Hintergrund

Biologie der männlichen Fruchtbarkeit

Die männliche Fruchtbarkeit hängt von mehreren Organen und Regelkreisen ab, die in der Literatur zu Lösungsmitteln jeweils als mögliche Angriffspunkte genannt werden. Im Hoden liegen die Samenkanälchen, in deren Wand das Keimepithel Spermien bildet. Die Reifungsfolge beginnt bei den Spermatogonien, den Stammzellen der Keimbahn. Aus ihnen entstehen primäre Spermatozyten, die die Reifeteilung (Meiose) durchlaufen, danach Spermatiden und schließlich Spermien mit Kopf, Mittelstück und Flagellum. Die Freisetzung der fertigen Spermien aus dem Keimepithel heißt Spermiation; kommt sie nicht zustande, bleiben Spermatidenköpfe im Gewebe zurück, was im Tierversuch als Spermiationsversagen beschrieben wurde [s160, s33]. Sertoli-Zellen stützen und steuern die Keimzellen; für Methoxyessigsäure wurde bei Ratten eine direkte Wirkung auf den Androgenrezeptor der Sertoli-Zellen beschrieben [s134]. Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden Testosteron. Übergeordnet regeln der Hypothalamus und die Hypophyse über das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) die Hodenfunktion, und in manchen Tierversuchen sanken die Boten-RNA für das Freisetzungshormon GnRH oder seinen Rezeptor unter Toluol und Xylol dosisabhängig [s179]. Im Nebenhoden reifen und lagern die Spermien; für Toluol wurde im Rattenversuch eine unmittelbare Wirkung auf Nebenhodenspermien bei unveränderter Spermatogenese im Hoden beschrieben [s173]. Samenbläschen und Prostata tragen zum Ejakulatvolumen bei; auch sie reagierten in Tierversuchen mit Gewichts- oder Epithelveränderungen [s41, s83].

Die Bildung reifer Spermien dauert lange. Eine epidemiologische Arbeit mittelt Luftschadstoffe über ein Fenster von 74 Tagen, das sie als Zeitspanne der Spermatogenese ansetzt (Russo et al. 2026, PMID 42551848; diese Arbeit gehört nicht zum Quellenverzeichnis und wird hier nur für die Zeitangabe herangezogen). Die Zeitverschiebung zwischen Exposition und Befund hat praktische Folgen. In der britischen Studie bezog sich die Expositionserfassung auf die drei Monate vor dem ersten Klinikbesuch [s93]. Bei der Ratte waren nach fünf Tagen Gabe von 2-Ethoxyethanol in den beiden höchsten Dosisgruppen die meisten Tiere erst in der siebten Woche azoosperm, und die Erholung war bis zur vierzehnten Woche teilweise oder vollständig [s217]. Nach einer viertägigen Gabe von 500 mg/kg 2-Methoxyethanol erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus [s219]. In der Fall-Kontroll-Studie zu Ethoxyessigsäure fehlte eine Korrelation zwischen der Säurekonzentration im Urin und den Spermienwerten; die Autoren erklärten das mit der erwarteten Latenz zwischen Exposition und Befund [s196]. Eine einzelne Urinprobe spiegelt nur die jüngste Exposition.

Die Angriffspunkte unterscheiden sich je nach Stoff. Glykolether wie 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol treffen vor allem Spermatozyten in der Meiose, besonders sich teilende und frühe Pachytän-Zellen [s216, s219]. 2-Brompropan greift dagegen Spermatogonien an [s172, s175], 1-Brompropan stört nach Ratten-Daten eher die Spermiation [s160]. Toluol wirkte im Tierversuch teils auf Nebenhodenspermien [s173], teils über Leydig-Zellen und Testosteron [s115]. Benzol und seine Metaboliten beeinträchtigten in vitro Beweglichkeit und Vitalität menschlicher Spermien und denaturierten die Kern-DNA [s71]. Methodisch bedeutsam ist, dass die großen Spermienreserven des Nebenhodens niedrige Dosen im Standard-Tierversuch verdecken können; bei zweitäglicher Verpaarung war Spermatotoxizität von 2-Ethoxyethanol schon bei 150 mg/kg nachweisbar, bei nicht verpaarten Tieren erst bei 300 mg/kg [s212].

Mehrere der Stoffe wirken erst nach der Verstoffwechselung. Bei 2-Methoxyethanol bildet die Alkoholdehydrogenase die Methoxyessigsäure; nach Gabe von markiertem Stoff erschien sie mit 50 bis 60 % der Urinradioaktivität als Hauptmetabolit, und ein Hemmstoff des Enzyms verhinderte die Hodentoxizität [s214]. Bei Styrol dienen Mandelsäure und Phenylglyoxylsäure im Urin als Maß der inneren Belastung [s170, s113], bei Benzol trans,trans-Muconsäure [s90, s166], bei Glykolethern Methoxy- und Ethoxyessigsäure [s196]. Artunterschiede mahnen zur Vorsicht bei der Übertragung: Beim Meerschweinchen fehlte 24 Stunden nach Gabe von Methoxyethanol der Effekt, den die Ratte zeigte [s191, s188]. Als Mechanismen werden in den Abstracts Apoptose von Keimzellen, oxidativer Stress, DNA-Schäden, Veränderungen der Genexpression und, in neueren Tierversuchen, veränderte kleine RNA-Moleküle im Sperma genannt [s167, s131, s14, s33, s03]. Das sind Befunde aus Tier- oder Zellversuchen; ihre Bedeutung für Menschen bei beruflichen Konzentrationen ist offen.

Auch die Hormonbefunde beim Menschen sind uneinheitlich. Bei lösungsmittelexponierten Malern stieg FSH mit steigenden Expositionsindizes [s124], bei Epoxidharz-Spritzern lag der FSH-Median mit 5,3 mIU/ml unter dem der Kontrollen mit 7,6 mIU/ml [s139], und in einer koreanischen Studie hatten Männer mit Lösungsmittelmischexposition niedrigere FSH-Spiegel [s189]. Die Richtungen widersprechen sich, was auch an den verschiedenen Stoffmischungen liegen kann.

Definitionen und Messgrößen

Samenanalyse. Die Standarduntersuchung nach den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erfasst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Spermien je Milliliter), Gesamtzahl je Ejakulat, Beweglichkeit (aufgeteilt in progressiv und nicht progressiv, zusammen Gesamtbeweglichkeit), Vitalität (Anteil lebender Spermien) und Morphologie (Anteil normal geformter Spermien). Hinzu kommen in einzelnen Studien Verflüssigungszeit des Ejakulats [s177], Akrosin-Aktivität [s153], Akrosomenintegrität [s87] und computergestützte Bewegungsanalyse [s122, s158]. Aus den Abweichungen leiten sich Begriffe ab: Oligozoospermie (Konzentration unter dem Referenzwert), Asthenozoospermie (verminderte Beweglichkeit), Teratozoospermie (erhöhter Anteil abnormer Formen), Nekrozoospermie (verminderte Vitalität) und Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat); Kombinationen wie Oligo-Astheno-Nekrozoospermie kommen vor [s07].

Spermienerbgut. Neben den Standardwerten messen viele Studien Eigenschaften des Erbguts. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zählt Spermien mit falscher Chromosomenzahl (Aneuploidie, zum Beispiel Disomie, also zwei Kopien statt einer, oder Nullisomie) oder mit strukturellen Aberrationen wie Deletionen und Duplikationen [s90, s76]. Der Comet-Test macht DNA-Strangbrüche in einzelnen Zellen sichtbar [s140, s113]; angegeben wird zum Beispiel der Anteil der DNA im Kometenkopf oder im Kometenschweif [s120, s113]. Weitere Maße sind der DNA-Fragmentierungsindex, das Muster der DNA-Denaturierung als Maß der Chromatinstruktur [s170] und Mikrokerne in Lymphozyten [s113]. Diese Maße sind Surrogate: Sie zeigen Schäden an Keimzellen an, messen aber nicht die Fähigkeit zur Zeugung.

Hormone. Als Hodenfunktionsmarker dienen Testosteron, LH, FSH und Inhibin B [s88, s43].

Zielgrößen auf Paarebene. Die Zeit bis zur Schwangerschaft (time to pregnancy) wird meist retrospektiv per Fragebogen erhoben. Die Fekundabilität ist die monatliche Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft; das Fekundabilitätsverhältnis (Fekundabilitäts-Dichteverhältnis) vergleicht Exponierte mit Nichtexponierten, und ein Wert unter 1 bedeutet eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft [s161, s180]. Der Vorteil dieser Größe liegt im Bezug zur tatsächlichen Fruchtbarkeit, der Nachteil in ihrer geringen Empfindlichkeit: In der Malerstudie unterschieden sich die Gruppen in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Geburtenrate zeigte aber keinen Expositionseffekt; die Autoren schlossen, dass die Fragebogenmethode weniger empfindlich als die Samenanalyse ist [s201]. Zudem schließen Studien, die nur Männer mit gezeugten Kindern einbeziehen, unfruchtbare Männer aus [s161].

Falldefinitionen. Die britische Multicenterstudie definierte als Fälle Männer mit niedriger Konzentration beweglicher Spermien bezogen auf die Zeit seit der letzten Ejakulation (unter 12 × 10⁶ bei drei Tagen Karenz) [s93]; die Folgeanalyse nutzte drei Definitionen: normale Formen unter 4 %, bewegliche Spermien unter 4,8 × 10⁶ oder eines von beiden [s58]. Studien mit unterschiedlichen Definitionen sind nicht ohne Weiteres vergleichbar.

Statistische Kennzahlen. Das Odds Ratio (OR) vergleicht die Chancen für ein Ereignis zwischen Exponierten und Nichtexponierten; ein Wert über 1 steht für ein höheres Risiko. Das Inzidenzratenverhältnis (IRR) vergleicht Häufigkeiten, etwa den Anteil aneuploider Spermien. Die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) erlaubt, Mittelwertunterschiede aus Studien mit unterschiedlichen Messskalen zusammenzufassen; negative Werte bedeuten niedrigere Werte bei Exponierten. Das 95-%-Konfidenzintervall gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert mit der üblichen Sicherheit liegt; schließt es die 1 (bei Verhältnissen) beziehungsweise die 0 (bei Differenzen) ein, gilt der Befund als statistisch nicht gesichert. I² beschreibt, wie stark die Ergebnisse der Einzelstudien in einer Metaanalyse streuen; Werte über 50 % gelten als erhebliche Heterogenität [s35].

Expositionsmaße. Die Belastung wurde über Luftmessungen (ppm oder mg/m³), Biomonitoring in Urin, Blut oder Ejakulat, Job-Exposure-Matrizen (Zuordnung nach Berufsbezeichnung) [s142, s176] oder Fragebögen erfasst. Die Einheiten sind nicht einheitlich. Chinesische Arbeiten arbeiten mit nationalen Höchstwerten in mg/m³ und fanden Luftkonzentrationen weit darüber, etwa 42,29 gegenüber 6 mg/m³ [s128]. Ein Abstract nennt den Höchstwert mit „40 mg/cm³“ und enthält damit erkennbar eine Einheitenverwechslung [s120]. Dieser Wert ist deshalb in dieser Studie nicht verwertet.

Referenzwerte der WHO 2021

Die sechste Auflage des WHO-Laborhandbuchs von 2021 gibt untere Referenzgrenzen für Samenparameter an. Eine marokkanische Registerauswertung, deren Volltext im Rahmen der Recherche durchsucht wurde, nennt als Werte der 6. Auflage ein Volumen von mehr als 1,4 ml, eine Spermienkonzentration von mindestens 16 Millionen/ml, eine Gesamtzahl von mindestens 39 Millionen je Ejakulat, eine progressive Beweglichkeit von mindestens 30 %, eine Gesamtbeweglichkeit von mindestens 42 % (Summe aus progressiver und nicht progressiver Beweglichkeit), eine Vitalität von mindestens 54 % und mindestens 4 % normale Formen [s07]. Der pH-Wert wird hier nicht aufgeführt, weil die Quelle dazu widersprüchliche Angaben macht.

Die Werte von 2010 stammen aus der Zusammenfassung von Cooper et al. (Human Reproduction Update 2010), die Samenproben von mehr als 4500 Männern aus 14 Ländern auswertete und die Grenzen als fünfte Perzentile (einseitige untere Referenzgrenzen) der Männer angab, deren Partnerinnen höchstens zwölf Monate bis zur Schwangerschaft brauchten. Für 2021 berichtet eine Auswertung von Campbell et al. (Andrology 2021, PMID 33528873) Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten und nennt als fünfte Perzentile 16 × 10⁶/ml Konzentration, 30 % progressive Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % normale Formen. Die beiden zuletzt genannten Arbeiten gehören nicht zum Quellenverzeichnis; sie wurden zur Einordnung der Messgrößen abgerufen und liefern keine Befunde zur Lösungsmittelfrage.

Drei Hinweise sind für das Verständnis aller folgenden Befunde wichtig. Erstens sind die Referenzwerte keine Grenze zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern: Campbell et al. betonen, dass sie keine klare Trennung zwischen fertilen und subfertilen Männern darstellen, und eine kritische Neubewertung bezweifelt, dass die in das Handbuch eingegangenen Datensätze aus derselben Population stammen und für den Unterschied zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern taugen (Paffoni et al., Human Reproduction 2022, PMID 35849333; ebenfalls nicht im Quellenverzeichnis). Zweitens unterscheiden sich die Referenzwerte der einzelnen Auflagen, und frühere Studien nutzten wieder andere Grenzen: Die koreanische Fallserie von 1996 gab als Normalwerte mehr als 20 Millionen/ml und mehr als 50 % Beweglichkeit an [s184], und die Metaanalyse nennt als Grenze die unterschiedlichen WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 [s35]. Drittens beschreiben viele Studien Mittelwertvergleiche zwischen Gruppen, nicht den Anteil der Männer unter einem Grenzwert; ein verschobener Mittelwert kann bedeuten, dass viele Männer etwas weniger, aber noch im Normbereich liegende Spermienzahlen haben.

Die Stoffe und ihre Verwendung

Glykolether sind Lösungsmittel in Farben, Lacken, Druckfarben, Klebstoffen und Reinigungsmitteln [s187, s10]. Zwei Gruppen werden unterschieden: die E-Reihe (Ethylenglykolalkylether, vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol sowie deren Acetate) und die P-Reihe (Propylenglykolalkylether). Nach einer Übersicht beträgt die Weltproduktion rund 1 Million Tonnen, und in der Europäischen Union wurden 19 Glykolether jährlich hergestellt oder importiert [s108]. Die P-Reihe gilt mit Ausnahme der beta-Isomere als nicht spezifisch reproduktionstoxisch [s109]; im Rattenversuch zeigte Propylenglykolmonomethylether bei 200 und 600 ppm keinen Hodeneffekt, während 2-Methoxyethanol bei 300 ppm zu Hodenatrophie führte [s218]. Wegen der Hodentoxizität der E-Reihe werden einige Ethylenglykolether durch deutlich weniger toxische Propylenglykolether ersetzt [s53]. Glykolether können über die Haut aufgenommen werden [s10, s203].

Benzol ist nach den abgerufenen Abstracts als Auslöser von Leukämie und anderen Bluterkrankungen bekannt; als Expositionsquellen nennen die Studien Farb-, Kunststoff- und Erdölindustrie, Schuhherstellung, Spritzlackierung, Autoabgase und Tabakrauch [s75, s153, s166]. Toluol ist Hauptbestandteil vieler Verdünner und Lacklösemittel; ein türkischer Beitrag nennt außerdem das Einatmen toluolhaltiger Lösungsmittel als Problem der öffentlichen Gesundheit [s115]. Styrol ist der Ausgangsstoff für Polystyrol und glasfaserverstärkte Kunststoffe, und die wichtigste Humanquelle stammt aus der Branche der verstärkten Kunststoffe in Dänemark, Italien und den Niederlanden [s170, s161]. Xylol kommt in der Humanliteratur nur als Teil von Gemischen vor [s153, s157, s171]; Ethylbenzol, ein Begleitstoff von Xylol, wurde in einer japanischen Gefährdungsbeurteilung für die Innenraumluft bewertet, ohne dass diese einen eigenen Befund zur männlichen Fruchtbarkeit liefert [s06].

Am Arbeitsplatz treten diese Stoffe selten einzeln auf. Werftmaler waren gegenüber 2-Ethoxyethanol (Mittel 9,9 mg/m³) und 2-Methoxyethanol (Mittel 2,6 mg/m³) zugleich exponiert [s210], Gummiarbeiter in Mexiko gegenüber Ethylbenzol, Benzol, Toluol und Xylol [s157], der in einem Rattenversuch verwendete Farbverdünner bestand zu 66 % aus Toluol und enthielt weitere, nicht beschriebene Bestandteile [s115]. Die Frage nach einem einzelnen Stoff lässt sich daher oft nicht beantworten, sondern nur die nach einer Stoffgruppe oder einer Tätigkeit. Mischungen verhalten sich im Tierversuch zudem nicht additiv [s178, s168, s205].

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage, ob Lösungsmittel die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, entstand aus der Tiertoxikologie und wanderte erst später in die Epidemiologie.

1970er Jahre: erste Tierbefunde. Nach einer Übersicht stammen die ersten Tierdaten zur Reproduktionstoxizität von Glykolethern aus den Jahren 1971 und 1979 [s108]. Eine japanische Arbeit von 1979 gab Mäusen Ethylenglykol und sechs Ethylenglykolmonoalkylether in Dosen von 62,5 bis 4000 mg/kg über fünf Wochen: Hohe Dosen von 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol und ihren Acetaten führten zu deutlicher Hodenatrophie, der Monobutyl- und der Monophenylether wirkten nur geringfügig [s222].

1980er Jahre: Aufklärung des Mechanismus und erste Betriebsstudien. Zwischen 1983 und 1987 klärten Arbeiten an Ratten, dass nicht die Ausgangssubstanz, sondern ein Stoffwechselprodukt den Hodenschaden verursacht, und lokalisierten den Schaden an den Spermatozyten in der Meiose [s219, s216, s215, s214, s211]; eine frühe Übersicht von 1983 bündelte die Struktur-Wirkungs-Beziehungen [s220]. Die ersten Humanstudien folgten: Werftmaler hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie [s210], in einer Metallgießerei war die mittlere Spermienzahl bei 2-Ethoxyethanol-Exposition mit 113 gegenüber 154 Millionen niedriger, bei niedriger Teilnahme von 50 % und 26 % [s206], und eine Fall-Referenz-Studie in einer biologisch überwachten Kohorte untersuchte Spontanaborte bei Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer [s208].

1990er Jahre: Fall-Kontroll-Studien, Regulierung und das europäische Styrolprojekt. Die Studie mit Ethoxyessigsäure im Urin an 1019 Fällen und 475 Kontrollen setzte Biomarker in großem Maßstab ein [s196]. Die dänische Übersicht von 1993 zählte rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien weltweit und sah eine mäßig verminderte Samenqualität nach bestimmten Glykolethern und nach Styrol als nachgewiesen oder vermutet [s194]; eine weitere Übersicht des gleichen Jahres bemängelte kleine Stichproben, unempfindliche Maße, schwache Kontrolle von Störgrößen und schlechte Expositionsdefinition [s193]. In Europa erfolgte nach einer Übersicht die erste teilweise Regulierung der Glykolether 1993, in Frankreich das erste Verbot 1999 für Arzneimittel und Kosmetika [s108]. 1995 kam es in Korea zu einer Vergiftung durch das Ersatzlösungsmittel 2-Brompropan in einer Elektronikfabrik; von den acht Männern hatten zwei eine Azoospermie und vier eine Oligospermie oder verminderte Beweglichkeit [s184, s169]. Das Ereignis löste in Korea und Japan zahlreiche Tierstudien aus [s183, s172, s175, s160]. In Europa untersuchte das Projekt ASCLEPIOS Styrol in der Kunststoffindustrie: Die Längsschnittstudie zeigte einen Rückgang der Spermiendichte [s170], die Befragung zur Zeit bis zur Schwangerschaft eine nicht signifikante Verminderung [s161]. Zugleich entwickelten sich in der russischsprachigen Hygieneliteratur eine eigene Tradition der Prüfung gonadotroper Wirkungen von Lösungsmitteln und der Grenzwertsetzung [s182] und in China begannen Studien an Beschäftigten mit Mischexposition [s177, s153].

2000er Jahre: Spermien-Erbgut, Kliniknahe Studien und erste Metaanalyse zu Schwangerschaftsausgängen. Chinesische Gruppen untersuchten mit FISH die Chromosomen von Spermien benzolexponierter Arbeiter bei Luftwerten weit über dem nationalen Höchstwert [s162, s148, s128, s126, s120]; italienische Gruppen taten Ähnliches für Styrol [s140, s130, s113]. Kanadische, niederländische und britische Kinderwunschkliniken lieferten Fall-Referenz-Studien mit Zuordnung der Exposition über Berufe [s142, s176, s93]. Die Metaanalyse zu väterlicher Lösungsmittelexposition und Schwangerschaftsausgängen erschien 2005 [s118], die Pariser Studie mit Biomonitoring 2007 [s100]. Übersichten von Jensen und Kollegen (2006) hielten die schädliche Wirkung einiger Ethylenglykolether für durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt [s112].

2010er Jahre: Benzol nahe dem Grenzwert und erste Metaanalyse zu Samenparametern. Die China Benzene and Sperm Study fand erhöhte Aneuploidie und Strukturaberrationen auch bei Luftwerten um 1 ppm [s90, s76, s74]. Bonde fasste 2013 zusammen, für Benzol gebe es reichlich Hinweise auf Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen [s66]. 2018 erschien mit Ianos et al. die erste Metaanalyse zu beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparametern [s35]; die Folgeanalyse der britischen Studie differenzierte die Morphologie [s58]. Die japanische und die koreanische Arbeitsmedizin etablierten Einstufungen als Reproduktionstoxikum: Die Japanische Gesellschaft für Arbeitsmedizin stufte 2-Brompropan 2014 in Gruppe 1 ein [s23], 2-Butoxyethanol schlug sie 2017 als Reproduktionstoxikum der Gruppe 2 vor [s38], und koreanisches Recht führt 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol und weitere Lösungsmittel in einer Liste reproduktionstoxischer Stoffe [s28].

2020er Jahre: Biomonitoring, Mechanismus und negative Befunde. Studien aus Italien suchten flüchtige organische Verbindungen in Blut, Urin und Samen junger Männer in belasteten Gebieten [s21, s26]; eine andere fand, dass Metaboliten von Benzol, Toluol und Styrol bei infertilen Männern nicht höher lagen als bei Kontrollen [s29]. Tierstudien beschrieben Veränderungen kleiner RNA im Rattensperma nach 2-Methoxyethanol [s03, s33] und RNA-Methylierung bei benzolexponierten Mäusen [s14, s19]. Eine der jüngsten Humanstudien im Verzeichnis untersuchte Textilarbeiter, bei denen Lösungsmittel und Schwermetalle nicht trennbar waren [s02]. Insgesamt verschob sich der Schwerpunkt von der Frage „Gibt es einen Effekt?“ zur Frage nach Mechanismen, Biomarkern und dem Spermien-Erbgut.

Der Bogen zeigt zwei Dinge. Zum einen hat die Forschung für die E-Reihe der Glykolether eine geschlossene Kette von Mechanismus bis Humanstudie, für Benzol eine Kette bis zu Spermien-Chromosomen, für Styrol, Toluol und Xylol dagegen nur Fragmente. Zum anderen sind ausgerechnet die Humanstudien zu den Hauptstoffen überwiegend alt: Sie stammen aus Zeiten, in denen Arbeitsplatzkonzentrationen und Stoffgemische anders waren, und ein Teil der gefährlichsten Stoffe wurde seither ersetzt [s100, s108].

Warum die Frage schwer zu beantworten ist

Die abgerufene Literatur und die Leitlinien nennen eine Reihe von Gründen, aus denen sich Antworten nur schwer geben lassen:

1. Mischexposition. Fast alle Beschäftigten sind mehreren Stoffen zugleich ausgesetzt, die sich gegenseitig beeinflussen können [s178, s168, s205]. Einzelstoffe lassen sich selten trennen.
2. Expositionserfassung. Viele Studien arbeiten mit Selbstauskunft oder Berufsbezeichnung statt mit Messung [s142, s85, s39]; Biomonitoring über eine Urinprobe bildet nur die jüngste Exposition ab [s196]; Messungen über die Dauer der Spermienbildung fehlen in den meisten Studien.
3. Niedrige Teilnahmequoten. In den vier Studien der Metaanalyse, die sie angeben, lagen die Teilnahmequoten zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]; so waren sie in der Metallgießerei bei Exponierten 50 % und bei Kontrollen 26 % [s206].
4. Auswahl der Studienpopulation. Männer in Kinderwunschkliniken sind eine ausgewählte Gruppe [s93, s142, s39]; Studien nur an Vätern schließen Unfruchtbare aus [s161]; Beschäftigte können gesünder sein als die Allgemeinbevölkerung.
5. Kleine Gruppen und viele Einzelvergleiche. Viele Spermienstudien haben zwischen 8 und 126 Exponierte [s136, s166]; Studien mit wenigen Männern liefern sehr breite Konfidenzintervalle, etwa bei den neun Männern mit höchstens 1 ppm Benzol [s90] oder den elf Kontrollen der Tianjin-Studie [s76].
6. Hohe Streuung der Samenwerte. Die Samenparameter schwanken innerhalb einer Person erheblich, was die Autoren der Styrolstudie selbst als mögliche Ursache für widersprüchliche Befunde nennen [s170].
7. Surrogatendpunkte. Aneuploidie, DNA-Schäden oder Hormonwerte sind keine Fruchtbarkeit [s90, s76, s140].
8. Störgrößen. Rauchen, Alter, Hitze, Alkohol und weitere Berufsbelastungen beeinflussen die Samenqualität; bei Styrol wirkten Alter und Rauchen auf Aneuploidie stärker als die Exposition [s130], bei Petrochemie-Arbeitern verstärkte Rauchen die Wirkung [s152].
9. Übertragbarkeit der Tierversuche. Dosen sind oft um ein Vielfaches höher als berufliche Konzentrationen, und es gibt Artunterschiede [s191, s188].
10. Grundsätzliche Hürden. Die AUA/ASRM-Leitlinie nennt als Gründe, dass viele Chemikalien allgegenwärtig sind, die Expositionsmessung unzureichend ist, wenige Biomarker validiert sind und Störgrößen die Auswertung erschweren [s224].

Aus diesen Gründen ist die Frage „Verursacht der Stoff X bei Männern Unfruchtbarkeit?“ mit den vorhandenen Studien nur für wenige Stoffe annähernd zu beantworten, und auch dort nur als Frage nach Wahrscheinlichkeiten. Die folgenden Kapitel behandeln die einzelnen Stoffgruppen, die Humanstudien, die Tier- und Mechanismusstudien, die Übersichten und Leitlinien sowie die Besonderheiten der Sprachräume im Einzelnen.