11 Männern klein, was die breiten Intervalle erklärt; ob höhere Aberrationsraten zu geringerer Zeugungsfähigkeit führen, wurde nicht gemessen [s76]. **Ji et al. 2012, Lymphozyten und Spermien** [s74]. Dieselbe Population (33 Exponierte, 33 Nichtexponierte). In Lymphozyten war Benzol mit Zugewinn von Chromosom 21 verbunden, nicht aber der Geschlechtschromosomen; in Spermien mit Zugewinn der Geschlechtschromosomen, nicht von 21. Bei Nichtexponierten korrelierte der Zugewinn von Geschlechtschromosomen zwischen Lymphozyten und Spermien, bei Exponierten nicht [s74]. **Chinesischsprachige FISH-Serie (2000 bis 2005)** [s162, s148, s128, s126, s120]. Fünf Veröffentlichungen mit englischen Zusammenfassungen, 12 bis 16 Personen pro Gruppe; überlappende Kollektive sind möglich, aber nicht belegt. Ein sechster Indexeintrag der Quellenliste (Zelman et al. 1979 [s223]) ist nach Abruf des Datensatzes eine Dialysatorstudie ohne Bezug zum Thema und wird nicht verwendet. Liu et al. 2000 (X/Y-Sonden; 13 Exponierte, 13 Kontrollen; Luftbenzol im geometrischen Mittel 83,95 mg/m³): Disomie X 0,15 ± 0,05 % gegenüber 0,10 ± 0,04 %, Y 0,13 ± 0,05 % gegenüber 0,10 ± 0,04 %, XY 0,20 ± 0,11 % gegenüber 0,13 ± 0,06 %; signifikant waren X-Disomie und Gesamt-Disomie (0,48 % gegenüber 0,33 %) [s162]. Li et al. 2001 (Chromosomen 9 und 18; 14 Exponierte, 16 Kontrollen; 86,49 mg/m³): Disomie 9 0,168 ± 0,063 % gegenüber 0,050 ± 0,030 %, Disomie 18 0,055 ± 0,031 % gegenüber 0,033 ± 0,025 %, Diploidie 0,073 ± 0,045 % gegenüber 0,040 ± 0,036 %, Gesamtrate numerischer Aberrationen 0,570 ± 0,144 % gegenüber 0,218 ± 0,071 % [s148]. Liu et al. 2003 (Chromosomen 1 und 18; 15 Exponierte, 14 Kontrollen; 42,29 mg/m³ gegenüber dem nationalen Höchstwert von 6 mg/m³): Disomie 1 0,088 ± 0,041 % gegenüber 0,045 ± 0,024 %, Disomie 18 0,087 ± 0,049 % gegenüber 0,035 ± 0,028 %; terminale Duplikation und Deletion von 1p 0,16 ± 0,037 % und 0,14 ± 0,053 % gegenüber 0,082 ± 0,023 % und 0,069 ± 0,028 %; die Diploidie unterschied sich nicht [s128]. Zhao et al. 2004 (Chromosomen 7 und 8; 15 Exponierte mit 155.721 untersuchten Spermienkernen, 12 Kontrollen mit 123.771; 42,29 mg/m³): Diploidie und Disomie 7 und 8 bei Exponierten 0,129 %, 0,170 % und 0,078 % gegenüber 0,055 %, 0,053 % und 0,033 %; Gesamtrate numerischer Aberrationen 0,745 % gegenüber 0,289 % [s126]. Song et al. 2005 (Comet-Test; 27 Exponierte, 35 Kontrollen; Luftbenzol 86,49 ± 2,83 mg/m³): Kopf-DNA 70,18 ± 7,36 % (n = 13) gegenüber 90,62 ± 2,94 % (n = 16), P < 0,001; die Zusammenfassung gibt den nationalen Höchstwert mit „40 mg/cm³“ an, vermutlich ein Einheitenfehler [s120]. Die Serie weist gleichgerichtet auf erhöhte Aneuploidie bei Luftkonzentrationen weit über dem Grenzwert hin; Einschränkungen sind die sehr kleinen Gruppen, fehlende Konfidenzintervalle und fehlende Angaben zu Rauchen und Alter. ### Benzol: In-vitro- und Tierstudien **Mandani et al. 2013, Benzolmetaboliten an menschlichen Spermien** [s71]. Phenol-Hydrochinon senkte signifikant Beweglichkeit und Vitalität menschlicher Spermien und denaturierte die Kern-DNA; Katechol hatte nur unbedeutende Effekte auf Beweglichkeit und Vitalität, denaturierte aber ebenfalls die DNA. Zahlen nennt die Zusammenfassung nicht [s71]. **Singh und Bansode 2011** [s83]. Ratten, 0,5 oder 1 ml/kg Benzol oral über 14 beziehungsweise 9 Tage (6 Tiere pro Gruppe): kein signifikanter Unterschied bei Hoden-, Nebenhoden- und Prostatagewicht, aber verringertes Bläschendrüsengewicht (p < 0,005); bei 1 ml/kg Körpergewichtsabfall und 100 % Mortalität am Tag 10. Histologisch Riesenzellen, Vakuolen, Kernpyknose und Keimzellablösung; signifikante Abnahme (p < 0,001) von A-Spermatogonien (nur 1 ml/kg), primären Spermatozyten und Spermatiden. Die allgemeine Toxizität erschwert die Abgrenzung einer spezifischen Hodenwirkung [s83]. **Han et al. 2023 und 2022 (Mäuse)** [s14, s19]. C57BL/6J-Mäuse, 0, 10 und 50 ppm Benzol (6 Stunden täglich, 6 Tage pro Woche, 7 Wochen): Hodenschäden, verminderte Samenqualität und niedrigeres Testosteron; die globale m6A-Methylierung sank, 1469 differenzielle m6A-Gipfel wurden gefunden, hypermethyliertes Rara und seine verminderte Expression beeinträchtigten die Spermienbildung; Melatonin milderte die Hodenschäden [s14]. In einer weiteren Studie führten 150 mg/kg Benzol über vier Wochen zu geringerem Hodenkoeffizienten, auffälligen Samenparametern und Vakuolen, mit Aktivierung von Keap1/Nrf2 und NF-κB, Apoptose und Entzündung; in GC-2-Zellen führte 1,4-Benzochinon zu ROS-Bildung und Apoptose; Shikonin milderte die Schäden [s19]. Beide Arbeiten sind Mechanismusstudien mit Schutzstoffen; sie enthalten keine Aussage für eine Behandlung beim Menschen. **Kaya Tektemur et al. 2021 (Türkei)** [s25]. 18 männliche Wistar-Ratten in drei Gruppen: Kontrolle, Benzol 1 ml/kg über 9 Tage, Benzol 1,5 ml/kg über 5 Tage, per Magensonde. Verdünnung des Keimepithels, zytoplasmatische Vakuolen, Ablösung von Keimzellen, degenerative Veränderungen der Spermatogonien und eine signifikant erhöhte Zahl TUNEL-positiver apoptotischer Zellen; Johnsen-Scores und p-Werte nennt die Zusammenfassung nicht [s25]. **Bokov et al., Orenburger Mausserie (Russland)** [s64, s57, s65, s56]. Männliche Mäuse (CBA × C57Bl6) F1 erhielten 90 Tage Kaliumdichromat (20 mg/kg), Benzol (0,6 ml/kg) oder ein Gemisch mit dem Trinkwasser. Bokov, Abdildanova und Shevlyuk 2013 [s64] trennen Benzol allein von Chrom und vom Gemisch (je 30 Mäuse): Der Anteil gewundener Samenkanälchen ohne Zerstörung des Keimepithels betrug 94,4 ± 0,6 % in der Kontrolle (n = 1532 ausgewertete Kanälchen), 25,8 ± 1,7 % unter Chrom, 7,4 ± 0,9 % unter Benzol und 1,4 ± 0,6 % unter dem Gemisch (jeweils p < 0,001). Relative Interstitiumfläche 5,9 ± 0,2 % (Kontrolle), 18,2 ± 0,5 % (Chrom), 5,7 ± 0,3 % (Benzol), 4,1 ± 0,2 % (Gemisch); funktionell aktive Leydig-Zellen 46,0 ± 1,2, 43,9 ± 1,0, 38,6 ± 1,5 (Benzol, signifikant) und 39,2 ± 1,6 (Gemisch, signifikant; Einheit nicht genannt). Unter Benzol fanden sich Nekrose von Keimzellen (stellenweise bis zu zwei Dritteln der Epithelhöhe), mehrkernige Spermatozyten und frühe Spermatiden und veränderte Spermatogonienmitosen [s64]. Bokov und Topuriya 2014 [s57]: Beim Gemisch war das Keimepithel über die gesamte Länge der gewundenen Kanälchen zerstört, der Spermatogeneseindex sank auf weniger als ein Achtel, nur etwa 1 % der Anschnitte zeigte ein unzerstörtes Epithel, die Epithelhöhe nahm um nahezu 70 % ab, im Nebenhodenkanal fehlten reife Spermien. Bokov et al. 2013 zur Leydig-Zell-Zytometrie [s65] (Kontrolle n = 10, Versuch n = 15): relative Interstitiumfläche 5,9 ± 0,2 % gegenüber 4,1 ± 0,2 %, Leydig-Zellen pro Flächeneinheit 36,9 ± 1,7 gegenüber 29,1 ± 2,5, Kerndurchmesser 5,2 ± 0,07 gegenüber 4,6 ± 0,09 µm; die Dosisangabe des Dichromats („20 g/kg“) ist vermutlich ein Druckfehler. Bokov et al. 2014 [s56] bestätigen qualitativ eine Unterdrückung von Keim- und endokriner Funktion, ohne Zahlen. Die Arbeiten sind eine Serie derselben Gruppe und keine unabhängige Bestätigung. Die Autoren sprechen von „irreversibler“ Unterdrückung; das ist aus dem Design nicht abgedeckt, da es keine Erholungsphase gab. Die Dosis ist hoch, und die Gabe im Trinkwasser ist keine Inhalationsexposition. **Alikina und Dolgikh 2022 sowie Dolgikh et al. 2021, Benzol-Zusatz zu menschlichem Ejakulat in vitro (Perm)** [s17, s24]. Ejakulat von 50 Männern (26 bis 49 Jahre) mit Fertilitätsstörung aus einem Erdölförderbetrieb [s17] beziehungsweise von 27 gesunden Männern ohne Berufskontakt [s24]; Inkubation 72 Stunden bei 37 Grad C mit Benzol 0,001 µg/ml gegenüber ohne Benzol. In der Fertilitätsstörungs-Gruppe (induziert gegen spontan gegen Referenz) lagen CD3+CD95+ bei 24,421 ± 3,454 % gegen 20,250 ± 2,864 % gegen 19,28 ± 0,59 %, CD3+CD25+ bei 28,513 ± 4,032 % gegen 26,993 ± 3,817 %, p53 bei 12,697 ± 1,796 % gegen 14,297 ± 2,022 %, Annexin V+/7-AAD− bei 45,576 ± 6,445 % gegen 54,839 ± 7,755 %; die Autoren berichten keine signifikanten Abweichungen der intrazellulären Marker, aber um 20 % (CD95+) und 10 % (CD25+) höhere Membranmarker nach Benzol (p < 0,05) [s17]. Bei den gesunden Männern waren p53 (17,54 ± 2,81 % gegen 10,57 ± 1,90 %; p = 0,026), Caspase-3 (5,51 ± 0,87 gegen 4,03 ± 0,80 ng/ml; p = 0,023) und Annexin V+/PI+ (55,64 ± 6,28 % gegen 39,00 ± 6,19 %; p = 0,026) nach Benzol erniedrigt, CD95+ (14,33 gegen 15,60 %; p = 0,532) und Bax unverändert [s24]. Beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe, haben dieselbe Konzentration und widersprechen sich in der Richtung; es gibt keine Kontrollgruppe nicht exponierter Männer, keine WHO-Samenparameter, und die Bezeichnung „CD3+“ für Spermatozoen ist ungewöhnlich und im Text nicht erläutert. Sie liefern mechanistische Hinweise, aber keinen Wirkungsnachweis für Beschäftigte. **AboElkhair et al. 2026 (Nil-Tilapia)** [s01]. Sechs Gruppen (Kontrolle 29 ± 1 Grad C, Hitzestress 34 ± 1 Grad C, Benzol 6,1 mg/L und Toluol 5,9 mg/L jeweils bei 29 und 34 Grad C, zwei Wochen). Die kombinierte Belastung führte zu stärkerer Abnahme von Lysozym, IgM, FSH, LH und Testosteron, stärkerer Zunahme von IL-1 beta und IL-6, schweren Milzläsionen und schweren Hodenschäden mit Degeneration der Samenkanälchen und vollständiger Atrophie der Spermienzellen. Ein Wasserorganismus ist auf den Menschen kaum übertragbar [s01]. ### Toluol und Xylol: Humanstudien Toluol ist Hauptbestandteil vieler Verdünner und Lacklösemittel und wird zudem als Schnüffelstoff missbraucht. Humane Daten zur männlichen Fruchtbarkeit sind spärlich und stammen überwiegend aus Mischexpositionen. Eine dedizierte Humanstudie zur Fruchtbarkeit von Männern mit reiner Toluol- oder Xylol-Exposition wurde nicht gefunden. **Plenge-Bönig und Karmaus 1999, Druckindustrie** [s174]. Querschnittsbefragung von 150 männlichen und 90 weiblichen Beschäftigten (modifizierter Fragebogen der Europäischen Studie zu Infertilität und Subfekundität), Fekundabilitätsverhältnis (FR) mit Überlebenszeitanalyse und Kontrolle von Alter, Herkunft, Rauchen, Parität, Beckenentzündungen und Koitusfrequenz. Männer berichteten 256 Perioden, von denen 169 analysiert werden konnten. Bei männlichen Beschäftigten mit unterschiedlicher Toluolbelastung zeigte sich keine Verminderung der Fekundität; bei Frauen (39 Perioden während der Exposition) war sie vermindert (FR 0,47; 0,29 bis 0,77; bei Beschränkung auf die erste Periode FR 0,48; 0,24 bis 0,97). Für Männer nennt die Zusammenfassung keine Zahlen [s174]. **De Celis et al. 2000, Kohlenwasserstoffe in der Gummiindustrie (Mexiko-Stadt)** [s157]. 48 exponierte (2 bis 24 Jahre) und 42 nicht exponierte Arbeiter; Dauermessungen der Luft: Ethylbenzol 220,7 bis 234 mg/m³, Benzol 31,9 bis 47,8 mg/m³, Toluol 189,7 bis 212,5 mg/m³, Xylol 47 bis 56,4 mg/m³. Der Anteil der Männer mit normalem Ejakulat betrug bei Nichtexponierten 76 %, bei Exponierten 17 %; verändert waren Viskosität, Verflüssigung, Spermienzahl, Beweglichkeit und der Anteil normaler Formen, einige Auffälligkeiten korrelierten mit der Expositionsdauer [s157]. Die Luftkonzentrationen sind hoch; die SMD der Konzentration in der Metaanalyse beträgt −0,98 (−1,42 bis −0,54) [s35]. **Lemasters et al. 1999, Flugzeugwartung** [s171]. Prospektive Studie an 50 Wartungsmännern einer US-Luftwaffenbasis und 8 Unexponierten, Messungen vor der ersten Exposition und nach 15 und 30 Wochen. Die Expositionen waren niedrig (alle Mittelwerte unter 6 ppm, unter 10 % des US-Grenzwerts außer bei Benzol); Blechschlosser hatten die höchsten Atemluftwerte (Lösungsmittel insgesamt 24 ppb, Treibstoffe 28,3 ppb). Die meisten Spermienmaße blieben im Normbereich; in der Lackiererei sank die Beweglichkeit nach 30 Wochen signifikant um 19,5 %. Die innere Belastung zeigte keinen signifikanten Zusammenhang mit den spermatogenetischen Veränderungen [s171]. Stärke: prospektives Design mit Eigenkontrolle; Schwäche: nur 8 Kontrollmänner. **Güven et al. 2008, Mautstellenpersonal (Türkei)** [s95]. 38 Beschäftigte an Autobahnen (Verkehrsabgase) gegen 35 Büroangestellte. In der exponierten Gruppe hatten acht Männer eine verminderte Beweglichkeit und sieben eine niedrige Spermienzahl, ein weiterer beides; bei den Büroangestellten zwei Männer einen leichten Beweglichkeitsdefekt und einer eine niedrige Zahl. Die Unterschiede bei Spermienzahl (p = 0,002) und Beweglichkeit (p = 0,003) waren signifikant, der Anteil normaler Formen war niedriger (p = 0,001). Verkehrsabgase enthalten Kohlenwasserstoffe, die Zusammenfassung benennt aber keinen einzelnen Stoff und keine Expositionshöhe; die Studie ist kein Beleg für eine Lösungsmittelwirkung [s95]. **Nikolaev und Loginov 2015 sowie Ilyinskikh et al. 2016 (Russland, Erdöl- und Erdgasbranche)** [s51, s44]. Nikolaev: 40 Männer mit Kinderlosigkeit nach zwei bis drei Ehejahren, vier Belastungsgruppen (Erdöl-/Erdgasindustrie, Radar- und Rundfunkanlagen, Kreative, Arbeitslose); Erdgas und Erdölbegleitgas waren nach den Autoren am stärksten schädlich, mit „scharfem Rückgang“ von Konzentration und Beweglichkeit; Gruppengrößen, Effektgrößen und p-Werte fehlen in der Zusammenfassung, die Exposition ist nicht lösungsmittelspezifisch [s51]. Ilyinskikh: 139 Männer auf Erdölfeldern in Sibirien in einem 2×2-Design (Bohrarbeiter oder Verwaltungspersonal, jeweils mit oder ohne Varikozele); Teratozoospermie und karyopathologische Anomalien waren bei Männern mit Varikozele signifikant häufiger, bei Bohrarbeitern mit Varikozele stärker als bei Verwaltungspersonal mit Varikozele; Zahlen fehlen [s44]. Der Befund spricht eher für einen Beitrag der Varikozele als für einen Lösungsmitteleffekt. **Weitere Hinweise zu Toluol:** hohe oder häufige väterliche Toluolexposition war in der finnischen Kohorte mit Spontanabort verbunden [s208]; Hruska et al. nennen Toluol im Druckgewerbe unter den Expositionen mit verminderter Fekundität [s159]; Lindbohm hält fest, die Evidenz sei für Toluol am überzeugendsten, beziehe sich aber auf mütterliche Exposition, bei väterlicher seien die Belege begrenzt und uneinheitlich [s190]. **Xylol:** Aus der Humanliteratur gibt es Xylol nur in Gemischen [s153, s177, s157, s171]. Eine Arbeit mit Xylol im Titel (Omoja et al. 2016) berichtet in der Zusammenfassung ausschließlich über Amitraz und ist für Xylol nicht verwertbar [s45]. Ein türkischer Titel zu Xylol- und Formaldehyd-Inhalation und Hodengewebe (Güleş und Eren 2010) wurde ohne Zusammenfassung nachgewiesen und wird nicht bewertet. ### Toluol und Xylol: Tierversuche **Ono et al. 1999, Nebenhodenspermien** [s173]. Sprague-Dawley-Ratten, 0, 4000 oder 6000 ppm, 2 Stunden täglich über 5 Wochen. Bei 6000 ppm waren Nebenhodenspermienzahl, Beweglichkeit, Spermienqualität und das In-vitro-Eindringvermögen in zonafreie Hamstereizellen signifikant vermindert, Hodengewicht und Spermatogenese im Hoden blieben unverändert; in Eizellen fanden sich Spermienköpfe ohne Flagellum; LH, FSH und Testosteron waren nach einem Monat unverändert. Die Autoren schließen auf eine direkte Wirkung auf Nebenhodenspermien. Die Dosis entspricht Missbrauchsbedingungen und liegt weit über beruflichen Konzentrationen [s173]. **Ono et al. 1996, Fruchtbarkeitsstudie** [s186]. Ratten, Inhalation 600 und 2000 ppm, 6 Stunden täglich; Männchen insgesamt 90 Tage (60 Tage vor Verpaarung). Bei 2000 ppm: erhöhtes Nierengewicht, vermindertes Thymus- und Nebenhodengewicht und verminderte Spermienzahl, bei Weibchen mehr tote Feten; Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit blieben unauffällig [s186]. **Dalgaard et al. 2001, Entwicklungstoxizität** [s143]. Trächtige Wistar-Ratten, 1200 ppm vom Gestationstag 7 bis zum Tag 18 nach der Geburt beziehungsweise 1800 ppm bis Gestationstag 20. Die Samenqualität der erwachsenen männlichen Nachkommen (Tag 110) war nicht beeinflusst; die Hodengewichte waren in allen drei Altersgruppen ohne statistische Signifikanz vermindert; Histologie unauffällig. Im Kleinhirn stieg die Zahl apoptotischer Körnerzellen von 37 auf 71 [s143]. **Nakai et al. 2003, oxidative DNA-Schäden** [s131]. Ratten, 50 oder 500 mg/kg subkutan über 10 Tage: verminderte Nebenhodenspermienzahl und Serumtestosteron; 8-oxodG im Hoden erhöht (anders als bei Diethylstilbestrol, das über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse wirkte; die mRNA des GnRH-Rezeptors in der Hypophyse sank nur unter Diethylstilbestrol). Methylhydrochinon und Methylcatechole induzierten oxidative DNA-Schäden in vitro [s131]. **Tokunaga et al. 2003, Ishigami et al. 2005, El-Nabi und Shehata 2008** [s135, s117, s94]. Bei 1500 ppm (4 Stunden täglich über 7 Tage) zeigte sich im Hoden keine Zunahme der Menge an 8-OH-dG, aber stärkere Immunoreaktivität in Spermatogonien [s135]. Bei 1500 ppm über 20 Tage blieb die Spermatogenese erhalten, bei vermindertem Körpergewicht und leicht verstärkten Apoptosesignalen; HSP70 und c-Fos waren nicht nachweisbar [s117]. Bei 650 mg/kg über 15, 30 oder 45 Tage war der Hoden das am wenigsten betroffene Organ (Gehirn am stärksten) [s94]. **Kanter 2011** [s81]. Ratten, 3000 ppm Toluol (8 Stunden täglich, 6 Tage pro Woche, 12 Wochen), 30 Tiere in drei Gruppen: Spermatogenese und mittlerer Tubulusdurchmesser waren signifikant vermindert; die Gruppe mit dem Schutzstoff Thymochinon zeigte ein besseres histologisches Bild, geringere TUNEL-, eNOS- und iNOS-Aktivität und höhere PCNA-Expression. Es ist ein Tierbefund zu einer Prüfsubstanz, keine Grundlage für Aussagen zu Menschen [s81]. **Yilmaz et al. 2006 und 2001, Farbverdünner (Türkei)** [s115, s154]. Ratten atmeten Verdünner ein, dessen größter Bestandteil Toluol (66 %) war, mit 1500 ppm Toluol, 2 Stunden täglich über 15 oder 30 Tage, eine weitere Gruppe erholte sich nach 30 Tagen 15 Tage. Serum-Testosteron: Kontrolle 3,91 ± 1,03 ng/ml, 15 Tage 3,31 ± 0,61, 30 Tage 1,17 ± 0,54 (p < 0,02), nach 15 Tagen Erholung 3,77 ± 1,1 (p < 0,05 gegenüber der exponierten Gruppe). Die Testosteronfärbung der Leydig-Zellen war nach 15 Tagen mäßig, nach 30 Tagen schwach und nach der Erholung wieder stark; Hodengewicht und Tubulusdurchmesser waren in allen Gruppen vermindert (p < 0,01). Die Autoren schließen auf eine direkte, reversible Hemmung der Testosteronsynthese [s115]. Mit 3000 ppm im Verdünner waren nach 15 Tagen LH und Testosteron parallel signifikant erniedrigt (p < 0,001); nach 30 Tagen blieb LH erniedrigt, Testosteron aber nicht mehr signifikant verändert, FSH blieb unverändert; die Autoren deuten dies als antigonadotrope Wirkung [s154]. Gruppengrößen fehlen in beiden Zusammenfassungen, und der Verdünner ist ein Gemisch, dessen übrige 34 % nicht beschrieben sind. **Yeni et al. 2012 (Türkei)** [s78]. 40 Sprague-Dawley-Ratten in fünf Gruppen zu je 8. Thinner allein verminderte Körpergewicht, einige Gewichte der Fortpflanzungsorgane, Spermienzahl, Beweglichkeit und Unversehrtheit der Spermienmembran und erhöhte den Anteil abnormer Spermien; gleichzeitige Gabe von alpha-Liponsäure verbesserte die Spermienparameter signifikant. Zusammensetzung, Dosis und Applikationsweg des Thinners nennt die Zusammenfassung nicht [s78]. **Yamada 1993** [s197]. Zweimal täglich 7 Tage Dampfinhalation: Verdünner, Ethylacetat und Xylol senkten Hoden- und Nebengeschlechtsdrüsengewichte und Testosteron; Xylol und Ethylacetat senkten außerdem die Nebenhodenspermien; Toluol und Methanol hatten keinen Effekt [s197]. **Kim et al. 1998 (Korea)** [s179]. Ratten erhielten subkutan 0, 50, 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag Toluol, Xylol oder Trichlorethylen über 6 Tage (je 5 Tiere). GnRH-, GnRH-Rezeptor- und Pit-1-mRNA in Hypothalamus und Hypophyse sanken unter Toluol und Xylol dosisabhängig; bei Toluol 400 mg/kg waren Prolaktin und Testosteron, bei Xylol 100, 200 und 400 mg/kg das LH signifikant niedriger (p < 0,05). Die Autoren schließen auf eine sekundäre Wirkung über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse [s179]. **Washington et al. 1983, o-Xylol** [s221]. Ratten, 0,5 und 1,5 ml/kg intraperitoneal; fünf Wochen später morphologisch abnorme Spermien (amorphe und bananenförmige Köpfe); bei Haltung bei 20 bis 24 °C kein signifikanter Anstieg, bei 24 bis 30 °C und 0,5 ml/kg signifikanter Anstieg; Prozentwerte nennt die Zusammenfassung nicht [s221]. **Yelian und Dukelow 1992, in vitro** [s199]. Toluol über 8,67 µg/ml minderte die Beweglichkeit von Mäusespermien, hemmte die Befruchtung und erhöhte die Degeneration früher Embryonen; die wirksamen Konzentrationen lagen etwa 780-fach über berichteten Gehalten in kommunalem Trinkwasser [s199]. **Nylén et al. 1989** [s205]. Die gleichzeitige Gabe von Toluol oder Xylol schützte Ratten vor der Hodenatrophie durch n-Hexan (1000 ppm, 61 Tage); ohne den Schutz bestanden dauerhafte Schäden bis 14 Monate nach Ende der Exposition [s205]. **Voloshina 2012 und 2017 (Russland, Ukraine)** [s77, s40, s41]. Ratten, Toluol 500 mg/m³ inhalativ über 60 Tage (5 Tage pro Woche, 5 Stunden täglich), je 6 Tiere pro Gruppe und Untersuchungszeitpunkt (1, 7, 15, 30 und 60 Tage nach Expositionsende). Unreife Ratten [s77]: Das Endgewicht der Gruppe 1 betrug 139,57 g (84,59 % der Kontrolle; p = 0,036); das absolute Gewicht des rechten Hodens lag in Gruppe 2 bei 809,30 mg (11,07 % unter der Kontrolle; p = 0,025), das des linken Hodens am Tag 15 8,04 % unter der Kontrolle (p = 0,008) und am Tag 60 bei 96,78 % der Kontrolle (p = 0,656); der rechte Nebenhoden wog am Tag 7 11,72 % weniger (p = 0,035). Die Autoren schließen auf eine Abnahme von Masse und Größe von Hoden und Nebenhoden mit größter Differenz an den Tagen 1 und 7 nach Expositionsende; am Tag 60 sind die Unterschiede nicht mehr signifikant. Geschlechtsreife Ratten [s40]: Das Endgewicht der Toluolgruppe lag an Tag 1 14,1 % unter der Kontrolle (p = 0,003), das Gewicht des rechten Hodens in den Gruppen 1 und 4 10,32 % (p = 0,023) und 5,32 % (p = 0,035) unter der jeweiligen Kontrolle. Histomorphometrie [s41]: Am Tag 1 vereinzelt interstitielles Ödem, Auflockerung des Keimepithels und mäßige Vakuolisierung der Sertoli-Zellen, in den meisten Kanälchen blieb die Spermatogenese erhalten; die Epitheldicke des Samenleiters war an Tag 1 um 10,2 % niedriger, die Epithelhöhe der Prostata an den Tagen 1 und 7 um 18,3 % und 18,0 %, die des Samenbläschens an den Tagen 1, 7 und 15 um 16,5 %, 16,4 % und 16,2 %. Die Unterschiede sind klein, teils knapp signifikant und bei vielen t-Tests ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche explorativ; Hodenmasse ist ein grober Parameter, der vom Gewichtsverlust der Tiere mitbestimmt wird. ### Gemische, Kinderwunschpatienten und Berufsgruppenvergleiche **Cherry et al. 2001, Lösungsmittel und männliche Infertilität (Kanada)** [s142]. Fall-Referenz-Studie; Berufe wurden über eine Job-Exposure-Matrix vier Expositionsgraden zugeordnet; Fälle hatten weniger als 12 × 10⁶/ml bewegliche Spermien. Hauptstudie: 656 Männer in Handarbeit in Montreal (1972 bis 1991); zweite Reihe: Männer in Handarbeit aus 10 weiteren Kliniken (1984 bis 1987). Adjustierte Odds Ratios in Montreal: 2,07 (1,24 bis 3,44) bei mäßiger und 3,83 (1,37 bis 10,65) bei hoher Exposition; zweite Reihe: hohe Exposition 2,90 (1,01 bis 8,34), mäßige 1,01 (0,53 bis 1,92). Stärke: Replikation in einer zweiten Reihe; Schwäche: Zuordnung nur über die Berufsbezeichnung ohne Messung [s142]. Die russische Übersicht zitiert aus einer kanadischen Studie eine OR von 2,5 (1,4 bis 4,4), die aus der Sekundärangabe stammt und hier nicht geprüft wurde [s10]. **Tielemans et al. 1999 (Niederlande)** [s176]. Fall-Kontroll-Studie mit 899 männlichen Partnern aus zwei Universitätskliniken (Utrecht, Rotterdam), drei Fallgruppen nach unterschiedlichen Grenzwerten der Samenparameter; Expositionserfassung über Fragebögen, Job-Exposure-Matrix und Metaboliten im Urin. Ein Zusammenhang zwischen aromatischen Lösungsmitteln und verminderter Samenqualität zeigte sich unabhängig von der Erfassungsmethode und war bei strengeren Grenzwerten und bei primär infertilen Männern stärker; Effektzahlen nennt die Zusammenfassung nicht [s176]. **Kurinczuk und Clarke 2001, Lederarbeit (England)** [s146]. Fall-Kontroll-Studie mit 1906 interviewten Männern (88,5 % Teilnahme). Männer aus infertilen Paaren waren 1,10-mal (0,46 bis 2,63) häufiger Lederarbeiter und 1,73-mal (1,26 bis 2,38; p < 0,001) häufiger in Arbeit mit Lösungsmitteln als fertile Kontrollen. Arbeit mit Lösungsmitteln erhöhte das Risiko für Oligo-, Terato- oder Asthenozoospermie nicht, wohl aber die Wahrscheinlichkeit, mit Infertilität vorzustellen, nicht vermittelt über Standard-Samenparameter [s146]. **Kenkel et al. 2001 (Münster)** [s145]. Retrospektive Analyse von 2054 infertilen Männern in 29 Berufsgruppen gegenüber der Gesamtbevölkerung des Bezirks: Landwirte und Maler/Lackierer hatten häufiger reduzierte Spermienzahlen (OR 2,13; 1,18 bis 3,88 und 2,17; 1,02 bis 4,65), Metallarbeiter und Schweißer häufiger reduzierte Beweglichkeit (OR 5,99; 1,38 bis 26,00) [s145]. Der Vergleich erfolgte innerhalb einer klinischen Population ohne Expositionsmessung. **Oliva et al. 2001 (Argentinien)** [s150]. 225 Partner aus Paaren der ersten Infertilitätsberatung; in der multivariablen Regression waren Pestizide und Lösungsmittel signifikant mit Spermiengrenzwerten deutlich unter der Fruchtbarkeitsgrenze verbunden, Lösungsmittelexponierte hatten niedrigere LH-Werte; die Effekte waren bei primärer Infertilität stärker. Effektzahlen nennt die Zusammenfassung nicht [s150]. **Wong et al. 2003 (Niederlande)** [s137]. Fall-Kontroll-Studie an 92 fertilen und 73 subfertilen Männern; Risikofaktoren für Oligozoospermie waren Pestizide (OR 8,4; 1,3 bis 52,1) und Schweißen (2,8; 0,9 bis 8,7); keine Assoziation mit Farbe oder Hitze; kleine Gruppen, sehr weite Intervalle [s137]. **Petrelli et al. 2001 (Italien, italienisch mit englischer Zusammenfassung)** [s151]. Zeit bis zur Schwangerschaft bei 153 Arbeitern einer Münzprägeanstalt (Metalle und Lösungsmittel), 322 Landarbeitern mit Pestizidlizenz und 127 Gewächshausarbeitern. Leichte Verzögerung bei Metallen (OR 1,3; 0,5 bis 3,6), Lösungsmitteln (OR 1,7; 0,6 bis 4,6) und bei stark exponierten Gewächshausarbeitern mit Pestiziden (OR 2,4; 1,2 bis 5,1); die Intervalle der Lösungsmittelgruppe schließen die 1 deutlich ein [s151]. **Meyer et al. 2022, Study for Future Families (USA)** [s20]. Niedrigere Spermienkonzentration und Beweglichkeit in Installations-, Wartungs- und Reparaturberufen; Prävalenzverhältnis für höhere Exposition in diesen Berufen: Blei 4,1, Pestizide 1,6, Lösungsmittel 1,4; Arbeit mit Blei über mehr als 3 Monate war mit niedrigerer Spermienkonzentration verbunden [s20]. Konfidenzintervalle für Lösungsmittel nennt die Zusammenfassung nicht. **Madhan Kumar et al. 2026, Textilarbeiter** [s02]. 60 teratozoosperme Männer mit beruflicher Exposition gegenüber Lösungsmitteln und Schwermetallen und 30 normozoosperme Kontrollen: ROS 32,0 ± 9,0 gegenüber 15,0 ± 5,0, Malondialdehyd 4,8 ± 1,1 gegenüber 2,1 ± 0,6 nmol/ml, akrosomintakte Spermien 38,3 ± 9,2 % gegenüber 62,4 ± 10,1 %; erhöhte Cadmium-, Blei- und Chromgehalte. Die Fälle wurden über das Ergebnis ausgewählt, einzelne Lösungsmittel wurden nicht gemessen; Lösungsmittel- und Metallwirkung sind nicht trennbar [s02]. **Kleinere Querschnitts- und Fallstudien.** Eskenazi et al. 1991 (Perchlorethylen, Reinigungsarbeiter, 34 gegenüber 48 Wäschereiarbeitern) fanden dosisabhängig häufiger runde und seltener schmale Spermien [s200]; Rasmussen et al. 1988 (Trichlorethylen, 15 Metallarbeiter) fanden keinen Unterschied in Zahl und Morphologie der Spermien, aber Chromosomenaberrationen in Lymphozyten [s209]; beide betreffen nicht die fünf Leitsubstanzen. Hosni et al. 2013 (27 infertile Maler in Kairo, ohne Kontrollgruppe) fanden bei einer Expositionsdauer von mindestens 15 Jahren signifikant niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit; gemessen wurde nur Blei im Blut, keine Lösungsmittel [s68]. Wang et al. 2003 (Maler, Elektronenmikroskopie) siehe oben [s136]. Rochdi et al. 2025 (3025 Männer in Marokko) nennen Berufsexposition als häufigsten dokumentierten Risikofaktor und erwähnen im Volltext die Maler, werten aber nicht nach Lösungsmitteln aus [s07]. Yilmaz et al. 2017 (türkische Übersicht zu Berufsrisiken, Zusammenfassung ohne stoffspezifische Zahlen) [s42]. Sanotskii 1997 [s182] und Potemina et al. 2007 [s102] (russische Übersichten ohne Stoffnamen und Daten in den Zusammenfassungen) halten fest, dass einzelne Lösungsmittel gonadotrop wirken können und dass epidemiologische Untersuchungen den Zusammenhang mit wirksamen Konzentrationen bisher unvollständig abdecken. ### Zeit bis zur Schwangerschaft, Hormone und Schwangerschaftsausgang **Sallmén et al. 1998 (Finnland)** [s180]. Retrospektive Studie an biologisch überwachten lösungsmittelexponierten Männern; 316 Ehefrauen beteiligten sich (72,1 %), 282 Paare ohne Verhütung zu Beginn der Schwangerschaft gingen in die Auswertung. Adjustierte Fekundabilitäts-Dichteverhältnisse: 0,80 (0,57 bis 1,11) bei hoher oder häufiger und 0,74 (0,51 bis 1,06) bei niedriger oder mittlerer Exposition. Bei Erstschwangerschaften 0,36 (0,19 bis 0,66) und 0,53 (0,27 bis 1,04), bei Paaren mit früherer Schwangerschaft 0,96 (0,62 bis 1,49) und 0,77 (0,47 bis 1,24). Die Autoren sehen begrenzte Hinweise auf eine verminderte Fruchtbarkeit [s180]. **Luderer et al. 2004, Maler (USA)** [s124]. Retrospektive Kohorte und Querschnitt an Malern und Maschinenschlossern mit Zimmerleuten als Referenz. FSH stieg mit steigenden Expositionsindizes für alle Lösungsmittel und für chlorierte Lösungsmittel signifikant an; LH und Testosteron zeigten keine signifikanten Zusammenhänge; die Zeit bis zur Schwangerschaft war nicht signifikant länger. Manche Schwangerschaften lagen über 20 Jahre zurück (Erinnerungsfehler) [s124]. **Hooiveld et al. 2006, Maler (Niederlande)** [s111]. 398 Maler und 302 Zimmerleute (Fragebogen, 2001). Maler hatten ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen (OR 6,2; 1,4 bis 27,9) mit positivem Expositions-Wirkungs-Trend (Toluol als Markersubstanz); Zeit bis zur Schwangerschaft, Spontanabort und Frühgeburt waren nicht erhöht. Kleine Fallzahlen, Selbstangaben [s111]. **El-Helaly et al. 2010 (Ägypten)** [s85]. Fall-Kontroll-Studie mit 255 infertilen Männern und 267 fertilen Kontrollen; Samenanalyse nur bei den infertilen Männern, weil die Kontrollen keine Probe abgeben wollten. Nach Adjustierung erhöhten Lösungsmittel und Anstrichmaterialien das Risiko (OR 3,88; 1,50 bis 10,03), ebenso Blei (5,43; 1,28 bis 23,13), Bildschirmgeräte (8,01; 4,03 bis 15,87), Schichtarbeit (3,60; 1,12 bis 11,57) und Arbeitsstress (3,11 und 3,76). Die Exposition beruht auf Selbstangabe, die Kategorie fasst unterschiedliche Stoffe zusammen, das Intervall ist weit; dass Bildschirmarbeit eine höhere OR als Lösungsmittel zeigt, mahnt zur Vorsicht bei einer rein kausalen Lesart [s85]. **Daoud et al. 2017 (Tunesien)** [s39]. Querschnitt mit 2122 Männern aus der Kinderwunschabklärung. Pestizide gingen mit höherem Risiko für Asthenozoospermie (adjustierte OR 1,6; 1,0 bis 2,4) und Nekrozoospermie (2,6; 1,4 bis 4,7) einher; zwischen Samenqualität und Exposition gegenüber Lösungsmitteln, Hitze oder Vibrationen bestand kein Zusammenhang; Zahlen zu Lösungsmitteln nennt die Zusammenfassung nicht [s39]. Der Nullbefund widerspricht dem ägyptischen Ergebnis; Gründe können unterschiedliche Expositionsdefinition und Zielgrößen sein. **Ali et al. 2014 (Ägypten)** [s55]. Fall-Kontroll-Studie mit 105 Fällen muskuloskelettaler Fehlbildungen und 135 Kontrollkindern; väterliche Lösungsmittelexposition (Kleber, Politur, Verdünner, Terpentin) vor der Zeugung bei 22 von 105 Fällen (20,9 %) und 6 von 135 Kontrollen (4,4 %). Multivariable OR für Lösungsmittel 5,69 (2,88 bis 11,52), für Pestizide 3,40 (1,94 bis 5,88), Schweißrauch 2,80 (1,19 bis 7,28), Blei 2,99 (0,99 bis 8,64). Zielgröße ist die Fehlbildung des Kindes; Exposition und Zielgröße beruhen auf Selbstangaben, die Abgrenzung „Lösungsmittel“ ist weit [s55]. ### Umweltbezogene Biomonitoring-Studien **Perrone et al. 2022 und Longo et al. 2021 (Sacco-Tal und Land of Fires, Italien)** [s21, s26]. Bei jungen Männern aus industriell belasteten Gebieten waren flüchtige organische Verbindungen (VOC) im Samen nachweisbar; beschrieben werden Veränderungen von Morphologie, Beweglichkeit, Zahl und Protamin-Histon-Verhältnis [s21] sowie ein VOC-Muster in Blut, Urin und Samen, das die Gebiete statistisch trennte und im Sacco-Tal mit schlechteren Spermiogrammen einherging [s26]. Zahlen nennt die Zusammenfassung nicht; es sind Korrelationen und vorläufige Hinweise. **Poli et al. 2020, Metaboliten von Benzol, Toluol und Styrol (Italien)** [s29]. 86 Männer mit idiopathischer Infertilität und 46 Kontrollen mit unauffälligen Spermien; Metaboliten von Benzol, Toluol, 1,3-Butadien, 3-Monochlorpropandiol, Styrol und Naphthol in Samenplasma und Urin (LC-MS/MS). Die Biomarker-Konzentrationen waren bei Infertilen und Kontrollen ähnlich; im Samenplasma war die Korrelation zwischen Expositions- und Effektmarkern (oxidierte Nukleinsäureprodukte) stärker; als Mechanismus wird Glutathion-Erschöpfung mit oxidativem Stress genannt [s29]. Das ist ein wichtiger negativer Befund: Der Gehalt an diesen Metaboliten unterschied Infertile nicht von Kontrollen. **Feuerwehrleute** [s27, s13]. Eine systematische Übersicht (34 Studien) zum Biomonitoring bei Feuerwehrleuten [s27] und eine Explorationsstudie (774 Fragebogenantworten, 23 Samenproben; Spermienparameter in mehreren Parametern unter den WHO-Referenzwerten; Fehlgeburten 22 % gegenüber 12 bis 15 % in der Allgemeinbevölkerung) [s13]. Lösungsmittel werden nicht einzeln ausgewertet, die Zahl der Samenproben ist sehr klein. ### Verwandte Industriechemikalien (außerhalb der fünf Leitsubstanzen) Diese Stoffe sind nicht Gegenstand der Fragestellung, werden aber in der Literatur oft zusammen mit den Leitsubstanzen behandelt und stützen Mechanismen oder zeigen Studienmuster. Sie werden hier kompakt aufgeführt. **Schwefelkohlenstoff.** Ma et al. 2010 (80 exponierte Männer, 49 Referenzarbeiter, Sperma von 43 und 35): höhere Rate sexueller Funktionsstörungen, weniger Ejakulatvolumen, längere Verflüssigungszeit, niedrigere Akrosomenintegrität, Vitalität und Dichte, mehr Missbildungen (p < 0,01) [s87]. Guo et al. 2016 (76 Exponierte bei 9,73 ± 2,76 mg/m³, 94 Nichtexponierte): höhere FSH- und LH-, niedrigere Testosteronwerte, verminderte Vitalität und Beweglichkeit, antioxidative Kapazität, mitochondriales Membranpotenzial und Atmungskettenkomplexe II und IV [s43]. Le und Fu 1996 (Spermien von 9 Freiwilligen in vitro): Gesamtrate von Chromosomenaberrationen 6,9 %, bei 10 µmol/l signifikant über der Kontrolle [s185]. Tierversuche (50, 250 und 1250 mg/m³ über zehn Wochen): Hodenkoeffizient in der hohen Dosis, Nebenhodengewicht, Spermienzahl und Beweglichkeit in mittlerer und hoher Dosis vermindert [s116]; DNA-Schädigungsrate in Mäusespermien 67,14 %, 84,29 % und 91,00 % in drei Dosisgruppen [s133]; Vitamin E milderte die Lipidperoxidation [s107, s97]; der mitochondriale Apoptoseweg war aktiv [s70] und Cyclosporin A milderte die Keimzellschäden [s59]; Natriumnitroprussid milderte Teile der Wirkung [s73]; die Atmungskettenkomplexe I bis V waren erhöht [s69]. **Brompropane.** Tierversuche aus Korea, Japan und China zeigen, dass 2-Brompropan Spermatogonien angreift und 1-Brompropan die Spermiation stört, bei vergleichsweise hohen Dosen: Yu et al. 1997 (125 bis 500 mg/kg intraperitoneal, 28 Tage; Nekrose von Spermatogonien und Spermatozyten, Nebenhodenatrophie) [s183]; Omura et al. 1999 (Abnahme der Spermatogonien) [s172]; Son et al. 1999 (Tubuli bis Tag 70 nicht vollständig erholt) [s175]; Li et al. 2001 und Yu et al. 2001 (apoptotischer Zelltod, Bcl-2 vermindert, Bax erhöht) [s147, s156]; Huang et al. 2010 (Apoptoseindex 6,64 ± 3,40 gegenüber 0,59 ± 0,20 bei 1 g/kg über 7 Tage) [s86] und Huang et al. 2009 [s91]; Xin et al. 2010 [s89]; Ichihara et al. 2000 (200, 400 und 800 ppm 1-Brompropan über 12 Wochen, Spermienzahl und Beweglichkeit dosisabhängig vermindert) [s160]; Ohtani et al. 2014 und 2015 (Konferenzbeiträge mit widersprüchlicher Dosisangabe) [s62, s52]. **Weitere Stoffe.** Dimethylformamid: Chang et al. 2004 (12 Exponierte, 8 Kontrollen) fanden signifikant verminderte Beweglichkeit, in Dosis-Wirkungs-Beziehung zu N-Methylformamid im Urin [s122]. Chloroform: ein Fallbericht eines Laborarbeiters mit Asthenospermie nach Belüftungsausfall liefert allenfalls eine Hypothese [s141]. MTBE: Al-Faqih et al. 2019 (120 Mäuse, 0 bis 4000 ppm per Schlundsonde, 60 Tage) fanden verminderte Körper- und Hodengewichte und Spermienzahlen, erhöhtes LH und erniedrigtes Testosteron [s31]. Phthalate (DEHP): drei Querschnittsstudien aus Taiwan mit veränderter Beweglichkeit, DNA-Fragmentierung und Östradiol [s80, s60, s48]. Vinylchlorid, Trichlorethylen (in vitro), Methylcyclohexan, ein VOC-Gemisch, 2,5-Hexandion und n-Hexan zeigten im Tier- oder Zellversuch Hormon-, Beweglichkeits- oder Oxidationsbefunde [s88, s72, s82, s49, s121, s96]. Ethylbenzol, ein Begleitstoff von Xylol, wurde für einen Innenraumluft-Leitwert bewertet; Reproduktionstoxizität war dabei nicht die entscheidende Größe [s06]. Die Beruf- und Spenderstudien aus China (Tang 2022, Mai 2023, Yang 2024) erfassen keine Lösungsmittel [s22, s15, s12]; die Mai-Arbeit nennt Wohnen nahe einem Chemiewerk einen „Schutzfaktor“, was biologisch kaum plausibel und keinesfalls als Hinweis auf Unschädlichkeit zu lesen ist. ### Leitlinien und regulatorische Dokumente **AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“** [s224]. Abgerufen wurde die Webseite der American Urological Association. Statement 8 (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C): Ärzte können Risikofaktoren (Lebensstil, Medikamentengebrauch, Umweltexposition, berufliche Exposition) besprechen, die mit männlicher Infertilität verbunden sind, und darauf hinweisen, dass die aktuellen Daten zu den meisten Risikofaktoren begrenzt sind. Im Diskussionsteil heißt es, Studien zu Umweltfaktoren seien schwer durchzuführen, weil viele Chemikalien allgegenwärtig seien, die Expositionsmessung unzureichend sei, wenige Biomarker validiert seien und Störgrößen die Auswertung erschwerten. Unter den untersuchten Giftstoffen sei der Zusammenhang für einige Schwermetalle und Pestizide als schlüssig beurteilt worden, für das Phthalat DEHP bestehe ein möglicher Zusammenhang; Benzophenone, Bisphenol A, chlorierte antimikrobielle Stoffe, Parabene und Luftverschmutzung seien nicht schlüssig. Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol werden im abgerufenen Text nicht als eigene Substanzen behandelt [s224]. **EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health“, Kapitel Männliche Infertilität** [s225]. Die Anamnese solle unter anderem „exposure to environmental toxins“ erfassen; die idiopathische Infertilität könne mit endokriner Störung durch Umweltverschmutzung, oxidativem Stress und Spermien-DNA-Schäden oder genetischen und epigenetischen Veränderungen verbunden sein. Im Abschnitt Lebensstil werden Gewichtsverlust, körperliche Aktivität, Rauchen und Alkohol behandelt (Metaanalyse zum Rauchen: 20 Studien mit 5865 Teilnehmern; Alkohol: 15 Querschnittsstudien mit 16.395 Männern). Lösungsmittel, Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol oder Xylol werden im abgerufenen Text nicht genannt [s225]. **Japanische Gesellschaft für Arbeitsmedizin (JSOH), Grenzwertempfehlungen.** Die Empfehlung von 2017 nennt für 2-Butoxyethanol 20 ppm (97 mg/m³) als Ceiling-Wert, gestützt auf Humanerfahrung, dass bei 20 ppm über 2 Stunden keine starken Reizsymptome auftraten, wohl aber bei 98 bis 195 ppm; Konzentrationen unter 20 ppm sollten hämolytische Anämie verhindern und reproduktive Toxizität minimieren; vorgeschlagen werden ein Hautresorptionshinweis und die Einstufung als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 [s38]. Die Empfehlung von 2021 stuft 2-Brompropan (2014 als Reproduktionstoxikum der Gruppe 1 eingestuft) mit einem vorgeschlagenen Arbeitsplatzgrenzwert von 0,5 ppm (2,5 mg/m³; vorher 1 ppm) ein; hämatologische Indizes weiblicher Arbeiter können bei etwa 6,5 ppm vermindert sein, der LOAEL bei männlichen Ratten wurde mit 67 ppm angesetzt, und zwar auf Grundlage von Gehörgangskarzinomen [s23]. Es handelt sich um regulatorische Aussagen ohne Spermadaten; Glykolether sind nur mit 2-Butoxyethanol vertreten, für das die Tierdaten keine Hodenwirkung zeigten [s92, s211]. **Weitere Dokumente.** Inoue et al. 2025 (Ethylbenzol, Innenraumluft-Leitwert, bisher 3800 µg/m³; niedrigster Wert aus allgemeiner Toxizität mit 0,0858 ppm beziehungsweise 370 µg/m³ auf Grundlage eines Verlusts äußerer Haarzellen bei Ratten) [s06]. Ichihara 2025 (Übersicht zu 1-Brompropan: Neurotoxizität beim Menschen, männliche Reproduktionstoxizität bei Ratten) [s05]. Park 2020 (Übersicht zur reproduktiven Gesundheit in Korea; als reproduktionstoxisch gelistet unter anderem 2-Brompropan, 1-Brompropan, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Ethoxyethylacetat, Dimethylformamid und n-Hexan; für Männer nennt die Übersicht Dibromchlorpropan, ionisierende Strahlung und Blei als Stoffe mit relativ starker Evidenz) [s28]. Prades 2020 (Marseiller Masterarbeit, Befragung von Kinderwunschpaaren; Lösungsmittel, Hitze, psychoaktive Substanzen und ein Körpermassenindex über 25 zählten zu den häufigsten anerkannten Faktoren) [s30]. **Fehlanzeigen.** In den abgerufenen Übersichtsseiten von ESHRE (Liste „Guidelines and Legal“), der Società Italiana di Andrologia und des AWMF-Registers wurde keine Leitlinie zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit gefunden; das AWMF-Register lieferte allerdings nur das Gerüst einer JavaScript-Anwendung, sodass das Fehlen dort nicht belegt ist. Eine Cochrane-Suche über Europe PMC ergab 28 Treffer, von denen die ersten fünf keinen Lösungsmittelbezug hatten; ein Cochrane-Review zum Thema wurde nicht gefunden. Nicht abfragbar waren unter anderem SciELO, LILACS, Dialnet, Cairn, eLIBRARY, DergiPark, CNKI und Wanfang; das Ergebnis „keine Studien“ bedeutet in diesen Räumen nur „keine auffindbaren“. ### Einordnung der Studienlage Die Studienlage lässt sich in fünf Aussagen verdichten. Erstens ist die Hodentoxizität der Ethylenglykolether der E-Reihe im Tierversuch konsistent belegt, und die Humanstudien weisen überwiegend in dieselbe Richtung, sind aber klein, selektiv und nicht einheitlich [s210, s206, s196, s93, s100, s164]. Zweitens ist für Benzol das stärkste Humansignal der Spermien-Chromosomenschaden, auch bei Luftwerten um 1 ppm [s90, s76]; ob daraus eine verminderte Zeugungsfähigkeit folgt, wurde nicht gemessen. Drittens sind die Befunde zu Styrol uneinheitlich [s170, s161, s140, s130, s113]. Viertens fehlen für Toluol und Xylol Humanstudien mit Einzelstoffexposition; die Tierdaten zeigen Wirkungen erst bei hohen Dosen oder in Gemischen [s173, s186, s197]. Fünftens nennt keine der beiden großen urologischen Leitlinien einen der fünf Stoffe; die AUA hält die Datenlage zu den meisten Risikofaktoren für begrenzt [s224, s225]. ## Mechanismen und biologische Plausibilität Dieser Abschnitt trennt, was für einen Wirkmechanismus belegt ist, was plausibel erscheint und was spekulativ bleibt. Die Einstufung folgt einer einfachen, hier offengelegten Regel: **Bewiesen** heißt in diesem Kapitel, dass ein Mechanismus in mehreren unabhängigen Tierversuchen übereinstimmend gefunden wurde und ein Eingriffsversuch (Hemmung des Stoffwechsels, Zugabe des Metaboliten) ihn stützt; das sagt zunächst nur etwas über das Tiermodell. **Plausibel** heißt, dass einzelne Studien oder gleichgerichtete Humanbefunde den Mechanismus stützen, ohne dass er repliziert oder durch einen Eingriffsversuch gesichert wäre. **Spekulativ** heißt, dass es sich um eine Hypothese der Autoren handelt, um einen Einzelbefund oder um widersprüchliche Ergebnisse. Für keinen der fünf Stoffe ist ein Mechanismus der Hodenschädigung beim Menschen bewiesen; der Grund ist, dass Humanstudien den Mechanismus nicht prüfen, sondern nur Spermien- und Hormonwerte vergleichen. ### Bewiesen (im Tiermodell) **Metabolische Aktivierung der Glykolether der E-Reihe.** Nicht die Ausgangssubstanz, sondern ein Metabolit verursacht den Hodenschaden. Belege: Pyrazol, ein Hemmer der Alkoholdehydrogenase, schützte Ratten vollständig vor der Hodentoxizität, Hemmer der Aldehyddehydrogenase nicht [s216]; unter Pyrazol stieg die Plasma-Halbwertszeit von 2-Methoxyethanol von 0,6 ± 0,03 auf 42,6 ± 5,6 Stunden, und die Hodentoxizität blieb aus [s214]; in gemischten Sertoli-Keimzell-Kulturen wirkte Methoxyessigsäure, nicht aber 2-Methoxyethanol, wie in vivo [s216]; äquimolare Gaben der Säuren verursachten gleich schwere Schäden wie die Alkohole [s219]. Methoxyessigsäure (alle Dosen) und Ethoxyessigsäure (höchste Dosis) schädigten Spermatozyten in Meiose innerhalb von 24 Stunden, während Butoxyessigsäure keinen Hodeneffekt hatte; die Toxizität nimmt mit der Kettenlänge ab [s211]. Hauptmetaboliten von 2-Methoxyethanol im Urin sind Methoxyessigsäure (50 bis 60 % der Urinradioaktivität) und Methoxyacetylglycin (18 bis 25 %) [s214]. Im Ergebnis sind der Stoffwechselweg und die Rolle der Alkoxyessigsäuren im Rattenmodell gut gesichert. **Zielzelle: primäre Spermatozyten in der Meiose.** Die Schädigung beginnt in primären Spermatozyten in postzygotener meiotischer Reifung und Teilung; die Empfindlichkeit ist bei sich teilenden Zellen (Stadium XIV) und frühen Pachytän-Zellen am größten und bei mittleren Pachytän-Zellen am geringsten [s216, s215]. Eine Mitochondrienschädigung gehört zu den frühesten subzellulären Veränderungen [s219]; Ethoxyessigsäure senkte in isolierten Pachytän-Spermatozyten die ATP-Konzentration und veränderte den Energiestoffwechsel [s213]. Die Degeneration pachytäner Spermatozyten beruhte bei 100 mg/kg EGME ausschließlich auf Apoptose [s167]. Bei Ratte und Meerschweinchen zeigt sich Spermatozyten-Apoptose mit DNA-Fragmentierung, bei der Ratte nach 24 Stunden mit Nekrosemerkmalen, beim Meerschweinchen nach 96 Stunden mit apoptotischen Merkmalen [s188]. **Zeitverzögerung bis zum messbaren Schaden.** Die relative Menge des spermatidenspezifischen Enzyms PGK-2 war unter 500 mg/kg EGME nach 5 Tagen und 2 Wochen noch nicht gesunken und fiel erst nach 4 Wochen auf 0,09 ± 0,06 (Kontrolle 1,43 ± 0,32) [s202]. Das passt zur Dauer der Spermatogenese und ist für die Humanstudien wichtig: Eine Samenprobe zeigt Schäden, die Wochen vor der Probe entstanden sind. ### Plausibel **Direkte Wirkung der Metaboliten auf reife Spermien im Nebenhoden.** Ethoxyessigsäure im Medium hemmte die Bewegung von Rattenspermien signifikant, 2-Ethoxyethanol selbst nicht [s114]; Toluol (6000 ppm) minderte Nebenhodenspermienzahl, Beweglichkeit und Eindringvermögen bei unveränderter Hodenhistologie [s173]; Spermien-Beweglichkeit war unter EGEE der empfindlichste Endpunkt, bevor Hodengewicht und Fertilität sich änderten [s158]. Das stützt die Annahme, dass Spermienfunktion früher und bei niedrigerer Dosis betroffen sein kann als die Spermatogenese. **Metabolismus-abhängige Empfindlichkeit beim Menschen.** Die Aldh2-Knockout-Maus blieb nach EGEE in der Beweglichkeit unverändert, der Wildtyp nicht [s103]; Cicolella verweist auf die Annahme, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier [s181]. Beides ist ein Hinweis auf genetisch und artspezifisch unterschiedliche Empfindlichkeit, aber keine Messung am Menschen. Auch die Artunterschiede zwischen Ratte und Meerschweinchen mahnen zur Vorsicht [s191, s188]. **Genotoxische Wirkung von Benzol auf Keimzellen.** Beim Menschen finden sich übereinstimmend erhöhte Spermien-Aneuploidie und strukturelle Chromosomenaberrationen, mit Dosisabstufung in zwei Studien der China Benzene and Sperm Study [s90, s76] und in einer gleichgerichteten, aber methodisch schwächeren chinesischen FISH-Serie [s162, s148, s128, s126]; Wen et al. berichten Neumutationen in Spermien bei Benzolvergiftung [s104]. In vitro denaturierten Benzol-Metaboliten (Phenol-Hydrochinon, Katechol) die Kern-DNA menschlicher Spermien [s71]. Selektivität: Benzol wirke auf Chromosom 21 in Blutzellen und auf die Geschlechtschromosomen in Spermien [s74]. Als Mechanismus plausibel, aber nicht bewiesen, ist eine Schädigung der Spermatogonien oder Stammzellen mit anhaltender Wirkung; die Autoren der Tianjin-Studie weisen selbst darauf hin, dass Aberrationen aus Stammzellen stammen können [s76]. Ob erhöhte Aneuploidieraten die Zeugungsfähigkeit mindern, wurde in keiner dieser Studien gemessen. **Oxidativer Stress und DNA-Schäden.** Für Styrol zeigten Vergleichsstudien erhöhte Spermien-DNA-Schäden im Comet-Test [s140, s113], mit Korrelation zwischen Blut- und Keimzellschäden (r = 0,475) [s113]. Für Benzol waren Comet-Schäden erhöht (Kopf-DNA 70,18 % gegenüber 90,62 %) [s120], die Kometenschweife der Exponierten länger [s75]; im Samenplasma war die Korrelation zwischen Expositions- und Effektmarkern (oxidierte Nukleinsäureprodukte) stärker, mit Glutathion-Erschöpfung als vorgeschlagenem Mechanismus [s29]. Für Toluol stieg 8-oxodG im Hoden an [s131]. Bei Textilarbeitern mit Lösungsmittel- und Metallexposition waren ROS und Malondialdehyd erhöht und akrosomintakte Spermien vermindert, ohne Trennung beider Expositionen [s02]. Für Schwefelkohlenstoff ist die Kette von Humanbefund bis Mitochondrienmechanismus besonders geschlossen [s43, s70, s59]. **Hormonelle Wirkung.** Mehrere Humanstudien zeigen Verschiebungen von FSH: niedrigeres FSH bei Epoxidharz-Spritzern [s139] und bei Lösungsmittelarbeitern in Korea [s189], höheres FSH bei Malern mit steigenden Expositionsindizes [s124] und bei Schwefelkohlenstoff-Exponierten [s43]. Die Richtung ist uneinheitlich; das spricht gegen einen einzigen hormonellen Mechanismus. Im Tierversuch senkten Toluolverdünner Testosteron reversibel an den Leydig-Zellen [s115], während Toluol und Xylol in einer anderen Studie GnRH, GnRH-Rezeptor und Pit-1-mRNA, Prolaktin, Testosteron und LH senkten, also über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse [s179]. Bei EGME ist Testosteronmangel nicht die Ursache: Ketoconazol senkte das testikuläre Testosteron ähnlich stark, ohne Histopathologie auszulösen [s36]. Methoxyessigsäure veränderte die Androgenrezeptor-Expression in Sertoli-Zellen [s134]. **Mischungswirkung.** Toluol und Xylol milderten bei gleichzeitiger Gabe die EGEE-Hodenatrophie um 25 %, weil Ethoxyessigsäure später und niedriger ihr Maximum erreichte (Cmax minus 45 %, Fläche unter der Kurve minus 29 %) [s168, s178]; Toluol oder Xylol schützten auch vor der Hodenatrophie durch n-Hexan [s205]. Das bedeutet, dass Mischungen sich nicht additiv verhalten und Einzelstoffbefunde nicht einfach auf Gemische übertragbar sind. ### Spekulativ **Epigenetische und väterlich vermittelte Wirkungen.** Zwölf miRNAs stiegen dosisabhängig im Sperma EGME-exponierter Ratten, deren Zielgene in Embryonen vor der Einnistung exprimiert sind; als Hypothese wird ein Mechanismus väterlicher Wirkungen auf die Embryonalentwicklung vorgeschlagen [s03, s33]. Bei Benzol sank die globale m6A-Methylierung im Mäusehoden, mit hypermethyliertem Rara; Melatonin und Shikonin milderten die Schäden [s14, s19]. Beide Befunde sind Tierdaten aus einzelnen Arbeitsgruppen. Epidemiologisch passen zu einer väterlichen Keimbahnwirkung höchstens die Metaanalyse zu Neuralrohrdefekten (OR 1,86; 1,40 bis 2,46) [s118] und Fehlbildungsstudien (OR 5,69 für väterliche Lösungsmittel [s55], OR 6,2 bei Malern [s111]); diese Studien messen den Mechanismus nicht und beruhen teils auf Selbstangaben, bei einem nicht signifikanten Befund für Spontanabort (OR 1,30; 0,81 bis 2,11) [s118]. **Apoptose-Signalwege in menschlichem Ejakulat.** Die Perm-Gruppe fand nach Benzolzusatz (0,001 µg/ml, 72 Stunden) in einer Studie erhöhte Membranmarker CD95 und CD25 (+20 % und +10 %), in der anderen erniedrigte p53-, Caspase-3- und späte Zelltodmarker [s17, s24]. Die Richtungen widersprechen sich, die Gruppe ist dieselbe, die Konzentration dieselbe, eine unabhängige Replikation fehlt. Wir stufen das als spekulativ ein. **Direkte Wirkung von Styrol auf den Hoden.** Die Tierbefunde sind widersprüchlich: Testosteronabfall und LH/FSH-Anstieg bei 600 mg/kg intraperitoneal [s106], kein Abfall bei Inhalation bis 1500 ppm [s123], Hodenschaden erst bei 400 mg/kg oral [s207]. In Leydig-Zellen löste Styrol selbst keine Apoptose aus, Styrol-7,8-oxid dagegen schon [s18]. Ob der Epoxidmetabolit beim Menschen eine Rolle spielt, ist nicht untersucht. Für Styrol-Trimere sind östrogenartige Wirkungen beschrieben (Anogenitalabstand verkürzt, Sertoli-Zellzahl vermindert) [s101], während eine andere Studie keine fortpflanzungstoxischen Wirkungen fand [s163]. **Oxidative Schäden durch Toluolmetaboliten.** Methylhydrochinon und Methylcatechole induzierten in vitro oxidative DNA-Schäden [s131]; ob das bei beruflichen Konzentrationen eine Rolle spielt, ist offen, weil Toluol bei 1500 ppm über 20 Tage die Spermatogenese erhielt [s117] und der Hoden das am wenigsten betroffene Organ war [s94]. **Autoimmunreaktion.** Die Orenburger Gruppe deutet Leukozytenansammlungen im Stroma als Hinweis auf eine autoimmune Reaktion [s64]; das ist eine Deutung histologischer Bilder im Mausmodell mit Chrom-Benzol-Gemisch. ### Überblick in Tabellenform | Mechanismus | Stoff(e) | Stufe | Wichtigste Belege | Grenzen | |---|---|---|---|---| | Aktivierung zu Alkoxyessigsäuren über Alkoholdehydrogenase | 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol | bewiesen (Ratte) | Pyrazol schützt, Halbwertszeit 0,6 gegen 42,6 h, Säuren gleich toxisch [s214, s216, s219] | Artunterschiede (Meerschweinchen) [s191]; Humandaten nur Biomarker [s196] | | Schädigung primärer Spermatozyten in der Meiose, Apoptose | EGME, EGEE | bewiesen (Ratte) | Histologie, Stadienreihenfolge, ausschließlich Apoptose bei 100 mg/kg [s216, s167] | Dosen 100 bis 500 mg/kg und höher | | Direkte Hemmung reifer Spermien durch Ethoxyessigsäure | EGEE | plausibel | Wirkung im Medium nur durch Metabolit [s114] | In-vitro-Konzentrationen, Aldh2-Abhängigkeit [s103] | | Direkte Wirkung auf Nebenhodenspermien | Toluol | plausibel | 6000 ppm: Beweglichkeit, Eindringvermögen vermindert [s173] | Missbrauchsdosis, kein Effekt in anderen Studien [s117, s197] | | Chromosomale Schäden in Keimzellen | Benzol | plausibel | Dosisabstufung, Niedrigstgruppe höchstens 1 ppm [s90, s76] | Surrogatendpunkt, kleine Gruppen, 9 und 11 Männer in Teilgruppen | | Oxidativer Stress, DNA-Strangbrüche in Spermien | Styrol, Benzol, Toluol | plausibel | Comet-Test [s140, s113, s120, s75]; Glutathion-Erschöpfung [s29] | Querschnitt, Störgrößen (Rauchen), Tier: 8-oxodG [s131] | | Hemmung der Testosteronsynthese (Leydig-Zellen) | Toluolverdünner | plausibel | Testosteron 3,91 gegen 1,17 ng/ml, nach Erholung 3,77 [s115] | Gemisch, Hochdosis, ein Labor | | Zentrale Wirkung (Hypothalamus, Hypophyse) | Toluol, Xylol, Lösungsmittelgemische | spekulativ | mRNA-Abnahme von GnRH und Rezeptor, 6 Tage subkutan [s179]; niedrigeres FSH [s189] | 5 Tiere pro Gruppe, FSH-Richtung uneinheitlich [s124, s43] | | Epigenetische/RNA-vermittelte Wirkung | EGME, Benzol | spekulativ | miRNA-Anstieg [s03], m6A [s14] | Einzelne Gruppen, Tiermodell | | Apoptosemarker im Ejakulat in vitro | Benzol | spekulativ | [s17, s24] | widersprüchliche Richtung, eine Gruppe | | Mischungs-Interaktion (Hemmung der Aktivierung) | Toluol, Xylol mit EGEE oder n-Hexan | plausibel | AUC minus 29 %, Atrophie minus 25 % [s168, s178, s205] | nur Tier, Gavage | ## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität Dieser Abschnitt stellt die Dosis- und Expositionsstufen, bei denen Wirkungen gefunden oder nicht gefunden wurden, tabellarisch zusammen. Vergleiche zwischen Tabellenzeilen sind nur eingeschränkt zulässig, weil Stoff, Applikationsweg, Expositionsdauer und Endpunkt verschieden sind. Die Tabellen enthalten nur Zahlen aus den ausgewerteten Quellen. ### Dosis-Wirkung beim Menschen Für den Menschen gibt es keine Studie, die eine Dosis-Wirkungs-Kurve für Spermienparameter bei einem der fünf Stoffe mit gemessener, auf die Spermatogenese abgestimmter Exposition ableitet. Gestufte Expositionsmaße liegen vor in der britischen Glykolether-Studie, der kanadischen Berufsmatrix-Studie, den Benzol-FISH-Studien und der finnischen Zeit-bis-Schwangerschaft-Studie. | Studie | Stoff, Expositionsmaß | Stufe | Endpunkt | Ergebnis (95-%-KI) | |---|---|---|---|---| | Cherry 2008, UK [s93] | Glykolether (Hygieniker-/Fragebogen-Einstufung, 3 Monate vor Klinikbesuch) | mäßig, unadjustiert | niedrige Konzentration beweglicher Spermien | OR 1,70 (1,11 bis 2,61) | | | | hoch, unadjustiert | | OR 2,54 (1,24 bis 5,21) | | | | mäßig, adjustiert | | OR 1,46 (0,93 bis 2,28) | | | | hoch, adjustiert | | OR 2,25 (1,08 bis 4,69) | | Cherry 2001, Montreal [s142] | Lösungsmittel (Berufsmatrix) | mäßig | niedrige Konzentration beweglicher Spermien | OR 2,07 (1,24 bis 3,44) | | | | hoch | | OR 3,83 (1,37 bis 10,65) | | Cherry 2001, zweite Reihe [s142] | wie oben | mäßig | | OR 1,01 (0,53 bis 1,92) | | | | hoch | | OR 2,90 (1,01 bis 8,34) | | Xing 2010 [s90] | Benzol, nach Harn-Muconsäure (Median 1,9 und 14,4 mg/l) | niedrig | Disomie X | IRR 2,0 (1,1 bis 3,4) | | | | hoch | | IRR 2,8 (1,5 bis 4,9) | | | | niedrig | Hyperhaploidie | IRR 1,6 (1,0 bis 2,4) | | | | hoch | | IRR 2,3 (1,5 bis 3,6) | | | | höchstens 1 ppm (n = 9) | Disomie X | IRR 1,8 (1,1 bis 3,0) | | | | höchstens 1 ppm (n = 9) | Hyperhaploidie | IRR 2,0 (1,1 bis 3,9) | | Marchetti 2012 [s76] | Benzol, nach Harnbenzol (Mediane 2,9 / 11,0 / 110,6 µg/l) | niedrig | strukturelle Aberrationen gesamt | IRR 1,42 (1,10 bis 1,83) | | | | mäßig | | IRR 1,44 (1,12 bis 1,85) | | | | hoch | | IRR 1,75 (1,36 bis 2,24) | | | | niedrig / mäßig / hoch | Deletion 1p36.3 | IRR 4,31 (1,18 bis 15,78) / 6,02 (1,69 bis 21,39) / 7,88 (2,21 bis 28,05) | | Sallmén 1998 [s180] | Lösungsmittel (biologisch überwachte Männer) | hoch oder häufig | Fekundabilitäts-Dichteverhältnis, alle Paare | 0,80 (0,57 bis 1,11) | | | | niedrig oder mittel | | 0,74 (0,51 bis 1,06) | | | | hoch oder häufig | Erstschwangerschaft | 0,36 (0,19 bis 0,66) | | | | niedrig oder mittel | Erstschwangerschaft | 0,53 (0,27 bis 1,04) | | Kolstad 2000 [s161] | Styrol | exponiert insgesamt | Fekundabilitätsverhältnis | 0,79 (0,59 bis 1,05) | | | | hoch | | 1,09 (0,69 bis 1,72) | | Petrelli 2001 [s151] | Lösungsmittel (Münzprägeanstalt) | – | Verzögerung der Empfängnis | OR 1,7 (0,6 bis 4,6) | | Strücker 1994 [s192] | Benzol, väterlich, etwa 5 ppm | ab 5 ppm | Spontanabort | OR 1,1 (0,7 bis 1,8) | Drei Muster fallen auf. Erstens steigt die Odds Ratio in beiden britischen und kanadischen Datensätzen mit der Expositionsstufe (mäßig kleiner als hoch), was für einen Dosisgradienten spricht; im mäßigen Bereich schließt das adjustierte Intervall in Großbritannien und in der zweiten kanadischen Reihe die 1 ein [s93, s142]. Zweitens zeigt die Benzol-Studie einen Anstieg der Aberrationen über drei Stufen, aber auch bei der Niedrigstgruppe; die Intervalle sind wegen der Gruppengrößen (11 Kontrollen, 9 Männer in der Niedrigstgruppe) breit [s76, s90]. Drittens ist für das Zeit-bis-Schwangerschaft-Maß der Effekt nur bei Erstschwangerschaften deutlich (0,36), nicht bei Paaren mit früherer Schwangerschaft (0,96 und 0,77) [s180]; bei Styrol ist hohe Exposition nicht stärker wirksam als insgesamt (1,09 gegenüber 0,79) [s161]. Weitere humane Befunde mit Expositionshöhe: | Studie | Stoff, Höhe | Ergebnis | |---|---|---| | Welch 1988 [s210] | 2-Ethoxyethanol im Mittel 9,9 mg/m³ (0 bis 80,5), 2-Methoxyethanol 2,6 mg/m³ (0 bis 17,7) | mehr Oligospermie und Azoospermie; keine Effektgröße genannt | | Ratcliffe 1989 [s206] | 2-Ethoxyethanol geometrisches Mittel 6,6 ppm (bis 24 ppm) | Spermienzahl 113 gegen 154 Millionen (p = 0,05), Konzentration 44 gegen 53 Millionen/ml (nicht signifikant) | | Shih 2000 [s164] | EGME (Luft und Methoxyessigsäure im Urin gemessen) | Anämie 26,1 % gegen 3,2 %; Spermienzahl und Morphologie ohne Unterschied (14 gegen 13 Männer) | | De Celis 2000 [s157] | Benzol 31,9 bis 47,8, Toluol 189,7 bis 212,5, Xylol 47 bis 56,4 mg/m³ | normales Ejakulat 17 % gegen 76 % | | Wang 2000 [s166] | Benzol 0,7 bis 27,0 mg/m³ | Beweglichkeit niedriger, aber auch bei internen Kontrollen | | Liu 2000 bis Song 2005 [s162, s148, s128, s126, s120] | Benzol 42,29 bis 86,49 mg/m³ (nationaler Höchstwert 6 mg/m³) | numerische Aberrationen 0,570 % gegen 0,218 % (Chromosomen 9 und 18), 0,745 % gegen 0,289 % (Chromosomen 7 und 8) | | Lemasters 1999 [s171] | alle Mittelwerte unter 6 ppm | Beweglichkeit in der Lackiererei nach 30 Wochen um 19,5 % niedriger; kein Zusammenhang mit innerer Belastung | | Multigner 2007 [s100] | aktuelle Exposition niedrig (sechs Harnmetaboliten) | keine Korrelation mit Samenqualität und Hormonen; frühere Exposition mit Werten unter WHO-Grenzen verbunden | | Migliore 2006 [s113] | Styrol oberhalb 20 ppm (Schichtmittel, nach Mandel- und Phenylglyoxylsäure) | Spermien-DNA im Kometenschweif 11,02 gegen 7,42 % | | Katukam 2012 [s75] | Benzol, nach Dauer gruppiert | dauerabhängiger Rückgang von Gesamtzahl und beweglichen Spermien | | Ducci 2001 [s144] | Muconsäure im Samenplasma, nicht beruflich exponiert | 170 ng/ml (normal) bis 430 ng/ml (Oligoasthenozoospermie); r = −0,62 zur Konzentration | Die Daten stützen eine Wirkung vor allem bei hohen oder früheren Expositionen. Bei niedrigen aktuellen Expositionen sind die Befunde neutral (Paris [s100], Flugzeugwartung mit Ausnahme einer Teilgruppe [s171]); bei Benzol sind chromosomale Veränderungen auch bei Luftwerten um 1 ppm beschrieben [s90, s76]. ### Dosis-Wirkung im Tierversuch | Stoff | Studie | Dosis, Dauer, Weg | Befund | |---|---|---|---| | 2-Methoxyethanol | Foster 1983 [s219] | 50 bis 500 mg/kg/Tag oral, 11 Tage | Kein-Effekt-Dosis 50 mg/kg/Tag; Schaden 24 Stunden nach 100 mg/kg | | 2-Ethoxyethanol | Foster 1983 [s219] | 250 bis 1000 mg/kg/Tag oral, 11 Tage | Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag | | 2-Methoxyethanol | Tonkin 2009 [s92] | 50 und 150 mg/kg/Tag, 3 Tage | Histologie nur bei 150 mg/kg | | 2-Methoxyethanol | Doe 1983 [s218] | 100 und 300 ppm Inhalation, 10 Tage | Hodenatrophie bei 300 ppm, keine bei 100 ppm | | EGME | Koizumi 1990 [s202] | 125, 250, 500 mg/kg, 5 Wochen | PGK-2 relativ 1,35 / 0,208 / nicht nachweisbar (Kontrolle 1,43) | | EGME | Watanabe 2000 [s167] | 100 und 200 mg/kg, 2 und 4 Wochen | Degeneration pachytäner Spermatozyten schon bei 100 mg/kg | | EGME | Matsuyama 2018 [s36] | 600 mg/kg und mehr | dosisabhängige Degeneration (Stadien VII bis XIV) | | EGME | Fukushima 2011 [s79] | 50 und 2000 mg/kg | keine Veränderung bei 50 mg/kg, Abnahme pachytäner Spermatozyten bei 2000 mg/kg | | EGME | Stermer 2019 [s33] | 0, 50, 60, 75 mg/kg über 5 Tage, Untersuchung nach 5 Wochen | Benchmark-Dosis 62 mg/kg (Spermatidenköpfe), 47 mg/kg (RNA-Länge) | | 2-Ethoxyethanol | Hurtt 1986 [s212] | 150 und 300 mg/kg | Effekt bei 150 mg/kg nur mit zweitäglicher Verpaarung, sonst erst bei 300 mg/kg | | 2-Ethoxyethanol | Oudiz 1984 [s217] | 936, 1872, 2808 mg/kg, 5 Tage | Azoospermie der meisten Tiere in Woche 7 in den hohen Gruppen, Abnahme auch bei 936 mg/kg | | EGEE | Horimoto 2000 [s158] | 250 und 500 mg/kg, 35 Tage | Beweglichkeit schon bei 250 mg/kg, ohne Änderung von Hodengewicht und Fertilität | | Diglyme | Lee 1989 [s204] | 110, 370, 1100 ppm, 2 Wochen | Wirkung auf Pachytän-Spermatozyten schon bei 110 ppm | | 2-Methoxyethanol (dermal) | Feuston 1989 [s203] | 625 bis 5000 mg/kg/Tag, 7 Tage | dosisabhängige Abnahme der Nebenhodenspermien | | Benzol | Han 2023 [s14] | 0, 10, 50 ppm, 7 Wochen, Inhalation | Hodenschäden, niedrigeres Testosteron | | Benzol | Singh 2011 [s83] | 0,5 und 1 ml/kg oral, 14 und 9 Tage | bei 1 ml/kg 100 % Mortalität am Tag 10 | | Benzol | Bokov 2013 [s64] | 0,6 ml/kg im Trinkwasser, 90 Tage | intakte Kanälchen 7,4 % gegen 94,4 % | | Toluol | Ono 1996 [s186] | 600 und 2000 ppm, 90 Tage | Wirkung auf Spermienzahl bei 2000 ppm | | Toluol | Ono 1999 [s173] | 4000 und 6000 ppm, 2 Stunden täglich, 5 Wochen | Wirkung nur bei 6000 ppm | | Toluol | Yilmaz 2006 [s115] | 1500 ppm im Verdünner, 15 und 30 Tage | Testosteron 3,31 (15 Tage) und 1,17 ng/ml (30 Tage) gegen 3,91 | | Toluol | Ishigami 2005 [s117] | 1500 ppm, 4 Stunden täglich, 20 Tage | Spermatogenese erhalten | | Toluol | Kanter 2011 [s81] | 3000 ppm, 12 Wochen | Spermatogenese vermindert | | Toluol | Voloshina 2012 [s77] | 500 mg/m³, 60 Tage | Hodengewicht um etwa 8 bis 11 % vermindert | | Styrol | Jarry 2004 [s123] | 150, 500, 1500 ppm, 5 Tage | keine LH-/Testosteron-Unterdrückung | | Styrol | Srivastava 1989 [s207] | 200 und 400 mg/kg, 60 Tage | Schaden erst bei 400 mg/kg | | Styrol | Chamkhia 2006 [s106] | 600 mg/kg intraperitoneal, 10 Tage (eine Dosis) | Testosteron niedriger, LH/FSH höher | | o-Xylol | Washington 1983 [s221] | 0,5 und 1,5 ml/kg intraperitoneal | abnorme Spermien nur bei 24 bis 30 °C | Die Tabelle zeigt, dass die Kein-Effekt-Dosen der Glykolether im Tierversuch im Bereich von 50 bis 250 mg/kg/Tag (oral) beziehungsweise 100 ppm (Inhalation) liegen [s219, s218], dass aber Endpunkte wie Spermienbeweglichkeit schon bei 250 mg/kg EGEE auffällig waren, ohne dass Hodengewicht oder Fertilität sich änderten [s158]. Diese Dosen sind Tierdosen und nicht mit beruflichen Luftkonzentrationen gleichzusetzen. Die Tierversuche zeigen auch, wie empfindlich der Nachweis von der Versuchsanlage abhängt: Durch häufige Verpaarung wurde eine Wirkung schon bei der halben Dosis sichtbar [s212]. ### Subgruppen **Primäre gegenüber sekundärer Infertilität.** Der Zusammenhang aromatischer Lösungsmittel mit verminderter Samenqualität war bei primär infertilen Männern und bei strengeren Grenzwerten stärker [s176]; ebenso bei Oliva et al. bei primärer Infertilität [s150]. Das kann auf eine empfindliche Untergruppe hindeuten oder auf Auswahleffekte in Klinikpopulationen. **Rauchen.** Rauchende Petrochemie-Arbeiter hatten signifikant schlechtere Samenqualität (Dichte, Gesamtzahl, Vorwärtsbeweglichkeit; P < 0,01), Nichtraucher unter den Arbeitern nur eine niedrigere Vorwärtsbeweglichkeit (P < 0,05) [s152]; bei Styrol waren Rauchen mit Nichttrennung der Geschlechtschromosomen und Alter mit XX-Disomie verbunden, stärker als die Exposition [s130]; Muconsäure im Samenplasma lag bei Rauchern bei 350 ± 160 gegenüber 280 ± 210 ng/ml bei Nichtrauchern [s144]. Rauchen ist damit ein Störfaktor und möglicherweise ein Wirkungsverstärker. **Alter bei Exposition und Geschlechtsreife.** Bei Ratten waren pubertäre Tiere nach EGEE (Durchflusszytometrie) kaum verändert, adulte bei 400 mg/kg deutlich [s155]; bei Styrol zeigten heranwachsende Ratten Effekte bei 200 mg/kg, erwachsene erst bei 400 mg/kg [s198, s207]. Bei Toluol waren die Befunde bei unreifen und geschlechtsreifen Ratten ähnlich klein [s77, s40]. Die Richtung ist je nach Stoff unterschiedlich. **Art und Genetik.** Ratte gegenüber Meerschweinchen [s191, s188] und Wildtyp gegenüber Aldh2-Knockout-Maus [s103] zeigen unterschiedliche Empfindlichkeit; für den Menschen ist die Variation der Empfindlichkeit nicht untersucht. **Beruf und Branche.** Maler und Lackierer: häufiger reduzierte Spermienzahl in Münster (OR 2,17; 1,02 bis 4,65) [s145]; höhere FSH-Werte bei Malern mit steigendem Expositionsindex [s124]; Fehlbildungen bei Nachkommen von Malern (OR 6,2; 1,4 bis 27,9) [s111]; niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit bei Malern mit langer Expositionsdauer, bei gemessenem Blei und ohne Lösungsmittelmessung [s68]. Installations-, Wartungs- und Reparaturberufe: niedrigere Konzentration und Beweglichkeit [s20]. Metallarbeiter und Schweißer: reduzierte Beweglichkeit (OR 5,99; 1,38 bis 26,00) [s145]; Gießerei [s206]. **Männer und Frauen.** In der Druckindustrie zeigte sich bei Frauen eine verminderte Fekundität (FR 0,47; 0,29 bis 0,77), bei Männern nicht [s174]; in einem Siebdruckbetrieb waren die Blutwerte nur bei Frauen niedriger [s129]; bei Hipwell et al. stützt die Evidenz für Glykolether nur die weibliche Exposition [s32]. Diese Studien betreffen nicht die Spermienqualität. **Zeitliche und regionale Unterschiede.** Frühere Exposition war in Paris mit schlechteren Spermienwerten verbunden, die aktuelle niedrige nicht [s100]. Die chinesischen Benzolstudien der Jahre 1999 bis 2005 beziehen sich auf Luftwerte, die den nationalen Höchstwert (6 mg/m³) um ein Mehrfaches überschritten [s128, s126]; sie sind nur eingeschränkt auf heutige Arbeitsplätze übertragbar, was die Studien mit Median 2,9 ppm teilweise schließen [s90, s76]. Die Unterschiede zwischen Ägypten (OR 3,88) und Tunesien (kein Zusammenhang) lassen sich durch unterschiedliche Expositionsdefinitionen und Zielgrößen erklären [s85, s39]. **Mischexposition.** Die meisten Humanstudien betreffen Gemische; Wang et al. fanden auch bei internen Kontrollen derselben Fabrik schlechtere Werte [s166]. Im Tierversuch schwächen Toluol und Xylol die Hodenwirkung von EGEE ab [s168, s178], sodass Gemischwirkungen nicht aus Einzelstoffdaten abgeleitet werden können. ### Reversibilität Beim Menschen wurde die Reversibilität nach Expositionsende in keiner der ausgewerteten Studien gemessen. Es gibt keine Studie, die dieselben Männer vor, während und nach Beendigung der Exposition untersucht, abgesehen vom Vorher-Nachher-Design von Kolstad et al. (Einstellung gegenüber 6 Monaten Exposition, ohne Nachbeobachtung nach Ende) [s170] und der prospektiven Flugzeugwartungs-Studie (Messungen vor Beginn und nach 15 und 30 Wochen) [s171]. Aussagen zur Reversibilität beruhen daher auf Tierdaten und auf Plausibilität aus der Dauer der Spermatogenese. | Stoff | Studie | Erholungsbefund | |---|---|---| | 2-Methoxyethanol | Foster 1983 [s219] | nach 4 Tagen mit 500 mg/kg erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus; mögliche Wirkung auf einzelne Spermatogonien | | 2-Ethoxyethanol | Oudiz 1984 [s217] | teilweise oder vollständige Erholung bis Woche 14 nach 5 Tagen Gabe | | Diglyme, 2-Methoxyethanol | Lee 1989 [s204] | Normalisierung 84 Tage nach Expositionsende (110 und 370 ppm Diglyme); bei 1100 ppm oder 300 ppm 2-Methoxyethanol waren die meisten Hoden nach 84 Tagen wieder normal | | 2-Methoxyethanol dermal | Feuston 1989 [s203] | bei abgedeckter Haut stärkere Wirkung und langsamere Erholung | | Toluol im Verdünner | Yilmaz 2006 [s115] | Testosteron nach 15 Tagen Erholung wieder 3,77 ng/ml (Kontrolle 3,91; unter Exposition 1,17); Hodengewicht und Tubulusdurchmesser blieben aber in allen Gruppen vermindert (p < 0,01) | | Toluol | Voloshina 2012 [s77] | größte Differenz an den Tagen 1 und 7 nach Expositionsende; am Tag 60 nicht mehr signifikant | | n-Hexan | Nylén 1989 [s205] | ohne Toluol-/Xylol-Schutz dauerhafte Hodenatrophie bis 14 Monate nach Expositionsende | | 2-Brompropan | Son 1999 [s175] | Tubuli bis Tag 70 nicht vollständig erholt | | Benzol/Chrom | Bokov 2013 [s64] | keine Erholungsphase; die Aussage „irreversibel“ ist aus dem Design nicht abgedeckt | | Benzol | Marchetti 2012 [s76] | Aberrationen können aus Stammzellen stammen und damit möglicherweise bleibende Wirkungen anzeigen (Hypothese der Autoren) | Zwei Linien lassen sich unterscheiden. Wenn die Stammzellen (Spermatogonien) erhalten bleiben, erholt sich die Spermatogenese in den Tierversuchen mit Glykolethern innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten [s219, s217, s204]. Wenn Spermatogonien betroffen sind (2-Brompropan, einzelne Spermatogonien nach 500 mg/kg EGME), ist die Erholung langsamer oder unvollständig [s175, s219]. Für Benzol, bei dem im Rattenmodell A-Spermatogonien abnahmen [s83], wurde keine Erholung untersucht; die Hypothese, chromosomale Schäden in Stammzellen könnten länger bestehen, ist plausibel, aber nicht gemessen [s76]. Französische Übersichten halten fest, die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten [s109]; das ist eine Aussage der Übersicht ohne eigene Messung. Die Pariser Studie, in der frühere Exposition mit schlechteren Spermienwerten verbunden war, aktuelle niedrige nicht, wird von den Autoren als möglicher Hinweis auf langfristige Wirkungen früher verbreiteter Glykolether gelesen [s100]; sie ist ebenso mit Selektion und Erinnerungsfehlern vereinbar. ### Zusammenfassung dieses Kapitels Die Literatur zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit ist breit, aber ungleich verteilt und von geringer Qualität. Die Tierdaten zu Glykolethern der E-Reihe sind konsistent und mechanistisch gut aufgeklärt; für Benzol liegen die stärksten Humansignale in Spermien-Chromosomenschäden; für Styrol sind die Befunde uneinheitlich; für Toluol und Xylol fehlen Humanstudien mit Einzelstoffexposition, und die Tierwirkungen zeigen sich erst bei hohen Dosen oder in Gemischen. Zwei Metaanalysen und mehrere Übersichten fassen die Lage vorsichtig zusammen, die Leitlinien der AUA/ASRM und der EAU nennen keinen der fünf Stoffe. Die gepoolten Effekte der Metaanalyse zu Spermienparametern werden von einer Studie zu Schwefelkohlenstoff mitgetragen und haben hohe Heterogenität [s35]. Dieses Kapitel gibt keine Empfehlung; es beschreibt die Evidenz und ihre Grenzen. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt Die Frage, ob berufliche Lösungsmittel und Industriechemikalien (Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol, Xylol) die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, wird nicht in allen Sprachen gleich intensiv bearbeitet. Dieses Kapitel ordnet die Literatur nach Sprach- und Forschungsräumen: Welche Kohorten, Register, Leitlinien und Fachzeitschriften gibt es dort, was ist regional besonders, wie gut sind die Datenbanken erreichbar, und wo fehlt eigene Literatur fast vollständig. Zitiert wird mit den Kennungen [sNN] des Quellenverzeichnisses; alle Zahlen stammen aus den Recherchebefunden beziehungsweise aus den dort ausgewerteten Zusammenfassungen (Abstracts) und Volltexten. Wo eine Quelle keine Zahl nennt, steht das ausdrücklich da. Eine Therapie- oder Handlungsempfehlung enthält das Kapitel nicht. Drei Vorbemerkungen sind für das Lesen wichtig. Erstens ist „Sprachraum“ hier ein Ordnungsbegriff und kein Maß für die Herkunft der Daten: Eine französische Forschungsgruppe, die auf Englisch publiziert, erscheint in der englischsprachigen Weltliteratur, wird in diesem Kapitel aber auch unter Französisch genannt, wenn die Besonderheiten des Landes erklärt werden. Das Sprachkennzeichen in der Quellensammlung bezeichnet sowohl die Publikationssprache als auch den Herkunftsraum der Gruppe. Von den 225 Quellen der Synthese tragen 203 das Kennzeichen Englisch, 45 Chinesisch, 31 Japanisch, 16 Russisch, 16 Koreanisch, 11 Französisch, 7 Türkisch, 2 Italienisch und je eine Deutsch, Dänisch und Ukrainisch; neun gelten als dem arabischen Raum zugehörig, eine ist arabischsprachig. Portugiesisch und Spanisch tragen kein einziges Kennzeichen. Mehrfachnennungen sind möglich, die Zahlen addieren sich deshalb nicht zu 225. Zweitens ist die Erreichbarkeit der Datenbanken entscheidend dafür, was überhaupt gefunden wurde. Die PubMed-Webseite war für die Recherche gesperrt und lieferte nur eine Platzhalterseite; Hauptzugang war die REST-Schnittstelle von Europe PMC, die auch die PubMed-Datensätze enthält, ergänzt durch die NCBI-E-utilities. Was nur in nationalen Portalen steht, die nicht erreichbar waren, fehlt in dieser Auswertung. Das gilt besonders für Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Koreanisch, Arabisch und Türkisch. Die Aussage „keine Studien gefunden“ bedeutet in diesem Kapitel deshalb immer nur „keine über die erreichbaren Wege auffindbaren“, nie „es gibt keine“. Drittens beruhen fast alle Aussagen auf Zusammenfassungen. Volltexte wurden vollständig nur für die Metaanalyse von Ianos und Mitarbeitern [s35], für einige Arbeiten aus Ägypten, Marokko und dem Libanon [s55, s07, s04] und für die russischen Beiträge aus dem Portal CyberLeninka gelesen. Fehlende Angaben zu Störgrößen, Teilnahmequoten oder Expositionsmessung sind daher zunächst Lücken der abgerufenen Texte und kein Beleg für Mängel der Originalarbeiten. ### Englisch **Umfang und Rolle.** Nahezu alle Primärdaten zum Thema liegen auf Englisch vor, auch wenn sie aus Frankreich, Italien, Mexiko, Argentinien, Indien oder China stammen. Der englischsprachige Raum im engeren Sinn (Vereinigtes Königreich, Kanada, USA, Australien) liefert die größten Studien, die beiden Metaanalysen und die einzigen abgerufenen Leitlinien. Die Datenbankabdeckung ist hier am besten: Europe PMC und die NCBI-E-utilities waren ohne Einschränkung erreichbar, die Leitlinienseiten der American Urological Association (AUA) lieferten ihren Text allerdings nur bei Aufruf mit Browser-Kennung (sonst HTTP 403), und die Suchseite der Cochrane Library lieferte nur ein JavaScript-Gerüst ohne Trefferliste. **Britische Multicenterstudie.** Die umfangreichste Einzelstudie ist die Fall-Referenz-Studie von Cherry und Mitarbeitern in 14 Kinderwunschkliniken an 11 Zentren in Großbritannien (1999 bis 2002). Männer wurden nach 12 Monaten ungeschützten Verkehrs und ohne frühere Samenanalyse rekrutiert; Fälle waren Männer mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien. Von 2118 beschäftigten Männern waren 874 (41,3 %) Fälle. Die unadjustierten Odds Ratios für mäßige und hohe Glykolether-Exposition gegenüber keiner lagen bei 1,70 (95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 2,61) und 2,54 (1,24 bis 5,21); nach Adjustierung für Hodenoperation, frühere Zeugung, Boxershorts, Alkohol und manuelle Arbeit sanken sie auf 1,46 (0,93 bis 2,28) und 2,25 (1,08 bis 4,69) [s93]. Bei der Folgeanalyse zur Spermienmorphologie (Morphologiedaten für 1861 von 2011 beschäftigten Männern; schlechte Morphologie bei 296, also 15,9 %) war schlechte Morphologie nach Adjustierung mit selbstberichteter Blei-Exposition verbunden (Odds Ratio 1,33; 1,00 bis 1,75), und für die kombinierte Falldefinition waren selbstberichtete Benutzung von Abbeizmittel (1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei signifikant, Glykolether dagegen nicht [s58]. Eine ältere Analyse von Cherry und Mitarbeitern mit Berufszuordnung über eine Job-Exposure-Matrix fand in Montreal (656 Männer in Handarbeit, 1972 bis 1991) adjustierte Odds Ratios von 2,07 (1,24 bis 3,44) bei mäßiger und 3,83 (1,37 bis 10,65) bei hoher Lösungsmittelexposition; in einer zweiten Reihe aus zehn weiteren Kliniken lag die Odds Ratio bei hoher Exposition bei 2,90 (1,01 bis 8,34) und bei mäßiger bei 1,01 (0,53 bis 1,92) [s142]. Beides sind Kinderwunschklinik-Populationen, die Expositionszuordnung beruht auf Fragebogen beziehungsweise Berufsbezeichnung. **Weitere klinikbasierte Studien.** Eine niederländische Fall-Kontroll-Studie mit 899 männlichen Partnern aus zwei Universitätskliniken (Utrecht, Rotterdam) fand einen Zusammenhang zwischen aromatischen Lösungsmitteln und verminderter Samenqualität, unabhängig von der Methode der Expositionserfassung, stärker bei strengeren Grenzwerten und bei primär infertilen Männern; die Zusammenfassung nennt keine Effektzahlen [s176]. Eine zweite niederländische Studie mit 92 fertilen und 73 subfertilen Männern fand für Oligozoospermie Pestizide (Odds Ratio 8,4; 1,3 bis 52,1) und Schweißen (2,8; 0,9 bis 8,7) als Risikofaktoren, aber keinen Zusammenhang mit Farbe [s137]. In Leicestershire und Kettering waren Männer aus infertilen Paaren 1,73-mal (1,26 bis 2,38) häufiger in Arbeit mit Lösungsmitteln beschäftigt als fertile Kontrollen, ohne dass sich Oligo-, Terato- oder Asthenozoospermie häufiger fanden [s146]. Das ist ein Beispiel dafür, dass Berufsgruppenzugehörigkeit und Standard-Samenparameter nicht dasselbe messen. Bei männlichen Malern in den Niederlanden fanden sich mehr angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen (Odds Ratio 6,2; 1,4 bis 27,9; 398 Maler, 302 Zimmerleute), nicht aber verlängerte Zeit bis zur Schwangerschaft [s111]. **Beschäftigtenstudien mit Messung.** Aus den USA stammen die klassischen Arbeiten zu Glykolethern: 73 Werftmaler gegenüber 40 Kontrollen mit häufigerer Oligospermie und Azoospermie [s210], eine Folgeanalyse der Geburtenraten ohne Expositionseffekt, was die Autoren der geringeren Empfindlichkeit der Fragebogenmethode zuschreiben [s201], und eine Gießereistudie des National Institute for Occupational Safety and Health mit 2-Ethoxyethanol, in der die mittlere Spermienzahl pro Ejakulat bei 37 Exponierten 113 gegenüber 154 Millionen bei 39 Vergleichspersonen betrug (p = 0,05), bei nur 50 % beziehungsweise 26 % Teilnahme [s206]. Eine Studie an 50 Wartungsmännern einer Luftwaffenbasis mit Messungen vor Expositionsbeginn und nach 15 und 30 Wochen fand bei niedrigen Expositionen überwiegend normale Spermienmaße, in der Lackiererei jedoch eine um 19,5 % verminderte Beweglichkeit nach 30 Wochen; nur 8 Kontrollen standen zur Verfügung [s171]. Die Studie an Malern und Maschinenschlossern in den USA fand mit steigenden Lösungsmittelindizes höhere FSH-Werte, aber keine signifikant längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s124]. In einer Kohorte nachweislich fertiler Männer (Study for Future Families) waren niedrigere Spermienkonzentration und Beweglichkeit in Installations-, Wartungs- und Reparaturberufen zu sehen; das Prävalenzverhältnis für Lösungsmittelexposition lag bei 1,4, deutlich unter dem für Blei (4,1) [s20]. **Skandinavische und finnische Kohorten.** Wichtig sind die europäischen Projekte der Aarhuser Arbeitsgruppe. Im Projekt ASCLEPIOS (Dänemark, Italien, Niederlande) sank bei 23 Beschäftigten der Kunststoffindustrie die Spermiendichte nach sechs Monaten Styrolexposition von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, bei 21 nicht exponierten Landwirten nicht [s170]; die retrospektive Befragung von 1560 Beschäftigten ergab bei 220 styrolexponierten und 382 nicht exponierten Vätern ein Fekundabilitätsverhältnis von 0,79 (0,59 bis 1,05) [s161]. Finnische Kohorten biologisch überwachter Arbeiter lieferten Hinweise auf väterliche Lösungsmittelexposition und Spontanabort (Toluol) [s208] sowie auf eine verminderte Fekundabilität (Fekundabilitäts-Dichteverhältnis 0,80; 0,57 bis 1,11 bei hoher oder häufiger Exposition; bei Erstschwangerschaften 0,36; 0,19 bis 0,66) [s180]. Ein Übersichtsbeitrag der finnischen Arbeitsmedizin hält die Evidenz zu väterlicher Lösungsmittelexposition für begrenzt und uneinheitlich [s190]. Eine tierexperimentelle Studie mit Toluol-Exposition während der Trächtigkeit fand keine signifikanten Wirkungen auf die Samenqualität der männlichen Nachkommen [s143]. **Metaanalysen.** Die erste Metaanalyse zu beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparametern (sieben Studien, 272 exponierte und 247 nicht exponierte Männer) fand ein niedrigeres Ejakulatvolumen (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,35; −0,63 bis −0,07) und eine niedrigere Spermienkonzentration (−0,36; −0,64 bis −0,08); Morphologie, Vitalität und Beweglichkeit waren bei hoher Heterogenität (I² 81,6 % bis 93,3 %) nicht signifikant. Nur zwei der sieben Einzelstudien waren für die Konzentration einzeln signifikant (aromatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff), und die Teilnahmequoten lagen in den vier Studien, die sie nennen, zwischen 26 % und 92 % [s35]. Eine ältere Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition und Schwangerschaftsausgang (14 verwertbare Studien) fand für Spontanabort eine Odds Ratio von 1,30 (0,81 bis 2,11), für schwere Fehlbildungen 1,47 (1,18 bis 1,83) und für Neuralrohrdefekte 1,86 (1,40 bis 2,46) [s118]. Die zweite Arbeit betrifft die Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit. **Übersichten und Leitlinien.** Englischsprachige Übersichten urteilen vorsichtig. Jensen, Bonde und Joffe nennen einige Ethylenglykolether unter den Stoffen mit starker Evidenz für eine schädliche Wirkung [s112]; Bonde bezeichnet berufliche Gefahren als am besten dokumentierte Risikofaktoren und hebt für Benzol Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedriger Exposition hervor [s84, s66]; eine ältere Übersicht der Fachgruppe in Lódz sah nur wenige Studien mit gutem Design [s193]; eine Übersicht nennt Toluol im Druckgewerbe unter den Expositionen mit verminderter Fekundität [s159]. Systematische Übersichten zur Luftverschmutzung und zu nichtpersistenten Chemikalien sehen wenig Evidenz für eine Verbindung flüchtiger Lösungsmittel mit verminderter Fekundabilität [s16, s32]; eine systematische Übersicht zu Benzol, Toluol, Xylol, Polyzyklen und Formaldehyd (26 von 497 Artikeln, Teheran) bleibt qualitativ [s11]. Die Leitlinie der AUA und der American Society for Reproductive Medicine (ASRM) räumt in einer bedingten Empfehlung (Evidenzgrad C) ein, dass die Daten zu den meisten Umwelt- und Berufsfaktoren begrenzt sind; Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol werden im abgerufenen Text nicht als eigene Stoffe behandelt [s224]. Das Kapitel „Männliche Infertilität“ der Leitlinie der European Association of Urology (EAU) nennt Umweltgifte in der Anamnese, erwähnt Lösungsmittel aber im abgerufenen Text nicht [s225]. Weder Leitlinie ist stoffspezifisch; das ist ein Befund über die Leitlinien, nicht über die Stoffe. **Biomonitoring, Feuerwehr und Altlastgebiete.** Eine australische Feuerwehrstudie (774 Fragebogenantworten, 23 Samenproben) fand Spermienparameter unter den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation und 22 % Fehlgeburten gegenüber 12 bis 15 % in der Allgemeinbevölkerung, bei sehr kleiner Samenstichprobe und ohne stoffspezifische Auswertung [s13]; die zugehörige systematische Übersicht des Biomonitorings (34 Studien) wertet Lösungsmittel nicht einzeln aus [s27]. **Regionale Besonderheiten.** Auffällig ist die Dominanz der Kinderwunschklinik-Populationen: Die großen Fall-Referenz-Studien [s93, s58, s142, s176] schließen Männer ein, die ohnehin wegen ausbleibender Schwangerschaft vorstellig wurden. Das erleichtert die Rekrutierung, begrenzt aber die Aussage für unselektierte Beschäftigte. Zweitens sind Teilnahmequoten oft niedrig [s35, s206]. Drittens kommt ein erheblicher Teil der Tierdaten zu Glykolethern aus der englischsprachigen Toxikologie der 1980er Jahre, etwa die Arbeiten zu 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol bei der Ratte [s219, s216, s215, s214, s211, s217, s213, s212, s203, s218, s204]. Sie zeigen übereinstimmend, dass nicht die Ausgangssubstanz, sondern die Alkoxyessigsäuren wirken und zuerst Spermatozyten in der Meiose geschädigt werden [s216, s214]. Die Dosen liegen weit über beruflichen Konzentrationen, und die Übertragbarkeit auf den Menschen ist ohne Expositionsangleichung nicht gesichert; Artunterschiede (Ratte gegenüber Meerschweinchen) mahnen zur Vorsicht [s191, s188]. ### Deutsch **Eigene Literatur: dünn.** Im deutschsprachigen Raum wurde genau eine Primärarbeit in deutscher Sprache mit direktem Fertilitätsbezug gefunden: „Toxische Umweltschadstoffe und Fertilitätsstörungen. Lösungsmittel und Pestizide“ von Gerhard, Eckrich und Runnebaum aus der Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, erschienen 1993 in Geburtshilfe und Frauenheilkunde. Der Beitrag verbindet eine Literaturübersicht mit eigenen Ergebnissen; in der englischen Zusammenfassung heißt es, Lösungsmittel und Pestizide könnten Vergiftungen und Schwangerschaftskomplikationen verursachen (Abort, Totgeburt, intrauterine Wachstumsverzögerung), und Männer seien auf verschiedenen Ebenen der samenbildenden Organe betroffen (Oligospermie, Azoospermie). Die Zusammenfassung nennt keine Zahlen [s195]. Mehr lässt sich aus dem abgerufenen Text nicht sagen. **Deutsche Gruppen in englischsprachigen Zeitschriften.** Der größere Teil der deutschen Beiträge erscheint, wie in der Medizin üblich, auf Englisch. Die wichtigste klinische Arbeit ist die retrospektive Analyse von 2054 infertilen Männern in 29 Berufsgruppen aus dem Institut für Reproduktionsmedizin der Universität Münster, verglichen mit der Gesamtbevölkerung des Bezirks. Landwirte und Maler/Lackierer hatten häufiger reduzierte Spermienzahlen (Odds Ratio 2,13 beziehungsweise 2,17; 95-%-Konfidenzintervall 1,18 bis 3,88 beziehungsweise 1,02 bis 4,65), Metallarbeiter und Schweißer häufiger reduzierte Beweglichkeit (5,99; 1,38 bis 26,00). Stärke ist die große Fallzahl aus einer andrologischen Ambulanz; Schwäche ist der Vergleich ohne Expositionsmessung [s145]. Eine Querschnittsbefragung von 150 männlichen und 90 weiblichen Beschäftigten der Druckindustrie (Hamburg, NORDIG-Institut) fand für Toluol bei Männern keine verminderte Fekundität, bei Frauen dagegen schon (Fekundabilitätsverhältnis 0,47; 0,29 bis 0,77); bei Männern konnten nur 169 von 256 berichteten Perioden ausgewertet werden, und die Zusammenfassung nennt keine männlichen Zahlenwerte [s174]. Eine Göttinger Arbeit zu Styrol bei der Ratte (Inhalation von 0, 150, 500 und 1500 ppm, 6 Stunden an 5 Tagen) fand keine Unterdrückung von LH oder Testosteron und folgerte unter den Grenzen des Tiermodells, Styrol habe möglicherweise auch bei chronisch exponierten Männern keine Reproduktionstoxizität; sie widerspricht damit einer tunesischen Rattenstudie mit anderem Applikationsweg und anderer Dosis [s123, s106]. Aus der Schweiz liegt in den Befunden keine eigene Primärstudie vor, sondern nur eine erzählende Übersicht zu Umweltgiften und Spermienqualität, in der manche Studien keine signifikanten Zusammenhänge fanden [s08]. **Register, Leitlinien, Fachzeitschriften.** Ein bevölkerungsbezogenes Register, das Lösungsmittelexposition und Samenparameter verknüpft, wurde im deutschen Sprachraum nicht gefunden; die Recherche kann sein Fehlen allerdings nicht belegen. Eine Leitlinie des AWMF-Registers (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit ist nicht belegt: Das Register lieferte beim Abruf nur das Gerüst einer JavaScript-Anwendung von rund 7 kB, weder Suche noch Programmierschnittstelle ergaben auswertbare Inhalte. Die Suche in Europe PMC mit deutschen Begriffen lieferte kaum einschlägige Treffer; die meisten Funde mit Sprachfilter „ger“ betrafen andere Themen wie Samenkonservierung, HIV oder Kongressbände. **Einordnung.** Der deutschsprachige Raum trägt in den erreichbaren Datenbanken wenige eigene Daten bei. Möglicherweise liegt das weniger an fehlender Forschung als daran, dass sie auf Englisch publiziert wird; belegen lässt sich das aus den Befunden nicht. Festzuhalten ist: Die erreichbaren Datenbanken zeigen eine einzige deutschsprachige Arbeit, und deren Zusammenfassung enthält keine Zahlen. ### Französisch **Eigene Debatte und eigene Literatur.** Der französische Sprachraum hat zum Thema Glykolether eine eigene wissenschaftliche und politische Geschichte. Der Toxikologe Cicolella hat sie in mehreren erzählenden Übersichten dokumentiert. Die englische Fassung nennt eine Weltproduktion von rund 1 Million Tonnen, 19 jährlich in der EU hergestellte oder importierte Glykolether und erste Tierdaten aus den Jahren 1971 und 1979; die erste teilweise Regulierung in der EU erfolgte 1993, das erste Verbot in Frankreich 1999 und betraf nur Arzneimittel und Kosmetika [s108]. Die französische Fassung „Les risques reproductifs des éthers de glycol“ (Reproduktionsrisiken der Glykolether) beschreibt die E- und die P-Reihe, nennt Ethylenglykolmonomethylether als Referenzstoff und neun weitere von der EU als reproduktionstoxisch eingestufte Glykolether und folgert, epidemiologische Studien ab den 1980er Jahren bestätigten die Tierdaten (Fehlbildungen, Oligoazoospermie, Fehlgeburten, Hypofertilität); die P-Reihe habe mit Ausnahme der beta-Isomere keine spezifische Reproduktionstoxizität [s109]. Beide Übersichten stammen von einem Autor mit klarer regulatorischer Position (Plädoyer für die europäische Chemikalienverordnung REACH) und sind keine systematischen Reviews. Eine ältere Fassung, „Évaluation des risques pour la reproduction liés aux éthers de glycol“ (Bewertung der Reproduktionsrisiken durch Glykolether), 1997 in Santé Publique, weist darauf hin, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier, und berufliche wie Verbraucherexpositionen überschritten die aus Tierdaten abgeleiteten Referenzwerte häufig [s181]. Ein Konferenzbeitrag von 1995, „Déclin de la spermatogenèse : l'hypothèse ‚éthers de glycol‘“ (Rückgang der Spermatogenese: die Glykolether-Hypothese), liegt im französischen Archiv HAL nur mit seiner Einleitung vor [s187]. **Expertisen, Masterarbeiten, Wissenschaftsgeschichte.** Das Sammelwerk der Inserm-Expertengruppe „Ethers de glycol – Nouvelles données toxicologiques“ (Glykolether – neue toxikologische Daten) aktualisiert die Expertise von 1999 und betont, dass die Regelwerke inzwischen eine systematische Prüfung von Genotoxizität und Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung vor der Zulassung neuer Stoffe verlangen [s110]. Eine Masterarbeit zur Risikobewertung („Evaluation et prévention des risques liés à l'utilisation de produits contenant des éthers de glycol“, Bewertung und Verhütung der Risiken bei der Verwendung glykolether-haltiger Produkte) hält fest, das Risiko chronischer Toxizität beim Menschen beschränke sich auf ein Bündel von Verdachtsmomenten aus berufsepidemiologischen Studien [s119]. Ein politikwissenschaftlicher Aufsatz in Politix („Fausse alerte ? Le destin singulier des éthers de glycol dans l'univers de la santé professionnelle en France“, Falscher Alarm? Das besondere Schicksal der Glykolether in der Arbeitsmedizin in Frankreich) enthält keine Gesundheitsdaten und ist nur Hintergrund [s99]. **Kohorten und Primärstudien mit französischer Beteiligung.** Aus Rennes stammt die Querschnittsstudie an 109 Beschäftigten der Stadt Paris (2000 bis 2001) mit Samen-, Blut- und Urinproben und Biomonitoring über sechs Harnmetaboliten: Frühere Glykolether-Exposition war mit einem erhöhten Risiko für Spermienkonzentration, rasch progressive Beweglichkeit und normale Morphologie unterhalb der WHO-Referenzwerte verbunden, die aktuelle Exposition war niedrig und nicht mit Samenqualität oder Hormonen korreliert; die Zusammenfassung nennt keine Odds Ratios [s100]. Die Autoren folgern, die heute verwendeten Glykolether beeinträchtigten die Samenqualität vermutlich nicht, früher verbreitete könnten aber langfristige Wirkungen haben. Ebenfalls aus Rennes stammt eine geschachtelte Fall-Kontroll-Studie in zwei Mutter-Kind-Kohorten (5303 Schwangere): Hypospadie war mit dem höchsten Terzil der Methoxyessigsäure im Urin verbunden (Odds Ratio 4,5; 1,4 bis 23,4), bei nur 14 Fällen von Kryptorchismus und 15 von Hypospadie. Das betrifft die Entwicklung männlicher Nachkommen, nicht die Fruchtbarkeit Erwachsener [s37]. Eine Studie des Instituts INSERM U 170 in Villejuif befragte die Ehefrauen von 823 Männern in zwei Chemiebetrieben: Bei väterlicher Benzolexposition von etwa 5 ppm lag die adjustierte Odds Ratio für Spontanabort bei 1,1 (0,7 bis 1,8), also ohne erhöhtes Risiko [s192]. **Berufsmedizin Marseille.** Die Universität Aix-Marseille ist das französische Zentrum der Frage: Dort entstand die Metaanalyse zu Lösungsmitteln und Spermienparametern [s35], deren Vorläufer als Masterarbeit „Méta-analyse sur l'association entre exposition professionnelle aux solvants et paramètres du sperme“ (Metaanalyse zum Zusammenhang zwischen beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparametern) in HAL liegt [s34]. Aus Marseille kommt auch die Übersicht „Association entre anomalies spermatiques et environnement professionnel chez des hommes consultant pour infertilité de couple“ (Zusammenhang zwischen Spermienanomalien und Arbeitsumfeld bei Männern, die wegen Paarinfertilität konsultieren) im Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction. Sie fasst 13 Fall-Kontroll-Studien (61 bis 2619 Teilnehmer, große methodische Heterogenität) zusammen: Erhöhte Risiken für veränderte Spermienparameter bestanden in den Berufen Arbeiter, Maler, Landwirte, Schweißer, Klempner und Techniker, bei den Expositionen für Lösungsmittel, Schwermetalle, Hitze, Vibrationen und nichtionisierende Strahlung; keine Studie fand einen Zusammenhang mit Pestiziden [s46]. Eine Masterarbeit des Marseiller Zentrums für medizinisch unterstützte Fortpflanzung („Étude épidémiologique des expositions reprotoxiques des couples infertiles au CPMA, à Marseille“, Epidemiologische Studie zu reproduktionstoxischen Expositionen infertiler Paare am CPMA in Marseille) befragte 810 von 1090 Patienten: 97 % der Männer gaben eine anerkannte oder vermutete reproduktionstoxische Exposition an, am häufigsten Lösungsmittel, Hitze, psychoaktive Substanzen und einen Körpermassenindex über 25. Das ist Selbstauskunft ohne Expositionsmessung und kein Kausalbeleg [s30]. **Zugang.** HAL war über die Programmierschnittstelle gut erreichbar (Abstracts, Open-Access-Volltext der Metaanalyse). Das französische Portal Cairn.info war nicht abfragbar: Die Weiterleitung führte auf eine Suche mit HTTP 403 und der Aufforderung, JavaScript zu aktivieren und Werbeblocker abzuschalten. Französischsprachige Fachaufsätze, die nur dort liegen, fehlen deshalb. Eine Leitlinie zum Thema wurde auf Französisch nicht gefunden. ### Italienisch **Eigene Primärliteratur: zwei Arbeiten.** Mit englischer Zusammenfassung wurden nur zwei Arbeiten in italienischer Sprache gefunden. Petrelli, Lauria und Figà-Talamanca vom Istituto Superiore di Sanità veröffentlichten 2001 in La Medicina del Lavoro „Esposizione professionale e fertilità maschile. Risultati di uno studio multicentrico italiano in una popolazione esposta“ (Berufliche Exposition und männliche Fruchtbarkeit. Ergebnisse einer italienischen Multicenterstudie an einer exponierten Bevölkerung). Untersucht wurde die Zeit bis zur Schwangerschaft bei 153 Arbeitern einer Münzprägeanstalt (Metalle und Lösungsmittel), 322 Landarbeitern mit Pestizidlizenz und 127 Gewächshausarbeitern. Es zeigte sich eine leichte Konzeptionsverzögerung bei Metallen (Odds Ratio 1,3; 95-%-Konfidenzintervall 0,5 bis 3,6), Lösungsmitteln (1,7; 0,6 bis 4,6) und bei stark pestizidexponierten Gewächshausarbeitern (2,4; 1,2 bis 5,1); nur der letzte Wert ist signifikant, die Intervalle der Lösungsmittelgruppe schließen die 1 deutlich ein [s151]. Das ist die einzige abgerufene italienische Primärstudie mit Lösungsmittelbezug. Die zweite Arbeit ist die Übersicht von Papaleo und Mitarbeitern (ISPESL, Rom) „Esposizione professionale a interferenti endocrini: stato dell'arte“ (Berufliche Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren: Stand der Kenntnisse) im Giornale italiano di medicina del lavoro ed ergonomia, die unter anderem Styrol behandelt: Zwischen potenzieller Dosis und Wirkung seien Korrelationen erkennbar, über die epidemiologischen Methoden, die die Exposition womöglich überschätzen, werde noch diskutiert [s125]. **Italienische Gruppen auf Englisch: Styrol und Benzolmetabolit.** Der italienische Beitrag zum Thema liegt im Wesentlichen in englischer Sprache vor. Die Gruppe der Universität Pisa untersuchte Beschäftigte der Kunststoffindustrie. Bei 46 Exponierten und 27 Kontrollen unterschied sich die Standard-Samenanalyse nicht, im Comet-Test ergab sich dagegen ein signifikanter Unterschied der Spermien-DNA-Schäden (P < 0,001) [s140]. Die Mehrfarben-FISH an Proben mit normalen Samenparametern (18 Exponierte, 13 Kontrollen) fand keinen signifikanten Unterschied bei Aneuploidie und Diploidie; Alter und Rauchen wirkten stärker als die Styrolexposition [s130]. Eine dritte Studie aus der Toskana (42 Exponierte, 25 Kontrollen) fand bei Spermien-DNA-Schäden im Comet-Test 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 (P < 0,001) und bei Mikrokernen in Lymphozyten 13,8 ± 5,2 gegenüber 6,2 ± 5,1, wiederum ohne Unterschied bei Aneuploidie und Diploidie in Spermien; die Schäden in Blut- und Keimzellen korrelierten (r = 0,475), nicht aber mit Expositionsmaßen [s113]. Ebenfalls aus Pisa stammt eine Querschnittsstudie an 32 beruflich nicht exponierten Männern: Die trans,trans-Muconsäure im Samenplasma, ein Benzolmetabolit, war bei Teratozoospermie (310 ± 180 ng/ml), Oligozoospermie (400 ± 180) und Oligoasthenozoospermie (430 ± 230) höher als bei Normozoospermie (170 ± 100) und korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r = −0,62) [s144]. Das ist eine Korrelation in einer kleinen Stichprobe. **Biomonitoring in belasteten Gebieten.** Mehrere italienische Arbeiten betreffen flüchtige organische Verbindungen bei jungen Männern in industriell oder durch Abfall belasteten Gebieten. Die INAIL-Studie an 86 Männern mit idiopathischer Infertilität und 46 Kontrollen fand für Metaboliten von Benzol, Toluol, Styrol und anderen Stoffen im Samenplasma und Urin ähnliche Konzentrationen in beiden Gruppen; im Samenplasma war die Korrelation zwischen Expositions- und Effektmarkern (oxidierte Nukleinsäureprodukte) stärker, als Mechanismus wird eine Glutathion-Erschöpfung mit oxidativem Stress genannt [s29]. Das ist ein negativer Befund: Der Gehalt an diesen Metaboliten unterschied Infertile nicht von Kontrollen. Zwei weitere Arbeiten aus dem Sacco-Tal in Latium und dem Gebiet „Land of Fires“ fanden flüchtige organische Verbindungen in Blut, Urin und Samen und schlechtere Spermiogramme im Sacco-Tal; die Autoren sprechen nur von vorläufigen Hinweisen, und es handelt sich um Korrelation, nicht um Kausalität [s21, s26]. **Leitlinien, Register, Zugang.** Die Webseite der Società Italiana di Andrologia (andrologiaitaliana.it) war erreichbar, die geprüften Seiten (Prävention, Bibliothek, Links) enthielten aber keine Treffer für Lösungsmittel, Benzol, Toluol, Glykol, Styrol oder Xylol; die zweite Adresse (andrologia.it) antwortete nicht. Eine italienische Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden, ebenso kein Register für Berufsexposition und Fertilität. ### Portugiesisch **Keine eigene Literatur gefunden.** Für den portugiesischen Sprachraum (Portugal, Brasilien) konnte keine einzige Primärstudie in der Landessprache abgerufen werden, und in der Quellensammlung dieser Studie trägt keine Quelle das Kennzeichen Portugiesisch. Die Suche in Europe PMC mit portugiesischen Begriffen (unter anderem Benzeno, Tolueno, Estireno und Xileno in Kombination mit Begriffen für Spermien und Fruchtbarkeit) und mit Sprachfilter lieferte nur Treffer ohne Bezug zur Fragestellung, etwa zu Mykoplasmen, Koronarsyndrom oder Überempfindlichkeitsreaktionen. **Erreichbarkeit: der eigentliche Engpass.** Die für den Sprachraum vorgesehenen Datenbanken waren nicht abfragbar. Die Suchseite von SciELO war durch eine Abwehrseite („Establishing a secure connection“, HTTP 403) blockiert; erreichbar waren nur die allgemeine Startseite und eine Metadatenschnittstelle ohne Textsuche. LILACS und die Virtuelle Gesundheitsbibliothek (BVS) antworteten ebenfalls mit einer Abwehrseite und HTTP 403. Die Ausweichdienste Crossref und OpenAlex halfen nicht: Crossref lieferte wenige Treffer ohne Bezug und wies wiederholte Abfragen mit HTTP 429 (zu viele Anfragen) ab, OpenAlex hatte sein Tageskontingent erschöpft (ebenfalls HTTP 429). **Was daraus folgt.** Offen bleibt, ob in SciELO, LILACS oder in brasilianischen und portugiesischen Fachzeitschriften Beschäftigtenstudien (zum Beispiel aus Brasilien oder Portugal) vorliegen. Die Recherche kann das weder bestätigen noch ausschließen. Wer Aussagen über Brasilien oder Portugal treffen will, kann sich auf diese Studie nicht stützen; ein Befund „es gibt keine Studien“ wäre eine Fehldeutung. Dasselbe gilt für Leitlinien und Register: Es wurde weder eine portugiesischsprachige Leitlinie noch ein Register zum Thema gefunden, aber die dafür nötigen Portale waren auch nicht erreichbar. ### Spanisch **Keine Primärstudie in der Landessprache.** Auch für den spanischsprachigen Raum wurde keine Primärstudie in spanischer Sprache abgerufen; keine Quelle trägt das Kennzeichen Spanisch. Die Suche in Europe PMC mit spanischen Begriffen (unter anderem Benceno, Tolueno, Estireno und Xileno in Kombination mit Begriffen für Spermien und Infertilität) und Sprachfilter lieferte nur themenfremde Treffer. Dialnet war zwar erreichbar, lieferte aber statt der Trefferliste einen Hinweis auf überschrittene Abfragegrenzen des Netzwerks; SciELO und LILACS waren wie beim Portugiesischen blockiert (HTTP 403). **Lateinamerikanische und spanische Gruppen auf Englisch.** Was aus dem Sprachraum auffindbar war, erscheint auf Englisch. - **Mexiko.** Die Vergleichsstudie an Beschäftigten einer Gummiindustrie mit 48 exponierten (2 bis 24 Jahre) und 42 nicht exponierten Arbeitern, publiziert von einem Institut der mexikanischen Sozialversicherung, stützt sich auf Dauermessungen der Luft: Ethylbenzol 220,7 bis 234 mg/m³, Benzol 31,9 bis 47,8 mg/m³, Toluol 189,7 bis 212,5 mg/m³, Xylol 47 bis 56,4 mg/m³. Der Anteil der Männer mit normalem Ejakulat betrug 76 % bei Nichtexponierten und 17 % bei Exponierten; verändert waren Viskosität, Verflüssigung, Spermienzahl, Beweglichkeit und der Anteil normaler Formen, teils korreliert mit der Expositionsdauer [s157]. Die Luftkonzentrationen sind hoch, die Studie ist nicht auf niedrige Expositionen übertragbar. In der Metaanalyse hat sie für die Spermienkonzentration eine standardisierte Mittelwertdifferenz von −0,98 (−1,42 bis −0,54) und ist damit eine der beiden einzeln signifikanten Studien [s35]. - **Argentinien.** In einer andrologischen Einheit in Rosario wurden 225 Partner aus Paaren der ersten Infertilitätsberatung (1995 bis 1998) in einer Agrarregion untersucht. In der multivariablen logistischen Regression waren Pestizid- und Lösungsmittelexposition signifikant mit Spermiengrenzwerten deutlich unter der Fruchtbarkeitsgrenze verbunden; Lösungsmittelexponierte hatten niedrigere LH-Werte, und die Effekte waren bei primärer Infertilität stärker. Die Zusammenfassung nennt keine Effektzahlen [s150]. - **Spanien.** Eine Arbeitsgruppe aus Barcelona (Hospital Materno-Infantil Vall d'Hebron) zeigte an Ratten, dass Methoxyessigsäure, der wirksame Metabolit von 2-Methoxyethanol, stadienspezifisch die Expression des Androgenrezeptors in Sertoli-Zellen und die mRNA des androgenbindenden Proteins veränderte; in Fibroblasten verstärkte sie die Aktivierung des Androgenrezeptors durch Dihydrotestosteron um das 2- bis 4-Fache. Die Autoren sehen einen direkten Sertoli-Zell-Effekt [s134]. Das ist ein Mechanismusbefund im Tierversuch und kein Humanbefund. **Einordnung.** Die drei Einzelstudien sind für die Region nicht repräsentativ und erlauben keine Aussage über Spanien oder Lateinamerika als Ganzes. Offen ist, ob die einheimische Fachliteratur, etwa Beschäftigtenstudien aus Brasilien, Chile oder Spanien, einschlägige Arbeiten enthält; für sie war kein Zugang möglich. Spanische oder lateinamerikanische Leitlinien zum Thema wurden nicht gefunden, ebenso kein Hinweis auf nationale Register. ### Chinesisch **Umfang und Zugang.** Mit 45 Quellen mit Kennzeichen Chinesisch ist der chinesische Sprachraum nach dem englischen der am stärksten vertretene, und er liefert fast die gesamte Humanliteratur zu Benzol und Spermien-Chromosomen. Erschlossen ist er aber nur, soweit chinesische Zeitschriften in PubMed indiziert sind: Dort steht der Titel in englischer Übersetzung in eckigen Klammern, der Abstract ist oft kurz und enthält häufig weder Effektgrößen noch Konfidenzintervalle. Wichtige Zeitschriften sind Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi (Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases), Wei Sheng Yan Jiu (Journal of Hygiene Research), Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, Zhonghua Nan Ke Xue und Yi Chuan Xue Bao. Die großen chinesischen Portale waren nicht nutzbar: Bei Wanfang waren Start- und Suchseite erreichbar, aber ohne auslesbare Trefferliste (vermutlich dynamisch nachgeladen); bei CNKI lud die Startseite nur eine Weiterleitung, die Suchseite lief in eine Zeitüberschreitung. Dissertationen, Konferenzbände und Fachzeitschriften ohne englischen Abstract fehlen daher. Die chinesischen Berichte arbeiten mit nationalen Höchstwerten (MAC) in mg/m³ und berichten teils Luftkonzentrationen weit darüber; Mehrfachveröffentlichungen aus überlappenden Gruppen sind ein praktisches Risiko. **Benzol und Spermien-Chromosomen (Festland-China).** Die Arbeitsgruppe um Zheng und Zhang (Guangzhou, Zhongshan, Shenzhen) veröffentlichte zwischen 2000 und 2005 eine Serie mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an Spermien benzolexponierter Arbeiter. Mit X- und Y-Sonden ergaben sich bei 13 Exponierten (mittlere Luftkonzentration 83,95 mg/m³) und 13 Kontrollen Disomie X von 0,15 ± 0,05 % gegenüber 0,10 ± 0,04 % und Gesamt-Disomie von 0,48 % gegenüber 0,33 % [s162]. Mit Sonden für die Chromosomen 9 und 18 (14 Exponierte, 16 Kontrollen, 86,49 mg/m³, doppelt so hoch wie der nationale Höchstwert) lag die Gesamtrate numerischer Aberrationen bei 0,570 ± 0,144 % gegenüber 0,218 ± 0,071 % [s148]. Mit Sonden für Chromosom 1 und 18 (15 Exponierte, 14 Kontrollen, 42,29 mg/m³ bei einem Höchstwert von 6 mg/m³) fanden sich auch strukturelle Aberrationen, zum Beispiel terminale Duplikation 0,16 ± 0,037 % gegenüber 0,082 ± 0,023 % [s128]; eine Studie mit Sonden für Chromosom 7 und 8 berichtet eine Gesamtaberration von 0,745 % gegenüber 0,289 % [s126]. Im Comet-Test war der Anteil der Kopf-DNA bei Exponierten mit 70,18 ± 7,36 % (n = 13) deutlich niedriger als bei Kontrollen mit 90,62 ± 2,94 % (n = 16; p < 0,001) [s120]. Alle Berichte weisen in dieselbe Richtung, aber die Gruppen umfassen 13 bis 16 Personen, berichtet werden Mittelwerte mit Standardabweichung statt Inzidenzratenverhältnissen mit Konfidenzintervallen, die Luftkonzentrationen lagen weit über den Grenzwerten, und identische Luftmittelwerte in mehreren Arbeiten sprechen für überlappende Kollektive. Eine Einheitenverwechslung im Abstract von 2005 („40 mg/cm³“ statt mg/m³) steht im Widerspruch zum Wert von 6 mg/m³ im Bericht von 2003 [s120, s128]. **Die China Benzene and Sperm Study (Tianjin).** Die methodisch stärksten Humandaten stammen aus einer Zusammenarbeit kalifornischer Institute mit Fabriken in Tianjin. Xing und Mitarbeiter untersuchten 33 benzolexponierte und 33 nicht exponierte Männer: Die Luftkonzentration reichte von unter der Nachweisgrenze bis 24 ppm (Median 2,9 ppm), und 27 % der Exponierten (n = 9) hatten höchstens 1 ppm. Die Inzidenzratenverhältnisse für Disomie X lagen bei 2,0 (1,1 bis 3,4) in der Gruppe mit niedriger und 2,8 (1,5 bis 4,9) in der mit hoher Exposition, für Hyperhaploidie bei 1,6 (1,0 bis 2,4) und 2,3 (1,5 bis 3,6); bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm betrugen sie 1,8 (1,1 bis 3,0) und 2,0 (1,1 bis 3,9) [s90]. Die Studie zu strukturellen Aberrationen (30 Exponierte, 11 Kontrollen) fand adjustierte Inzidenzratenverhältnisse von 1,42 (1,10 bis 1,83), 1,44 (1,12 bis 1,85) und 1,75 (1,36 bis 2,24) bei niedriger, mäßiger und hoher Exposition und für die Deletion 1p36.3 allein 4,31 (1,18 bis 15,78), 6,02 (1,69 bis 21,39) und 7,88 (2,21 bis 28,05) [s76]; die Autoren sehen Benzol als möglichen Risikofaktor für das de-novo-Deletionssyndrom 1p36. Ji und Mitarbeiter fanden bei denselben 33 plus 33 Arbeitern selektive Wirkungen: Zugewinn von Chromosom 21 in Lymphozyten, von Geschlechtschromosomen in Spermien [s74]. Schwächen sind die kleinen Stichproben (die weiten Intervalle bei 11 Kontrollen), das Querschnittsdesign und die Tatsache, dass Aneuploidie ein Surrogat ist und keine verminderte Fruchtbarkeit belegt. **Weitere Beschäftigtenstudien.** Eine Studie aus Ningbo (24 Arbeiter aus Schuhfabriken, Spritzlackierereien und Farbherstellung) fand Benzol, Toluol und Xylol in Blut und Samen einzelner Exponierter bei Überschreitung des Höchstwerts, verminderte Vitalität, Beweglichkeit und Akrosin-Aktivität und eine längere Verflüssigungszeit; zwei Veröffentlichungen betreffen dieselbe Stichprobe und zählen nicht als unabhängige Bestätigung [s177, s153]. Eine Studie in Petrochemie und Chemiefaserindustrie mit niedrigen Benzolkonzentrationen (0,7 bis 27,0 mg/m³; 126 Exponierte, 60 Nichtexponierte) fand bei Exponierten und auch bei betriebsinternen Kontrollen schlechtere Beweglichkeit als bei externen Kontrollen; sehr frühe Fehlgeburten bei Partnerinnen betrugen 10,42 % und 9,60 % gegenüber 5,09 % bei externen Kontrollen. Dass auch die internen Kontrollen betroffen waren, spricht dafür, dass die Wirkung nicht allein dem Benzol zuzuschreiben ist [s166]. Bei 174 Patienten mit Berufskrankheiten (48 Benzolvergiftung) waren Spermienanomalien bei Benzolvergiftung mit 62 ± 14 % höher als bei Silikose (41 ± 7 %), Gasvergiftung (48 ± 8 %) und Kontrollen (27 ± 5 %) [s104]. In einem Polyether-Betrieb mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Acrylnitril, Ethylenoxid, Propylenoxid und Styrol war die Spontanabortrate bei Partnerinnen männlicher Arbeiter erhöht (p < 0,01); Spermadaten fehlen, und die Vierfachexposition erlaubt keine Zuordnung zum Styrol [s67]. Eine Elektronenmikroskopie-Studie an Spermien von acht infertilen Malern ohne Kontrollgruppe und ohne Expositionsmessung beschreibt Anomalien des Verbindungsstücks; ein Zusammenhang mit Lösungsmitteln wird nur durch den Beruf nahegelegt [s136]. **Taiwan.** Taiwan hat eine eigene Gruppe mit Biomonitoring-Designs. In Fabriken für kupferkaschierte Laminate mit Ethylenglykolmonomethylether fanden sich bei 53 Imprägnierarbeitern Blutarmut (26,1 % gegenüber 3,2 % bei 121 Kontrollen), aber bei 14 Exponierten und 13 Kontrollen mit Sperma kein Unterschied in Spermienzahl und Morphologie. Die Autoren sahen die Annahme einer spermatotoxischen Wirkung nicht gestützt; wegen der kleinen Gruppen schließt das einen mäßigen Effekt nicht aus [s164]. Bei 12 Arbeitern mit Dimethylformamid war die Beweglichkeit gegenüber 8 Kontrollen vermindert und stand in Dosis-Wirkungs-Beziehung zum Urinmetaboliten N-Methylformamid [s122]. Eine Studie mit 2-Ethoxyethylacetat in einem Siebdruckbetrieb fand bei Männern keinen Unterschied der Blutwerte und hat keine Spermadaten [s129]. Drei Studien zu Phthalaten (kein Lösungsmittel) in PVC-Werken fanden bei Spermien DNA-Schäden und Beweglichkeitsminderung beziehungsweise Hormonverschiebungen [s80, s60, s48]. **Schwefelkohlenstoff und Spender- und Praxisstichproben.** Ein Schwerpunkt der chinesischen Literatur ist Schwefelkohlenstoff, der nicht zu den fünf Leitsubstanzen gehört, aber mit Humanbefunden bis zum Mechanismus eine geschlossene Kette bildet [s87, s43, s185, s116, s133]. Zu Spender- und Praxisstichproben: In einer Spermabank (12 301 Samenspender) hatten Soldaten und Polizisten die niedrigste Konzentration (53,6 × 10⁶/ml) und Beweglichkeit (45,5 %) [s22]; in einer Studie mit 826 Männern war häufige Chemikalienexposition in der Univariatanalyse mit schlechter Samenqualität assoziiert, in der Multivariatanalyse nicht mehr [s12]; Wohnen nahe einem Chemiewerk erschien paradoxerweise als „Schutzfaktor“, eine Angabe, deren Zielgröße im Abstract nicht erläutert ist, die biologisch kaum plausibel erscheint und keinesfalls als Hinweis auf Unschädlichkeit zu lesen ist [s15]. **Tierversuche.** Chinesische Tierstudien betreffen Benzol bei der Maus (150 mg/kg über vier Wochen beziehungsweise Inhalation von 10 und 50 ppm über sieben Wochen: Hodenschäden, verminderte Spermienqualität, Veränderungen der RNA-Methylierung; Schutzstoffe milderten die Schäden im Versuch) [s19, s14], Gemische flüchtiger Verbindungen [s49], Vinylchlorid [s88], Trichlorethylen in vitro [s72] und n-Hexan [s96]. Die Befunde sind Mechanismus- und Schutzstoffstudien und keine Grundlage für Aussagen zu Menschen. **Leitlinien und Register.** Leitlinien zum Thema wurden aus dem chinesischen Sprachraum nicht abgerufen; ob es sie gibt, ist ohne Zugang zu CNKI und Wanfang offen. ### Japanisch **Charakter der Literatur.** Das japanische Schrifttum zum Thema ist stark experimentell-toxikologisch: Nationales Institut für Arbeitssicherheit (Kawasaki), Nationales Institut für Gesundheitswissenschaften (Tokio), Universitäten in Nagoya, Kyushu, Mie, Tokushima und Akita sowie Pharmaunternehmen. Humanstudien sind selten. Die Quellensammlung enthält 31 Quellen mit Kennzeichen Japanisch; die meisten sind englischsprachige Zeitschriftenartikel japanischer Gruppen, nur wenige sind japanischsprachig: ein Aufsatz von 1979 aus der Zeitschrift Sangyo Igaku (Japanese Journal of Industrial Health) mit Titel „エチレングリコールモノアルキルエーテル類によるマウス精巣の萎縮“ (Hodenatrophie bei Mäusen durch Ethylenglykolmonoalkylether) [s222], zwei Konferenzbeiträge der Japanischen Gesellschaft für Toxikologie [s62, s52] und zwei Übersichten aus der Datenbank CiNii [s127, s47]. Die japanischsprachigen Beiträge sind über ihre Abstracts erreichbar, teils nur über die Artikelseiten von J-STAGE; viele Einträge dort sind Kongressbeiträge ohne Abstract. Mehrere weitere japanischsprachige Titel wurden nur als Titel gesehen (unter anderem eine Berufsanamnese bei Patienten einer Unfruchtbarkeitsambulanz, 2002, und Übersichten zur Reproduktionstoxizität organischer Lösungsmittel, 1998); zu ihren Ergebnissen sagt diese Studie nichts. J-STAGE (Such-API und Artikelseiten) und CiNii Research waren erreichbar. **Humanstudien: selten.** Die einzige abgerufene japanische Humanstudie mit Lösungsmittelbezug ist eine Querschnittsstudie an 42 Männern, die Epoxidharz-Härter mit Bisphenol-A-Diglycidylether und gemischten organischen Lösungsmitteln versprühten, und 42 gematchten Kontrollen aus denselben Maschinenbetrieben. FSH war bei den Spritzern niedriger (Median 5,3 gegenüber 7,6 mIU/ml) und korrelierte schwach mit Bisphenol A im Urin, nicht aber mit den Lösungsmittelmetaboliten; LH und freies Testosteron unterschieden sich nicht. Es ist ein Hormonbefund, kein Spermabefund, und die Wirkung der Lösungsmittel lässt sich von der der Epoxidkomponenten nicht trennen [s139]. Eine japanischsprachige Übersicht im Journal of UOEH beschreibt zwei Forschungsrahmen: die klassische Untersuchung einzelner Chemikalien bei relativ hoher Exposition und, seit Verbreitung des Konzepts endokrin wirksamer Chemikalien in den 1990er Jahren, die Suche nach vielen Stoffen und die Bewertung kombinierter niedriger Exposition; die Interpretation sei durch die schwierige Expositionserfassung begrenzt [s127]. Eine Übersicht in JNIOSH Research (japanisch) beschreibt die Entwicklung einfacherer Spermaanalysemethoden und nennt die Reproduktionsstörungen durch 2-Brompropan in Ostasien 1995 als Auslöser für die Wiederentdeckung der männlichen Reproduktionstoxizitätsprüfung [s47]. **Glykolether im Tierversuch.** Glykolether sind der Schwerpunkt. Die älteste Quelle (1979) zeigt, dass Mäuse nach oralen Dosen von 62,5 bis 4000 mg/kg an 5 Tagen pro Woche über 5 Wochen mit Ethylenglykolmonomethylether und -ethylether und deren Acetaten dosisabhängig Hodenatrophie und Leukopenie entwickelten; der Butyl- und der Phenylether wirkten nur geringfügig, Ethylenglykol selbst nicht [s222]. Spätere japanische Arbeiten zeigen die Spermatozyten in der Meiose als Zielzellen: Bei 100 mg/kg Ethylenglykolmonomethylether über zwei und vier Wochen (Ratte) trat eine Degeneration pachytäner Spermatozyten auf, die ausschließlich auf Apoptose beruhte [s167]. Mit der Phosphoglyceratkinase-2 als spezifischem Marker fand sich bei 500 mg/kg eine zeitliche Verzögerung: In den ersten zwei Wochen war der Wert nicht gesunken, nach 4 Wochen war er stark erniedrigt und nach 5 Wochen nicht mehr nachweisbar [s202]. Computergestützte Spermienanalyse zeigte nach Ethylenglykolmonoethylether (250 mg/kg über 5 Wochen) verminderte progressive Beweglichkeit bei unverändertem Hodengewicht und unveränderter Fertilität [s158]; der Metabolit Ethoxyessigsäure hemmte in vitro die Spermienbewegung direkt, was auf eine Wirkung auch auf reife Spermien deutet [s114]; bei Aldh2-Knockout-Mäusen blieb die Beweglichkeit nach Ethylenglykolmonoethylether unverändert, beim Wildtyp war sie bei hoher Dosis vermindert, was auf genetisch unterschiedliche Empfindlichkeit hindeutet [s103]. Mechanistische Studien mit Metabolomik fanden nach 50 und 2000 mg/kg veränderte Hodenmetaboliten, die auf gestörte Energieversorgung oder oxidativen Stress deuten [s105]; microRNA-Profile zeigten bei 2000 mg/kg nach 24 Stunden eine deutliche Verminderung pachytäner Spermatozyten, bei 50 mg/kg keine Veränderungen [s79]; Ketoconazol senkte das Testosteron im Hoden ähnlich stark, ohne Histopathologie auszulösen, sodass Testosteronmangel nicht als Ursache gilt [s36]. Alle Studien nutzen Dosen weit über beruflichen Konzentrationen. **Toluol, Xylol, Styrol.** Japanische Rattenstudien zu Toluol sind uneinheitlich. Bei 2000 ppm (6 Stunden täglich über 90 Tage) nahmen Nebenhodengewicht und Spermienzahl ab [s186]; bei 6000 ppm (2 Stunden täglich über 5 Wochen) waren Nebenhodenspermienzahl, Beweglichkeit und Eindringvermögen in zonafreie Hamstereizellen vermindert, bei unverändertem Hodengewicht, und in den Eizellen fanden sich Spermienköpfe ohne Flagellum [s173]; bei 1500 ppm über 20 Tage blieb die Spermatogenese weitgehend erhalten [s117]; subkutan wurden verminderte Nebenhodenspermienzahl und erhöhte oxidative DNA-Schäden im Hoden beschrieben [s131]. Bei Dampfinhalation senkten Verdünner, Ethylacetat und Xylol Hoden- und Nebengeschlechtsdrüsengewichte und Testosteron, Xylol und Ethylacetat zusätzlich die Nebenhodenspermien; Toluol und Methanol hatten keine Wirkung [s197]. Zu Styrol gibt es aus Japan nur Tier- und Zellbefunde: freies Testosteron bei pubertierenden Mäusen „dramatisch“ gesenkt [s165], keine fortpflanzungstoxischen Wirkungen von Styrol-Dimeren und -Trimeren bei Gabe von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 (bei erhöhtem TSH bei Männchen) [s163], dagegen verkürzter Anogenitalabstand, geringeres relatives Hodengewicht und niedrigeres FSH nach pränataler Gabe östrogenartiger Styroltrimere [s101], und eine schwach östrogenartige Wirkung von Styrol bei Kaulquappen [s149]. Humandaten zu Styrol fehlen im japanischen Material. **Bromopropane als japanischer Schwerpunkt.** Die Arbeitsgruppe um Ichihara (Nagoya) knüpft an die koreanische Vergiftung von 1995 an. 1-Brompropan (200, 400 und 800 ppm, 8 Stunden täglich über 12 Wochen, je 9 Ratten) senkte dosisabhängig das Gewicht von Nebenhoden, Samenbläschen und Prostata sowie Spermienzahl und Beweglichkeit; Spermien ohne Flagellum und zurückgehaltene Spermatiden nahmen zu, Testosteron sank erst bei 800 ppm; die Autoren betonen, dass 1-Brompropan anders wirke als 2-Brompropan, das spezifisch Spermatogonien schädigt [s160]. Eine Übersicht von 2025 beschreibt für 1-Brompropan Neurotoxizität beim Menschen und männliche Reproduktionstoxizität bei der Ratte [s05]. Zwei Konferenzbeiträge werteten mit computergestützter Analyse die Spermienmorphologie aus; die Dosisangaben eines der beiden Abstracts widersprechen sich (25 bis 100 mg/kg in den Methoden, „2000 mg/kg“ in den Ergebnissen) und werden hier nicht verwendet [s62, s52]. 2-Brompropan ist nicht Teil der fünf Leitsubstanzen; es zeigt aber, wie ein Ersatzlösungsmittel nachträglich als hodentoxisch erkannt wurde. **Grenzwerte, Einstufungen und Leitwerte.** Die Japanische Gesellschaft für Arbeitsmedizin (JSOH) veröffentlicht Grenzwertempfehlungen und stuft Stoffe als Reproduktionstoxika in Gruppen ein. Für 2-Butoxyethanol empfiehlt sie 20 ppm (97 mg/m³) als Ceiling-Wert, schlägt Einstufung als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 vor und hält fest, Konzentrationen unter 20 ppm sollten hämolytische Anämie verhindern und reproduktive Toxizität minimieren [s38]; für 2-Brompropan (Reproduktionstoxikum der Gruppe 1 seit 2014) schlägt sie 0,5 ppm (2,5 mg/m³) statt bisher 1 ppm vor; als niedrigste beobachtete Wirkungsdosis wurden 67 ppm bei männlichen Ratten angesetzt, allerdings auf Grundlage von Gehörgangskarzinomen [s23]. Für Innenraumluft gibt es einen Leitwert für Ethylbenzol (bisher 3800 µg/m³, festgelegt im Jahr 2000); die neue Gefährdungsbeurteilung ergab den niedrigsten Wert aus der allgemeinen Toxizität (0,0858 ppm; 370 µg/m³, Verlust äußerer Haarzellen im Corti-Organ der Ratte), nicht aus der Reproduktionstoxizität [s06]. Ein japanischer Kategorieansatz identifizierte aus einem Stoffinventar 17 Chemikalien, die zu Methoxy- oder Ethoxyessigsäure verstoffwechselt werden und als testikulär toxikologisch verdächtig gelten; das ist eine regulatorische Vorhersagemethode und kein Messbefund am Menschen [s63]. Das ist die Besonderheit des japanischen Raums: Es gibt keine Leitlinie zur Diagnostik, wohl aber Grenzwert- und Einstufungsempfehlungen. ### Koreanisch **Anlass: die Vergiftung von 1995.** Der Anlass für die koreanische Forschung war der Vorfall in einer Elektronikfabrik mit der Reinigungslösung 2-Brompropan (97,4 %). Von 33 untersuchten Beschäftigten (8 Männer, 25 Frauen) hatten 16 Frauen eine sekundäre Amenorrhö mit hohem FSH; von den 8 Männern hatten zwei eine Azoospermie und vier eine Oligospermie (Normalwert über 20 Millionen/ml) oder verminderte Beweglichkeit (Normalwert über 50 %). Andere Noxen (ionisierende Strahlung, Blei, Glykolether und Acetate, Benzol, Dibromchlorpropan) wurden als Ursache ausgeschlossen; es ist eine Fallserie ohne Kontrollgruppe [s184]. Eine Übersicht derselben Gruppe spricht von 23 Opfern, „den ersten 2-Brompropan-Vergiftungsopfern der Welt“; zwei Berichte unterscheiden sich in der Zahl der betroffenen Frauen (16 und 17 von 25) und der Gesamtzahl, ohne dass der Abstract das erklärt [s169]. Daran schlossen koreanische und japanische Tierstudien an, in denen 2-Brompropan Keimzellen schädigt (Nekrose von Spermatogonien und Spermatozyten [s183], Degeneration der Spermatogonien [s175], Apoptose von Keimzellen [s147]); eine japanische Arbeit beschreibt eine Primärapoptose der Spermatogonien nach 2 Tagen und eine sekundäre der Spermatozyten nach 9 Tagen [s156]. 2-Brompropan gehört nicht zu den fünf Leitsubstanzen. **Lösungsmittel im Tierversuch.** Koreanische Gruppen untersuchten die Wechselwirkung von Toluol und Xylol mit Ethylenglykolmonoethylether: Gleichzeitige Gabe von Toluol (250 mg/kg) und Xylol (500 mg/kg) verminderte die Hodenatrophie durch den Glykolether um 25 %, verschob die Zeit bis zur Höchstkonzentration der Ethoxyessigsäure von 3 auf 6 Stunden und senkte ihre Höchstkonzentration um 45 % [s168]; histologisch war die Tubulusdegeneration „dramatisch“ geringer, die Knochenmarkdepression aber nicht [s178]. Die Befunde zeigen, dass Mischexpositionen sich nicht additiv verhalten, was Beschäftigtenstudien mit Gemischen erschwert; sie betreffen hohe Gavage-Dosen und enthalten keine Schutzaussage für Menschen. Flusszytometrische Studien an der Ratte fanden nach Ethylenglykolmonoethylether bei 400 mg/kg weniger haploide und mehr diploide und tetraploide Hodenzellen, bei pubertären Tieren kaum Veränderungen [s155], und ab 200 mg/kg abschilfernde Keimzellen [s138]. Eine Rattenstudie der Inje-Universität (je 5 Tiere pro Gruppe, subkutan 0 bis 400 mg/kg über 6 Tage) fand dosisabhängig sinkende GnRH- und GnRH-Rezeptor-mRNA unter Toluol und Xylol und schloss auf einen sekundären Weg über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse [s179]. Genexpressionsstudien fanden in Rattenhoden nach Styrol fünf induzierte Gene und ein unterdrücktes (Clusterin) [s98]; Zellversuche mit Leydig-Zellen zeigten Zelltod durch Styrol-7,8-oxid, nicht durch Styrol selbst [s18]; für Methylcyclohexan (Bestandteil von Klebstoffen und Verdünnern) sahen die Autoren nur wenig Einfluss auf das Fortpflanzungssystem [s82]. **Humanstudien und Übersichten.** Eine Querschnittsstudie der Inje-Universität (Schuh- und Fischereiindustrie, 33 männliche und 85 weibliche Kontrollen) fand bei lösungsmittelexponierten Männern signifikant niedrigere FSH-Spiegel; im abgerufenen Abstract fehlen Zahl der Exponierten, Hormonwerte und p-Werte, Spermadaten gibt es nicht [s189]. Eine Übersicht zu Reproduktionstoxika in koreanischen Arbeitsumgebungen nennt nach dem koreanischen Gesetz über Arbeitssicherheit und Gesundheitsschutz als reproduktionstoxisch unter anderem 2-Brompropan (Kategorie 1A), 1-Brompropan, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Ethoxyethylacetat, Dimethylformamid, n-Hexan und Formamid; die Zuordnung der Kategorien zu den Stoffen ist im extrahierten Text nicht eindeutig lesbar. Für Männer nennt sie als Stoffe mit relativ starker Evidenz Dibromchlorpropan, ionisierende Strahlung und Blei [s28]. Eine koreanische Übersicht zur Halbleiterproduktion fasst zusammen, dass Fabrikationstätigkeiten mit Spontanabort, Fehlbildungen und verminderter Fruchtbarkeit einhergingen und Chemikalien verdächtig seien, die Rolle einzelner Expositionen aber unklar sei [s61]. Kohorten, Fall-Kontroll-Studien mit klinischem Endpunkt oder Leitlinien zur Diagnostik fanden sich nicht. **Zugang.** Zahlreiche koreanische Zeitschriften, etwa das Korean Journal of Occupational and Environmental Medicine, sind in KoreaMed erfasst; Suche und Datensatzseiten waren erreichbar, die Suche lieferte aber nach mehreren Anfragen keine Treffer mehr, vermutlich wegen Drosselung. Im Korea Citation Index (KCI) lieferte ein vermuteter Suchpfad HTTP 404, die dokumentierte Programmierschnittstelle wurde nicht geprüft; DBpia war nicht erreichbar. Zeitschriften, die nur in KCI oder DBpia liegen, fehlen daher. ### Russisch **Kennzeichen des Raums.** Die russischsprachige Literatur ist hygienisch-toxikologisch geprägt: Viele Arbeiten erscheinen in Hygiene- und Arbeitsmedizin-Zeitschriften (Gigiena i Sanitariia, Meditsina Truda i Promyshlennaia Ekologiia) und gehen von Grenzwertsetzung und Gonadotoxizitätsprüfung aus; die klinische Reproduktionsmedizin (Urologiia) tritt hinzu. Zugang: PubMed-Abstracts russischer Arbeiten enthalten meist keine Zahlen; für zehn Beiträge wurde der Volltext aus dem Portal CyberLeninka gelesen. eLIBRARY.ru war nicht nutzbar (Umleitung und Fehlerseite), OpenAlex lieferte HTTP 429. Der Sprachfilter für Russisch in Europe PMC lieferte in Kombination mit Stoff- beziehungsweise Berufsbegriffen 172 und 115 Treffer. **Humanstudien: nur Branchenstudien.** Es gibt keine abrufbare lösungsmittelspezifische Studie mit Samenanalyse bei Beschäftigten. 40 Männer mit Kinderwunschproblem in vier Gruppen (Erdöl- und Erdgasindustrie, Radar- und Rundfunkanlagen, Kreative, Arbeitslose) und fertile Kontrollen: Erdgas und Erdölbegleitgas führten nach den Autoren zu einem „scharfen Rückgang“ von Spermienkonzentration und Beweglichkeit; Gruppengrößen, Effektgrößen und p-Werte nennt der Abstract nicht [s51]. In Erdölfeldern im Norden Sibiriens (139 Männer; Bohrarbeiter und Verwaltungspersonal, jeweils mit und ohne Varikozele) waren Teratozoospermie und karyopathologische Anomalien bei Männern mit Varikozele signifikant häufiger; der Befund spricht eher für einen Beitrag der Varikozele als für einen Lösungsmitteleffekt, Zahlen nennt der Abstract nicht [s44]. **In-vitro-Studien an menschlichem Ejakulat (Perm).** Zwei Arbeiten derselben Einrichtung gaben Benzol (0,001 µg/ml) zu Ejakulat und inkubierten 72 Stunden bei 37 Grad C. Bei 50 Männern eines Erdölförderbetriebs mit Fertilitätsstörung waren die Membranmarker nach Benzol höher (CD95+ um 20 %, CD25+ um 10 %; p < 0,05), die intrazellulären Apoptosemarker nicht signifikant verändert; es gab keine Kontrollgruppe unexponierter Männer, und die Marker tragen die ungewöhnliche Bezeichnung „CD3+CD95+“ [s17]. Bei 27 gesunden Männern ohne Berufsexposition waren dagegen p53 (17,54 gegenüber 10,57 %; p = 0,026), Caspase-3 (5,51 gegenüber 4,03 ng/ml; p = 0,023) und der späte Zelltod (Annexin V+/PI+ 55,64 gegenüber 39,00 %; p = 0,026) nach Benzol erniedrigt, CD95+ unverändert [s24]. Beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe mit derselben Konzentration, widersprechen sich teilweise; es fehlt die unabhängige Replikation. Sie sind mechanistische Hinweise, kein Wirkungsnachweis für Beschäftigte. **Tierversuche: Orenburg und Lugansk.** Die Orenburger Gruppe (Bokov) gab Mäusen 90 Tage ein Gemisch aus Kaliumdichromat (20 mg/kg) und Benzol (0,6 ml/kg) im Trinkwasser. Die Studie mit vier Gruppen zu je 30 Tieren ist die einzige, die Benzol allein vom Chrom und vom Gemisch trennt: Der Anteil gewundener Samenkanälchen ohne Zerstörung des Keimepithels betrug 94,4 ± 0,6 % in der Kontrolle (n = 1532), 25,8 ± 1,7 % unter Chrom, 7,4 ± 0,9 % unter Benzol und 1,4 ± 0,6 % unter dem Gemisch (jeweils p < 0,001). Die Schlussfolgerung der Autoren, die Spermatogenese werde irreversibel unterdrückt, ist aus dem Design nicht abgedeckt, da es keine Erholungsphase gab [s64]. Weitere Arbeiten derselben Serie zeigen im Chrom-Benzol-Gemisch eine Zerstörung des Keimepithels mit Nekrose der Keimzellen und fehlenden reifen Spermien im Nebenhodenkanal [s57] und Zeichen verminderter Syntheseaktivität der Leydig-Zellen [s65, s56]; im Methodenteil von [s65] ist die Chromdosis als „20 g/kg“ statt 20 mg/kg angegeben, vermutlich ein Druckfehler. Die Serie ist keine unabhängige Bestätigung, die Dosis hoch und die Gabe oral. Voloshina untersuchte in einer Serie von drei Arbeiten (die erste in Lugansk, Volltext ukrainisch) Toluol bei Ratten (500 mg/m³ über 60 Tage, 5 Stunden täglich): Bei unreifen Tieren (60 Tiere, je 6 pro Gruppe und Zeitpunkt) waren Hoden- und Nebenhodengewichte um 8 bis 12 % vermindert, am Tag 60 nicht mehr signifikant [s77]; bei geschlechtsreifen Ratten lag das Hodengewicht 5 bis 10 % unter der Kontrolle [s40]; die Histomorphometrie zeigte mäßige Veränderungen, auch der akzessorischen Drüsen, bei meist erhaltener Spermatogenese [s41]. Die Befunde sind explorativ: sechs Tiere pro Zeitpunkt, viele Einzeltests ohne Korrektur, keine Spermienparameter. **Übersichten und das Sowjetische Erbe.** Die ausführlichste russische Zusammenfassung zu Lösungsmitteln ist die Übersicht von Fesenko und Mitarbeitern (Suche in eLIBRARY, MEDLINE, PubMed, Scopus, 2000 bis 2023); sie ist die einzige Quelle der Recherche, die Glykolether nennt, und gibt Sekundärangaben aus nicht abgerufenen Primärstudien wieder, unter anderem eine kanadische Studie (Odds Ratio 2,5; 1,4 bis 4,4) [s10]. Eine zweite Übersicht über 160 Publikationen nennt in ihrem Fließtext Lösungsmittel nur an zwei Stellen und verweist für Chrom und Benzol auf die Gruppen aus Perm und Orenburg [s09]. Kürzere Übersichten betreffen Spätfolgen von Lösungsmitteln (gonadotrope, embryotrope, mutagene und gerontogene Wirkungen) aus dem Jahr 1997, die die sowjetisch-russische Tradition der Gonadotoxizitätsprüfung dokumentieren [s182], Umweltfaktoren und männliche Unfruchtbarkeit in Industriestädten [s102] und Ursachen der männlichen Unfruchtbarkeit [s50]; die beiden letzten nennen weder Stoffe noch Zahlen. Das ältere sowjetische Schrifttum zu Benzin, Benzol und aromatischen Verbindungen ist in PubMed als Titel mit englischer Übersetzung erfasst, aber meist ohne Abstract; über die Ergebnisse dieser Arbeiten sagt diese Studie nichts. Die moderne Benzolarbeit zur Fertilität geht auf zwei regionale Gruppen zurück (Perm, Orenburg); unabhängige Replikationen fehlen. ### Arabisch **Umfang und Sprache.** Der arabische Raum ist hier geografisch gefasst (Ägypten, Tunesien, Marokko, Libanon, Jemen). Fast alle Arbeiten sind auf Englisch erschienen; arabischsprachig ist nur eine Quelle. Neun Quellen sind dem Raum zugeordnet. Die arabischsprachigen Datenbanken waren nicht erreichbar: Arab World Research Source und die Algerische Wissenschaftliche Zeitschriftenplattform (ASJP) lieferten keine Verbindung, Mandumah leitete ohne abrufbaren Inhalt weiter. Der Sprachfilter für Arabisch in Europe PMC (nur mit Spermien-, Hoden- und Infertilitätsbegriffen) ergab 1 Treffer. Das spricht dafür, dass arabische Zeitschriften in PubMed praktisch nur auf Englisch indexiert sind. Eine arabischsprachige Primärarbeit konnte über Crossref gefunden werden. **Humane Studien: Fragebögen, keine Messung.** Keine Studie misst Lösungsmittel im Arbeitsraum oder im Körper; alle beruhen auf Fragebogen. Aus Mansoura (Ägypten) stammt eine Fall-Kontroll-Studie mit 255 infertilen Männern und 267 fertilen Kontrollen (2008 bis 2009): Nach Adjustierung erhöhten Lösungsmittel und Anstrichmaterialien das Risiko für männliche Infertilität (Odds Ratio 3,88; 95-%-Konfidenzintervall 1,50 bis 10,03), ebenso Blei (5,43; 1,28 bis 23,13), Bildschirmarbeit (8,01; 4,03 bis 15,87), Schichtarbeit (3,60) und Arbeitsstress. Eine Samenanalyse gab es nur bei den Infertilen; die Kategorie fasst unterschiedliche Stoffe zusammen, das Intervall ist weit, und die höhere Odds Ratio für Bildschirmarbeit kann auf Residualkonfundierung hindeuten (eine Vermutung der Recherche, die die Studie nicht prüft) [s85]. Eine zweite Fall-Kontroll-Studie in Mansoura (105 Fälle, 135 Kontrollen) betrifft väterliche Berufsexposition und muskuloskelettale Fehlbildungen beim Kind: väterliche Lösungsmittelexposition bei 22 von 105 Fällen (20,9 %) und 6 von 135 Kontrollen (4,4 %), multivariable Odds Ratio 5,69 (2,88 bis 11,52); Lösungsmittel waren als Kleber, Klebstoffe, Politur, Verdünner oder Terpentin definiert. Zielgröße ist die Fehlbildung, nicht ein Spermienparameter [s55]. In Kairo zeigte eine Fallserie mit 27 infertilen Malern niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit bei mindestens 15 Jahren Expositionsdauer und eine negative Korrelation zum Blutblei; gemessen wurde nur Blei, ohne Kontrollgruppe sagt sie über Lösungsmittel nichts [s68]. **Tunesien, Marokko, Libanon.** Die größte Studie des Raums, eine Querschnittsstudie aus Sfax (Tunesien) mit 2122 Männern in der Kinderwunschabklärung, fand für Pestizide ein höheres Risiko für Asthenozoospermie (adjustierte Odds Ratio 1,6; 1,0 bis 2,4) und Nekrozoospermie (2,6; 1,4 bis 4,7), aber keinen Zusammenhang zwischen Samenqualität und Exposition gegenüber Lösungsmitteln, Hitze oder mechanischen Vibrationen; Zahlen zu Lösungsmitteln nennt der Abstract nicht [s39]. Das widerspricht dem ägyptischen Ergebnis [s85]; mögliche Gründe sind unterschiedliche Expositionsdefinition, unterschiedliche Zielgrößen und die Auswahl. Eine beschreibende Kohorte aus Oujda (Ostmarokko) mit 3025 Männern (mittleres Alter 40 Jahre, primäre Infertilität bei 88,97 %) nennt Berufsexposition als häufigsten Risikofaktor; Spermiogrammabweichungen bei 78,71 %; eine Auswertung nach Lösungsmitteln enthält sie nicht, im Volltext werden Maler als Berufsgruppe mit möglicher toxischer Wirkung erwähnt [s07]. Eine narrative Übersicht aus Beirut (63 Studien, 2012 bis Juni 2024, 37 zu männlichen Faktoren) nennt Hitze, Bisphenol A und Luftstaub; Benzol, Toluol, Xylol, Styrol und Glykolether sind in der Zusammenfassung nicht genannt, im Volltext erscheint Benzol nur als Hexachlorbenzol, ein Pestizid. Das ist ein indirekter Hinweis, dass im Raum östliches Mittelmeer zwischen 2012 und 2024 keine lösungsmittelspezifischen Fruchtbarkeitsstudien eingeschlossen wurden [s04]. **Tierversuche.** Aus Ägypten stammen eine Studie zu Toluol bei der Ratte (650 mg/kg über 15, 30 oder 45 Tage; Hoden das am schwächsten betroffene Organ, Gehirn am stärksten) [s94] und eine Studie am Nilbuntbarsch, in der die kombinierte Belastung mit Hitzestress und Benzol (6,1 mg/L) beziehungsweise Toluol (5,9 mg/L) stärkere Hodenschäden mit Degeneration der Samenkanälchen verursachte als die Einzelbelastungen; das Modell ist ein Wasserorganismus und nur ein Beleg mit Hodenzielgrößen [s01]. Aus Tunesien stammt die einzige Styrolstudie der Recherche: 600 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage senkten bei Ratten Testosteron, Zahl und Beweglichkeit der Nebenhodenspermien und erhöhten LH und FSH; es wurde nur eine Dosis geprüft [s106]. Aus dem Jemen stammt die einzige arabischsprachige Primärstudie, zum Kraftstoffzusatz Methyl-tert-butylether (kein Leitstoff): Bei 120 männlichen Mäusen in vier Gruppen sanken Hoden- und Körpergewicht, Spermienzahl und Testosteron dosisabhängig, LH stieg; die Einheit „ppm“ bei Schlundsonde ist ungewöhnlich und im Abstract nicht erläutert [s31]. **Leitlinien und Register.** Weder eine Leitlinie noch ein Register zum Thema wurde im arabischen Raum gefunden. Die ägyptischen Berufsstudien setzen auf Maler und Blei, nicht auf Lösungsmittelmessung. Glykolether und Xylol sind im arabischen Raum durch keine Primärstudie vertreten. ### Türkisch **Eigene Literatur: experimentell.** Die türkische Forschung zum Thema ist vor allem tierexperimentell, mit Schwerpunkt auf Toluol und Farbverdünnern; sie stammt aus Arbeitsgruppen in Elazığ, Edirne und Afyon (Physiologie, Histologie, Veterinärmedizin). Sieben Quellen tragen das Kennzeichen Türkisch, nur eine ist türkischsprachig. Als möglicher Hintergrund (eine Vermutung der Recherche) kommt der in TR Dizin vielfach dokumentierte Missbrauch von Verdünnern durch Inhalation in Betracht; die Elazığer Studie nennt als Motivation ausdrücklich berufliche Exposition und das Schnüffeln toluolhaltiger Lösungsmittel als Problem der öffentlichen Gesundheit [s115]. **Tierversuche mit Verdünner und Toluol.** Ratten atmeten Farbverdünner ein, dessen größter Bestandteil Toluol (66 %) war: Bei 1500 ppm über 2 Stunden täglich für 15 beziehungsweise 30 Tage sank das Serumtestosteron von 3,91 ± 1,03 (Kontrolle) auf 3,31 ± 0,61 (15 Tage) und 1,17 ± 0,54 ng/ml (30 Tage; p < 0,02) und stieg nach 15 Tagen Erholung wieder auf 3,77 ± 1,1 ng/ml; Hodengewicht und Tubulusdurchmesser waren vermindert; die Autoren schließen auf eine direkte, reversible Hemmung der Testosteronsynthese an den Leydig-Zellen. Der Verdünner ist ein Gemisch, die übrigen 34 % sind nicht beschrieben [s115]. Bei 3000 ppm im Verdünner waren LH und Testosteron nach 15 Tagen parallel erniedrigt (p < 0,001); nach 30 Tagen blieb LH erniedrigt, Testosteron nicht mehr; FSH blieb unverändert, was die Autoren als antigonadotrope Wirkung deuten [s154]. Bei 3000 ppm reinem Toluol (8 Stunden täglich, 6 Tage pro Woche, 12 Wochen, 10 Ratten pro Gruppe) waren Spermatogenese und Tubulusdurchmesser signifikant vermindert; die Schutzwirkung von Thymochinon ist ein tierexperimenteller Befund der Autoren [s81]. In einer Studie mit 40 Ratten in fünf Gruppen verminderte Thinner allein Spermienzahl, Beweglichkeit und Membranintegrität und erhöhte den Anteil abnormer Spermien; die Dosis des Thinners nennt der Abstract nicht [s78]. Für Benzol gibt es eine Rattenstudie mit oraler Gabe (1 ml/kg über 9 Tage beziehungsweise 1,5 ml/kg über 5 Tage, 18 Ratten): Verdünnung des Keimepithels, Vakuolen, Ablösung von Keimzellen und signifikant mehr TUNEL-positive Zellen; Johnsen-Scores und p-Werte nennt der Abstract nicht, eine orale Bolusgabe ist keine inhalative Exposition [s25]. **Humane Daten und Übersicht.** Eine türkische Studie an lösungsmittelexponierten Beschäftigten mit Samenanalyse wurde nicht gefunden. Die einzige türkische Humanstudie vergleicht 38 Mautstellenbeschäftigte an Autobahnen (Verkehrsabgase) mit 35 Büroangestellten: Bei den Exponierten war die Spermienzahl häufiger auffällig (p = 0,002), die Beweglichkeit häufiger vermindert (p = 0,003) und der Anteil normaler Formen niedriger (p = 0,001). Verkehrsabgase enthalten Kohlenwasserstoffe, der Abstract misst aber keinen einzelnen Stoff; die Studie ist daher kein Beleg für eine Lösungsmittelwirkung, sondern ein Hinweis auf Luftschadstoffe im Allgemeinen [s95]. Die türkischsprachige Übersicht „Calisma hayatinin erkek ureme sagligina etkisi“ (Der Einfluss des Arbeitslebens auf die männliche Reproduktionsgesundheit) aus der Hebammenwissenschaft stellt fest, dass Männer vor allem in Bereichen mit physikalischen und chemischen Faktoren tätig sind, die Wirkung des Arbeitslebens auf die männliche Reproduktion aber oft übersehen wird; stoffspezifische Zahlen enthält der abrufbare Abstract nicht [s42]. Zu Xylol wurde ein Titel aus der Türkei ohne Abstract nachgewiesen, dessen Ergebnisse hier nicht bewertet werden. Glykolether und Styrol sind durch keine türkische Primärstudie vertreten. **Zugang.** TR Dizin war über seine JSON-Schnittstelle erreichbar und lieferte Abstracts in Türkisch und Englisch; die Suche lieferte zu Benzol, Toluol, Xylol und Styrol überwiegend Treffer aus Chemie, Bauwesen (Bitumen), Veterinärmedizin und Suchtforschung. DergiPark leitete auf eine Seite zur Suchverifizierung um, die nicht bedient und nicht umgangen wurde; Treffer aus DergiPark-Zeitschriften sind deshalb nur sichtbar, soweit sie über TR Dizin, Europe PMC oder Crossref erschienen. Der Europe-PMC-Sprachfilter für Türkisch lieferte in Kombination mit Stoffbegriffen 0 Treffer, was darauf hinweist, dass türkische Zeitschriften in PubMed praktisch nur auf Englisch indexiert sind. TR Dizin führt auch ausländische Arbeiten in türkischen Zeitschriften (Beispiel: die tunesische Studie in der Turkish Journal of Medical Sciences) [s39]. Eine türkische Leitlinie oder ein Register zum Thema wurde nicht gefunden. Iranische Arbeiten gehören sprachlich nicht dazu und sind in diesem Kapitel nicht ausgewertet. # Kapitel 05: Widersprüche, Limitationen, offene Fragen, praktische Einordnung, Glossar und Quellenverzeichnis Dieses Kapitel fasst zusammen, wo die Befunde zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit einander widersprechen, wie belastbar die Evidenz insgesamt ist und was noch unbeantwortet bleibt. Es folgen eine praktische Einordnung ohne Therapieempfehlung und ohne Diagnoseersatz, ein Glossar und das vollständige Quellenverzeichnis. Zitiert wird mit den Kennungen [sNN], die im Quellenverzeichnis am Ende aufgelöst sind. Alle Zahlen stammen aus den Recherchebefunden und den dort ausgewerteten Zusammenfassungen (Abstracts) beziehungsweise Volltexten; wo eine Quelle keine Zahl nennt, steht das ausdrücklich da. Erklärungen für Widersprüche sind, sofern nicht anders vermerkt, Hypothesen: Keine der besprochenen Studien hat den jeweiligen Widerspruch selbst experimentell aufgelöst. ## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung Die Literatur ist nicht einstimmig, und das ist kein Mangel der Darstellung, sondern ein Merkmal des Forschungsfeldes. Die folgenden Abschnitte stellen die wichtigsten Gegensätze nebeneinander, getrennt nach Stoffgruppen, und benennen für jeden Gegensatz die plausiblen Erklärungen, soweit die Quellen sie hergeben. ### Glykolether: Schadenssignal bei Männern, aber nicht einheitlich Die Tierdaten zu den Glykolethern der E-Reihe, vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol, sind in sich stimmig: Die wirksamen Stoffwechselprodukte sind die Alkoxyessigsäuren, geschädigt werden zuerst Spermatozyten in der Meiose, und der Hemmstoff Pyrazol schützte vollständig, was für die Notwendigkeit einer Aktivierung durch Stoffwechsel spricht [s216, s214]. Methoxyessigsäure und Ethoxyessigsäure verursachten in äquimolaren Dosen vergleichbare Schäden, Butoxyessigsäure dagegen keinen Hodeneffekt [s219, s211]. Beim Menschen ist das Bild weniger geschlossen. Für einen Zusammenhang sprechen die britische Multicenterstudie mit 2118 beschäftigten Männern, davon 874 Fällen mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien: Die unadjustierten Odds Ratios lagen bei 1,70 (95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 2,61) für mäßige und 2,54 (1,24 bis 5,21) für hohe Glykolether-Exposition; nach Adjustierung für Störgrößen sanken sie auf 1,46 (0,93 bis 2,28) und 2,25 (1,08 bis 4,69) [s93]. Die Fall-Kontroll-Studie von Veulemans und Mitarbeitern fand Ethoxyessigsäure im Urin bei 39 von 1019 Fällen, aber nur bei 6 von 475 Kontrollen (OR 3,11; p = 0,004) [s196]. Werftmaler mit Glykolether-Exposition hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie [s210], und in einer Gießerei lag die mittlere Spermienzahl pro Ejakulat bei 113 gegenüber 154 Millionen (p = 0,05) [s206]. Gegen ein einheitliches Bild sprechen mehrere Befunde aus denselben Studien und aus Nachfolgearbeiten. In der Pariser Studie mit 109 Männern war die frühere Exposition mit Konzentration, rasch progressiver Beweglichkeit und normaler Morphologie unterhalb der Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verbunden, die aktuelle, niedrige Exposition dagegen weder mit Samenqualität noch mit Hormonen [s100]. In der morphologischen Auswertung der britischen Studie war Glykolether für die kombinierte Falldefinition nicht signifikant, wohl aber Abbeizmittel (OR 1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei [s58]. In der taiwanesischen Studie an Beschäftigten, die Ethylenglykolmonomethylether verwendeten, war EGME ein Blutgift (Anämie bei 26,1 % gegenüber 3,2 %), aber Spermienzahl und Morphologie unterschieden sich nicht [s164]. In Veulemans' Studie fehlte außerdem eine Korrelation zwischen der Ethoxyessigsäure-Konzentration und den Spermienparametern [s196], und in der Gießerei war die Konzentration pro Milliliter nicht signifikant verändert (44 gegenüber 53 Millionen/ml) [s206]. Mögliche Erklärungen, geordnet nach ihrem Rückhalt in den Quellen: - **Verschiedene Stoffe unter einem Sammelbegriff.** „Glykolether“ umfasst Stoffe mit sehr unterschiedlicher Hodentoxizität. Nur die kurzkettigen Vertreter der E-Reihe wirken im Tierversuch, 2-Butoxyethanol zeigte keine Hodenwirkung, und bei Propylenglykolmonomethylether blieben Hodeneffekte bis 600 ppm aus [s92, s211, s218]. Studien, die Glykolether nach Berufsgruppe oder Produkt zusammenfassen, mischen deshalb wirksame und unwirksame Stoffe. - **Zeitliche Passung von Exposition und Befund.** Die Autoren der Pariser Studie und die Autoren der Studie von Veulemans erklären das Fehlen einer Korrelation zwischen aktueller Messung und Samenbefund mit einer Latenz zwischen Exposition und Wirkung [s100, s196]. Ein einzelner Urinwert spiegelt nur die jüngste Belastung wider. - **Veränderte Expositionsverhältnisse.** Die Pariser Autoren folgern, dass die meisten heute verwendeten Glykolether die Samenqualität vermutlich nicht beeinträchtigen, früher verbreitete Stoffe aber langfristige Wirkungen haben könnten [s100]. Das passt zur regulatorischen Entwicklung, die Cicolella beschreibt, mit dem Ersatz durch Propylenglykolether [s108, s53]. Es ist aber eine Deutung der Autoren, kein Messergebnis. - **Statistische Aussagekraft.** Die taiwanesischen Spermagruppen umfassten 14 Exponierte und 13 Kontrollen; ein mäßiger Effekt auf die Spermienzahl ist damit nicht auszuschließen. In der Gießerei beteiligten sich nur 50 % der Exponierten und 26 % der Nichtexponierten [s164, s206]. Im mäßigen Expositionsbereich der britischen Studie schließt das adjustierte Intervall die 1 ein [s93]. - **Unterschiedliche Empfindlichkeit der Zielgröße.** Eine Maler-Studie fand Unterschiede in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Auswertung der Geburtenrate aber keinen Expositionseffekt; die Autoren folgern, dass die Fragebogenmethode weniger empfindlich ist [s201]. Studien, die nur die Zeit bis zur Schwangerschaft betrachten, können reale Spermienschäden übersehen. - **Artunterschiede und genetische Empfindlichkeit.** Bei der Ratte starb ein Teil der teilungsfähigen Spermatozyten nach 24 Stunden, beim Meerschweinchen blieb ein Effekt nach 24 Stunden aus und die Läsionen waren nach vier Tagen schwächer und morphologisch andersartig [s191, s188]. Bei Mäusen ohne das Enzym Aldh2 blieb die Spermienbeweglichkeit nach Ethoxyethanol unverändert, beim Wildtyp war sie bei hoher Dosis vermindert [s103]. Das deutet auf genetisch bedingte Empfindlichkeitsunterschiede hin, ist aber ein Tierbefund. - **Position der Übersichtsautoren.** Cicolella bewertet die Humanstudien als Bestätigung der Tierdaten [s109, s108]; er schreibt in einem Plädoyer für die europäische Chemikalienverordnung REACH. Andere Übersichten sprechen vorsichtiger von einem Bündel von Verdachtsmomenten [s119] oder von Evidenz, die für „einige Ethylenglykolether“ durch gut angelegte Studien stark gestützt sei [s112]. Die Spannweite der Bewertung ist also selbst Teil der Literatur. ### Styrol: Rückgang der Spermiendichte, aber kaum Effekt auf die Fekundität Das europäische Projekt ASCLEPIOS liefert zwei Befunde, die sich auf den ersten Blick widersprechen. In der Längsschnittstudie mit Eigenkontrolle sank die Spermiendichte von 23 Kunststoffarbeitern nach sechs Monaten Styrol-Exposition von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, und die Gesamtspermienzahl halbierte sich nahezu ausgehend von 175 Millionen pro Ejakulat; bei den 21 nicht exponierten Landwirten gab es keinen Rückgang [s170]. In der retrospektiven Befragung zur Zeit bis zur Schwangerschaft war die Fekundität der styrol-exponierten Männer dagegen nicht signifikant verringert (Fekundabilitätsverhältnis 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,59 bis 1,05; bei hoher Exposition 1,09; 0,69 bis 1,72) [s161]. Innerhalb der Samenstudie ließ sich zudem kein Zusammenhang mit der inneren Belastung, gemessen über Mandelsäure im Urin, zeigen, während für das DNA-Denaturierungsmuster eine Expositions-Wirkungs-Beziehung beschrieben wurde [s170]. Weitere Gegensätze: Der Comet-Test zeigte in zwei Studien der Gruppe um Migliore erhöhte Spermien-DNA-Schäden bei Styrol-Exponierten (P < 0,001), während Konzentration und Morphologie sich nicht unterschieden [s140]; in der zweiten Studie lagen die Werte bei 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 Prozent DNA im Kometenschweif [s113]. Die Spermien-FISH ergab dagegen keine Zunahme von Aneuploidie oder Diploidie [s130, s113]. Im Tierversuch senkten täglich 600 mg/kg intraperitoneal über zehn Tage (nur eine Dosisstufe) das Testosteron und erhöhte LH und FSH [s106]; bei Inhalation von 150, 500 und 1500 ppm über fünf Tage blieb die Unterdrückung von LH und Testosteron aus [s123]. Mögliche Erklärungen: - **Unterschiedliche Endpunkte, unterschiedliche Empfindlichkeit.** Ein Rückgang der Dichte um rund ein Viertel (von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml) muss nicht zu einer messbar längeren Zeit bis zur Schwangerschaft führen, wenn die Ausgangswerte hoch waren. Das ist eine Überlegung auf Grundlage der genannten Zahlen; die Studien selbst prüfen sie nicht. - **Auswahl der Männer.** Die Fekundabilitätsstudie umfasste nur Männer, die ein Kind gezeugt hatten; unfruchtbare Männer sind per Definition ausgeschlossen, und Erinnerungsfehler sind möglich [s161]. Dieser Effekt kann eher zu einer Unterschätzung eines Schadens führen. - **Biologische Schwankung und kleine Zahlen.** Die Autoren der Samenstudie nennen die hohe Schwankung der Samenparameter innerhalb einer Person, die geringe Studiengröße und einen schwachen inneren Expositionsgradienten als Gründe dafür, dass innere und äußere Vergleiche nicht einheitlich ausfielen; sie bezeichnen ihre Ergebnisse selbst als vorläufig [s170]. - **Empfindlichkeit des Verfahrens.** Der Comet-Test erfasst DNA-Strangbrüche in Spermien und ist nach den Autoren ein empfindlicher Nachweis, Standard-Samenanalyse und Aneuploidie-Nachweis erfassen andere Schäden [s140]. Dass nur der Comet-Test anschlägt, widerspricht sich also nicht, sondern misst Verschiedenes. - **Aufnahmeweg und Dosis im Tierversuch.** Die Injektion einer einzigen Dosisstufe über zehn Tage und die Inhalation über fünf Tage sind nicht vergleichbar [s106, s123]; die Autoren der Inhalationsstudie weisen auf die Grenzen ihres Modells hin. - **Störgrößen.** In der Spermien-FISH-Studie wirkten Alter und Rauchen stärker auf die Chromosomenzahl als die Styrol-Exposition [s130]. ### Benzol: starkes Signal an den Chromosomen, uneinheitliches Bild bei den klassischen Samenparametern Am Chromosomensatz der Spermien ist das Benzol-Signal am konsistentesten. In der China Benzene and Sperm Study (33 Exponierte, 33 Nichtexponierte) lag das Inzidenzratenverhältnis (IRR) für die Disomie des X-Chromosoms bei 2,0 (95-%-Konfidenzintervall 1,1 bis 3,4) bei niedriger und 2,8 (1,5 bis 4,9) bei hoher Exposition, für die Hyperhaploidie insgesamt bei 1,6 (1,0 bis 2,4) und 2,3 (1,5 bis 3,6); bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm Benzol in der Luft lag die Disomie X bei 1,8 (1,1 bis 3,0) und die Hyperhaploidie bei 2,0 (1,1 bis 3,9) [s90]. Eine zweite Studie aus Tianjin fand für alle strukturellen Aberrationen zusammen IRR von 1,42 (1,10 bis 1,83), 1,44 (1,12 bis 1,85) und 1,75 (1,36 bis 2,24) in drei Expositionsgruppen und für die Deletion 1p36.3 allein Werte von 4,31 (1,18 bis 15,78), 6,02 (1,69 bis 21,39) und 7,88 (2,21 bis 28,05) [s76]. Eine chinesischsprachige Serie mit 13 bis 16 Männern pro Gruppe fand bei sehr hohen Luftkonzentrationen gleichgerichtet mehr numerische Aberrationen, etwa eine Gesamtrate von 0,570 ± 0,144 gegenüber 0,218 ± 0,071 Prozent [s148, s162, s128, s126]. Dem stehen folgende Befunde gegenüber: - Bei Beschäftigten der Arzneimittelwirkstoffindustrie in Indien blieben die makroskopischen Samenparameter unverändert; es fanden sich aber ein dauerabhängiger Rückgang von Gesamtspermienzahl und Anteil beweglicher Spermien (p < 0,05), mehr abnorme Morphologie (p < 0,01) und längere Comet-Schweife [s75]. - In der chinesischen Studie mit niedriger Benzolkonzentration (0,7 bis 27,0 mg/m³) unterschieden sich nicht nur die Exponierten, sondern auch die betriebsinternen, nicht exponierten Kontrollen von den externen Kontrollen: Die progressive Beweglichkeit lag bei 1,97 ± 0,63 (exponiert) und 1,97 ± 0,69 (intern) gegenüber 2,56 ± 0,61 (extern). Die Rate sehr früher Fehlgeburten bei den Partnerinnen betrug 10,42 % und 9,60 % gegenüber 5,09 % [s166]. - Der Zusammenhang mit Spontanabort bei väterlicher Benzol-Exposition war neutral (adjustierte OR 1,1; 0,7 bis 1,8) [s192]. - In einer italienischen Studie waren Benzol-, Toluol- und Styrol-Metaboliten im Samenplasma und Urin bei 86 Männern mit idiopathischer Infertilität und 46 Kontrollen ähnlich [s29]. Umgekehrt stieg die trans,trans-Muconsäure im Samenplasma beruflich nicht exponierter Männer von 170 ± 100 ng/ml bei Normozoospermie auf 400 ± 180 ng/ml bei Oligozoospermie (Korrelation mit der Spermienkonzentration r = −0,62) [s144]. - Bei Patienten mit Benzolvergiftung lag der Anteil von Spermienanomalien bei 62 ± 14 %, bei Silikose bei 41 ± 7 %, bei Gasvergiftung bei 48 ± 8 % und bei gesunden Kontrollen bei 27 ± 5 % [s104]; auch die Vergleichsgruppen mit anderen Berufskrankheiten lagen also über den Kontrollen. Mögliche Erklärungen: - **Surrogat statt klinischer Endpunkt.** Aneuploidie und strukturelle Aberrationen sind Maße für Schäden am Erbgut der Spermien, nicht für verminderte Zeugungsfähigkeit. Die Studien messen nicht, ob höhere Aberrationsraten zu längerer Zeit bis zur Schwangerschaft oder zu Erbschäden bei Kindern führen [s76]. Die absoluten Häufigkeiten sind klein, etwa 0,15 gegenüber 0,10 Prozent X-Disomie in der chinesischen Serie [s162]. Ein hohes relatives Risiko für ein seltenes Ereignis kann klinisch unauffällig bleiben und zugleich genetisch bedeutsam sein; welche der beiden Lesarten zutrifft, ist offen. - **Unterschiedliche Kompartimente.** Die Autoren der Tianjin-Studie weisen darauf hin, dass sich Aberrationen aus Stammzellen ableiten und damit möglicherweise bleibende Wirkungen anzeigen können [s76]. Das könnte erklären, warum das Erbgut empfindlicher reagiert als Zahl und Beweglichkeit; geprüft ist es nicht. - **Unscharfe Gruppeneinteilung.** Wenn die betriebsinternen Kontrollen ähnlich schlechte Werte zeigen wie die Exponierten, spricht das für Streuexposition im selben Betrieb oder für Betriebsunterschiede; der Effekt kann dann nicht allein dem Benzol zugeschrieben werden [s166]. - **Expositionshöhe.** Die chinesische FISH-Serie arbeitete mit Luftkonzentrationen von 42,29 bis 86,49 mg/m³ bei einem nationalen Höchstwert von 6 mg/m³; die Tianjin-Studien mit einem Median von 2,9 ppm und teilweise höchstens 1 ppm [s128, s148, s90, s76]. Die Übertragbarkeit der älteren, hochbelasteten Befunde auf heutige Arbeitsplätze ist begrenzt. - **Störgrößen.** Rauchen war in der Samenplasma-Studie mit höherer Muconsäure verbunden (350 ± 160 gegenüber 280 ± 210 ng/ml) [s144]; in einer petrochemischen Studie schien die berufliche Exposition die schädliche Wirkung des Rauchens zu verstärken [s152]. Wo Rauchen nicht berücksichtigt ist, wie in den Zusammenfassungen der meisten chinesischen Studien, bleibt der Beitrag offen. - **Auswahl der Untersuchten.** Die beiden Perm-Studien an Ejakulat (siehe unten) betrafen einmal Männer mit Fertilitätsstörung und einmal gesunde Männer; die Fragestellung unterscheidet sich also. **Gegensätzliche In-vitro-Befunde derselben Arbeitsgruppe.** Zwei russische Experimente setzten menschlichem Ejakulat Benzol in gleicher Konzentration zu (0,001 µg/ml, 72 Stunden). Bei 27 gesunden Männern sanken p53 (17,54 auf 10,57 %; p = 0,026), Caspase-3 (5,51 auf 4,03 ng/ml; p = 0,023) und der Anteil Annexin-V-positiver und Propidiumiodid-positiver Spermien (55,64 auf 39,00 %; p = 0,026); CD95 blieb unverändert (14,33 gegenüber 15,60 %; p = 0,532) [s24]. Bei 50 Männern mit Fertilitätsstörung aus einem Erdölförderbetrieb waren dagegen die intrazellulären Marker nicht signifikant verändert, die Membranmarker CD95 und CD25 aber um 20 % und 10 % höher (p < 0,05) [s17]. Die Autoren deuten das eine Mal eine Hemmung, das andere Mal eine Beschleunigung des Zelltodes; selbst innerhalb von [s17] spricht der Ergebnistext an einer Stelle von „Hemmung“, die Zusammenfassung von „Beschleunigung“. Eine unabhängige Replikation fehlt, und keines der beiden Experimente enthält eine Kontrollgruppe unexponierter Männer im Sinne einer Berufsexposition [s17, s24]. Der Befund ist daher ein mechanistischer Hinweis, kein Nachweis einer Wirkung bei Beschäftigten. **Tierversuche.** Bei Mäusen war nach 90 Tagen unter Benzol allein der Anteil gewundener Samenkanälchen ohne Zerstörung des Keimepithels auf 7,4 ± 0,9 % gesunken (Kontrolle 94,4 ± 0,6 %; Chrom allein 25,8 ± 1,7 %; Gemisch 1,4 ± 0,6 %) [s64]. Bei Ratten ließ sich in einer oralen Studie eine spezifische Hodenwirkung schwer abgrenzen, weil bei 1 ml/kg Körpergewichtsabfall und 100 % Mortalität am zehnten Tag auftraten [s83]. Die Orenburger Mausserie arbeitet durchgehend mit einem Chrom-Benzol-Gemisch und hoher Trinkwasserdosis, und nur eine der Arbeiten trennt Benzol allein ab [s57, s64, s65, s56]. Inhalationsstudien an Mäusen mit 10 und 50 ppm zeigten Hodenschäden und niedrigeres Testosteron [s14]. Dass die Dosen in den Tierstudien von Trinkwasser über Schlundsonde bis Inhalation um Größenordnungen auseinanderliegen, macht einen direkten Vergleich unmöglich. ### Toluol: Wirkung nur bei hohen Dosen, mit widersprüchlichen Einzelbefunden Die Toluol-Tierstudien liefern kein einheitliches Bild. Ein Teil zeigt Wirkungen: 3000 ppm über zwölf Wochen verminderten Spermatogenese und Tubulusdurchmesser [s81]; 2000 ppm über 90 Tage verminderten Nebenhodengewicht und Spermienzahl [s186]; 6000 ppm minderten Beweglichkeit und Penetrationsvermögen der Nebenhodenspermien, ohne Hodengewicht und Spermatogenese im Hoden zu verändern [s173]. Ein anderer Teil zeigt keine oder nur geringe Wirkungen: Bei 1500 ppm blieb die Spermatogenese erhalten [s117], und die Menge des Oxidationsmarkers 8-OH-dG im Hoden nahm nicht zu [s135]; der Hoden war bei 650 mg/kg das am wenigsten betroffene Organ [s94]; und in einem Vergleich zeigten Toluol und Methanol im Gegensatz zu Xylol und Ethylacetat keine Wirkung [s197]. Nach pränataler Exposition war die Samenqualität erwachsener männlicher Nachkommen nicht beeinflusst [s143]. Besonders auffällig ist ein Gegensatz zwischen zwei Studien derselben Arbeitsgruppe mit Verdünnerdampf. Bei 1500 ppm Toluol im Verdünner sank das Serum-Testosteron nach 30 Tagen auf 1,17 ± 0,54 ng/ml (Kontrolle 3,91 ± 1,03; p < 0,02) und erholte sich nach 15 Tagen Pause auf 3,77 ± 1,1 [s115]. Bei der doppelten Konzentration (3000 ppm) waren LH und Testosteron nach 15 Tagen parallel erniedrigt, nach 30 Tagen aber war Testosteron nicht mehr signifikant verändert, während LH erniedrigt blieb; die Autoren bezeichnen dieses Muster als überraschend [s154]. Die höhere Konzentration führte also nicht zu einem stärkeren späten Testosteronabfall. Die Abstracts nennen die Gruppengrößen nicht, und der Verdünner ist ein Gemisch, dessen übrige 34 % nicht beschrieben sind; die Wirkung lässt sich daher nicht dem Toluol allein zuschreiben [s115, s154]. Eine Anpassung (Gegenregulation) des Hormonsystems über die Zeit, abweichende Messzeitpunkte oder Unterschiede zwischen den Versuchsansätzen sind mögliche Erklärungen; die Quellen entscheiden darüber nicht. Mögliche Erklärungen für das uneinheitliche Gesamtbild: - **Dosis und Aufnahmeweg.** Wirkungen auf Spermien zeigten sich bei Inhalation von 2000 bis 6000 ppm oder bei subkutaner Gabe von 50 und 500 mg/kg [s173, s186, s131]; bei geringerer Exposition oder kürzerer Dauer blieben sie weitgehend aus [s117, s135]. Die Autoren der 6000-ppm-Studie sehen diese Konzentration weit über beruflichen Werten; sie entspricht Missbrauchsbedingungen [s173]. - **Zielorgan.** Die Effekte betreffen je nach Studie Hoden, Nebenhoden, Hormonachse oder oxidative Marker. Bei 6000 ppm wirkte Toluol unmittelbar auf Nebenhodenspermien, während Hoden und Hormone unverändert blieben [s173]; in einer anderen Studie sank die Expression von GnRH und GnRH-Rezeptor, was für eine Wirkung über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse spricht [s179]. Eine einzige Wirkungsrichtung gibt es nicht. - **Wechselwirkung in Gemischen.** Die gleichzeitige Gabe von Toluol und Xylol milderte bei Ratten die Hodenatrophie durch Ethylenglykolmonoethylether um 25 %; die Spitzenkonzentration der toxischen Ethoxyessigsäure sank um 45 %, die Fläche unter der Kurve um 29 % [s168]. Auch die durch n-Hexan verursachte Hodenatrophie wurde durch Toluol oder Xylol gemildert [s205], und die Samenkanälchen-Degeneration durch Ethylenglykolmonoethylether war bei gleichzeitiger Gabe von Toluol und Xylol deutlich geringer, nicht aber die Knochenmarkdepression [s178]. Das bedeutet nur, dass sich Mischungen nicht additiv verhalten; eine Schutzwirkung beim Menschen folgt daraus nicht, und die Studien verwenden Dosen weit über Arbeitsplatzexpositionen. - **Gemisch statt Reinstoff.** In nahezu allen Humanstudien ist Toluol Teil einer Mischexposition [s153, s177, s157]. Beim Menschen sind die Befunde zu Toluol spärlich und teilweise gegenläufig. In der Druckindustrie war die Fekundität bei Männern nicht vermindert, bei Frauen dagegen schon (Fekundabilitätsverhältnis 0,47; 0,29 bis 0,77), bei Männern allerdings mit nur 169 auswertbaren Perioden [s174]. In der finnischen Kohorte war hohe oder häufige Toluol-Exposition des Vaters mit einem erhöhten Spontanabort-Risiko verbunden [s208], während die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition insgesamt keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort fand (OR 1,30; 0,81 bis 2,11) [s118]. Maler hatten ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Nachkommen (OR 6,2; 1,4 bis 27,9; Toluol als Markersubstanz), aber nicht für Spontanabort oder längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s111]. Die ältere Übersicht von Lindbohm hält fest, die Evidenz sei für Toluol am überzeugendsten, beziehe sich aber auf mütterliche Exposition; bei väterlicher sei sie begrenzt und uneinheitlich [s190]. ### Xylol: dünn und innerlich widersprüchlich Zu Xylol allein liegen kaum verwertbare Studien vor. Bei Ratten stieg die Zahl morphologisch abnormer Spermien fünf Wochen nach intraperitonealer Gabe von o-Xylol bei Haltung bei 20 bis 24 °C nicht signifikant, bei 24 bis 30 °C und 0,5 ml/kg dagegen signifikant [s221]. Das ist ein Widerspruch innerhalb einer Studie, der auf die Umgebungstemperatur als möglichen Mitfaktor hinweist; die Zusammenfassung nennt keine Prozentwerte. Xylol-Dampf senkte in einem anderen Versuch Hoden- und Nebengeschlechtsdrüsengewichte, Testosteron und Nebenhodenspermien [s197], in einem dritten sank LH bei 100, 200 und 400 mg/kg [s179]. Die Wirkung als Schutzstoff gegen die Glykolether-Hodenatrophie wurde oben beschrieben [s168, s178]. Beim Menschen kommt Xylol nur in Gemischen vor [s153, s177, s157]; eine Arbeit mit Xylol im Titel berichtet in der Zusammenfassung ausschließlich über Amitraz und ist für Xylol nicht verwertbar [s45]. Eine Studie mit reiner Xylol-Exposition beim Menschen wurde nicht gefunden. ### Zusammenfassende Studien und Klinikpopulationen: Richtung ja, Größe unklar Die Metaanalyse zu beruflicher Lösungsmittelexposition fand ein niedrigeres Ejakulatvolumen (standardisierte Mittelwertdifferenz −0,35; 95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07) und eine niedrigere Spermienkonzentration (−0,36; −0,64 bis −0,08), jedoch keine signifikanten Unterschiede bei abnormen Formen (1,06; −0,15 bis 2,27), lebenden Spermien (−0,67; −1,48 bis 0,13) und beweglichen Spermien (−0,44; −1,10 bis 0,23); die Heterogenität (I²) betrug bei der Konzentration 58,6 %, beim Anteil beweglicher Spermien 89,1 % und beim Anteil abnormer Formen 81,6 % [s35]. Nur zwei der sieben Studien waren für die Konzentration einzeln signifikant: eine Studie zu Schwefelkohlenstoff (−0,66) und eine zu aromatischen Kohlenwasserstoffen in der Gummiindustrie (−0,98) [s35, s87, s157]. Die anderen Einzelwerte reichten von −0,35 bis +0,06 [s35]. Da Schwefelkohlenstoff nicht zu den fünf Leitsubstanzen dieser Studie gehört, trägt ein Teil des gepoolten Effekts einen Stoff außerhalb der Fragestellung. Die Studien an Männern aus Kinderwunschkliniken gehen ebenfalls auseinander. Die kanadische Fall-Referenz-Studie fand in Montreal Odds Ratios von 2,07 (1,24 bis 3,44) bei mäßiger und 3,83 (1,37 bis 10,65) bei hoher Lösungsmittel-Exposition; in der zweiten Reihe mit anderen Kliniken war nur die hohe Exposition bestätigt (2,90; 1,01 bis 8,34), die mäßige nicht (1,01; 0,53 bis 1,92) [s142]. Ein britischer Fall-Kontroll-Vergleich fand eine 1,73-fach höhere Chance (1,26 bis 2,38), dass Männer aus infertilen Paaren in Lösungsmittelberufen arbeiteten, aber keine höhere Wahrscheinlichkeit für Oligo-, Terato- oder Asthenozoospermie [s146]. In Ägypten erhöhten „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“ die Chance für Infertilität (OR 3,88; 1,50 bis 10,03); in der großen tunesischen Studie mit 2122 Männern bestand kein Zusammenhang zwischen Samenqualität und Lösungsmitteln [s85, s39]. Eine niederländische Studie fand einen Zusammenhang mit aromatischen Lösungsmitteln, unabhängig von der Methode der Expositionserfassung [s176], eine andere dagegen keine Assoziation mit Farbe [s137]. In der Münsteraner Klinikpopulation hatten Maler und Lackierer häufiger reduzierte Spermienzahlen (OR 2,17; 1,02 bis 4,65) [s145]. Mögliche Erklärungen: - **Expositionsdefinition.** Die Kategorien „Lösungsmittel“, „Lösungsmittel und Anstrichmaterialien“, „aromatische Lösungsmittel“ oder Berufe wie Maler fassen unterschiedliche Stoffe und Expositionshöhen zusammen. Die Schätzer sind schon deshalb nicht direkt vergleichbar [s85, s39, s142]. - **Unterschiedliche Zielgrößen.** Fertilitätsstatus, niedrige Konzentration beweglicher Spermien, einzelne Samenparameter und Zeit bis zur Schwangerschaft sind verschiedene Endpunkte. Die britische Studie zur Lederarbeit zeigt, dass die Zugehörigkeit zu einer Lösungsmittelgruppe mit Infertilitätsvorstellung einhergehen kann, ohne dass sich die Standard-Samenparameter unterscheiden [s146]. - **Selektion.** Alle diese Studien betreffen Männer, die wegen Kinderlosigkeit des Paares vorstellig wurden; ein Vergleich mit unselektierten Männern fehlt in den meisten [s39]. Zudem hatten bei El-Helaly nur die infertilen Männer eine Samenanalyse, weil die fertilen Kontrollen keine Probe abgeben wollten [s85]. - **Residuale Störgrößen.** In der ägyptischen Studie war die OR für Bildschirmarbeit (8,01; 4,03 bis 15,87) höher als die für Lösungsmittel (3,88) [s85]. Das könnte auf Restkonfundierung hindeuten; dies ist eine Vermutung der Recherche, die die Studie selbst nicht prüft. Sie mahnt zur Vorsicht bei einer rein ursächlichen Lesart einzelner Schätzer. - **Übertragbarkeit zwischen Regionen und Zeiten.** Die Studien stammen aus Kanada, Großbritannien, den Niederlanden, Deutschland, Ägypten und Tunesien mit unterschiedlichen Stoffen, Arbeitsschutzstandards und Zeiträumen; die kanadische Hauptreihe umfasst 1972 bis 1991 [s142]. ### Fruchtbarkeit der Paare und Schwangerschaftsausgang gegen Spermienbefund Untersuchungen auf Paarebene und solche auf Spermienebene führen nicht immer zum selben Ergebnis. Die Zeit bis zur Schwangerschaft ist bei Lösungsmittel-Exposition der Männer in einer finnischen Studie nicht signifikant verlängert (Fekundabilitäts-Dichteverhältnis 0,80; 0,57 bis 1,11 bei hoher und 0,74; 0,51 bis 1,06 bei niedriger Exposition), bei Erstschwangerschaften aber deutlich (0,36; 0,19 bis 0,66 und 0,53; 0,27 bis 1,04), nicht jedoch bei Paaren mit früherer Schwangerschaft (0,96 und 0,77) [s180]. Ein Maler-Kollektiv zeigte erhöhtes FSH ohne signifikant längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s124]; eine italienische Studie fand nur eine leichte, nicht signifikante Verzögerung bei Lösungsmitteln (OR 1,7; 0,6 bis 4,6) [s151]. Eine systematische Übersicht zu Luftschadstoffen fand wenig Hinweise darauf, dass flüchtige Lösungsmittel mit verminderter Fekundabilität zusammenhängen [s16]. Die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition zeigte schwere Fehlbildungen (OR 1,47; 1,18 bis 1,83), Neuralrohrdefekte (1,86; 1,40 bis 2,46) und Anenzephalie (2,18; 1,52 bis 3,11), aber keinen signifikanten Zusammenhang mit Spontanabort (1,30; 0,81 bis 2,11); bei Spina bifida (1,59; 0,99 bis 2,56) lag die Teststärke bei 56,3 % [s118]. Eine ägyptische Fall-Kontroll-Studie fand für väterliche Lösungsmittelexposition vor der Zeugung eine OR von 5,69 (2,88 bis 11,52) für muskuloskelettale Fehlbildungen des Kindes, mit väterlicher Exposition bei 22 von 105 Fällen gegenüber 6 von 135 Kontrollen [s55]. Die Schätzer sind wegen unterschiedlicher Expositionsdefinition nicht vergleichbar. Die Autoren weisen auf Selbstangaben, kleine Fallzahlen und den weiten Begriff „Lösungsmittel“ hin, der Alltagsprodukte einschließt [s55]. Mögliche Erklärungen: Die Zeit bis zur Schwangerschaft ist ein grober Endpunkt, in den Merkmale der Partnerin und das Paarverhalten eingehen, und der Zusammenhang wurde in der Studie zur Druckindustrie für Frauen, nicht für Männer gefunden [s174]. Die Unterschiede zwischen Erst- und Folgeschwangerschaften in [s180] könnten auf Selektion hindeuten (Paare mit früherer Schwangerschaft sind nachweislich fruchtbar); das ist eine Vermutung. Fehlbildungen und Spontanabort sind biologisch verschieden und könnten unterschiedlichen Mechanismen folgen; auch das ist eine Hypothese. Der Widerspruch zwischen Leitlinien und Forschung ist schließlich einer der Gewichtung: Die abgerufenen Texte der Leitlinien der US-amerikanischen und der europäischen urologischen Fachgesellschaften behandeln Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol nicht als eigene Stoffe, während Übersichten einige Glykolether und Schwefelkohlenstoff als gut belegte Risiken einstufen [s224, s225, s112, s84]. ### Tierversuch und Mensch Ein grundsätzlicher Widerspruch betrifft die Übertragbarkeit. Die Tierdaten sind für die E-Reihe der Glykolether, für Bromopropane und für Schwefelkohlenstoff am dichtesten. Dosen in Tierversuchen liegen meist weit über beruflichen Expositionen; die Gruppengrößen sind in den Abstracts oft nicht genannt, Konfidenzintervalle fehlen durchgehend [s222, s52, s62]. Zudem unterscheiden sich Arten in ihrer Empfindlichkeit: Beim Meerschweinchen war die Wirkung von 2-Methoxyethanol schwächer und zeitlich versetzt [s191, s188]. Die Hypothese, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier, stammt aus einer Übersicht mit klarer regulatorischer Position [s181]; sie ist eine Deutung und keine Messung. Hinzu kommen Schutzstoff-Studien (Melatonin, Shikonin, Thymochinon, alpha-Liponsäure), die nur zeigen, dass sich Schäden im Modell mildern lassen, und keine Aussage über Menschen erlauben [s14, s19, s81, s78]. ### Widersprüche innerhalb der Quellen: Datenqualität Einige Widersprüche liegen nicht in der Biologie, sondern in den Quellen selbst. Sie sind für die Einordnung wichtig, weil sie zeigen, wie vorsichtig mit Einzelzahlen umzugehen ist: - Die Zusammenfassung einer chinesischen Benzol-Studie nennt den nationalen Höchstwert mit 40 mg/cm³ (vermutlich eine Einheitenverwechslung), während eine andere Arbeit derselben Gruppe den Höchstwert mit 6 mg/m³ angibt [s120, s128]. - In der chinesischen Studie zu niedrigen Benzolkonzentrationen ist die Rate abnormer Spermien in sich widersprüchlich berichtet: Der Text nennt Exponierte und interne Kontrollen als höher als die externen Kontrollen, die Zahlen (85,71 %, 70,00 %, 76,51 %) erlauben das für die interne Kontrollgruppe nicht [s166]. - Der Indexeintrag s223 trägt im Literaturbestand dieser Recherche den PubMed-Eintrag PMID 469102. Eine Abfrage bei Europe PMC ergab für diese Nummer eine Arbeit über die Prüfung von Dialysatoren aus dem Jahr 1979 und keine Spermienstudie. Die Beschreibung des Eintrags (Spermien-FISH, 15 Exponierte, 12 Kontrollen) stimmt mit der chinesischen Untersuchung s126 (PMID 15300634) überein. Es handelt sich um einen Indexfehler, nicht um eine eigene Studie; der Eintrag zählt nirgends als unabhängiger Beleg [s126, s223]. - Die Zusammenfassung der japanischen Konferenzbeiträge zu 2-Brompropan nennt in den Methoden 25 bis 100 mg/kg, in den Ergebnissen aber eine „höchste Dosis von 2000 mg/kg“ [s62]. - Zur koreanischen 2-Brompropan-Vergiftung nennt eine Fallserie 33 Beschäftigte, eine Übersicht derselben Gruppe 23 Betroffene; die Zahl betroffener Frauen unterscheidet sich (16 und 17 von 25) [s184, s169]. - Zur kanadischen Studie nennt die Zusammenfassung für die zweite Reihe 574 und an anderer Stelle 568 Männer [s142]. - In der Orenburger Serie steht die Dosis des Kaliumdichromats in einer Arbeit mit 20 g/kg, in den Schwesterarbeiten mit 20 mg/kg [s65, s57, s64]. - Die Dosisangaben einer histologischen Entwicklungsstudie zur Glykolether-Hodenatrophie sind in der Zusammenfassung in sich widersprüchlich (Schaden ab 100 mg/kg/Tag, zugleich Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag) und werden deshalb nicht verwendet [s215]. - Die zwei Veröffentlichungen aus Ningbo zu Benzol, Toluol und Xylol stammen aus demselben Probandenkollektiv von 24 Arbeitern und dürfen nicht als unabhängige Bestätigung gezählt werden [s153, s177]. Ebenso kehren die Luftwerte in der Guangzhou-Serie wieder (86,49 mg/m³ in zwei Arbeiten, 42,29 mg/m³ in drei), was auf überlappende Kollektive hindeutet [s148, s120, s128, s126, s223]. - Die Masterarbeit zur Metaanalyse und die Zeitschriftenfassung beschreiben dieselbe Untersuchung und zählen einmal [s34, s35]. - Die drei Toluol-Arbeiten an unreifen und geschlechtsreifen Ratten stammen aus einer Arbeitsgruppe mit gleichem Protokoll (500 mg/m³, 60 Tage); zwei davon beschreiben dieselbe Versuchsreihe (Organgewichte und Histomorphometrie). Sie bestätigen einander nicht unabhängig [s77, s40, s41]. ## Limitationen der Evidenz Die Evidenz zu beruflichen Lösungsmitteln und männlicher Fruchtbarkeit ist breit, aber flach: viele Stoffe, viele kleine Studien, wenige große. Die folgenden Einschränkungen gelten für das gesamte Feld und sind bei jeder Einzelaussage dieser Studie mitzudenken. Sie bedeuten nicht, dass es keinen Effekt gibt; sie bedeuten, dass die Größe und die Übertragbarkeit eines Effekts mit den vorhandenen Daten nicht sicher bestimmbar sind. ### Studiendesign und Fallzahlen Einen kontrollierten Interventionsversuch am Menschen gibt es aus ethischen Gründen nicht. Die Humandaten stammen aus Querschnittsstudien, Fall-Kontroll-Studien, wenigen Längsschnittstudien mit Eigenkontrolle und aus Befragungen. Querschnittsstudien können keine zeitliche Abfolge zwischen Exposition und Befund belegen. Die Gruppen sind klein, wie die folgende Übersicht der wichtigsten Humanstudien zeigt: | Studie (Stoff) | Gruppengröße | Quelle | | --- | --- | --- | | China Benzene and Sperm Study (Benzol) | 33 Exponierte, 33 Nichtexponierte; neun Männer mit höchstens 1 ppm | [s90] | | Tianjin, strukturelle Aberrationen (Benzol) | 30 Exponierte, 11 Nichtexponierte | [s76] | | Chinesische FISH-Serie (Benzol) | 13 bis 15 Exponierte je Studie, 12 bis 16 Kontrollen | [s162, s148, s128, s126] | | ASCLEPIOS Samenstudie (Styrol) | 23 Kunststoffarbeiter, 21 Landwirte | [s170] | | ASCLEPIOS Fekundität (Styrol) | 220 Exponierte, 382 Referenzen | [s161] | | Taiwan (EGME), Spermagruppen | 14 Exponierte, 13 Kontrollen | [s164] | | Gießerei (2-Ethoxyethanol) | 37 Exponierte, 39 Kontrollen | [s206] | | Flugzeugwartung (Lösungsmittel, Treibstoffe) | 50 Exponierte, 8 Nichtexponierte | [s171] | | Metaanalyse Lösungsmittel (7 Studien) | 272 Exponierte, 247 Nichtexponierte | [s35] | | Britische Multicenterstudie (Glykolether) | 2118 beschäftigte Männer, 874 Fälle | [s93] | | Kanadische Klinikstudie (Lösungsmittel) | 656 Männer (Montreal), 574 Männer (weitere Kliniken) | [s142] | Die Spannweite reicht von 8 bis 126 exponierten Männern in den ostasiatischen Humanstudien [s136, s166]; große Fallzahlen gibt es nur in Befragungen und Klinikregistern ohne Expositionsmessung. Bei kleinen Gruppen sind die Konfidenzintervalle weit, wie bei der Deletion 1p36.3 (Intervall bis 28,05), und ein Nullbefund beweist keine Unschädlichkeit [s76, s164]. Bei zahlreichen Einzelvergleichen steigt umgekehrt die Wahrscheinlichkeit zufälliger Treffer; die britische Morphologie-Analyse nennt die Vielzahl der Einzelvergleiche selbst als Schwäche, und eine russische Toluol-Serie verwendete viele t-Tests ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche [s58, s77]. ### Expositionserfassung Die Qualität der Expositionsangabe ist die zentrale Schwäche. Viele Studien arbeiten mit Fragebögen, mit Berufsbezeichnungen oder mit Zuordnung über eine Arbeitsplatz-Expositions-Matrix (Job-Exposure-Matrix) [s142, s85, s39, s93]. Dabei gilt: - **Selbstangaben** sind anfällig für Erinnerungsfehler; in der ägyptischen Studie zu Berufsexpositionen wurde zudem nur bei den infertilen Männern ein Spermiogramm angefertigt [s85]. - **Berufsgruppen** bündeln unterschiedliche Stoffe. Die Kategorie „Lösungsmittel“ umfasst in Studien Kleber, Politur, Verdünner und Terpentin [s55]; „Glykolether“ umfasst wirksame und unwirksame Vertreter [s211, s218]. - **Biomarker** spiegeln nur die jüngste Exposition wider; eine einzelne Urinprobe sagt wenig über die Belastung in den Monaten vor der Samenprobe [s196]. Das Zeitfenster der britischen Hauptauswertung betrifft die drei Monate vor dem ersten Klinikbesuch [s93]. - **Kontrollgruppen im selben Betrieb** können mitbelastet sein, wie bei den internen Kontrollen der petrochemischen Studie, deren Werte denen der Exponierten glichen [s166]. - **Expositionshöhen** liegen teils weit über heutigen Grenzwerten (Luftkonzentrationen von 42,29 bis 86,49 mg/m³ Benzol bei einem Höchstwert von 6 mg/m³) und teils darunter (alle Mittelwerte unter 6 ppm in der Flugzeugwartung) [s128, s148, s171]. Dosis-Wirkungs-Aussagen über diese Bereiche hinweg sind nicht möglich. Dosis-Wirkungs-Daten mit einer Expositionserfassung, die an der Dauer der Spermienbildung ausgerichtet ist, fehlen in den meisten Studien. In der Metaanalyse erhoben nur Studien am Arbeitsplatz Luft- oder Biomonitoringdaten; Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten wurden dort wegen unscharfer Expositionsklassifikation ausgeschlossen [s35]. ### Mischexposition und Störgrößen Beschäftigte sind selten einem einzelnen Stoff ausgesetzt. Maler atmen Gemische, in den Studien zur Gummiindustrie waren Ethylbenzol, Benzol, Toluol und Xylol gleichzeitig vorhanden [s157]. In einer Studie an Textilarbeitern war die Exposition ein Gemisch aus Lösungsmitteln und Schwermetallen, die Fälle wurden über das Ergebnis (Teratozoospermie) ausgewählt, und einzelne Lösungsmittel wurden nicht gemessen; Lösungsmittel- und Metallwirkung sind nicht trennbar [s02]. Eine Maler-Studie aus Kairo mit 27 Männern maß nur Blei, keine Lösungsmittel [s68]. Blei (Prävalenzverhältnis 4,1) war in einer US-Kohorte auffälliger als Lösungsmittel (1,4) [s20], und in Großbritannien waren Abbeizmittel und Blei, nicht Glykolether, mit der kombinierten Falldefinition verbunden [s58]. Hinzu kommen Alter, Rauchen, Alkohol, Körpergewicht, Hitze und Varikozele; wo die Zusammenfassungen Störgrößen nicht nennen, ist das eine Lücke der abgerufenen Quelle und kein Beleg für einen Mangel der Originalarbeit. Auch nichtberufliche Faktoren verschieben die Ergebnisse. In einer Stichprobe mit 826 auswertbaren Teilnehmern waren Alkohol, Körpergewicht und Grünteekonsum unabhängige Faktoren der Samenqualität, die Chemikalienexposition (Selbstauskunft ohne Substanzbezug) in der Multivariatanalyse nicht mehr [s12]. Bei Erdölarbeitern mit und ohne Varikozele sprach der Befund eher für einen Beitrag der Varikozele als für einen Lösungsmitteleffekt [s44]. ### Teilnahme, Auswahl und Verzerrungen Die Teilnahmequoten sind niedrig: In den vier Studien der Metaanalyse, die sie angeben, liegen sie zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]. In der Gießerei beteiligten sich 50 % der Exponierten und 26 % der Nichtexponierten, was die Autoren selbst als Quelle möglicher Verzerrung nennen [s206]. Ein ausgewähltes Kollektiv ist die Regel: Männer aus Kinderwunschkliniken [s93, s142, s39], Samenspender, die jung und selektiert sind [s22], Männer, die nachweislich Kinder gezeugt haben [s161, s20], Patienten mit manifester Berufskrankheit [s104]. Ein Gesunder-Arbeiter-Effekt (Healthy-worker-Effekt) kann Befunde in Betriebskollektiven abschwächen; er wird für die Halbleiterproduktion als Einschränkung genannt [s61]. Hinzu kommt, dass sich die WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 änderten; die Autoren der Metaanalyse nennen das als Grenze der Vergleichbarkeit ihrer Einzelstudien [s35]. ### Endpunkte und Surrogate Die Studien messen sehr unterschiedliche Dinge: Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung, Chromosomenaberrationen, Hormonspiegel, Zeit bis zur Schwangerschaft, Spontanabort, Fehlbildungen. Aneuploidie und Comet-Test sind Surrogate und kein Nachweis verminderter Fruchtbarkeit [s90, s76, s140]. Samenparameter schwanken innerhalb einer Person erheblich; die ASCLEPIOS-Autoren führen auf diese Schwankung und die kleine Studiengröße die Uneinheitlichkeit ihrer Befunde zurück [s170]. Die Fragebogenmethode zur Geburtenrate ist weniger empfindlich als die Samenanalyse [s201], und bei Hormonbefunden wie dem verminderten FSH bei Epoxidharz-Spritzern ist die klinische Bedeutung offen und der Lösungsmitteleffekt nicht vom Effekt der Epoxidkomponenten trennbar [s139]. ### Mehrfachveröffentlichung und fehlende Unabhängigkeit Die Zahl der Quellen überschätzt die Zahl der unabhängigen Belege. Zwei Veröffentlichungen aus Ningbo beschreiben dasselbe Kollektiv von 24 Arbeitern [s153, s177]. Die sechs Veröffentlichungen der chinesischen FISH-Serie mit identischen Luftmittelwerten sprechen für überlappende Kollektive, und ein Indexeintrag ist ein Duplikat beziehungsweise ein Indexfehler [s162, s148, s128, s126, s120, s223]. Zwei Einträge zur Metaanalyse beschreiben dieselbe Untersuchung [s34, s35]. Die russische Benzol-Literatur geht im Kern auf zwei regionale Gruppen zurück (Perm und Orenburg) [s24, s17, s57, s64, s65, s56]; Übersichten zitieren überwiegend diese Gruppen [s10, s09]. Die Toluol-Tierstudien aus Lugansk stammen aus einem Versuchsansatz [s77, s40, s41]. Unabhängige Replikationen fehlen an vielen Stellen. ### Qualität der Berichterstattung und Tiefe der Auswertung Bei den meisten Studien wurden nur Titel und Zusammenfassung ausgewertet. Volltexte wurden für die Metaanalyse von Ianos [s35], für mehrere russische Beiträge [s17, s24, s57, s64, s65, s77, s40, s41, s10, s09] und für einzelne Arbeiten aus Ägypten, Marokko und dem Libanon [s55, s07, s04] gelesen. Die Zusammenfassungen vieler chinesischer, japanischer und russischer Beiträge nennen keine Effektgrößen, keine Konfidenzintervalle und keine Gruppengrößen [s52, s62, s222, s189]; Abstracts sind teilweise in sich widersprüchlich (siehe oben). Eine formale Risikobewertung für Verzerrungen mit einem Standardinstrument wurde nicht durchgeführt; die Einschätzungen von Stärken und Schwächen beruhen ausschließlich auf den abgerufenen Texten. Eine Analyse auf Publikationsverzerrung (etwa eine Trichterdarstellung) war bei der geringen Zahl von Studien je Stoff nicht sinnvoll und wurde nicht durchgeführt; ob negative Studien seltener veröffentlicht wurden, lässt sich daher nicht beurteilen. ### Tierversuche und In-vitro-Daten Tierversuche nutzen meist Dosen weit über beruflichen Expositionen, häufig mit Einzeldosisstufen oder ohne Angabe der Gruppengröße im Abstract, und mit Aufnahmewegen (subkutan, intraperitoneal, Schlundsonde), die nicht dem beruflichen Weg (Inhalation, Haut) entsprechen [s106, s25, s83]. Toluol- und Verdünnerstudien arbeiten teils mit Konzentrationen von 3000 bis 6000 ppm [s154, s81, s173]. Mehrere Studien dienen der Prüfung von Schutzstoffen; dort ist der Stoff selbst nicht die Fragestellung [s14, s19, s81, s78]. Bei Mischungen ändern sich die Wirkungen gegenüber Einzelstoffen [s168, s178, s205]. In-vitro-Konzentrationen sind nicht ohne Weiteres auf berufliche Expositionen übertragbar [s71, s199]: So lagen die wirksamen Toluolkonzentrationen in einem Zellversuch etwa 780-fach über berichteten Gehalten in kommunalem Trinkwasser [s199], und die Benzol-Experimente an Ejakulat wählten eine Konzentration eine Größenordnung unter dem im Samen Exponierter berichteten Wert [s17]. ### Zeitliche Verschiebung und regionale Unterschiede Ein großer Teil der Tierdaten zu Glykolethern stammt aus den 1980er Jahren [s219, s216, s217, s218, s214], die chinesische Benzol-Serie aus den Jahren 1999 bis 2005, und neuere humane Primärstudien zu Glykolethern, Styrol und Xylol sind selten. Arbeitsplatzbedingungen, Stoffauswahl und Grenzwerte haben sich verändert; die Pariser Autoren folgern, dass die heute verwendeten Glykolether die Samenqualität vermutlich nicht beeinträchtigen [s100]. Zugleich sind die Studienregionen sehr verschieden (China, Großbritannien, Kanada, Ägypten, Tunesien, Russland), mit unterschiedlicher Industriestruktur und unterschiedlichem Arbeitsschutz. ### Lücken der Recherche selbst Die Recherche stützt sich überwiegend auf Europe PMC und die NCBI-E-utilities. Nicht abfragbar waren unter anderem SciELO, LILACS und Dialnet (spanisch und portugiesisch), Cairn.info (französisch), CNKI, Wanfang, KCI und DBpia (chinesisch und koreanisch), eLIBRARY.ru, DergiPark, Mandumah, die Algerian Scientific Journal Platform und OpenAlex; AWMF und Cochrane lieferten keine auswertbaren Treffer zum Thema. Für Portugiesisch und Spanisch wurde keine Primärstudie in der Landessprache abgerufen. Das heißt nur, dass keine über die erreichbaren Datenbanken auffindbare Studie gefunden wurde, nicht dass keine existiert. Iranische Arbeiten gehören nicht zu den untersuchten Sprachräumen und wurden nicht ausgewertet. Mehrere Titel (sowjetische und russische Arbeiten zu Benzol, Benzin und einem Xylolderivat, ein türkischer Titel zu Xylol und Formaldehyd, mehrere japanische Titel) waren nur als Titel nachweisbar; über ihre Ergebnisse wird nichts ausgesagt. Die Evidenz ist ungleich verteilt: zu Glykolethern und Benzol am meisten, zu Styrol weniger, zu Toluol überwiegend aus dem Tierversuch und zu Xylol praktisch nichts allein. ### Fehler im Quellenbestand Im Quellenbestand wurde ein Indexfehler gefunden (s223, siehe oben); weitere Einträge haben unvollständige Angaben (etwa fehlende Gruppengrößen oder fehlende PMID bei Quellen aus Fachportalen). Zwei Einträge sind Leitlinien-Webseiten ohne Jahresangabe [s224, s225]. Die Quellen sind im Verzeichnis unten vollständig aufgeführt, damit jede Zahl auf ihren Ursprung zurückverfolgt werden kann. ## Offene Forschungsfragen Aus den Widersprüchen und Limitationen ergeben sich Fragen, die mit den vorhandenen Daten nicht beantwortet werden können. Sie sind hier als Forschungsbedarf formuliert, nicht als Empfehlung an Betroffene. 1. **Wie verläuft die Dosis-Wirkungs-Beziehung für Benzol bei Luftkonzentrationen um und unter 1 ppm?** Die bisherigen Hinweise stützen sich auf neun Männer mit höchstens 1 ppm und breite Intervalle [s90]. Nötig wären größere Studien mit Personenluftmessung, Biomonitoring und mehreren Samenproben je Mann. 2. **Folgt aus den Chromosomenschäden in Spermien eine messbar geringere Zeugungsfähigkeit oder eine Gesundheitsfolge für Kinder?** Aneuploidie und strukturelle Aberrationen sind Surrogate; die Tianjin-Autoren selbst nennen offene Fragen zu Fruchtbarkeit, Fehlgeburten und Erbschäden [s76, s90]. Studien, die Spermien-FISH mit Zeit bis zur Schwangerschaft und kindlichen Ergebnissen verknüpfen, fehlen. 3. **Wie lassen sich die gegenläufigen Styrol-Befunde auflösen?** Der Rückgang der Spermiendichte im Vorher-Nachher-Design [s170] und die Nullbefunde zu Fekundität und Aneuploidie [s161, s130] brauchen eine größere prospektive Kohorte mit Biomonitoring und mehreren Samenproben je Person, die auch die intraindividuelle Schwankung abbildet. 4. **Gibt es eine Wirkung von Toluol und Xylol als Einzelstoffe beim Menschen?** Eine dedizierte Humanstudie zur Fruchtbarkeit von Männern mit reiner Toluol- oder Xylol-Exposition wurde nicht gefunden; die Tierdaten sind bei hohen Dosen und im Hormonsystem uneinheitlich [s173, s115, s154, s197, s221]. 5. **Was gilt für die heute verwendeten Glykolether?** Die Tierdaten betreffen vor allem die E-Reihe; die Pariser Studie deutet auf geringere Wirkung aktueller Expositionen [s100]. Offen ist, wie sich Ersatzstoffe verhalten, auch im Hinblick auf Entwicklungseffekte: Die Hypospadie-Assoziation mit Methoxyessigsäure beruht auf 15 Fällen und einem weiten Intervall [s37]. 6. **Wie wirken Mischexpositionen?** Im Tierversuch mildert die Kombination von Toluol und Xylol die Wirkung von Ethylenglykolmonoethylether auf den Hoden, aber nicht auf das Knochenmark [s178, s168]. Ob Entsprechendes für Beschäftigte mit realen Gemischen gilt, ist ungeprüft; Studien mit stoffgenauer Mischungsanalyse fehlen. 7. **Ist ein Schaden beim Menschen reversibel?** Tierdaten zeigen teilweise Rückbildung (Testosteron nach Erholung, Hodengewicht nach Glykolether) [s115, s219, s204], bei 2-Brompropan dagegen unvollständige Erholung [s175]. Beim Menschen gibt es kaum Daten zu Samenparametern nach Expositionsende. 8. **Wie lässt sich die Expositionserfassung verbessern?** Gefragt sind validierte Arbeitsplatz-Expositions-Matrizen, standardisierte Fragebögen und Biomonitoring-Strategien für die flüchtigen Stoffe, deren Zeitfenster zur Spermienbildung passt [s93, s196]. Auch einfachere Spermaanalyse-Verfahren für den Arbeitsschutz werden diskutiert [s47]. 9. **Lassen sich die väterlichen Effekte auf Nachkommen, etwa Neuralrohrdefekte, bestätigen und erklären?** Die Metaanalyse beruht auf einer kleinen Studienzahl und bei Spina bifida auf geringer Teststärke [s118]. Mechanistische Tierarbeiten untersuchen kleine RNAs im Sperma und RNA-Methylierung als mögliche Vermittler [s33, s03, s14]; ihre Übertragbarkeit auf Menschen ist offen. 10. **Unabhängige Replikation.** Die russischen In-vitro-Befunde zu Benzol an Ejakulat sind gegensätzlich und stammen aus einer Gruppe [s17, s24]; die Orenburger Mausserie mit Chrom und Benzol ebenso [s57, s64, s65, s56]. Eine Wiederholung durch unabhängige Gruppen mit Kontrollgruppe und Dosisreihe fehlt. 11. **Wechselwirkung mit Rauchen, Hitze und anderen Belastungen.** Eine petrochemische Studie legt nahe, dass die Berufsbelastung die Wirkung des Rauchens verstärken könnte [s152]; ein Fischversuch fand stärkere Effekte bei Kombination von Hitze und Benzol oder Toluol [s01]. Beide Fragen sind für den Menschen offen. 12. **Genetische Empfindlichkeit.** Das Mausmodell mit ausgeschaltetem Aldh2-Gen weist auf individuelle Unterschiede im Stoffwechsel hin [s103]; beim Menschen wurde das in den ausgewerteten Studien nicht untersucht. 13. **Paar- und Frauenseite.** Die Evidenz zur Fekundabilität betrifft beide Partner; die Studie zur Druckindustrie fand Effekte bei Frauen, nicht bei Männern [s174], und eine Übersicht fand wenig Hinweise für flüchtige Lösungsmittel [s16]. Gemeinsame Auswertungen beider Partner mit Expositionsmessung fehlen. 14. **Nichtenglische und nicht indexierte Literatur.** Eine systematische Auswertung chinesischer, koreanischer, russischer, spanischer und portugiesischer Datenbanken, die hier nicht erreichbar waren, könnte Lücken schließen oder Mehrfachveröffentlichungen aufklären. 15. **Berichtsstandards.** Studien sollten Effektgrößen, Konfidenzintervalle, Gruppengrößen, Einheiten und Störgrößen einheitlich berichten; die ausgewerteten Zusammenfassungen weisen hier viele Lücken und Widersprüche auf [s52, s62, s120, s166]. ## Praktische Einordnung Dieser Abschnitt ordnet die Ergebnisse ein. Er gibt keine Therapieempfehlung und ersetzt weder eine ärztliche Untersuchung noch eine Diagnose. Wer Fragen zur eigenen Situation hat, etwa zu einem auffälligen Samenbefund, zu Arbeitsstoffen am Arbeitsplatz oder zu einem unerfüllten Kinderwunsch, ist bei Fachpersonen der Urologie, Andrologie oder Arbeitsmedizin richtig aufgehoben; die Literatur kann diese individuelle Beurteilung nicht leisten. ### Was die Literatur aussagt Die Studien liefern Aussagen über Gruppen, nicht über einzelne Männer. Eine Odds Ratio von 2,25 für hohe Glykolether-Exposition [s93] beschreibt, wie sich die Chancen in einer Klinikpopulation verteilten; sie ist kein persönliches Risiko, und sie stammt aus einer Gruppe mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien als Fallkriterium. Das Gleiche gilt für die Spermien-FISH-Studien: Ein höherer Anteil von Spermien mit Chromosomenabweichung ist ein Befund am Kollektiv und für sich keine Diagnose [s90, s76]. Die Studien belegen im Wesentlichen ein Gefährdungspotenzial unter bestimmten Expositionsbedingungen und dort, wo sie gemessen wurden. Sie sagen kaum etwas darüber, wie häufig solche Schäden bei heutigen, regulierten Arbeitsplätzen tatsächlich auftreten. Die Evidenz je Stoff, jeweils in einem Satz: | Stoff | Evidenzbild | Quellen | | --- | --- | --- | | Glykolether (E-Reihe) | Tierversuch konsistent (Hodenschaden über Alkoxyessigsäuren); beim Menschen Hinweise auf niedrigere Spermienzahl, aber nicht einheitlich; aktuelle, niedrige Expositionen in Paris ohne Effekt | [s216, s214, s93, s100, s164] | | Glykolether (P-Reihe, Butoxy-) | im Tierversuch keine oder kaum Hodenwirkung | [s218, s211, s92] | | Benzol | stärkstes Signal an den Spermienchromosomen, auch um 1 ppm; klassische Samenparameter uneinheitlich; Spontanabort neutral | [s90, s76, s75, s192] | | Styrol | Rückgang der Dichte im Vorher-Nachher-Design und DNA-Schäden, aber keine Aneuploidie und kein sicherer Fekundabilitätseffekt | [s170, s140, s130, s161] | | Toluol | Wirkungen im Tierversuch bei hohen Dosen, uneinheitlich; Humandaten nur aus Gemischen | [s173, s186, s117, s115] | | Xylol | beim Menschen nur in Gemischen; wenige Tierdaten | [s221, s197, s179] | | Lösungsmittel allgemein | Metaanalyse: niedrigere Konzentration und niedrigeres Volumen, von zwei Studien getragen, hohe Heterogenität; Neuralrohrdefekte im Nachwuchs-Endpunkt | [s35, s118] | ### Warum ein Samenbefund allein wenig über die Ursache sagt Der Samenbefund hängt von vielen Faktoren ab. In den ausgewerteten Studien traten neben Lösungsmitteln Alkohol, Körpergewicht, Rauchen, Blei, Hitze, Varikozele, Schichtarbeit und weitere Belastungen als Einflussgrößen auf [s12, s20, s44, s85, s152]. Die Samenparameter schwanken zudem innerhalb einer Person stark [s170]. Aus einem auffälligen oder normalen Befund lässt sich deshalb nicht ablesen, ob eine berufliche Lösungsmittelexposition beteiligt war. Umgekehrt zeigt ein Nullbefund in einer kleinen Studie nicht, dass ein Stoff unschädlich ist [s164]. ### Regulatorische Einordnung Einstufungen und Grenzwerte sind Instrumente des Arbeitsschutzes und bewerten Stoffe nach der Gesamtheit der Datenlage, nicht nach einzelnen Studien. Die Japanische Gesellschaft für Arbeitsmedizin schlägt für 2-Brompropan 0,5 ppm als Grenzwert vor (vorher 1 ppm) und stuft den Stoff als Reproduktionstoxikum der Gruppe 1 ein [s23]; für 2-Butoxyethanol empfiehlt sie 20 ppm als Ceiling-Wert mit der Einstufung als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 [s38]. Für Ethylbenzol wurde in Japan der Innenraumluft-Leitwert auf Grundlage der allgemeinen Toxizität bewertet, nicht der Reproduktionstoxizität [s06]. Das koreanische Arbeitsschutzgesetz führt unter anderem 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, Dimethylformamid und n-Hexan als reproduktionstoxisch [s28]. In der Europäischen Union erfolgte die erste teilweise Regulierung von Glykolethern 1993, in Frankreich das erste Verbot 1999 für Arzneimittel und Kosmetika [s108]. Diese Beispiele zeigen, dass die Hodentoxizität einzelner Lösungsmittel regulatorisch anerkannt ist; sie sagen nichts über die Wirkung einzelner Beschäftigter aus. Keine der abgerufenen Quellen bewertet Grenzwerte für die fünf Leitsubstanzen dieser Studie in Bezug auf Fruchtbarkeit. ### Was die Leitlinien sagen Die AUA/ASRM-Leitlinie hält in einer bedingten Empfehlung (Evidenzgrad C) fest, dass Ärztinnen und Ärzte Risikofaktoren wie Umweltexposition und berufliche Exposition besprechen können und dabei darauf hinweisen, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren begrenzt sind [s224]. Die EAU-Leitlinie führt die Exposition gegenüber Umweltgiften als Teil der Anamnese auf [s225]. Glykolether, Benzol, Toluol, Styrol und Xylol werden in den abgerufenen Texten beider Leitlinien nicht als eigene Substanzen behandelt [s224, s225]. Für das Thema dieser Studie gibt es nach der Recherche keine eigene Leitlinie; eine Leitlinie der Arbeitsmedizin in Deutschland wurde nicht gefunden. ### Grenzen der Übertragung auf den Alltag Die Mehrzahl der Befunde stammt aus Arbeitsplätzen mit teils hohen, teils unbekannten Konzentrationen und aus Tierversuchen mit hohen Dosen. Daraus lässt sich nicht ableiten, ob und in welchem Ausmaß gelegentlicher Kontakt im Haushalt oder in der Freizeit eine Rolle spielt. Eine systematische Übersicht zu Luftschadstoffen fand wenig Hinweise, dass flüchtige Lösungsmittel mit verminderter Fekundabilität zusammenhängen [s16]; eine weitere Übersicht zu Verbraucherprodukten fand für Glykolether vorläufige Unterstützung nur für weibliche Exposition [s32]. Die Evidenz für Männer ist auch hier begrenzt. Wichtig bleibt die Unterscheidung zwischen Berufsgruppe (etwa Maler), Stoffgruppe (Lösungsmittel) und einzelnem Stoff: Die Studien beantworten meist die Frage nach der Berufsgruppe, nicht die nach dem einzelnen Stoff. ## Glossar **Alkoxyessigsäuren (Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure):** Stoffwechselprodukte der Ethylenglykolether, die nach den Tierversuchen für die Hodenwirkung verantwortlich sind. **Aneuploidie:** abweichende Zahl einzelner Chromosomen in einer Zelle, etwa ein Chromosom zu viel oder zu wenig in einer Samenzelle. **Apoptose:** programmierter, geordneter Zelltod; im Hoden ein Mechanismus, über den Keimzellen untergehen können. **Asthenozoospermie:** verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat. **Azoospermie:** Fehlen von Spermien im Ejakulat. **Benzol, Toluol, Xylol, Styrol (BTEX und Verwandte):** aromatische Kohlenwasserstoffe, die als Lösungsmittel und Ausgangsstoffe dienen; Ethylbenzol ist ein Begleitstoff des Xylols. **Biomonitoring:** Messung eines Stoffes oder seiner Abbauprodukte im Körper, etwa in Urin, Blut oder Samenplasma, zur Abschätzung der inneren Belastung. **C-BASS (China Benzene and Sperm Study):** Studie aus Tianjin mit personenbezogener Luftmessung und Spermien-FISH bei benzolexponierten und nicht exponierten Männern. **Comet-Test:** Verfahren zum Nachweis von DNA-Strangbrüchen in einzelnen Zellen; die Zellkerne bilden bei Schäden einen Kometenschweif. **Disomie, Nullisomie, Diploidie:** Zustände einer Samenzelle mit zwei, ohne oder mit doppeltem Chromosomensatz statt einem Chromosom beziehungsweise einfachem Satz. **Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Gesamtspermienzahl:** Grundparameter der Samenanalyse; die Konzentration bezieht sich auf einen Milliliter, die Gesamtzahl auf das ganze Ejakulat. **Fall-Kontroll-Studie, Fall-Referenz-Studie:** Studiendesign, das Menschen mit einem Ergebnis (Fälle) mit solchen ohne (Kontrollen, Referenzen) hinsichtlich früherer Exposition vergleicht. **Fekundabilität, Fekundabilitätsverhältnis:** Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft pro Zyklus; das Verhältnis vergleicht Exponierte mit Nichtexponierten, Werte unter 1 bedeuten geringere Fekundabilität. **FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung):** Verfahren, das mit Farbsonden bestimmte Chromosomen in Zellen sichtbar macht und zählt. **FSH, LH, Testosteron:** Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse; FSH und LH steuern aus der Hirnanhangdrüse die Hodenfunktion, Testosteron wird in den Leydig-Zellen gebildet. **Glykolether:** Gruppe von Lösungsmitteln in Farben, Lacken, Druckfarben und Reinigungsmitteln; man unterscheidet die E-Reihe (Ethylenglykol) und die P-Reihe (Propylenglykol). **Healthy-worker-Effekt:** Verzerrung, weil gesunde Menschen eher im Beruf bleiben, sodass Beschäftigte gesünder erscheinen können als die Allgemeinbevölkerung. **Heterogenität (I²):** Maß in der Metaanalyse für die Uneinheitlichkeit der Einzelergebnisse über das Zufallsmaß hinaus. **Hyperhaploidie:** Zunahme von Samenzellen mit überzähligem Chromosom. **Hypospadie, Kryptorchismus:** Fehlbildungen beim Jungen; bei der Hypospadie liegt die Harnröhrenöffnung an der Unterseite, beim Kryptorchismus liegt der Hoden nicht im Hodensack. **Inzidenzratenverhältnis (IRR):** Verhältnis der Häufigkeit eines Ereignisses in einer Gruppe zu der in einer Vergleichsgruppe. **Job-Exposure-Matrix:** Tabelle, die Berufen oder Tätigkeiten geschätzte Expositionen gegenüber Stoffen zuordnet. **Johnsen-Score:** Bewertung der Spermatogenese in Hodengewebe anhand der Histologie. **Konfidenzintervall (95 %):** Bereich, in dem der wahre Wert mit einer vereinbarten Sicherheit liegt; schließt es bei Odds Ratios die 1 ein, ist der Zusammenhang statistisch nicht gesichert. **Leydig-Zellen, Sertoli-Zellen:** Zellen des Hodens; die Leydig-Zellen bilden Testosteron, die Sertoli-Zellen stützen und ernähren die Keimzellen. **Meiose, Spermatozyten, Spermatiden, Spermatogonien:** Stufen der Samenzellbildung; Spermatogonien sind Stammzellen, Spermatozyten teilen sich in der Meiose, Spermatiden reifen zu Spermien. **Metaanalyse:** statistische Zusammenfassung mehrerer Studien zu einem gemeinsamen Schätzwert. **Mikrokern:** kleines Kernfragment in einer Zelle als Zeichen von Chromosomenschäden. **Muconsäure (trans,trans-), Mandelsäure:** Abbauprodukte von Benzol beziehungsweise Styrol, die im Urin gemessen werden. **Nekrozoospermie:** hoher Anteil toter Spermien im Ejakulat. **Neuralrohrdefekt:** Fehlbildung der Anlage von Gehirn und Rückenmark, etwa Anenzephalie oder Spina bifida. **Odds Ratio (OR):** Maß für das Verhältnis der Chancen, exponiert zu sein, zwischen Fällen und Kontrollen; Werte über 1 deuten auf eine Assoziation hin. **Oligozoospermie:** verminderte Spermienkonzentration im Ejakulat. **Oxidativer Stress, reaktive Sauerstoffspezies (ROS):** Ungleichgewicht zwischen aggressiven Sauerstoffverbindungen und Schutzsystemen der Zelle; kann Zellmembranen und DNA schädigen. **Pachytän:** Stadium der Meiose, in dem Spermatozyten besonders empfindlich gegenüber Glykolethern sind. **Phosphoglyceratkinase-2 (PGK-2):** in Spermien und Spermatiden gebildetes Enzym, das als Marker für Hodenschäden dient. **ppm, mg/m³:** Konzentrationsangaben für Gase und Dämpfe in der Luft; ppm bedeutet Teile pro Million, mg/m³ Milligramm pro Kubikmeter. **Querschnittsstudie:** Untersuchung zu einem Zeitpunkt, die Exposition und Befund gleichzeitig erfasst. **Spermatogenese:** Gesamtprozess der Spermienbildung im Hoden. **Spermiation:** Freisetzung reifer Spermien aus den Sertoli-Zellen in das Lumen der Samenkanälchen. **Spermienmorphologie:** Gestalt der Spermien mit Kopf, Mittelstück und Flagellum; Anomalien sind etwa amorphe Köpfe oder fehlendes Flagellum. **Surrogatendpunkt:** Messgröße, die stellvertretend für ein eigentlich interessierendes klinisches Ergebnis dient, etwa Aneuploidie für Fruchtbarkeit. **Teratozoospermie:** erhöhter Anteil morphologisch auffälliger Spermien. **TUNEL:** Färbeverfahren, das Zellen mit DNA-Fragmentierung als Zeichen der Apoptose markiert. **Varikozele:** Erweiterung der Venen am Hoden, ein bekannter Einflussfaktor der Samenqualität. **WHO-Referenzwerte:** von der Weltgesundheitsorganisation veröffentlichte Grenzwerte für Samenparameter; sie wurden im Lauf der Jahre geändert. **Zeit bis zur Schwangerschaft (Time to pregnancy):** Zeitspanne ungeschützten Verkehrs bis zum Eintritt einer Schwangerschaft; ein Maß für die Fruchtbarkeit eines Paares. ## Quellenverzeichnis Vollständige Liste aller 225 Quellen der Synthese in der Reihenfolge der Kennungen (absteigend nach Jahr). Format: [sNN] Autoren (Jahr): Titel. Zeitschrift oder Fundstelle. PMID, DOI oder Internetadresse. Titel in eckigen Klammern sind die von PubMed geführten englischen Übersetzungen nicht englischsprachiger Originaltitel; bei Titeln in anderen Sprachen steht die deutsche Übersetzung in runden Klammern. Wo kein Jahr genannt ist, steht „o. J.“. Mehrere Einträge sind Zeitschriftenbeiträge ohne PubMed-Eintrag; für sie sind DOI oder Internetadresse angegeben. - [s01] AboElkhair HA, Amra EA, Elshaer FM, Soliman HAM, Sayed AEH (2026): Combined effects of thermal stress and benzene or toluene exposure on the immune and reproductive disruption in Nile tilapia (Oreochromis niloticus). Scientific Reports 16(1):26037. PMID: 42618719. DOI: 10.1038/s41598-026-66156-2. - [s02] Madhan Kumar P, Parameswari R, Babujanarthanam R (2026): Occupational Exposure to Chemical Solvents and Heavy Metals and Oxidative Stress-Related Sperm Dysfunction in Textile Workers. 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