Vorbemerkung: Was für Studientypen es überhaupt gibt bis Styrol: Tierversuche und Zellversuche

Vorbemerkung: Was für Studientypen es überhaupt gibt

Ein kontrollierter Interventionsversuch am Menschen (Zuweisung zu Exposition oder Nichtexposition) ist aus ethischen Gründen nicht möglich und wurde in keiner der ausgewerteten Quellen durchgeführt. „Klinische Studien“ meint in diesem Kapitel deshalb Beobachtungsstudien an Menschen: Querschnittsvergleiche an Beschäftigten, Fall-Kontroll- und Fall-Referenz-Studien an Männern aus Kinderwunschkliniken, einzelne Vorher-Nachher-Messungen und Biomonitoring-Studien. Hinzu kommen zwei Metaanalysen, mehrere systematische und erzählende Übersichten sowie eine große Zahl von Tierversuchen und Zellversuchen. Eine Leitlinie, die berufliche Lösungsmittel als eigenes Thema der männlichen Fertilität behandelt, wurde nicht gefunden (Abschnitt zu den Leitlinien weiter unten).

Drei Eigenschaften der Literatur prägen alle folgenden Abschnitte. Erstens sind die Humanstudien klein bis sehr klein (meist 8 bis 126 Exponierte, in den Kinderwunschkliniken einige Hundert bis wenige Tausend Männer) und erfassen die Exposition überwiegend als Mischung mehrerer Lösungsmittel. Zweitens sind die Teilnahmequoten oft niedrig: In den vier Studien der Metaanalyse von Ianos et al., die sie angeben, liegen sie zwischen 26 % und 92 % und meist bei höchstens 50 % [s35]. Drittens beruhen die Tierversuche meist auf Dosen, die weit über beruflichen Konzentrationen liegen, und auf Applikationswegen (Injektion, Schlundsonde), die keine berufliche Expositionsroute sind. Die Aussagen der Zusammenfassungen über Stärken und Schwächen beruhen auf dem, was die Zusammenfassungen erkennen lassen; ein Volltext wurde in der Recherche nur für die Metaanalyse von Ianos et al. und für wenige Arbeiten aus dem russischsprachigen Raum gelesen.

Metaanalysen

Ianos et al. 2018, Metaanalyse beruflicher Lösungsmittelexposition und Spermienparameter [s35]. Die Arbeit bezeichnet sich als erste Metaanalyse zu dieser Frage. Gesucht wurde in PubMed bis zum 30. Juni 2017 (Publikationssprache Englisch oder Französisch) nach dem PRISMA-Schema; aus 75 gefundenen Artikeln, 14 zunächst ausgewählten und 7 aus Literaturlisten ergänzten Datensätzen (21 insgesamt) blieben nach Ausschluss von 14 (5 Fall-Kontroll-Studien an Kinderwunschpatienten, 8 ohne verwertbare Daten, 1 Dublette) sieben Studien mit 272 exponierten und 247 nicht exponierten Männern übrig. Die kleinste Studie hatte 20, die größte 113 Männer. Die sieben Studien betrafen Glykolether (Welch 1988, Ratcliffe 1989), Perchlorethylen (Eskenazi 1991), aromatische Kohlenwasserstoffe (De Celis 2000, Xiao 2001), N,N-Dimethylformamid (Chang 2004) und Schwefelkohlenstoff (Ma 2010). Wegen der Heterogenität (I² über 50 %) wurde ein Random-Effects-Modell verwendet. Gepoolte standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) bei Exponierten gegenüber Nicht-Exponierten: Ejakulatvolumen −0,35 (95-%-Konfidenzintervall −0,63 bis −0,07; I² 57,1 %) und Spermienkonzentration −0,36 (−0,64 bis −0,08; I² 58,6 %). Nicht signifikant waren der Anteil abnormer Formen (SMD 1,06; −0,15 bis 2,27; I² 81,6 %; nur zwei Studien mit gleicher Klassifikation), der Anteil lebender Spermien (−0,67; −1,48 bis 0,13; I² 93,3 %) und der Anteil beweglicher Spermien (−0,44; −1,10 bis 0,23; I² 89,1 %) [s35].

Entscheidend für die Einordnung sind die Einzelstudien-Werte aus dem Forest-Plot (Spermienkonzentration): Welch 1988 −0,27 (−0,65 bis 0,12), Ratcliffe 1989 −0,35 (−0,80 bis 0,11), Eskenazi 1991 −0,03 (−0,47 bis 0,41), De Celis 2000 −0,98 (−1,42 bis −0,54), Chang 2004 −0,16 (−1,06 bis 0,73), Xiao 2001 0,06 (−0,45 bis 0,57) und Ma 2010 −0,66 (−1,11 bis −0,20). Nur zwei der sieben Studien sind für die Konzentration einzeln signifikant, nämlich die Studie zu aromatischen Kohlenwasserstoffen in der Gummiindustrie und die zu Schwefelkohlenstoff; für das Ejakulatvolumen ist es nur die Schwefelkohlenstoff-Studie (SMD −1,12; −1,60 bis −0,64) [s35]. Schwefelkohlenstoff gehört nicht zu den fünf hier behandelten Stoffen. Die gepoolten Effekte werden also von einer Studie außerhalb der Fragestellung mitgetragen. Als Grenzen nennen die Autoren niedrige Teilnahmequoten (zum Beispiel Xiao 43 % und 92 %, Eskenazi 38 % und 34 %, Welch 50 % und 32 %, Ratcliffe 50 % und 26 % bei Exponierten und Kontrollen), die Heterogenität, die unterschiedlichen WHO-Normwerte zwischen 1988 und 2010 und die Beschränkung auf PubMed [s35].

Logman et al. 2005, väterliche Lösungsmittelexposition und ungünstige Schwangerschaftsausgänge [s118]. Metaanalyse von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (Medline, Toxline, Reprotox, Embase, 1966 bis 2003, jede Sprache) bei chronisch exponierten erwachsenen Männern: 47 Studien identifiziert, 32 ausgeschlossen, 14 verwertbar. Random-Effects-Odds-Ratios: Spontanabort 1,30 (0,81 bis 2,11; n = 1248), schwere Fehlbildungen 1,47 (1,18 bis 1,83; n = 384.762), jeder Neuralrohrdefekt 1,86 (1,40 bis 2,46; n = 180.242), Anenzephalie 2,18 (1,52 bis 3,11; n = 107.761), Spina bifida 1,59 (0,99 bis 2,56; n = 96.517; Teststärke 56,3 %). Die Autoren schließen, väterliche Lösungsmittelexposition sei mit Neuralrohrdefekten verbunden, nicht aber mit Spontanabort [s118]. Die Arbeit betrifft die Nachkommen, nicht die Zeugungsfähigkeit; die Zahl der Studien ist klein, die Teststärke für Spina bifida gering.

Systematische und erzählende Übersichten ohne eigene Primärdaten. Mohammadzadeh et al. 2024 werteten in einer systematischen Übersicht zu polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formaldehyd und BTEX (Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol) aus 497 gefundenen Artikeln 26 aus; berufliche und umweltbedingte Exposition sei mit erhöhten Metabolitenkonzentrationen in Körperflüssigkeiten verbunden und beeinträchtige Beweglichkeit, Vitalität, DNA-Fragmentierung und Morphologie; die Aussage ist qualitativ, Effektgrößen nennt die Zusammenfassung nicht [s11]. Siegel et al. 2023 fanden in einer systematischen Übersicht zu Luftverschmutzung und Fekundabilität (33 Artikel aus 28 Studien) Zusammenhänge für Außenluftverschmutzung, Passivrauchen und Formaldehyd, aber „little evidence“ für flüchtige Lösungsmittel; das ist Evidenz auf Paarebene, nicht auf Spermienebene [s16]. Hipwell et al. 2019 (systematische Übersicht zu nichtpersistenten Chemikalien und Fekundabilität, 15 Arbeiten aus 12 Studien) berichten für Glykolether vorläufige Hinweise nur für weibliche Exposition und eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft; Wiederholung sei nötig [s32]. Sciorio et al. 2025 geben in einer erzählenden Übersicht zu Umweltgiften einschließlich flüchtiger organischer Verbindungen an, manche Studien hätten keine signifikanten Zusammenhänge gefunden [s08]. Fares et al. 2025 (erzählende Übersicht, Östliches Mittelmeer, 63 Studien, davon 37 zu männlichen Faktoren) nennen in der Zusammenfassung weder Benzol noch Toluol, Xylol, Styrol oder Glykolether; eine Stichwortsuche im Volltext fand Benzol nur als Hexachlorbenzol [s04]. Fesenko et al. 2024 (russische narrative Übersicht, Suche 2000 bis 2023 ohne Angabe von Einschlusskriterien jenseits der Stichwörter) nennen Glykolether, Benzol, Styrol und Schwefelkohlenstoff; ihre Effektgrößen stammen aus nicht geprüften Primärstudien und sind als Sekundärangaben zu lesen; sie weisen auf die Perm-Untersuchungen zum Benzol-Mechanismus hin [s10]. Zemlyanova et al. 2025 (Übersicht über 160 Publikationen) behandeln Lösungsmittel nicht eigens; eine Stichwortsuche im Volltext fand nur eine Aufzählung endokriner Disruptoren und eine stoffspezifische Aussage zu Chrom und Benzol, die sich auf die Perm- und Orenburger Mausarbeiten stützt [s09]. Die Ianos-Metaanalyse liegt zusätzlich als Masterarbeit im Archiv HAL vor [s34].

Ältere Übersichten kommen übereinstimmend zu vorsichtigen Aussagen. Jensen, Bonde und Joffe 2006 halten den Nachweis einer schädlichen Wirkung für Hitze, ionisierende Strahlung, anorganisches Blei, Dibromchlorpropan, Ethylendibromid, einige Ethylenglykolether, Schwefelkohlenstoff und Schweißarbeiten für durch gut angelegte epidemiologische Studien stark gestützt; für andere Stoffe sei der Zusammenhang nur vermutet [s112]. Bonde 2010 nennt unter den chemischen Expositionen einige Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff und Ethylenglykolether [s84]; Bonde 2013 schreibt, für Benzol gebe es „ample evidence“ für Chromosomenaberrationen in Spermien bei sehr niedrigen Expositionen [s66]. Baranski 1993 stellt fest, nur wenige Studien erfüllten Kriterien guten Designs (kleine Stichproben, unempfindliche Effektmaße, Verzerrungen, schwache Kontrolle von Störgrößen, schlechte Expositionsdefinition); als verdächtige Stoffe nennt er unter anderem Ethylenglykolether, organische Lösungsmittel und die kombinierte Exposition gegenüber Styrol und Aceton [s193]. Bonde 1993 (dänisch, englische Zusammenfassung) zählt rund 50 berufsmedizinische Spermienstudien und hält eine mäßig verminderte Spermienqualität nach Exposition gegenüber bestimmten Glykolethern und Lösungsmitteln wie Styrol für nachgewiesen oder vermutet; gut belegte Beispiele väterlicher teratogener oder krebserzeugender Stoffe beim Menschen gebe es nicht [s194]. Hruska et al. 2000 nennen Perchlorethylen, Toluol im Druckgewerbe, Ethylenoxid und Lösungsmittelgemische als mit verminderter Fekundität verbunden und weisen auf kleine Stichproben, schlechte Expositionserfassung und Erinnerungsverzerrung hin [s159]. Lindbohm 1995 bewertet die Evidenz zu väterlicher Lösungsmittelexposition und Schwangerschaftsausgang als begrenzt und uneinheitlich, mit Hinweisen für Spontanabort, Fehlbildungen und niedriges Geburtsgewicht [s190]. Gerhard, Eckrich und Runnebaum 1993 (deutsch, englische Zusammenfassung) beschreiben Oligospermie und Azoospermie als Folgen von Lösungsmittel- und Pestizidexposition; Zahlen nennt die Zusammenfassung nicht [s195]. Papaleo et al. 2004 (italienisch, englische Zusammenfassung) behandeln unter anderem Styrol als endokrinen Disruptor am Arbeitsplatz und halten fest, zwischen potenzieller Dosis und Wirkung seien Korrelationen erkennbar, über die epidemiologischen Methoden, die die Exposition womöglich überschätzen, werde aber noch diskutiert [s125]. Ould Hamouda et al. 2016 (französisch, englische Zusammenfassung) überblicken 13 Fall-Kontroll-Studien (61 bis 2619 Teilnehmer, große methodische Heterogenität) und nennen für berufliche Expositionen signifikante Ergebnisse unter anderem für Lösungsmittel [s46]. Sheiner et al. 2003 berichten signifikante Zusammenhänge zwischen veränderten Spermaparametern und Metallen, Pestiziden, Ethylenglykolethern und Östrogenen [s132]. Takahashi, Hanaoka und Pan 2004 (japanisch) beschreiben den Wandel von der Untersuchung einzelner Chemikalien bei hoher Exposition zur Bewertung kombinierter niedriger Exposition und betonen die Schwierigkeit, exponierte Gruppen und Expositionen zu erfassen [s127]; Ohtani und Miura 2016 (japanisch) geben einen methodischen Überblick über die Spermaanalyse im Arbeitsschutz und nennen die 2-Brompropan-Vorfälle in Ostasien 1995 als Auslöser der Wiederentdeckung männlicher Reproduktionstoxizitätsprüfungen [s47]. Kim, Kim und Paek 2014 fassen die Epidemiologie der Halbleiterproduktion zusammen: Hinweise auf Fortpflanzungsrisiken bei Fabrikationstätigkeiten, aber unklare Rolle einzelner Expositionen und gravierende Einschränkungen (Healthy-worker-Effekt, Informationsverzerrung, geringe Power) [s61]. Kolesnikova et al. 2015 nennen in einer russischen Übersicht Industrieschadstoffe als einen von mehreren Stressoren für die Samenproduktion, ohne Stoffe oder Zahlen [s50].

Glykolether: Humanstudien

Glykolether sind Lösungsmittel in Farben, Lacken, Druckfarben und Reinigungsmitteln. Die Hodentoxizität der Ethylenglykol-Ether der E-Reihe (vor allem 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol) ist tierexperimentell gut belegt; die wirksamen Stoffwechselprodukte sind die Alkoxyessigsäuren [s216, s214]. Beim Menschen liegen die folgenden Arbeiten vor.

Welch et al. 1988, Werftmaler (Teil II: Männliche Fortpflanzung) [s210]. Querschnittsvergleich von 73 Werftmalern und 40 Kontrollen mit Samenanalyse (pH, Volumen, Vitalität, Dichte, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie) und Serum-Testosteron, FSH und LH. Die Maler waren gegenüber 2-Ethoxyethanol (zeitgewichteter Mittelwert 0 bis 80,5 mg/m³, Mittel 9,9 mg/m³) und 2-Methoxyethanol (0 bis 17,7 mg/m³, Mittel 2,6 mg/m³) exponiert. Maler hatten häufiger Oligospermie und Azoospermie und eine erhöhte Odds Ratio für niedrigere Spermienzahl pro Ejakulat, bei Kontrolle für Rauchen; die Zusammenfassung nennt keine Effektgröße. In der Metaanalyse beträgt die SMD der Konzentration −0,27 (−0,65 bis 0,12) [s35].

Welch et al. 1991, indirekte Fertilitätsanalyse bei Malern [s201]. Folgearbeit an 74 verheirateten Malern und 51 verheirateten Kontrollen: Die Gruppen unterschieden sich in der Spermienzahl, die fragebogenbasierte Auswertung der Geburtenrate (beobachtete gegenüber erwarteten Geburten) zeigte aber keinen Expositionseffekt. Die Autoren schließen, die Fragebogenmethode sei weniger empfindlich als die Samenanalyse. Das ist methodisch bedeutsam: Studien nur mit Zeit bis zur Schwangerschaft können reale Spermienschäden übersehen.

Ratcliffe et al. 1989, Metallgießerei mit 2-Ethoxyethanol [s206]. Querschnittsstudie; Atemzonenmessungen von nicht nachweisbar bis 24 ppm (geometrisches Mittel 6,6 ppm), Harnmetabolit Ethoxyessigsäure von nicht nachweisbar bis 163 mg/g Kreatinin. Nur 37 exponierte Männer (50 % Teilnahme) und 39 nicht exponierte Vergleichspersonen (26 % Teilnahme) gaben eine Probe ab. Mittlere Spermienzahl pro Ejakulat 113 gegenüber 154 Millionen (p = 0,05) nach Berücksichtigung von Karenzzeit, Probenalter, Alter, Tabak, Alkohol, Koffein, Urogenitalerkrankungen und Fieber; mittlere Konzentration 44 gegenüber 53 Millionen/ml, nicht signifikant. Kein Effekt auf Volumen, Vitalität, Beweglichkeit, Geschwindigkeit, normale Morphologie oder Hodenvolumen, wohl aber Unterschiede im Anteil abnormer Spermienformen. Die niedrige Beteiligung nennen die Autoren selbst als mögliche Verzerrungsquelle; die Signifikanz ist grenzwertig.

Veulemans et al. 1993, Harnmetaboliten und Spermatogenesestörungen [s196]. Fall-Kontroll-Studie an Erstpatienten einer Klinik für Fortpflanzungsstörungen: 1019 Fälle (nach Spermiogramm infertil oder subfertil) und 475 normal fertile Kontrollen. Ethoxyessigsäure wurde bei 39 Fällen und 6 Kontrollen nachgewiesen (OR 3,11; p = 0,004), Methoxyessigsäure nur bei einem Fall und zwei Kontrollen. Ethoxyessigsäure im Urin war mit lösungsmittelhaltigen Zubereitungen, besonders Farbprodukten, und Berufsgruppen aus dem Farbumfeld verbunden. Eine Korrelation zwischen der Konzentration und den Spermienparametern fehlte; die Autoren erklären das mit der erwarteten Latenz zwischen Exposition und Befund. Stärken: Biomarker statt Selbstauskunft, große Fallzahl. Schwächen: Eine einzelne Urinprobe spiegelt nur die jüngste Exposition; das zeitliche Verhältnis zwischen Exposition und Diagnose ist unklar.

Cherry et al. 2008, britische Multicenterstudie [s93]. Fall-Referenz-Studie an Männern aus 14 Kinderwunschkliniken in 11 Zentren Großbritanniens (1999 bis 2002), rekrutiert nach 12 Monaten ungeschützten Verkehrs ohne frühere Samenanalyse. Fälle: niedrige Konzentration beweglicher Spermien (motile sperm concentration, MSC; unter 12 × 10⁶ bezogen auf 3 Tage Karenz); Referenzen waren die übrigen Männer. Von 2118 beschäftigten Männern waren 874 (41,3 %) Fälle. Arbeit mit organischen Lösungsmitteln, besonders Glykolethern, in den drei Monaten vor dem ersten Klinikbesuch war mit niedriger MSC verbunden. Unadjustierte Odds Ratios gegenüber keiner Glykolether-Exposition: 1,70 (1,11 bis 2,61) bei mäßiger und 2,54 (1,24 bis 5,21) bei hoher Exposition. Nach Adjustierung für Hodenoperation, frühere Zeugung, Boxershorts, Alkohol und manuelle Arbeit: mäßig 1,46 (0,93 bis 2,28), hoch 2,25 (1,08 bis 4,69). Ein anderer beruflicher Risikofaktor wurde nicht identifiziert [s93]. Schwächen: ausgewählte Klinikpopulation, im mäßigen Bereich schließt das adjustierte Intervall die 1 ein.

Cherry et al. 2014, Morphologie in derselben Studie [s58]. Computergestützte Morphometrie und drei Falldefinitionen (normale Formen unter 4 %; MSC unter 4,8 × 10⁶; eines von beiden), Expositionsbewertung durch Arbeitshygieniker. Morphologiedaten lagen für 1861 von 2011 beschäftigten Männern vor; 296 (15,9 %) hatten schlechte Morphologie, 453 von 2011 (22,5 %) niedrige MSC, 654 von 1981 (33,0 %) eines von beiden. Schlechte Morphologie war nach Adjustierung mit selbstberichteter Blei-Exposition verbunden (OR 1,33; 1,00 bis 1,75). Niedrige MSC war mit Blei und mit einer von Hygienikern bewerteten Glykolether-Exposition verbunden. Für die kombinierte Falldefinition waren selbstberichtete Benutzung von Abbeizmittel (OR 1,47; 1,07 bis 2,03) und Blei signifikant, Glykolether dagegen nicht. Keine berufliche Exposition hing allein mit der Morphologie zusammen [s58].

Multigner et al. 2007, Beschäftigte der Stadt Paris [s100]. Querschnittsstudie mit 109 Männern (2000 bis 2001); Einstufung der Exposition 1990 bis 2000 nach Beruf und Produkten, aktuelle Exposition über sechs Harnmetaboliten. Frühere Glykolether-Exposition war mit einem erhöhten Risiko verbunden, dass Spermienkonzentration, rasch progressive Beweglichkeit und normale Morphologie unter den WHO-Referenzwerten lagen; Hormonspiegel waren nicht beeinflusst. Die aktuelle Exposition war niedrig und mit Samenqualität und Hormonen nicht korreliert. Die Zusammenfassung nennt keine Odds Ratios. Die Autoren folgern, die meisten heute verwendeten Glykolether beeinträchtigten die Samenqualität vermutlich nicht, früher verbreitete könnten langfristige Wirkungen haben [s100].

Shih et al. 2000, 2-Methoxyethanol-Imprägnierung in Taiwan [s164]. 53 Imprägnierarbeiter aus zwei Fabriken (Ethylenglykolmonomethylether, EGME) und 121 Laminierarbeiter mit indirekter Exposition als Kontrollen; Sperma von 14 Exponierten und 13 Kontrollen. Hämoglobin, Hämatokrit und Erythrozytenzahl der Exponierten waren signifikant niedriger (Anämie bei 26,1 % gegenüber 3,2 %), die Erythrozytenzahl war nach Adjustierung negativ mit der EGME-Luftkonzentration, alle drei Blutwerte negativ mit der Urinkonzentration von Methoxyessigsäure assoziiert. Der pH-Wert des Spermas war niedriger, Spermienzahl und Morphologie unterschieden sich nicht. Die Autoren folgern, EGME sei ein Blutgift, die Daten stützten aber nicht eine spermatotoxische Wirkung [s164]. Mit 14 gegen 13 Männern ist ein mäßiger Effekt nicht ausgeschlossen; ein Nullbefund ist kein Beleg für Unschädlichkeit.

Loh et al. 2003, 2-Ethoxyethylacetat im Siebdruck [s129]. 29 Arbeiter (geometrischer Mittelwert der hoch Exponierten 7,41 ppm) und 56 Vergleichsarbeiter (0,07 ppm). Bei Frauen waren Hämoglobin und Hämatokrit niedriger, bei Männern fand sich kein Unterschied; Spermadaten gibt es nicht [s129].

Hanaoka et al. 2002, Epoxidharz-Spritzer in Japan [s139]. 42 Männer, die Härter mit Bisphenol-A-Diglycidylether und gemischte organische Lösungsmittel versprühten, und 42 gematchte Kontrollen. Bisphenol A im Urin (Median 1,06 gegenüber 0,52 µmol/mol Kreatinin) und die Lösungsmittelmetaboliten waren bei den Spritzern höher; FSH war niedriger (Median 5,3 gegenüber 7,6 mIU/ml), mit schwacher Korrelation zu Bisphenol A, nicht aber zu den Lösungsmittelmetaboliten; LH und freies Testosteron unterschieden sich nicht [s139]. Es ist ein Hormon-, kein Spermabefund; die Wirkung der Lösungsmittel lässt sich vom Effekt der Epoxidkomponenten nicht trennen.

Lee et al. 1995, Schuh- und Fischereiindustrie (Korea) [s189]. 33 Männer und 85 Frauen; männliche Arbeiter mit Lösungsmittelmischexposition hatten signifikant niedrigere FSH-Plasmaspiegel als nicht exponierte Männer; Zahl der Exponierten, Hormonwerte und p-Werte nennt die Zusammenfassung nicht [s189].

Warembourg et al. 2018, pränatale Exposition [s37]. Geschachtelte Fall-Kontroll-Studie in zwei Mutter-Kind-Kohorten (5303 Schwangere), 14 Fälle von Kryptorchismus und 15 von Hypospadie. Hypospadie war mit dem höchsten Terzil der Methoxyessigsäure verbunden (OR 4,5; 1,4 bis 23,4), kein Zusammenhang mit Kryptorchismus. Die Studie betrifft die Entwicklung männlicher Nachkommen, nicht die Fruchtbarkeit Erwachsener; das Intervall ist wegen der Fallzahl weit [s37].

Kim et al. 1996 und Kim et al. 1999, 2-Brompropan (Korea) [s184, s169]. Fallserie an 33 Beschäftigten eines Elektronikbetriebs (8 Männer, 25 Frauen); von den acht Männern hatten zwei Azoospermie und vier Oligospermie (Normalwert über 20 Millionen/ml) oder verminderte Beweglichkeit (Normalwert über 50 %). Glykolether und Acetate, Benzol, Blei und Dibromchlorpropan wurden als Ursache ausgeschlossen, 2-Brompropan als wahrscheinliche Ursache gesehen. Eine Übersicht derselben Gruppe (1999) nennt 23 Opfer; die Zahlen beider Arbeiten widersprechen sich leicht (16 gegenüber 17 betroffene Frauen von 25), ohne dass die Zusammenfassung das erklärt [s184, s169]. 2-Brompropan zählt nicht zu den fünf Leitsubstanzen, ist aber das am besten dokumentierte Beispiel eines Ersatzlösungsmittels mit Hodentoxizität; es gibt keine Kontrollgruppe.

Übersichten zu Glykolethern. Cicolella 2006 (zwei Arbeiten, englisch und französisch) nennt eine Weltproduktion von rund 1 Million Tonnen, 19 jährlich hergestellte oder importierte Glykolether in der EU, die erste teilweise Regulierung in der EU 1993 und das erste Verbot in Frankreich 1999 (nur Arzneimittel und Kosmetika); epidemiologische Studien ab den 1980er Jahren bestätigten die Tierdaten (Fehlbildungen, Oligoazoospermie, Fehlgeburten, Hypofertilität), die Wirkung könne nach Expositionsende anhalten, die P-Reihe habe mit Ausnahme der beta-Isomere keine spezifische Reproduktionstoxizität [s108, s109]. Die ältere Fassung von 1997 weist darauf hin, der Mensch könne wegen langsamerer Ausscheidung toxischer Metaboliten empfindlicher sein als das Tier [s181]; ein Konferenzbeitrag von 1995 enthält als abrufbare Zusammenfassung nur die Einführung [s187]. Die Inserm-Expertengruppe aktualisiert die Expertise von 1999 und betont, die Regelwerke verlangten inzwischen eine systematische Prüfung auf Genotoxizität und Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung [s110]. Eine Masterarbeit hält fest, das Risiko chronischer Toxizität beim Menschen beruhe auf einem Bündel von Verdachtsmomenten aus berufsepidemiologischen Studien [s119]; ein politikwissenschaftlicher Aufsatz zur Geschichte des Glykolether-Alarms in Frankreich enthält keine Gesundheitsdaten [s99]. Cicolella schreibt als Toxikologe mit klarer regulatorischer Position; seine Arbeiten sind keine systematischen Reviews. Starek-Świechowicz und Starek 2015 (polnisch, englische Zusammenfassung) beschreiben einige Ethylenglykolalkylether als gonadotoxisch, embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen beim Menschen und im Tierversuch, weshalb sie durch deutlich weniger toxische Propylenglykolalkylether ersetzt würden [s53]. Hardin 1983 nennt als teratogen EGME, EGdiME, EGEE und EGEEA und beschreibt Hodenatrophie oder Infertilität nach Behandlung männlicher Tiere mit mehreren Ethern [s220]. Eine Marseiller Masterarbeit zeigt in einer Befragung von 810 Kinderwunschpatienten (von 1090), dass 97 % der Männer eine anerkannte oder vermutete reproduktionstoxische Exposition angaben; das ist Selbstauskunft ohne Expositionsmessung [s30].

Glykolether: Tierversuche und mechanistische Studien

Die folgenden Arbeiten sind Versuche an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen oder Zellkulturen. Sie belegen Gefährdungspotenzial und Mechanismus, erlauben aber ohne Expositionsangleichung keinen direkten Schluss auf Menschen bei beruflichen Konzentrationen.

Nagano et al. 1979 (Mäuse, Japan) [s222]. Ethylenglykol und sechs Ethylenglykolmonoalkylether, oral, 62,5 bis 4000 mg/kg an 5 Tagen pro Woche über 5 Wochen. Hohe Dosen von Ethylenglykolmonomethylether (EGM), dessen Acetat, Ethylenglykolmonoethylether (EGE) und dessen Acetat führten zu deutlicher Hodenatrophie und Leukopenie mit Dosis-Wirkungs-Beziehung; EGM war wirksamer als EGE, Butyl- und Phenylether wirkten nur geringfügig, Ethylenglykol selbst blieb ohne Wirkung auf Hoden und Leukozyten. Als Mechanismus vermuteten die Autoren eine Hemmung der Zellteilung [s222].

Foster et al. 1983 [s219]. Orale Gaben von 50 bis 500 mg/kg/Tag (EGM) und 250 bis 1000 mg/kg/Tag (EGE) über 11 Tage an Ratten. Erste Hodenschäden 24 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg/kg EGM, lokalisiert im primären Spermatozyten; 16 Stunden nach 500 mg/kg waren Mitochondrienschäden eine der ersten subzellulären Veränderungen. EGE wirkte ähnlich, verlangte aber höhere Dosis und längere Gabe; die Säuren (2-Methoxy-, 2-Ethoxyessigsäure) verursachten in äquimolaren Dosen gleich schwere Schäden. Nach 4 Tagen mit 500 mg/kg EGM erholten sich Hodengewicht und Spermatogenese innerhalb eines vollen Reifungszyklus, mit möglicher Wirkung auf einzelne Spermatogonien. Kein-Effekt-Dosis über 11 Tage: 50 mg/kg/Tag (EGM) und 250 mg/kg/Tag (EGE) [s219].

Foster et al. 1984 [s216]. Gleiches Dosisschema, sequenzielle Histologie. Zuerst geschädigt: primäre Spermatozyten in postzygotener meiotischer Reifung und Teilung; 500 mg EGE/kg entsprachen etwa 100 mg EGME/kg. Die Empfindlichkeit war am größten bei sich teilenden Zellen (Stadium XIV) und frühen Pachytän-Zellen (I–II), danach späten (VIII–XIII), am geringsten bei mittleren Pachytän-Zellen (III–VII). Der Alkoholdehydrogenase-Hemmer Pyrazol schützte vollständig, die Aldehyddehydrogenase-Hemmer Disulfiram und Pargylin nicht. In gemischten Sertoli-Keimzell-Kulturen wirkte Methoxyessigsäure, nicht aber EGME, analog zur In-vivo-Wirkung. Schluss: Ein Metabolit, nicht die Ausgangssubstanz, verursacht den Hodenschaden [s216].

Creasy und Foster 1984 [s215]. Histologische Entwicklung der Hodenatrophie bei jungen Ratten über 11 Tage; Pachytän-Spermatozyten waren der erste und Hauptort des Schadens, mit derselben Empfindlichkeitsreihenfolge der Meiosestadien. Die Dosisangaben der Zusammenfassung (Schaden ab 100 mg/kg/Tag, zugleich Kein-Effekt-Dosis 250 mg/kg/Tag) sind in sich widersprüchlich und werden deshalb nicht verwendet [s215].

Moss et al. 1985, Rolle des Stoffwechsels [s214]. Nach [14C]-2-Methoxyethanol (250 mg/kg intraperitoneal) wurden 55 % der Radioaktivität in 48 Stunden im Urin gefunden; Hauptmetaboliten waren Methoxyessigsäure (50 bis 60 % der Urinradioaktivität) und Methoxyacetylglycin (18 bis 25 %). Halbwertszeit der Ausgangssubstanz im Plasma 0,6 ± 0,03 Stunden. Pyrazol-Vorbehandlung (400 mg/kg) verhinderte die Hodentoxizität; die Halbwertszeit stieg auf 42,6 ± 5,6 Stunden. Metabolische Aktivierung ist demnach erforderlich [s214].

Foster et al. 1987 [s211]. Methoxy-, Ethoxy- und n-Butoxyessigsäure als Einzeldosis äquimolar zu 500, 250 oder 100 mg 2-Methoxyethanol/kg. Nur Methoxyessigsäure senkte das Hodengewicht signifikant; Methoxyessigsäure (alle Dosen) und Ethoxyessigsäure (höchste Dosis) schädigten Spermatozyten in Meiose (Stadien XIII–XIV) innerhalb von 24 Stunden; Butoxyessigsäure hatte keinen Hodeneffekt, löste aber Hämaturie aus. Die Toxizität nimmt mit der Kettenlänge ab [s211].

Oudiz et al. 1984, Toxizität und Erholung nach akuter 2-Ethoxyethanol-Gabe [s217]. Long-Evans-Ratten erhielten 0, 936, 1872 oder 2808 mg/kg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, danach wöchentliche Verpaarung über 14 Wochen. In den beiden höchsten Gruppen fielen die Spermienzahlen rasch, die meisten Tiere waren in Woche 7 azoosperm; auch in der niedrigen Gruppe sank die Zahl in Woche 7 signifikant, mit mehr abnormer Morphologie. Bis Woche 14 trat teilweise oder vollständige Erholung ein. Frühe Spermatiden und späte Spermatozyten waren besonders empfindlich [s217].

Oudiz und Zenick 1986 [s213]. 936 mg EE/kg, 5 Tage pro Woche über 6 Wochen: Spermienzahl und normale Morphologie sanken in Woche 5 und 6, die Beweglichkeit in Woche 6. In isolierten Pachytän-Spermatozyten senkte nur 10 mM Ethoxyessigsäure die ATP-Konzentration und veränderte den Energiestoffwechsel [s213].

Hurtt und Zenick 1986 [s212]. Durch zweitägliche Verpaarung (Verringerung der Nebenhodenreserven) wurde Spermatotoxizität schon bei 150 mg/kg 2-Ethoxyethanol nachweisbar, bei nicht verpaarten Tieren erst bei 300 mg/kg. Standard-Tierversuche können durch große Spermienreserven niedrige Dosen übersehen [s212].

Feuston et al. 1989, dermale Gabe von 2-Methoxyethanol [s203]. 625 bis 2500 mg/kg/Tag (abgedeckte Haut) und 1250 bis 5000 mg/kg/Tag (offene Haut) über 7 Tage: dosisabhängig sanken Nebenhodenspermien, Hodenspermatiden und Organgewichte, abnorme Morphologie und verminderte Fertilität nahmen zu; bei Abdeckung war die Wirkung stärker, die Erholung langsamer. Hautaufnahme ist damit ein wirksamer Aufnahmeweg [s203].

Doe et al. 1983, Inhalation von EGME und Propylenglykolmonomethylether [s218]. Männliche Ratten, 10 Tage: Hodengewichtsabnahme mit Atrophie der Samenkanälchen bei 300 ppm EGME; keine Effekte bei 100 ppm EGME oder 200 beziehungsweise 600 ppm Propylenglykolmonomethylether. Bei trächtigen Weibchen erschien kein Wurf in der 300-ppm-EGME-Gruppe [s218].

Lee et al. 1989, Diglyme gegenüber 2-Methoxyethanol [s204]. Männliche Ratten, 110, 370 oder 1100 ppm Diglyme (6 Stunden täglich, 5 Tage pro Woche, 2 Wochen), 300 ppm 2-Methoxyethanol als Positivkontrolle. Bei 110 ppm Diglyme waren Pachytän- und Teilungsspermatozyten betroffen, bei 370 ppm auch runde Spermatiden, mit Normalisierung 84 Tage nach Expositionsende. Bei 1100 ppm Diglyme oder 300 ppm 2-Methoxyethanol zeigte sich deutliche Hodenatrophie, die meisten Hoden waren nach 84 Tagen wieder normal [s204].

Ku et al. 1994 und 1995, Ratte gegenüber Meerschweinchen [s191, s188]. Einzeldosen von 200 oder 300 mg 2-Methoxyethanol/kg: Bei der Ratte dosisabhängiger Untergang teilungsfähiger Spermatozyten nach 24 Stunden, beim Meerschweinchen nach 24 Stunden kein Effekt, nach 4 Tagen schwächere, morphologisch andersartige Läsionen [s191]. In der Folgearbeit zeigten beide Arten Spermatozyten-Apoptose mit DNA-Fragmentierung („Leitermuster“ von etwa 200 Basenpaaren), bei der Ratte nach 24 Stunden mit Nekrosemerkmalen, beim Meerschweinchen nach 96 Stunden mit apoptotischen Merkmalen [s188]. Die Artunterschiede mahnen zur Vorsicht bei der Übertragung auf den Menschen.

Tirado et al. 2003 [s134]. Methoxyessigsäure veränderte bei Ratten stadienspezifisch die Expression des Androgenrezeptors in Sertoli-Zellen und die mRNA des androgenbindenden Proteins; in Fibroblasten verstärkte sie die Aktivierung des Androgenrezeptors durch Dihydrotestosteron um das 2- bis 4-Fache. Die Autoren sehen einen direkten Sertoli-Zell-Effekt [s134].

Tonkin et al. 2009 [s92]. Ratten, 3 Tage: 2-Methoxyethanol 150 und 50 mg/kg/Tag, 2-Ethoxyethanol 500 mg/kg/Tag, 2-Butoxyethanol 125 mg/kg/Tag. Histologische Veränderungen nur bei 150 mg/kg 2-Methoxyethanol; über 900 Gene mit mehr als 1,5-facher Änderung bei 2-Ethoxyethanol oder 2-Methoxyethanol, dagegen 28 Gene bei 2-Butoxyethanol; erhöhte Cortactin- und Wt1-Expression nach 2-Methoxyethanol [s92].

Starek-Świechowicz et al. 2015 [s54]. Subkutan 1,25 bis 5,0 mM/kg/Tag über 4 Wochen, 2-Methoxyethanol und 2-Ethoxyethanol einzeln oder 1:1. 2-Methoxyethanol führte dosisabhängig zu geringeren Organgewichten und Sulfhydrylgruppen, 2-Ethoxyethanol wirkte schwächer, die Mischung wirkte wie 2-Methoxyethanol allein [s54].

Stermer et al. 2019 und Pu et al. 2026, kleine RNAs im Rattensperma [s33, s03]. Ratten erhielten 0, 50, 60 oder 75 mg/kg EGME über 5 Tage; 5 Wochen später zeigte sich ein dosisabhängiger Anstieg zurückgehaltener Spermatidenköpfe und eine sinkende Beweglichkeit. Die Benchmark-Dosis betrug 62 mg/kg anhand der Spermatidenköpfe und 47 mg/kg anhand der mittleren Länge aller zugeordneten RNA-Lesungen [s33]. Die Folgearbeit fand 12 miRNAs mit dosisabhängigem Anstieg bei allen Dosen; deren Zielgene sind in Embryonen vor der Einnistung exprimiert; als Hypothese wird ein Mechanismus väterlicher Wirkungen auf die Embryonalentwicklung vorgeschlagen [s03].

Yamada et al. 2014 [s63]. Ein Kategorieansatz identifiziert aus einem japanischen Stoffinventar 17 Chemikalien, die zu Methoxy- oder Ethoxyessigsäure verstoffwechselt werden, und stuft sie als testikulär toxikologisch verdächtig ein; das ist eine regulatorische Vorhersagemethode, kein Messbefund [s63].

Koizumi et al. 1990, Phosphoglyceratkinase-2 als Marker [s202]. Die relative Menge des spermatidenspezifischen Enzyms PGK-2 (Verhältnis zu PGK-1) lag bei Kontrollen bei 1,43 ± 0,32 (n = 10). Unter 500 mg/kg EGME betrug sie nach 5 Tagen 1,67 ± 0,24 (n = 6), nach 2 Wochen 1,85 ± 0,58 (n = 6), nach 4 Wochen 0,09 ± 0,06 (n = 6) und nach 5 Wochen war sie nicht nachweisbar (n = 7); bei 250 mg/kg nach 5 Wochen 0,208 ± 0,103 (n = 6), bei 125 mg/kg nach 5 Wochen 1,35 ± 0,38 (n = 6). Die relative Menge korrelierte mit Spermien- und Spermatidenzahlen (r = 0,823; p < 0,01). Bemerkenswert ist die zeitliche Verzögerung: In den ersten zwei Wochen war der Wert nicht gesunken [s202].

Watanabe et al. 2000 [s167]. Sprague-Dawley-Ratten (6 und 8 Wochen alt), täglich 100 und 200 mg/kg EGME über zwei Wochen oder 100 mg/kg über vier Wochen. Hoden- und Nebenhodengewicht waren in den Gruppen 2 Wochen/200 mg/kg und 4 Wochen/100 mg/kg deutlich vermindert; in der Gruppe 2 Wochen/200 mg/kg zeigten alle Ratten schwere degenerative Veränderungen. Bei 100 mg/kg trat nach 2 und 4 Wochen eine Degeneration pachytäner Spermatozyten auf, die ausschließlich auf Apoptose beruhte [s167].

Horimoto et al. 2000, Spermienbeweglichkeit als empfindlicher Endpunkt [s158]. Ratten erhielten EGEE oral mit 250 oder 500 mg/kg/Tag über 35 Tage. Bei 250 mg/kg über 5 Wochen waren die progressive Beweglichkeit vermindert und die Beat Cross Frequency erhöht, obwohl Hodengewicht und Fertilität unverändert blieben; in der Hochdosisgruppe nach sieben Wochen gab es keine beweglichen Spermien mehr [s158].

Yoon et al., zwei Studien (Korea) [s155, s138]. Durchflusszytometrie bei adulten Ratten nach EGEE (50 bis 400 mg/kg, vier Wochen; je 25 pubertäre und adulte Tiere): bei 400 mg/kg weniger haploide und mehr diploide und tetraploide Hodenzellen, bei pubertären Ratten nur minimale Veränderungen [s155]. In der zweiten Studie (bis 800 mg/kg) fielen Hoden- und Nebenhodengewicht und Hodenzellzahl, ab 200 mg/kg schilferten Keimzellen ab, bei 400 mg/kg lag eine mäßige Degeneration vor [s138].

Wang et al. 2006 und 2007 (Japan) [s114, s103]. EGEE (600 mg/kg/Tag, fünf Wochen) verminderte bei Ratten die gesamte und progressive Spermienbeweglichkeit auf 15 bis 30 % der Kontrollen; nach einer Einzeldosis von 1000 mg/kg war der Schaden nach 12 bis 24 Stunden erkennbar. EGEE im Medium blieb ohne Wirkung, der Metabolit Ethoxyessigsäure hemmte die Bewegung signifikant, sodass er reife Spermien direkt schädigen kann [s114]. Bei Aldh2-Knockout-Mäusen blieb die Beweglichkeit nach EGEE (100 und 600 mg/kg/Tag, eine Woche) unverändert, beim Wildtyp war sie bei hoher Dosis signifikant vermindert, was auf genetisch unterschiedliche Empfindlichkeit hindeutet [s103].

Mechanistische Studien (Japan) [s105, s79, s36]. Die NMR-Metabolomik nach 50 und 2000 mg/kg EGME zeigte veränderte Hodenmetaboliten (Laktat, Kreatin, Glutathion) und Zwischenprodukte des Zitronensäurezyklus in Urin und Plasma, was auf gestörte Energieversorgung oder oxidativen Stress deutet [s105]. Bei 2000 mg/kg war nach 24 Stunden die Zahl pachytäner Spermatozyten deutlich vermindert, miR-449a und miR-92a waren erniedrigt (miR-320, miR-134, miR-188 erhöht); bei 50 mg/kg fanden sich keine Veränderungen [s79]. Ab 600 mg/kg ergab sich eine dosisabhängige Degeneration von Spermatozyten der Stadien VII bis XIV mit verminderter Expression spermatozytenspezifischer Gene; Ketoconazol senkte das testikuläre Testosteron ähnlich stark, ohne Histopathologie auszulösen, sodass ein Testosteronmangel nicht als Ursache der EGME-Schädigung gilt [s36].

Toluol und Xylol mildern die Hodenschädigung durch EGEE (Korea) [s168, s178]. Die gemeinsame Gabe von EGE (200 mg/kg) mit Toluol (250 mg/kg) und Xylol (500 mg/kg) über vier Wochen verminderte die Hodenatrophie um 25 %; die Zeit bis zur Höchstkonzentration der Ethoxyessigsäure verschob sich von 3 auf 6 Stunden, Cmax sank um 45 % und die Fläche unter der Kurve um 29 % [s168]. Yu et al. bestätigten histologisch (EGEE 150 mg/kg sechsmal pro Woche über vier Wochen), dass die Tubulusdegeneration bei gleichzeitiger Gabe von Toluol (250 mg/kg) und Xylol (500 mg/kg) „dramatisch“ geringer war; die Knochenmarkdepression wurde dagegen nicht abgeschwächt [s178]. Praktisch heißt das nur: Mischexpositionen verhalten sich nicht additiv, was die Auswertung von Arbeiterstudien mit Gemischen erschwert. Eine Schutzwirkung für Menschen folgt daraus nicht; die Studien betreffen Gavage-Dosen weit über Arbeitsplatzexpositionen.

Styrol: Humanstudien

Styrol ist Ausgangsstoff für Polystyrol und glasfaserverstärkte Kunststoffe (Bootsbau, Behälter, Rotorblätter). Die Hauptquelle der Humanbefunde ist das europäische Projekt ASCLEPIOS (Dänemark, Italien, Niederlande) in der Branche der verstärkten Kunststoffe sowie ein toskanisches Biomonitoring-Programm.

Kolstad et al. 1999, Samenqualität und Spermienchromatin nach Styrol (ASCLEPIOS) [s170]. Längsschnittvergleich mit Eigenkontrolle: Samenproben von 23 Beschäftigten der Kunststoffindustrie bei Einstellung und nach 6 Monaten Styrol-Exposition sowie von 21 nicht exponierten Landwirten; innere Belastung über Mandelsäure im Urin nach der Schicht. Die Spermiendichte fiel unter Styrol von 63,5 auf 46,0 Millionen/ml, bei Nichtexponierten gab es keinen Rückgang; die Gesamtspermienzahl halbierte sich nahezu ausgehend von 175 Millionen pro Ejakulat. Ein Zusammenhang mit der inneren Belastung ließ sich nicht zeigen; für das DNA-Denaturierungsmuster (Chromatinstruktur) wurde dagegen eine Expositions-Wirkungs-Beziehung beschrieben, bei kleinen Zahlen. Die Autoren sprechen selbst von vorläufigen Ergebnissen und nennen als Gründe der uneinheitlichen Befunde die hohe Schwankung der Samenparameter innerhalb einer Person, die geringe Studiengröße und einen schwachen inneren Expositionsgradienten [s170].

Kolstad et al. 2000, Zeit bis zur Schwangerschaft (ASCLEPIOS) [s161]. Retrospektive Befragung unter 1560 Beschäftigten aus Dänemark, Italien und den Niederlanden; 220 styrol-exponierte Männer und 382 nicht exponierte Referenzen hatten ein Kind gezeugt. Grundlage der Exposition waren 768 historische Styrol-Messungen (1970 bis 1996) und Urinmetaboliten. Die Fekundität war bei Exponierten nicht signifikant verringert (Fekundabilitätsverhältnis 0,79; 0,59 bis 1,05), bei hoher Exposition lag das Verhältnis bei 1,09 (0,69 bis 1,72); ein einheitliches Muster nach Arbeitsaufgabe oder Expositionsmaß zeigte sich nicht. Die Autoren halten einen starken Effekt auf die männliche Fekundität für unwahrscheinlich. Einschränkung: Eingeschlossen sind nur Männer, die ein Kind gezeugt haben; Unfruchtbare sind ausgeschlossen [s161].

Migliore et al. 2002, Spermien-DNA bei Styrol-Exponierten [s140]. Querschnitt mit 46 exponierten Männern und 27 Kontrollen (18 bis 45 Jahre), Beschäftigte der Kunststoffindustrie mit mindestens 2 Jahren Tätigkeit in den letzten 5 Jahren. Konzentration und Morphologie unterschieden sich nicht, im Comet-Test zeigte sich aber ein signifikanter Unterschied (P < 0,001) der Spermien-DNA-Schäden; eine Effektgröße nennt die Zusammenfassung nicht [s140].

Naccarati et al. 2003, Spermien-FISH bei Styrol [s130]. Mehrfarben-FISH an Samenproben mit normalen Samenparametern, 18 Exponierte und 13 Kontrollen. Aneuploidie und Diploidie unterschieden sich nicht signifikant; erhöhte Nullisomie der Geschlechtschromosomen fand sich bei Nichtrauchern (kleine Untergruppe). Alter war mit XX-Disomie verbunden, Rauchen mit Nichttrennung der Geschlechtschromosomen in der Meiose II; Störgrößen wirkten stärker als die Styrol-Exposition [s130].

Migliore et al. 2006, Biomarker in somatischen und Keimzellen [s113]. Querschnitt mit 42 Exponierten und 25 Kontrollen aus der Toskana; die Ausscheidung von Mandel- und Phenylglyoxylsäure entsprach einer Exposition oberhalb des Grenzwerts von 20 ppm (Schichtmittel). Mikrokerne in Lymphozyten: 13,8 ± 5,2 gegenüber 6,2 ± 5,1 (P < 0,001). DNA-Schäden in Spermien (Comet-Test, Prozent DNA im Kometenschweif): 11,02 ± 2,99 gegenüber 7,42 ± 2,30 (P < 0,001). Aneuploidie und Diploidie unterschieden sich nicht. Die Schäden in Blut- und Keimzellen korrelierten (r = 0,475; P < 0,001), nicht aber mit Expositionsmaßen [s113].

Taskinen et al. 1989, Ehefrauen lösungsmittelexponierter Männer [s208]. Fall-Referenz-Studie in einer biologisch überwachten finnischen Kohorte (Styrol, Toluol, Xylol, Tetrachlorethylen, Trichlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan). Die Odds Ratio für Spontanabort stieg mit väterlicher Lösungsmittelexposition insgesamt, hoher oder häufiger Toluolexposition und sonstigen Lösungsmitteln (darunter Verdünner); für Fehlbildungen wurde bei wenigen Fällen kein signifikanter Zusammenhang gefunden. Die Zusammenfassung nennt keine Effektgrößen [s208].

Fu et al. 2013, Polyether-Hersteller (China) [s67]. 70 Arbeiter mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Acrylnitril, Ethylenoxid, Propylenoxid und Styrol und 50 Führungskräfte als Kontrollen. Die Spontanabortrate war bei Partnerinnen männlicher Arbeiter und bei weiblichen Arbeitern der Expositionsgruppe signifikant höher (p < 0,01); DNA-Schädigung und Mikrokernrate waren höher als in der Kontrollgruppe (p < 0,01). Spermadaten fehlen; wegen der Vierfachexposition lässt sich nichts dem Styrol zuordnen [s67].

Styrol: Tierversuche und Zellversuche

Chamkhia et al. 2006 (Tunesien) [s106]. Männliche Wistar-Ratten, täglich 600 mg/kg intraperitoneal über 10 Tage: relatives Hodengewicht erhöht, Serumtestosteron gesunken, LH und FSH gestiegen; histologisch aufgelockertes Gewebe und starker Verlust von Gameten im Lumen; Beweglichkeit und Zahl der Nebenhodenspermien sanken. Es wurde nur eine Dosis geprüft, die Autoren betonen, dass keine Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht wurde [s106].

Jarry et al. 2004 [s123]. Ratten, Inhalation von 0, 150, 500 und 1500 ppm, 6 Stunden an 5 Tagen: keine Unterdrückung von LH oder Testosteron; LH war bei 500 und 1500 ppm leicht erhöht; Veränderungen im Striatum, nicht im Hypothalamus. Die Autoren folgern unter den Grenzen des Tiermodells, Styrol habe möglicherweise auch bei chronisch exponierten Männern keine Reproduktionstoxizität. Der Befund widerspricht Chamkhia et al.; Unterschiede in Route (Inhalation gegenüber Injektion) und Dosis kommen in Betracht [s123, s106].

Srivastava et al. 1989 und 1992 [s207, s198]. Gavage über 60 Tage. Bei erwachsenen Ratten gab es bei 200 mg/kg/Tag keine offensichtliche Hodentoxizität, bei 400 mg/kg/Tag veränderte Markerenzyme, verminderte Spermienzahl und Degeneration der Samenkanälchen [s207]. Bei heranwachsenden Ratten (100 oder 200 mg/kg/Tag) gab es nur bei 200 mg/kg eine signifikante Abnahme der Nebenhodenspermien und veränderte Enzymaktivitäten (Sorbitoldehydrogenase und saure Phosphatase gesenkt; Laktatdehydrogenase, beta-Glucuronidase, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase und gamma-GT erhöht) [s198].

Han et al. 2007 (Korea) [s98]. Mit Annealing-Control-Primern wurden sechs Gene mit unterschiedlicher Expression im Rattenhoden nach Styrol identifiziert; fünf (testisspezifisches Gen 101, Proteinkinase C, H+-ATPase 2, Peroxiredoxin 1, Aquaporin 9) wurden induziert, Clusterin unterdrückt, und zwar konzentrationsabhängig, vor allem im Hoden [s98].

Nagao et al. 2000 [s163]. Styrol-Dimere und -Trimere (0,04 bis 1,0 mg/kg) von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 bei Ratten: keine fortpflanzungstoxischen Wirkungen bei Muttertieren oder Nachkommen und keine Veränderung von Spermienbewegung und -dichte; TSH war bei Männchen der 0,2- und 1,0-mg/kg-Gruppen erhöht [s163].

Takao et al. 2000 [s165]. Oral verabreichtes Styrol über vier Wochen senkte bei pubertierenden Mäusen das freie Testosteron im Plasma „dramatisch“; Corticosteron und LH blieben unverändert [s165].

Ohtani et al. 2001 [s149]. Styrol-Monomer und -Trimer (0,1, 1 oder 10 µM) lösten bei genetisch männlichen Kaulquappen des Frosches Rana rugosa eine schwach östrogenartige Wirkung aus: 97 % und 96 % hatten normale Hodenstruktur, die übrigen eine Mischstruktur aus Hoden und Eierstock, unabhängig von der Konzentration [s149].

Ohyama et al. 2007 [s101]. Pränatale Gabe östrogenartiger Styroltrimere (10 bis 1000 µg/kg) vom Trächtigkeitstag 11 bis 17 verkürzte den relativen Anogenitalabstand (ST-4), senkte das relative Hodengewicht in allen Trimergruppen, die Sertoli-Zellzahl (ST-1, ST-4) und das FSH in allen Trimergruppen; LH war in ST-1 und ST-4 niedriger, Testosteron höher [s101].

Chung et al. 2022 [s18]. In TM3-Leydig-Zellen löste Styrol keine Kernfragmentierung oder Caspase-3-Aktivierung aus, Styrol-7,8-oxid dagegen apoptotischen Zelltod; die Autoren folgern, Leydig-Zellen könnten sich vor Styrol-bedingter Zytotoxizität schützen, lassen aber offen, ob die Steroidbildung unbeeinträchtigt bleibt [s18].

Zusammengefasst gibt es zu Styrol beim Menschen ein Vorher-Nachher-Design mit sinkender Spermiendichte [s170], Vergleichsstudien mit erhöhten Spermien-DNA-Schäden [s140, s113], aber ohne Aneuploidie-Zunahme [s130, s113] und ohne signifikanten Effekt auf die Zeit bis zur Schwangerschaft [s161]. Im Tierversuch sind Hodenschäden bei hohen Dosen belegt [s207, s106], bei Inhalation bis 1500 ppm über 5 Tage dagegen kein Abfall von LH oder Testosteron [s123].