Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken der berichteten Literatur. Sie sind aus den Befunden abgeleitet und teils von den Autoren der Primärarbeiten ausdrücklich gefordert, etwa „standardisierte Gonadenuntersuchungen und prospektive Studien mit klar definierten Fertilitäts-Endpunkten“ [s05]. Sie sind keine Aufforderung zu bestimmten Behandlungen.
- Prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten. Für alle vier Krankheitsgruppen fehlen Studien, die Zeit bis zur Schwangerschaft und Lebendgeburten erfassen. Gebraucht werden Kohorten, die Männer mit Thalassämie, Sichelzellkrankheit und Hämochromatose vom Jugendalter an begleiten und Hormone, Samen und Vaterschaft zu festgelegten Zeitpunkten erheben. Die größte Vaterschaftsbefragung bei Thalassämie beruht auf Selbstauskunft aus 10 von 16 angeschriebenen Zentren und hat keine Vergleichsgruppe [s103].
- Metaanalysen und Vergleichsstudien zu Samenparametern bei Thalassämie. Es gibt keine Metaanalyse der Samenparameter bei Thalassämie; die Samendaten stammen aus Studien mit höchstens wenigen Dutzend Männern. Offen ist auch, ob die Befunde bei Trägern (49 Männer in einer türkischen Studie, ohne Kontrollgruppe [s26]) und bei Thalassaemia intermedia über Zufall hinausgehen. Ebenso fehlen Studien zum Sichelzellmerkmal mit größeren Fallzahlen; die einzige gefundene Arbeit findet keinen Unterschied und nennt keine Gruppengrößen [s203].
- Kontrollierte Studien zur Eisenentfernung und zur Samenqualität. Für die Hämochromatose gibt es keine kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt. Die einzige Studie mit Interventionsarm (Aderlass gegenüber Normalbehandlung bei 50 Männern mit moderater dysmetabolischer Eisenüberladung) fand keine signifikante Hormonbesserung, betraf aber keine genetische Hämochromatose [s158]. Offen ist ebenso, ob die Rückbildung bei jüngeren Männern, die Einzelfälle beschreiben [s208, s216, s191], reproduzierbar ist und ab welchem Alter oder welcher Krankheitsdauer sie ausbleibt [s208, s179].
- Eisenmessung jenseits des Ferritins. Die Widersprüche zwischen Ferritin und Gonadenfunktion ließen sich nur mit magnetresonanzbasierten Messungen von Hypophyse, Leber, Herz und Hoden auflösen. Die einzige Studie mit Hodenbildgebung hat 21 Patienten und fünf Kontrollen [s108]. Offen ist, ob die Eisenablagerung im Hoden, in der Hypophyse oder beides die Samenqualität bestimmt; bei Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät fand sich eine leere Sella bei 5 und eine verkleinerte Hypophyse bei 5 von 10, Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8, bei einem Teil kam Hodenatrophie durch Siderose hinzu [s198]. Das spricht in dieser kleinen Studie für eine Beteiligung beider Orte, ohne ihre Gewichtung zu klären.
- Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit. Ob primär testikulär, zentral, kompensiert oder peripher, ist ungeklärt [s88, s151, s74, s106]. Studien, die Gonadotropine, Testosteron, Spermiogramm und Hodenbildgebung bei denselben Männern kombinieren und Transfusions- sowie Hydroxyurea-Status getrennt auswerten, fehlen.
- Hydroxyurea: Zeitpunkt, Dosis, Dauer der Wirkung und Umkehrbarkeit beim Menschen. Offen sind der Einfluss des Behandlungsbeginns in der Kindheit (Spermatogonien [s67], Samen [s85], Pubertät [s04]), die Dosisabhängigkeit und die Erholung nach längerer Nachbeobachtung als drei Monate [s25, s127, s50]. Die Mausdaten zeigen nach vier Monaten Teilerholung [s64], aber das lässt sich nicht auf den Menschen übertragen. Cochrane stellt fest, dass die randomisierten Studien zu Fertilität keine Aussage erlauben [s126, s76].
- Jugendliche. Samenanalysen bei Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit liegen nur für fünf Jungen vor (von 33 Jugendlichen, denen eine kostenlose Samenanalyse angeboten wurde, ließen 5 testen; alle fünf hatten Auffälligkeiten) [s41]. Als Hindernisse nennt die Studie Zeit, Transport und Unbehagen; deren Gewicht wurde nicht untersucht [s41]. Auch die Wirkung der Pubertätsverzögerung (21,1 Prozent der Jungen mit Thalassämie, 20,8 Prozent bei Sichelzellkrankheit in einer mitteleuropäischen Studie, bei fehlenden Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten) auf die spätere Fertilität ist offen [s06].
- Stammzelltransplantation, Gentherapie und Fertilitätserhalt. Nach Transplantation bei Thalassämie fand sich eine Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 88 Prozent von 52 Männern bei erhaltener Leydig-Zell-Funktion [s31]; bei Sichelzellkrankheit war die Transplantation mit einem erhöhten Azoospermie-Risiko verbunden (Odds Ratio 4,35; 1,02 bis 18,45) [s68]. Offen bleibt, wie sich die Konditionierung bei Gentherapie auf die Samenbildung auswirkt; vor Gentherapie wurde in einer Einzelzentrumserfahrung bei Sichelzellkrankheit eine mediane Spermienkonzentration von 7,1 gegenüber 80,4 Millionen/ml bei Thalassämie gefunden [s24]. Die Wirksamkeit der Hodengewebe-Kryokonservierung vor der Pubertät bei diesen Krankheiten ist nicht belegt; Hodengewebe von 29 Jungen zeigte bei 17 niedrige Spermatogonienzahlen [s67].
- Getrennte Auswertung nach Geschlecht und Genotyp. Viele Thalassämie-Studien mischen Frauen und Männer, so dass männliche Häufigkeiten nicht entnehmbar sind [s59, s60, s98, s93, s09]. Auch Genotyp-Unterschiede (Alpha- gegenüber Beta-Thalassämie, beta0/beta0 [s188, s09]) und der Einfluss der Splenektomie [s98, s93] sind nur in kleinen Studien betrachtet worden.
- Chelatbildner und Pubertät. Ob orale Chelatbildner (Deferasirox) die Pubertät günstiger beeinflussen als Deferoxamin, ist bisher nur in einer kleinen Hochschulschrift mit 50 Patienten untersucht worden [s63]. Das Ergebnis, Pubertätsstörungen seien seltener als zuvor berichtet, stützt sich auf historische Vergleiche.
- Mechanismen beim Menschen. Direkte Befunde am menschlichen Hoden (Biopsie, Histologie) fehlen für Thalassämie und Hämochromatose; Ferroptose, oxidativer Stress und Eisenimport (DMT1) sind überwiegend im Tier und in Zellen beschrieben [s29, s35, s113]. Offen ist, ob die Antioxidanzien-Hoffnung der Übersicht [s49] klinisch trägt; die einzige Interventionsstudie mit L-Carnitin und N-Acetylcystein war unkontrolliert und zeigte ungünstige Indizes [s111].
- Eisen im normalen Bereich und Eisenmangel. Die Beziehung zwischen Eisen und Hodenfunktion ist möglicherweise nichtlinear [s13]; belegt ist das nur im Normbereich. Zu Eisenmangelanämie und männlicher Fertilität beim Menschen gibt es zwei kleine einarmige Studien [s115, s141], eine Wissensumfrage [s83] und Tierversuche [s78, s81]. Kontrollierte Studien fehlen.
- Nichtenglischsprachige Literatur. Offen ist, ob in nicht durchsuchbaren Verzeichnissen (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, eLIBRARY, DergiPark, SciELO, LILACS) Studien mit Samendaten liegen. Die Recherche konnte dies nicht prüfen; der Abstand zwischen Forschung und Indexierung lässt sich nicht beziffern.